微流体表面处理装置和方法

微流体表面处理装置和方法
【专利摘要】一种微流体表面处理装置(10a-10h)，包括：微流体探针头(16)，在其面(17)上具有至少一个孔(11)，所述至少一个孔(11)至少包括出口孔(11)；以及表面处理结构(21，21a，22)，相对于所述面(17)垂直地并且向外延伸，所述处理结构相对于所述出口孔(11)被进一步确定尺寸和定位为使得它能够在操作中截断经由所述出口孔分发的液体(15)的流路。提供了有关的设备和方法。
【专利说明】微流体表面处理装置和方法

【技术领域】
[0001]本发明通常涉及微流体表面处理装置以及有关方法的领域。

【背景技术】
[0002]微流体装置通常指的是用于泵送、取样、混合、分析和定量供给液体的微制造装置。其突出特征来源于液体在微米长度尺度处表现出的特有的性质。微流体装置中的液体的流动典型地是层状的。能够通过制造具有微米范围中的横向尺寸的结构来达到充分低于一纳升的体积。能够加速在大尺度处受限的反应(通过反应物扩散)。最终，可能能够精确地和可再现地控制液体的平行流，允许在液体/液体和液体/固体界面处产生化学反应和梯度。微流体装置因此被用于生命科学中的各种应用。
[0003]例如喷墨被设计为能够以非接触模式而不是在存在液体的情况下传递墨水。其它技术能够进一步以更高分辨率对表面进行图案化但是它们的在液体环境中操作的能力受限制。液体环境使干燥伪迹(artifact)、生物分子的变性最小化，并且使得能够操作作为细胞或组织的生物标本。
[0004]为了在存在液体环境的情况下使表面图案化和分析表面上的样本，开发了若干策略来克服闭合的微流体装置的限制。一些策略依赖将液体限制在表面附近或仍然在液体的良好限定的区域中传递精确量的生物分子。扫描纳移液管(nanopipette)和空心的探针(在原子力显微镜学中使用的类似探针)也被开发用于利用微米精度在表面上使生物分子图案化。
[0005]作为其它示例，开发了非接触微流体探针技术(或“MFP”)(参见例如US2005/0247673)，其除了其它应用之外还允许通过添加或移除生物分子来使表面图案化，创建表面上沉积的蛋白质的表面密度梯度，使反应局部化在接近于表面的液体界面处，染色和移除表面上的粘附细胞。
[0006]在其它【技术领域】中，扫描探针显微镜学(或SPM)生而具有扫描隧道和原子力显微镜的发明。简言之，它旨在使用物理探针形成样本表面的图像。扫描探针显微镜学技术依赖紧邻样本表面上方或与样本表面接触地扫描这种探针(例如尖锐的尖端(tip))，同时监视探针和表面之间的相互作用。由此能够获得样本表面的图像。典型地，执行样本的光栅扫描并且记录探针-表面间相互作用作为位置的函数。因此典型地获得数据作为数据点的二维网格。实现的分辨率随基础的技术而变化:在一些情况下能够实现原子分辨率。典型地，压电致动器或静电致动被用来执行探针的精确的运动。
[0007]两种主要类型的SPM是扫描隧道显微镜(STM)和原子力显微镜(AFM)。STM的发明快速地跟随有其它类似的技术(包括AFM)的家族的开发，其与STM —起形成SPM技术。顺便提及，在SPM技术中使用的“探针”或“探针尖端”应该不同于MFP中意指的“探针”;这两种类型的探针在功能上、结构上和尺寸上彼此不同。
[0008]在SPM技术之中，已知基于热探针的技术，其在空气中操作但是不宜在液体中操作。它们进一步被限制到经处理表面处的现有功能单元的热激活。在AFM技术之中，一种技术可以例如引用:
[0009]- “Dip-pen nanolithography，，(K.Salaita 等人，NatureNanotech.，2007，2，145-155);以及
[0010]-“Nanofountain probe”(Loh, 0.等人，Small, 2009.5:pp 1667-1674)。
[0011]蘸笔(dip-pen)在空气中操作并且产生干燥伪迹。纳米喷泉(nanofountain)探针在液体中操作。它能够基本上被认为是微尺度移液管。处理液体能够扩散离开所关心的点并且可能污染周围的液体。因此，能够认识到，利用上述技术，具有亚微米精度的缓冲溶液中的原位(in situ)操作是不可能的。因此存在对能够容易地在液体环境中操作的高分辨率表面处理装置的需要。


【发明内容】

[0012]根据第一方面，本发明被具体实现为一种微流体表面处理装置，其包括:
[0013]微流体探针头，在所述微流体探针头的面上具有至少一个孔，所述至少一个孔至少包括出口孔；以及
[0014]表面处理结构，相对于所述面垂直地并且向外地延伸，所述处理结构相对于所述出口孔被进一步确定尺寸和定位为使得所述处理结构能够在操作中截断经由所述出口孔分发的液体的流路。
[0015]在实施例中，所述微流体探针头在所述面上至少进一步包括进口孔，其中:所述出口孔和所述进口孔被确定尺寸和放置为使得允许经由所述进口孔收集经由所述出口孔分发的液体；以及处理结构相对于所述进口孔和所述出口孔被确定尺寸和定位以便在操作中截断经由所述出口孔分发和经由所述进口孔收集的液体的流路。
[0016]在变型中，所述微流体表面处理装置进一步包括:电路，被配置为测量电气响应，诸如经由所述进口孔收集的液体的电化学电位、电气电容或者导电性；以及，优选地，反馈控制装置，耦接到所述电路，优选地被配置为在操作中基于经由所述电路测量的电气响应来控制经由所述出口孔分发的处理液体的速率。这种反馈控制装置还可以被用来确定装置与表面之间的距离。此外，如果需要的话，可以同时测量不同类型的电气响应的组合。
[0017]优选地，出口孔在所述面的水平处的平均直径在0.5到1000微米之间；处理结构和出口孔之间的距离在5到2000微米之间；并且，优选地，在有进口孔的情况下，微流体探针头的进口孔和出口孔之间的距离在5到2000微米之间。
[0018]根据实施例，所述装置进一步包括机械地连接到所述头的悬臂，并且其中所述处理结构是探针尖端，所述探针尖端在所述悬臂的终端上。
[0019]优选地，所述悬臂是扫描探针显微镜悬臂，并且其中优选地，所述悬臂被锚定到所述头，并且更优选地仅在一个点处被锚定到所述头。所述悬臂例如是AFM悬臂。它例如还可以被安装到至少部分独立于MFP头的某一其它支持物。
[0020]在优选的实施例中，所述悬臂经由固定部分固定在所述面处，所述固定部分远离探针尖端，并且所述悬臂进一步包括自由部分，所述自由部分相对于所述悬臂的主轴而与探针尖端相反地延伸并且被配置为在被促使紧靠孔中的一个孔时密封孔中的所述一个孔。
[0021]在实施例中:所述固定部分相对于所述自由部分而与探针尖端相对；或者所述自由部分相对于所述固定部分而与探针尖端相对。
[0022]根据另一方面，本发明被具体实现为一种表面处理的方法，包括如下步骤:提供上述实施例中的任何一个的装置，其中处理结构面对待处理表面；经由出口孔分发处理液体，由此处理结构截断分发的处理液体的流路；通过使处理结构与表面接触来经由所述处理结构将液体中的粒子转移到表面，并且其中，优选地，所述处理结构的表面被功能化以使得能够将粒子传输到所述处理结构的顶点。所述粒子可以小至分子。处理液体不需要与表面接触，使得能够提高分辨率。
[0023]优选地，进一步使处理结构不与所述表面接触，以便在所述表面上创建图案。
[0024]在实施例中，所提供的装置的微流体探针头在所述面上进一步包括进口孔，所述出口孔和所述进口孔被确定尺寸和放置为使得允许经由所述进口孔收集经由所述出口孔分发的液体，所述处理结构被定位为截断经由所述出口孔分发和经由所述进口孔收集的液体的流路，所述方法进一步包括:经由所述进口孔收集经由所述出口孔分发的处理液体。
[0025]可以进一步在所述面和所述表面之间提供沉浸液体，所述处理液体被分发在所述沉浸液体内，并且优选地使得形成限制在所述沉浸液体中的处理液体的层流。
[0026]优选地，所述方法进一步包括测量经由所述进口孔收集的液体的导电性，并且优选地，所述方法进一步包括基于所测量的导电性控制经由所述出口孔分发的处理液体的速率。
[0027]根据实施例，转移粒子的步骤进一步包括在所述处理结构的表面处产生脂质双层，并且其中，优选地，转移粒子的步骤进一步包括经由所述脂质双层传输分子种类以便将所述分子种类转移到所述表面。注意，更一般地，可以使用“运输带系统”来代替脂质双层。
[0028]优选地，提供的装置进一步包括机械地连接到所述头的悬臂，并且所述处理结构是探针尖端，所述探针尖端在所述悬臂的终端上，并且转移粒子的步骤进一步包括对所述处理结构优选地热或者电气地供能以便使得能够在所述表面处发生化学反应。该反应也可以是利用例如钼或其它金属的催化反应。
[0029]在优选的实施例中，提供的装置的悬臂经由固定部分固定在所述面处，所述固定部分远离探针尖端，并且所述悬臂进一步包括自由部分，所述自由部分相对于所述悬臂的主轴而与探针尖端相反地延伸并且被配置为在被促使紧靠出口孔时密封出口孔，并且分发步骤进一步包括调节朝向所述自由部分的处理液体的速率以便转动或者偏转所述部分并且让液体流通过出口孔。
[0030]现在将通过非限制性示例并且参考附图描述具体实现本发明的装置、设备和方法。

【专利附图】

【附图说明】
[0031]-图1是根据实施例的微流体表面处理装置的简化表示的3D视图；
[0032]-图2是根据实施例的图1的装置在操作中的另一个3D视图:所述装置包括探针尖端，其截断经由出口孔分发并且经由进口孔收集的液体的流路；
[0033]-图3-4.B示出对于图1的变型；
[0034]-图5-6分别是图1的装置的前视图和侧视图(简化表示);
[0035]-图7是根据实施例的对于图1和图5装置的变型的侧视图(简化表不)，其中圆形的(rounded)处理结构被使用来代替探针尖端；
[0036]-图8-13是对于图1的装置的变型的侧视图，其包括具有一个自由部分的悬臂，该自由部分能够被促使紧靠(urge against)出口孔。图10-11的装置如在实施例中一样进一步包括用于测量进口管路(conduit)中的电气响应(例如，导电性、电气电容、电化学电位)的电路和反馈控制装置；
[0037]-图14示出根据实施例的表面处理的方法的步骤，其中使由处理液体连续涂墨(ink)的探针尖端与待处理的表面接触；
[0038]-图15-19中的每一个示出另外根据其它实施例的类似的步骤。即:
[0039]-在图15中:处理液体被进一步限制在沉浸液体中。液体的粒子(particle)经由探针尖端被转移到表面；
[0040]-在图16中:在处理结构的表面(探针尖端)处产生脂质双层；
[0041]-在图17中:经由这种脂质双层进一步传输分子种类(molecularspecies)；
[0042]-在图18中:探针尖端被供能(energize)以使得能够在经处理表面处发生催化或化学反应；以及
[0043]-在图19中:圆形的处理结构被使用来代替探针尖端，如图7中一样。

【具体实施方式】
[0044]下面的描述被如下构造。首先，描述一般方面、本发明的主要实施例以及变型(第一节)。下一节专注于更具体的实施例和技术实现细节(第二节)。
[0045]1、一般方面、主要实施例以及变型
[0046]作为本发明基础的简单的概念是将表面处理结构(诸如SPM类探针尖端)连接到微流体探针头(或MFP头)，便利地相对于MFP头的液体出口 /入口孔定位，使得缓冲溶液中的原位操作变得可能。处理结构不必被MFP传递的处理溶液完全湿润:分子沿着处理结构移动/扩散，使得能够在不污染周围区域的情况下实现SPM类图案化分辨率。
[0047]现在参考图1-19 一般描述本发明的主要方面。这些图中的每一个描绘微流体表面处理装置1a-1Oh或其部分。在每个情况中，这个装置包括MFP头16，其在MFP头的面17上至少呈现出口孔11。典型地，所述面17是表面处理面，S卩，意图面对待处理表面40。然而，可以设想其它配置，如在图4A中看到的。表面处理装置1a-1Oh进一步包括处理结构21、21a、22。该处理结构优选地是终端上有探针尖端的SPM类探针(如在例如图1、2、4_6中一样)。另外它能够被具体实现为圆形的结构(参见例如图7)，或仍然突出的尖端形状的结构(图3)。如本领域技术人员会明白的，能够设想适合于如下所述的目的的其它合适的形状和尺寸。在所有情况下，这个处理结构必须相对于MFP头的一个面17垂直地和向外地延伸。严格来说，这意指这个处理结构的到与面17垂直的轴上的投影不是零。此外处理结构相对于出口孔11被确定尺寸(dimens1n)和定位，以使得它能够在操作中截断经由所述出口孔分发的液体15的流路(例如，层状)。因此，处理结构的到与面17垂直的轴上的投影必须充分地大于零，以便处理结构能够在操作中截断液体的传递的流路。
[0048]这种装置显著地简化在液体下的表面纳米处理。在操作中，这个装置被提供为接近待处理表面40，并且被取向为使得处理结构21、21a面对所述表面40。然后，处理液体15经由出口孔11被分发，参见例如图2、5或6 ;处理结构21、21a截断分发的液体15的流路。液体15中的粒子151、153、155因此可以通过使处理结构与表面40接触而经由处理结构21、21a容易地引导到表面40。使处理结构21、21a与表面40接触和不接触允许创建特定图案，如图15-19中所示出的。后面的步骤根据需要被重复以便在表面上创建复杂的图案，这有利地发现了许多应用，如表面纳米处理的领域中的技术人员会明白的。
[0049]优选地，MFP头16在所述面上至少进一步包括进口孔12，如图1-4.A中描绘的。所述出口孔11和所述进口孔12被确定尺寸和放置为使得允许典型地以层状方式(如本身已知的)经由进口孔收集经由出口孔11分发的液体15。处理结构21、21a被定位在进口孔和出口孔之间并且被确定尺寸为使得在操作中截断经由孔11分发和经由孔12收集的液体15的流路。在操作中，在孔11处分发的液体经由进口孔12被(至少部分地)收集。另外所述孔能够被定义为作为各个管路/通道的终端的孔，其适当地布置在MFP头中并且此外借助于泵和/或任何适当的机构适当地分发和抽吸液体。装备有进口/出口孔、管路、泵等的MFP头本身已知。
[0050]在使用出口 /进口孔的组合时实现较好的对粒子沉积的控制，这是因为要被转移到表面的粒子保持限制在液体15中(小体积的处理溶液能够由MFP头分发，如图2中所示出的)。更一般地说，可以由MFP提供良好限定的体积的处理溶液。表面处理结构(诸如AFM类悬臂的探针尖端)因此可以被放置在液体包封(envelope) 15中并且被连续地涂墨有液体15中存在的化学物。化学物应该例如沿着表面处理结构例如朝向AFM探针的顶点扩散，并且因此被沉积到衬底表面40上。如果必要的话可以实现表面处理结构的适当的表面功能化以便确保化学物有效传输到结构的顶点。
[0051]在实践中，在所述面17的水平处的出口孔11 (以及如果有的话进口孔)的平均直径典型地在0.5到1000微米之间。如本领域技术人员应该清楚的，出口孔应该优选地足够小以便实现局部限制，例如，稍微大于尖端。例如150微米的这种限制能够利用约20到50微米的出口孔被实现。然而它能够更小，例如，能够容易地制造0.5微米。进口孔在一些情况下、尤其在寻求防止被粒子/灰尘堵塞的情况下非常大。这强烈地依赖于所寻求的应用。孔11、12中的每一个作为优选地具有与对应孔相同的直径的各自的出口 /进口管路的终端。另外，进口和出口的尺寸可以基本上不同，例如，“小”出口，“大”进口。由这种尺寸实现的流动特性典型地适合于如在这里设想的许多应用。另外，处理结构21、21a与出口孔11之间的距离优选地被设定在5到2000微米之间。这个距离应该显著地依赖于处理结构(例如，AFM悬臂)的尺寸、偏转、和工作距离。MFP能够容易地提供500微米厚的流动限制。如果AFM要远离，其释放与限制的接触。所述处理结构典型地在所述进口孔和出口孔“之间”(即，它的到面17上的投影典型地在所述孔中间)，但是能够设想微小的偏移。因此，出口孔11和进口孔12之间的距离典型地多于5微米，而且小于2000微米。利用这种尺寸，能够实现稳定的限制。更小的尺寸就制造而言是不切实际的，而更大的尺寸可能引起不稳定的限制。如前所述，优选地设想液体15的层状的流动。
[0052]优选的材料典型地是用于微机电系统(MEMS)的那些、硅、玻璃、陶瓷、聚合物、金属涂层、以及当然化学表面功能化的材料。依赖于应用，它们应该是生物相容的和/或耐所使用的溶剂/溶液的。流速将优选地在每分钟0.01到100微升之间。
[0053]如上面提到的，处理结构优选地被成形和确定尺寸为探针尖端21，如图1-4.B中描绘的。表面处理装置可以还包括悬臂22，其机械地连接到MFP头16，例如，垂直地突出或与其面17(例如，处理面)平行地延伸。探针尖端21在那种情况下在悬臂22的终端上，像通常在SPM探针中一样，如在图1、2、4.A-B中描绘的。这种实施例结合能由探针尖端21实现的分辨率能力以及MFP头的灵活的液体操纵。
[0054]注意，在图3的情况中，处理结构21被直接提供在面17上，即，从所述面突出，而在图1、2、4.A-B的实施例中，探针尖端21在悬臂22的终端上。另外，在图1、2中，探针20(21-23)经由固定点23间接地连接到MFP头16。在图4.A-B中，悬臂直接从MFP头的端面突出。由于图4.A-B中的尖端21的取向，处理面保持与示出的MFP头的平均平面平行并且处理面不同于呈现孔11、12的面。图4.B的装置10c2包括仅仅一个出口孔12(没有进口孔)，如根据实施例的表面处理装置的最小配置中所要求的。与图1-3的装置相比，图4.A-B的结构提供了对于探针21、22的更大的物理保护但是可能更难以制造。
[0055]在这方面，可以使用在MFP领域中已知的常用制造技术来单件地或非单件地制造图4.A-B的装置1cl和10c2的部分。作为替代，图1、2的装置可以受益于MFP和SPM两个领域已知的制造技术:MFP头16可以使用典型的MFP制造技术，而探针尖端和悬臂可以使用任何合适的SPM制造技术来制造。悬臂22能够使用SPM装置制造已知的技术例如在一个或更多个点23处被锚定到MFP头16，例如，被锚定到与包括孔11、12的台地(mesa) 16a邻接的表面16b或部分。注意，虽然对于设定MFP孔和探针尖端之间的距离以便提供适当的液体-尖端间相互作用是有帮助的，但是所述台地16a不是必不可少的；它能够例如被省略，如在图5-13中描绘的。实际上，台地的必要性依赖于SPM到MFP头的安装几何形状。
[0056]然而本发明的范围不限于使用SPM类探针尖端的装置。出于转移目的，例如，反应物的局部分发，能够使用从面17突出的任何几何形状的引导结构21a (例如，圆形的或尖端形状的结构)，如在图3、7或19中描绘的。当然，处理结构需要相对于孔11、12和结果得到的液体流被适当地确定尺寸和定位。如所述，流速能够在每分钟0.01到100微升之间。限制的体积(除去管道和头中的体积)典型地在200微微升到I微升之间。
[0057]诸如图7或19中表示的装置可以另外包括与处理结构21a的表面流体连通的储存器20a，例如以便相对于包含在液体15中的化学物适当地功能化这个表面，如稍后要讨论的。
[0058]参考回图1-2，这里SPM探针20在一个点23处被锚定到MFP头16。相反，MFP头可以被安装在整个SPM设备(未示出)上，其中MFP头与SPM探针尖端一体地安装。因此本实施例延伸到相对于探针尖端适当地布置的装备有MFP头的SPM设备。这种设备受益于精确的SPM定位装置(未示出)，其能够有利地被用在在此设想的应用中。稍后将参考图14-19描述示例。
[0059]参考图8到13:在实施例中，探针20b经由在与包括孔11、12的面17那侧相同的一侧上的固定部分23、23a被固定到MFP头上。固定部分远离探针尖端21。探针20b进一步包括自由部分24、24a，其相对于悬臂22的主轴(即，平均方向)而与探针尖端21相反地延伸。换句话说，在操作中，自由部分朝向MFP头的处理面突出，而尖端朝向待处理表面突出。如在图8-13中进一步看到的，所述自由部分(更一般地说，和悬臂)能够被配置为使得在被促使紧靠孔11、12中的一个孔时密封孔11、12中的所述一个孔(典型地，出口孔11)。因此，能够简单地实现各种方式的流控制机构，如现在要讨论的。
[0060]可能展望不同情况。第一种情况涉及“常”打开的阀，即，默认打开，如在图8中描绘的。这里固定部分23相对于自由部分24而与探针尖端21相对。由于获得的悬臂配置:如果尖端接触表面(图9)，则作用于尖端的力推动支撑的悬臂，并且又使自由部分24与出口孔11接触。这个机构允许控制经由MFP头分发的处理液体的流动。
[0061]第二种情况是“常”闭合的阀的情况，如在图12-13中描绘的。这里自由部分24a相对于固定部分23a而与尖端相对。当尖端接触表面(图13)时，悬臂转动，其使自由部分24不与出口孔11接触，使得能够释放处理液体15。
[0062]此外，MFP头可以包括许多附加的特征，设计成适当地分发和收集液体15，如本身已知的。这能够例如是一个或更多个储存器(未示出)、流体通道和线路(未示出)、泵(未示出)、电路等，如在MFP的领域中已知的。
[0063]接下来，参考图10-11:在实施例中，微流体表面处理装置1f-1Og可以进一步包括电路70、70a，该电路70、70a被配置为测量经由进口孔12收集的液体的导电性。典型地在进口孔12上方的管路(或通道)的水平处执行测量。这能够被用来监视经由孔12收集的液体的量。
[0064]这进一步提供用于感测处理液体的传递的手段。在那方面，这个电路70、70a能够还耦接到反馈控制装置72、72a。该反馈控制装置72、72a能够例如在操作中命令阀(未示出)以基于电气响应(例如经由电路70、70a测量的电化学电位、电气电容、导电性)来控制经由出口孔11分发的液体15的速率。在电路70中，在通道中的抽吸液体和沉浸液体之间测量导电性。电路70a直接测量在通道中的液体的成分。两个电路使得了解液体的成分。根据这个能够确定阀位置以及间隙高度。因此它们能够被用于距离或流体控制。因此，测量抽吸管路中的电气响应提供了用于感测处理液体的传递的手段，其能够与阀控制机构结合。这使得又可以感测尖端-样本间相互作用。
[0065]如上面已经提到的，本发明的其它方面涉及表面处理的方法。现在将参考图14 -19描述这种方法的示例。如已经说明的,这种方法基本上分解成三个步骤:
[0066]-第一，提供诸如上面描述的表面处理装置，其中处理结构21、21a面对待处理表面40 (或以某种方式相对于表面便利地取向以便使得能够进行表面处理/图案化)；
[0067]-第二，经由出口孔11分发处理液体，由此处理结构21、21a截断分发的处理液体15的流路；以及
[0068]-第三，液体15中的粒子/分子种类151、153、155能够通过使处理结构与表面40接触(和不接触)来经由处理结构21、21a被转移到表面40。
[0069]参考图14(以及也参考图5-6):由MFP头16提供良好限定的体积的处理溶液。AFM探针20的探针尖端21 (以及还有部分地悬臂22)横断结果得到的液体包封15。因此探针尖端被连续地“涂墨”有液体15中包含的化学物。化学物沿着AFM探针的尖端朝向顶点扩散(爬行)并且被沉积到衬底上。可能需要尖端的适当的表面功能化以便确保化学物有效的传输到尖端的顶点。
[0070]另外，该方法可以进一步包括在所述面17和表面40之间提供沉浸液体50，如在图15中描绘的。因此处理液体15被分发在沉浸液体50内，并且优选地形成限制在沉浸液体50中的处理液体的层流。化学物151保持限制在由MFP头分发的小体积的处理液体15中。因此探针尖端被连续地“涂墨”有液体15中包含的化学物，否则该化学物保持在处理液体中(因此优选的是小心选择处理液体与沉浸液体:能够设想许多组合，其中选择的分子“喜欢”在尖端材料上爬行并且一旦它们面对沉浸液体环境也不与尖端材料分开。此外，化学物151朝向探针的顶点扩散并且被沉积到衬底上，还更好地控制扩散体积。在表面40上形成图案155。此外，可能需要适当的尖端表面功能化。注意，在图15中，尖端不完全沉浸在限制的液体15内。尖锐的端部仅仅通过分子在尖端的表面上的爬行而被“涂墨”，其提供了高分辨率。这不是图14中的情况，其中尖端完全由限制的液体15包围。
[0071]另外，可以包含化学反应，其通过使尖端与衬底的表面40接触和不接触来被局部地控制。然而这里讨论的方法不限于化学反应。材料还能够经由特定的表面间相互作用(诸如范德瓦耳斯(Van der Waals)、氢键和/或空间(steric)相互作用)被转移到衬底。
[0072]在图18的示例中:AFM尖端完全被处理溶液15包围。由于AFM尖端(例如经由电气、机械或热刺激)提供的激活能而在表面处发生化学反应。因此，表面处理的方法可以进一步包括对处理结构21优选地热或电气地供能以便使得化学反应能够在表面40处发生。在变型中，适当地制备的例如钼、酶的尖端的催化作用可以用于这个目的。
[0073]现在参考图16、17和19:粒子转移的步骤可以特别包括在处理结构的表面(即，探针尖端21的表面(图16-17)或圆形的处理结构21a的表面(图19))处产生脂质双层(或类似物)154。如图16-17中所示出的，可以通过处理液体15提供两亲的分子151。在沉浸液体50中，围绕尖端21形成脂质双层154。这种双层功能就像运输带，这是因为双层中的两亲的分子的高迁移率。因此，通过使尖端21与衬底表面40接触，由此亲水的端基与表面40相互作用，脂质串(strands)能够在衬底表面40上被图案化161。
[0074]接下来，该方法可以进一步包括经由在尖端表面上形成的脂质双层154传输分子种类153以便将所述分子种类153转移到表面40，如图17中所示出的。这里运输带被用来传输分子种类153，其从MFP头的流动限制集成到脂质双层中。经由特定的表面间相互作用(例如细胞膜受体绑定)在尖端的顶点处将分子种类153转移到衬底，以便在其上形成特定的图案163。
[0075]在图19的示例中，使用涂敷有试剂的移动层的突出特征21a(例如圆形的尖端/凸块)。这例如能够是脂质双层(如在图16或17中)，包括膜蛋白质153以便扫描细胞上的受体。
[0076]上述实施例已经被参考附图简洁地描述，并且可以适应许多变型。在实施例中，可以设想上述特征(如关于本发明的一个或其它方面叙述的)的若干组合。在下一个节中给出详细的示例。
[0077]2、特定的实施例/技术实现细节
[0078]优选实施例基本上利用多层的MFP和AFM类悬臂。
[0079]如通常在微流体装置中一样，本表面处理装置可以装备有用户芯片界面和闭合的流路。闭合的流路便于可以集成到本表面处理装置的功能元件(例如加热器、混合器、泵、UV检测器、阀等)的集成，而使与泄漏和蒸发有关的问题最小化。
[0080]在图1或图3中描绘MFP头组件的示例。这个MFP头优选地制造为多层装置，以便便于内部的微通道llc、12c的制造(如在图3中可见的)。这种MFP头能够使用Si晶片来微制造，而且能够使用其它材料。例如，可以在HFC芯片上提供上层(Si)，g卩，Si盖子(lid)。单侧和双侧抛光的Si晶片可以分别用于Si和HFC芯片。例如两个晶片的直径为4英寸并且厚度为400 μ m(Siltronix,日内瓦,瑞士)。能够使用标准光刻、光绘制的(photoplotted)聚合物掩模(Zitzmann GmbH, Eching,德国)和 DRIE(参见例如 STS ICP,Surface Technology Systems,新港,英国)制作微结构。HFC芯片的微通道能够被刻蚀到HFC晶片的顶面中50 μ m深。晶片的底侧能够被处理以便形成台地和柱子(如果必要的话)到50 μ m的高度。能够使用从HFC晶片的底侧进行的DRIE刻蚀来执行开孔。由此能够获得具有小于1ym的横向尺寸的良好限定的孔。当薄的Si晶片被用于HFC芯片时能够更精确地制造孔，而同时盖子晶片能够保持较厚以便为头提供机械强度。
[0081]能够通过刻蚀穿过一侧抛光的晶片的具有800 μ m的直径的通孔来制作Si盖子。接下来，通过将?3 μ m的聚酰亚胺粘合剂(HD Microsystems GmbH, Neu-1senburg,德国)旋涂到盖子晶片的抛光侧上并且随后对准和接合两个晶片来实现两个晶片的组装。可以在320°C处利用2个大气压强进行接合持续10分钟(PRESSYS LE, Paul-Otto WeberGmbH, Remshalden,德国)。如果必要的话，能够用用于使得能够进行感测的任何适当的层作为上盖子的终端。然后能够对MFP头进行切块(dice)和存储。能够使用环氧粘合剂环(Nanoport? Assemblies,来自 Upchurch Scientific, Ercatech, Bern,瑞士，供应环氧粘合剂环)执行安装端口。代替例如模制块的PDMS的装配和标准端口的使用减少了组装头所需要的劳动。MFP头在实际安装端口之前优选地针对泄漏和堵塞进行测试，这是因为不能排除粘合剂到微通道中的侵入。在那方面，一次性的移液管尖端能够被切割以便匹配通孔的尺寸，并且液体能够被推动通过通道而同时利用放大镜观察液滴是否能够在其它地方不泄漏的情况下从孔离开。最终能够手动地进行端口与通孔的对准。例如在140°C处在热板上或在烘箱中进行后续的接合持续?I小时。
[0082]诸如上面讨论的MFP头尤其对于表面处理应用特别有用。不同于生物应用，表面处理应用可能处理更小的图案和更宽范围的液体和化学物。通过采用薄的Si晶片(例如100 μ m厚)来制造HFC芯片，可以使用传统的DRIE或聚焦离子束来制造具有小于10 μ m的横向尺寸的良好限定的孔。Si盖子仅仅提供头的机械强度。
[0083]顺便提及，诸如上面讨论的多层的头也更适应于使用许多处理液体，这是因为孔能够较小并且彼此接近，其中水平微通道足够地分散以便留下足够的空间以用于在Si盖子上添加许多端口。因此本发明的实施例延伸到复数种处理液体15，结合一个或更多个处理结构21使用(每个流可能具有若干处理结构或者每个液体流具有一个或更多个处理结构)。
[0084]现在考虑AFM组件:如在此设想的表面处理装置的精确定位能够通过任何适当的定位系统来实现，如与MFP或者SPM —起通常使用的一样。通过使用SPM类定位系统，相对于表面的添加的尖端的位置因此能够通过移动样本或者装置10a-h来利用改善的精度(例如，到约0.1nm内)进行控制。
[0085]尖端优选地非常尖锐；在纳米尺度量级。对于一些应用，可以使用典型地由钼/铱或者金制成的金属探针尖端。另外悬臂典型地由硅或者硅氮化物制成，具有纳米量级的尖端曲率半径。更一般地说，如典型地用于非导电AFM测量的硅探针尖端是优选的，其能够例如通过各向同性地刻蚀硅柱状结构直到达到要求的尖锐度来获得。
[0086]AFM类悬臂能够被固定到、一体地安装或者仍然胶合到MFP头的下侧。在图1中，悬臂在一个端点23处被简单地胶合到MFP的处理侧17。
[0087]虽然已经参考特定实施例描述了本发明，但是本领域技术人员将理解在不脱离本发明范围的情况下可以进行各种改变并且可以用等同物替代。另外，可以在不脱离本发明的范围的情况下进行许多修改以使特别的情形或者材料适应于本发明的教导。因此，意图本发明不被限制在公开的特别的实施例，而是本发明将包括落入所附权利要求的范围内的所有实施例。在那方面，依赖于选择的实施例，不需要包含附图中描绘的所有组件/步骤。另外，能够设想除上面明确提到的变型外的许多其它变型。例如，可以使用典型的SPM附件，诸如用于使处理特征件与经处理表面接触的粗糙和精细定位系统。最终，除了上述的应用外，本领域技术人员可以认识本发明还可以找到在下面【技术领域】中的其它应用:
[0088]-用于掩模修复和互连件的直接写的金属的电沉积；
[0089]-生物图案化；
[0090]-活细胞刺激和感测；
[0091]-生物库的筛选(screening)(绑定相互作用的感测)；
[0092]-多路复用的局部化学；
[0093]-多路复用的化学的对比度成像；
[0094]-化学诱导的平版印刷(lithography)，例如用于触发化学的抗蚀剂中的分解反应的质子传递；以及
[0095]-通过提供催化的试剂的交联反应的局部激活。
[0096]附图标记列表
[0097]1a-1Oh微流体表面处理装置
[0098]11 出口孔
[0099]12 进口孔
[0100]15处理液体
[0101]151、153、155液体15中包含的粒子
[0102]153分子种类
[0103]154脂质双层
[0104]16微流体探针头(或者MFP头)
[0105]16a 台地
[0106]16b与台地16a邻接的或者相邻的MFP部/部分
[0107]17微流体探针头的处理面(或侧)
[0108]20 探针
[0109]21、21a处理结构
[0110]21探针尖端
[0111]21a圆形的处理结构
[0112]22 悬臂
[0113]23、23a 锚定点
[0114]23、23a悬臂的固定部分
[0115]24、24a悬臂的自由部分
[0116]40待处理的(衬底)表面
[0117]50沉浸液体
[0118]70、70a 电路
[0119]72,72a反馈控制装置
【权利要求】
1.一种微流体表面处理装置(1a-1Oh)，包括: 微流体探针头(16)，在所述微流体探针头的面(17)上具有至少一个孔(11)，所述至少一个孔至少包括出口孔(11);以及 表面处理结构(21，21a，22)，相对于所述面(17)垂直地并且向外地延伸，所述处理结构相对于所述出口孔(11)被进一步确定尺寸和定位为使得所述处理结构能够在操作中截断经由所述出口孔分发的液体(15)的流路。
2.根据权利要求1所述的微流体表面处理装置，其中所述微流体探针头(16)在所述面上至少进一步包括进口孔(12)，其中: 所述出口孔和所述进口孔被确定尺寸和放置为使得允许经由所述进口孔(12)收集经由所述出口孔(11)分发的液体(15);以及 处理结构(21、21a)相对于所述进口孔和所述出口孔被确定尺寸和定位以便在操作中截断经由所述出口孔(11)分发和经由所述进口孔(12)收集的液体(15)的流路。
3.根据权利要求2所述的微流体表面处理装置(1f-1Og)，进一步包括: 电路(70，70a)，被配置为测量电气响应，诸如经由所述进口孔(12)收集的液体的电化学电位、电气电容或者导电性；以及，优选地， 反馈控制装置(72，72a)，耦接到所述电路(70，70a)，优选地被配置为在操作中基于经由所述电路(70，70a)测量的电气响应来控制经由所述出口孔(11)分发的处理液体的速率。
4.根据权利要求1到3中的任何一个所述的微流体表面处理装置(1a-1Oh)，其中: 出口孔(11)在所述面(17)的水平处的平均直径在0.5到1000微米之间； 处理结构(21，21a)和出口孔(11)之间的距离在5到2000微米之间；并且，优选地，在有进口孔(12)的情况下，微流体探针头(16)的进口孔(12)和出口孔(11)之间的距离在5到2000微米之间。
5.根据权利要求1到4中的任何一个所述的微流体表面处理装置，其中所述装置进一步包括机械地连接到所述头的悬臂(22)，并且其中所述处理结构是探针尖端(21)，所述探针尖端在所述悬臂(22)的终端上。
6.根据权利要求5所述的微流体表面处理装置(1a-1Oh)，其中所述悬臂是扫描探针显微镜悬臂(22)，并且其中优选地，所述悬臂被锚定到所述头，并且更优选地仅在一个点(23，23a)处被锚定到所述头。
7.根据权利要求5或者6所述的微流体表面处理装置(1a-1Oh)，其中所述悬臂经由固定部分(23，23a)固定在所述面(17)处，所述固定部分远离探针尖端，并且所述悬臂进一步包括自由部分(24，24a)，所述自由部分相对于所述悬臂的主轴而与探针尖端相反地延伸并且被配置为在被促使紧靠孔(11，12)中的一个孔时密封孔(11，12)中的所述一个孔。
8.根据权利要求7所述的微流体表面处理装置(1a-1Oh)，其中: 所述固定部分(23)相对于所述自由部分(24)而与探针尖端相对；或者 所述自由部分(24a)相对于所述固定部分(23a)而与探针尖端相对。
9.一种表面处理的方法，包括如下步骤: 提供根据权利要求1到8中的任何一个所述的装置，其中处理结构(21，21a)面对待处理表面(40)； 经由出口孔(11)分发处理液体，由此处理结构(21、21a)截断分发的处理液体(15)的流路； 通过使处理结构与表面(40)接触来经由所述处理结构(21，21a)将液体(15)中的粒子(151，153，155)转移到表面(40)，并且其中，优选地，所述处理结构的表面被功能化以使得能够将粒子传输到所述处理结构的顶点；以及 优选地，使处理结构不与所述表面(40)接触，以便在所述表面上创建图案(161，163，165)。
10.根据权利要求9所述的表面处理的方法，其中所提供的装置的微流体探针头(16)在所述面上进一步包括进口孔(12)，所述出口孔和所述进口孔被确定尺寸和放置为使得允许经由所述进口孔(12)收集经由所述出口孔(11)分发的液体，所述处理结构(21，21a)被定位为截断经由所述出口孔(11)分发和经由所述进口孔(12)收集的液体(15)的流路， 并且其中所述方法进一步包括:经由所述进口孔(12)收集经由所述出口孔(11)分发的处理液体(15)。
11.根据权利要求10所述的表面处理的方法，其中提供步骤进一步包括在所述面(17)和所述表面(40)之间提供沉浸液体(50)，所述处理液体被分发在所述沉浸液体(50)内，并且优选地使得形成限制在所述沉浸液体(50)中的处理液体的层流。
12.根据权利要求11所述的表面处理的方法，其中所述方法进一步包括: 测量经由所述进口孔(12)收集的液体的导电性；并且优选地， 基于所测量的导电性控制经由所述出口孔(11)分发的处理液体的速率。
13.根据权利要求9到12中的任何一个所述的表面处理的方法，其中转移粒子的步骤进一步包括在所述处理结构(21，21a)的表面处产生脂质双层(154)，并且其中，优选地，转移粒子的步骤进一步包括经由所述脂质双层传输分子种类(153)以便将所述分子种类(153)转移到所述表面(40)。
14.根据权利要求9到13中的任何一个所述的表面处理的方法，其中提供步骤优选地包括提供根据权利要求5到8中的任何一个所述的装置，并且其中转移粒子的步骤进一步包括对所述处理结构(21)优选地热或者电气地供能以便使得能够在所述表面(40)处发生化学反应。
15.根据权利要求9到14中的任何一个所述的表面处理的方法，其中提供步骤包括:提供根据权利要求7或8中的任何一个所述的装置，所述悬臂包括被促使紧靠所述出口孔(11)的自由部分(24，24a)，并且其中分发步骤进一步包括调节朝向所述自由部分(24，24a)的处理液体的速率以便转动或者偏转所述部分(24a)并且让液体流通过出口孔(11)。
【文档编号】B81B5/00GK104321271SQ201380027002
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2013年6月11日 优先权日:2012年6月29日
【发明者】U·T·迪瑞格, R·洛芙奇克 申请人:国际商业机器公司