具有微米/纳米分级式孔的微颗粒及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于功能多孔微颗粒领域，特别涉及一种具有微米/纳米分级式孔的微颗 粒及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 近年来，多孔微颗粒在许多领域受到了广泛关注，如药物传送、组织工程、传感检 测和色谱分析等。在多孔微颗粒中，纳米尺寸的孔隙能够为分子间的相互作用提供较大的 功能表面积，微米尺寸的孔对分子特别是生物大分子产生的流体动力学阻力较小，有利于 生物大分子较快地进出多孔基质。因此，如果能将纳米尺寸的孔与微米尺寸的孔相结合，制 备出具有微米/纳米分级式孔的多孔微颗粒，这种微颗粒将在质量传递相关领域，如吸附、 控制释放、催化方面产生重要的应用价值。
[0003] Lee, D?等以0? 2~2wt %聚乙烯醇（PVA)水溶液为外相流体、0~2wt %的PVA水 溶液为内相流体，以含有7. 5wt %疏水二氧化硅纳米颗粒的甲苯为中间相流体，采用微流控 装置制备水/油/水双重乳液，将所述双重乳液在真空或者自然条件下放置过夜，中间相 中的甲苯挥发完全后，其中的二氧化硅纳米颗粒即沉积到内部水核表面并以水核为模板形 成以二氧化硅纳米颗粒为囊壁的微胶囊，该微胶囊中具有微米级的大孔，由于该微胶囊的 囊壁是由二氧化硅纳米颗粒沉积形成的，因此囊壁上的二氧化硅颗粒之间还具有小孔（见 Lee, D.，Weitz，D. A.，Small. 2009, 5, 1932)。该方法制备的二氧化硅微胶囊存在以下不足： (1)二氧化硅为无机材料，其应用范围十分有限，需要对该微胶囊进行进一步的功能化修饰 才能得以实际应用；（2)由于该微胶囊的囊壁由二氧化硅纳米颗粒沉积形成，纳米颗粒之 间没有化学键存在，因此该微胶囊的强度有限，在使用过程中容易破损，稳定性有限。虽然 该方法可通过调节内部包载水核的数量调控微胶囊的形状，但是，该方法制备的微胶囊囊 壁的微观多孔结构依赖于二氧化硅纳米颗粒的尺寸及其在中间相中的含量，因此，该方法 存在难以调整和精确控制微囊壁上纳米颗粒之间的孔隙度的不足。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有微米/纳米分级式孔的微 颗粒，以丰富现有微米/纳米分级式多孔微颗粒的种类，本发明的另一目的是提供该微颗 粒的制备方法，以在调整微颗粒的微米级孔的数量和孔尺寸的同时实现对纳米级孔的孔隙 度和孔尺寸的调整和精确控制。
[0005] 本发明具有微米/纳米分级式孔的微颗粒的基体为聚（甲基丙烯酸甲酯-CO-二 甲基丙烯酸乙二醇酯）或者聚（甲基丙烯酸甲酯-CO-二甲基丙烯酸乙二醇酯-CO-甲基丙 烯酸缩水甘油酯），所述基体中具有微米级孔和纳米级孔。
[0006] 上述具有微米/纳米分级式孔的微颗粒中，微米级孔的孔径为20~500 y m，纳米 级孔的孔径为5~lOOOnm。
[0007] 上述具有微米/纳米分级式孔的微颗粒中含有磁性纳米粒子，该磁性纳米粒子的 含量为0. 〇5wt%~5wt%;所述磁性纳米粒子优选为四氧化三铁磁性纳米粒子。
[0008] 上述具有微米/纳米分级式孔的微颗粒中，微米级孔的数量、微米级孔和纳米级 孔的孔径可根据实际应用需求进行调整；微颗粒的粒径也可根据实际应用需求进行调整， 通常微颗粒的粒径为40~1000 ym。
[0009] 本发明还提供了一种具有微米/纳米分级式孔的微颗粒的制备方法，工艺步骤如 下：
[0010] (1)中间相、内相、外相流体和收集液的配制
[0011] 配制中间相流体：将二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸甲酯、油溶性表面活性 剂、光引发剂混合均匀，即得中间相流体；所述甲基丙烯酸甲酯与二甲基丙烯酸乙二醇酯的 体积比为1:0. 05~2,甲基丙烯酸甲酯与光引发剂的体积比为1:0. 005~0. 1，油溶性表面 活性剂的加入量为每lmL甲基丙烯酸甲酯中0. 05~lg;
[0012] 配制内相流体：将水溶性表面活性剂、丙三醇加入水中混合均匀，即得内相流体； 所述水与水溶性表面活性剂的质量比为1 :〇. 005~0. 05,水与丙三醇的质量比为1:0. 05~ 0. 1 ；
[0013] 配制外相流体：外相流体的配制方法与内相流体的配制方法相同；
[0014] 配制收集液：收集液的配制方法与内相流体的配制方法相同；
[0015] ⑵微颗粒的制备
[0016] 分别将内相流体、中间相流体和外相流体注入毛细管微流体装置的注射管、过渡 管和收集管中形成单分散水/油/水乳液，采用收集液收集该单分散水/油/水乳液，并将 所收集的单分散水/油/水乳液放置至少l〇min，然后用紫外光照射所述单分散水/油/水 乳液使甲基丙烯酸甲酯与二甲基丙烯酸乙二醇酯发生交联反应，即形成具有微米/纳米分 级式孔的微颗粒；
[0017] 所述内相流体的流量为10~400 y L/h，中间相流体的流量为50~1000 y L/h，外 相流体的流量为200~10000 y L/h;
[0018] ⑶分离纯化
[0019] 将步骤（2)所得微颗粒从收集液中分离出来并用洗涤溶剂洗涤去除微颗粒表面 的收集液，然后用水洗涤去除微颗粒上的洗涤溶剂。
[0020] 上述方法中，所述油溶性表面活性剂为聚蓖麻酸甘油酯。
[0021] 上述方法中，所述光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮。
[0022] 上述方法中，所述水溶性表面活性剂为嵌段式聚醚F127。
[0023] 上述方法中，所述中间相流体中含有甲基丙烯酸缩水甘油酯，甲基丙烯酸缩水甘 油酯与甲基丙烯酸甲酯的体积比为〇. 5~1:1。
[0024] 上述方法中，所述中间相流体中含有磁性纳米粒子，磁性纳米粒子的加入量为每 lmL甲基丙烯酸甲酯中0. 005~0. 02g;所述磁性纳米粒子优选为四氧化三铁磁性纳米粒 子。
[0025] 上述方法中，所述洗涤溶剂为乙醇、异丙醇或者丙酮。
[0026] 上述方法中，所述水为去离子水或者蒸馏水。
[0027] 本发明所述微颗粒中的微米级孔和纳米级孔的形成机理如下：以水/油/水双 重乳液作为模板，由于中间相流体中的甲基丙烯酸甲酯微溶于水，因此乳液在放置过程中， 中间相会在内部水核和外连续相中部分溶解，导致所述乳液转变成以内部水核为支撑的可 控形状乳液，通过紫外光照射引发乳液中的单体与交联剂发生交联反应即形成微米级孔结 构；微米级孔的尺寸和数量可以通过调节内相流体、中间相流体及外相流体的流量进行精 确调节。由于乳液的中间相中含有过量的表面活性剂，因此在中间相向内部水核和外连续 相中溶解的过程中，内部水核和外连续相中的水分子会不断地扩散到中间相中形成纳米级 水滴直至平衡，通过紫外光照射引发乳液中的单体与交联剂发生交联反应后，纳米级水滴 转变为成纳米级孔。
[0028]本发明所述方法优先使用结构如图2所示的毛细管微流体装置，所述毛细管微 流体装置包括注射管、第一连接管、过渡管、第二连接管和收集管，所述注射管由圆形玻璃 毛细管制作、其尾部被加工成圆锥形，过渡管由圆形玻璃毛细管制作、其尾部被加工成圆锥 形，收集管为圆形玻璃毛细管，第一连接管和第二连接管为矩形玻璃管，其中心部位设置有 正方形通孔；注射管的尾部插入过渡管的头部并通过第一连接管连接，过渡管的尾部插入 收集管的头部并通过第二连接管连接。毛细管微流体装置的制造方法可参见L. Y. Chu，A. S. Utada，R. K. Shah，J. W. Kim，D. A. Weitz，Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8970。
[0029]与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0030]1、本发明提供了一种新型的具有微米/纳米分级式孔的微颗粒，该微颗粒中具有 微米级孔和纳米级孔，由于纳米级孔能为分子间的相互作用提供较大的功能表面积，微米 级孔对生物大分子的流体动力学阻力较小、有利于生物大分子的进出，因此，本发明所述微 颗粒在吸附、控制释放、催化等质量传递相关领域具有重要的应用价值。
[0031] 2、本发明所述具有微米/纳米分级式孔的微颗粒的基体是以甲基丙烯酸甲酯和 二甲基丙烯酸乙二醇酯为基础通过化学交联形成的，由于化学键较物理沉积的方式更为稳 定，因此本发明所述微颗粒在使用过程中的稳定性高。
[0032]3、本发明所述具有微米/纳米分级式孔的微颗粒的功能化修饰非常容易，引入磁 性纳米粒子，可使微颗粒具有磁响应特性，赋予微颗粒靶向特性，从而有利于使用过程中微 颗粒的分离和收集；通过加入甲基丙烯酸缩水甘油酯引入活性环氧基团，能够提高微颗粒 对蛋白质的吸附性能。
[0033]4、本发明提供了一种制备具有微米/纳米分级式孔的微颗粒的新方法，该方法不 但能精确控制微米级孔的数量和尺寸，而且通过改变中间相流体中油溶性表面活性剂的含 量即可方便地调节纳米级孔的孔隙度和孔尺寸，因此，本发明所述方法能同时实现对微颗 粒的微米级孔和纳米级孔的孔隙度、孔尺寸调节和精确控制，克服了现有方法难以调整纳 米级孔孔隙度的不足。
[0034] 5、本发明所述方法通过向中间相流体中加入功能性物质即可向微颗粒中引入功 能物质或基团，从而实现对微颗粒的功能化修饰，功能化修饰的方式简单、修饰方式多样 化，而且能在调控孔尺寸和孔隙度的同时实现功能化修饰，与现有的先制备后修饰的方法 相比，具有简化工艺操作的优势。
【附图说明】
[0035] 图1是本发明所述具有2个微米孔的微颗粒的形成过程示意图，图中，1 一中间相、 2 一水核、3-纳米级孔、4 一微米级孔；
[0036] 图2是本发明所述毛细管微流体装置的结构示意图，图中，5-第一注射泵、6-第