专利名称：用于诊断和预后肾损伤和肾衰竭的方法和组合物的制作方法
用于诊断和预后肾损伤和肾衰竭的方法和组合物本发明要求2008年8月四日提交的美国临时专利申请第61/092，921号的优先权和2008年8月四日提交的美国临时专利申请第61/092，918号的优先权，上述美国专利申请中的每一个的全部内容包括所有表格、附图
和权利要求在此通过引用并入本文。
背景技术：
下文所讨论的本发明的背景技术仅仅为了帮助读者理解本发明，并不认为这是对本发明的现有技术的描述或这构成本发明的现有技术。
肾脏负责从人体排出水和溶解物。肾脏的功能包括维持酸碱平衡、调节电解质浓度、控制血液体积以及调节血压。这样，由于损伤和/或疾病而引起的肾功能损失导致大量的发病率和致死率。肾损伤的详细讨论在Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th Ed. , McGraw Hill, New York，第1741-1830页中提供，其全部内容通过引用并入本文。 肾疾病和/或肾损伤可以是急性的或慢性的。急性和慢性肾疾病在下文中描述(Current Medical Diagnosis & Treatment 2008,47th Ed, McGraw Hill, New York,H 785-815 M, 其通过引用并入本文)“急性肾衰竭是肾功能恶化持续几个小时至几天，导致血液中的含氮废物(例如尿素氮)和肌酸酐滞留。这些滞留的物质被称为氮血。慢性肾衰竭(慢性肾疾病)由持续几个月至几年的不正常的肾功能损失而引起”。
急性肾衰竭(ARF，也称为急性肾损伤，或AKI)是肾小球过滤突然(典型地在约48 小时至1周内检测)降低。这种过滤能力的损失导致由肾正常排泄的含氮(尿素和肌酸酐)废物和非含氮废物产品滞留，尿输出减少或它们两者。报道了 ARF并发了约5%的入院率，4-15%的心肺旁路手术以及高达30%的重症监护入院率。ARF可被以因果关系来分为肾前、肾内或肾后。肾内疾病可被进一步分为肾小球异常、管状异常、间隙异常和血管异常。 ARF的主要病因在下表中描述，其从Merck Manual, 17th ed.，第222章中得到并通过引用全部并入本文。
权利要求
1.一种评估受治者的肾状态的方法，所述方法包括对配置为对获自所述受治者的体液样品检测肾损伤标记物以提供一种或一种以上分析结果，所述标记物选自细胞色素c和胰岛素样生长因子IA ；以及将所述分析结果与所述受治者的肾状态相关联，其中所述关联步骤包括将所述分析结果与所述受治者的所述肾状态的风险分级、分期、预后、分类和监测中的一种或一种以上相关联。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述关联步骤包括基于所述分析结果将所述肾状态的一种或一种以上将来的变化的可能性分配给受治者。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述肾状态的一种或一种以上将来的变化包括将来肾功能损伤、将来肾功能降低、将来肾功能改善和将来急性肾衰竭(ARF)中的一种或一种以上。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述分析结果包括下列一种或一种以上 (i)测量的细胞色素c的浓度；和( )测量的胰岛素样生长因子IA的浓度；并且用于每个分析结果的所述关联步骤包括将所述测量的浓度与阈值浓度比较，以及对于正向标记物而言，当测量浓度高于阈值时，受治者将来患有肾功能损伤，将来肾功能降低，将来ARF或将肾功能改善的可能性增加，相对于当测量的浓度低于阈值所对应的可能性，或当测量的浓度低于阈值时，对应的受治者将来患有肾功能损伤，将来肾功能降低，将来ARF或将肾功能改善的可能性降低，相对于测量浓度高于阈值时的可能性，或对于负向标记物而言，当测量的浓度低于阈值时，受治者将来患有肾功能损伤，将来肾功能降低，将来ARF或将肾功能改善的可能性增加，相对于对应当测量浓度高于阈值时的可能性或当测量的浓度高于阈值时，对应的受治者将来患有肾功能损伤，将来肾功能降低， 将来ARF或将肾功能改善的可能性降低，相对于对应的当测量浓度低于阈值时的可能性。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述肾状态一种或一种以上将来的变化包括与患有肾损伤的所述受治者相关的临床结果。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述分析结果包括下列一种或一种以上 (i)测量的细胞色素c的浓度；和( )测量的胰岛素样生长因子IA的浓度；并且用于每个分析结果的所述关联步骤包括将所述测量的浓度与阈值浓度比较，以及对于正向标记物而言，当测量浓度高于阈值时，受治者随后的急性肾损伤，AKI期恶化， 死亡，需要肾替换治疗，需要除去肾毒素，晚期肾疾病，心脏衰竭，中风，心肌梗塞或慢性肾疾病的可能性增加，相对于当测量的浓度低于阈值所对应的可能性，或当测量的浓度低于阈值时，对应的受治者随后的急性肾损伤，AKI期恶化，死亡，需要肾替换治疗，需要除去肾毒素，晚期肾疾病，心脏衰竭，中风，心肌梗塞或慢性肾疾病的可能性降低，相对于测量浓度高于阈值时的可能性，或对于负向标记物而言，当测量的浓度低于阈值时，受治者随后的急性肾损伤，AKI期恶化，死亡，需要肾替换治疗，需要除去肾毒素，晚期肾疾病，心脏衰竭，中风，心肌梗塞或慢性肾疾病的可能性增加，相对于对应当测量浓度高于阈值时的可能性或当测量的浓度高于阈值时，对应的受治者随后的急性肾损伤，AKI期恶化，死亡，需要肾替换治疗，需要除去肾毒素，晚期肾疾病，心脏衰竭，中风，心肌梗塞或慢性肾疾病的可能性降低，相对于对应的当测量浓度低于阈值时的可能性。
7.根据权利要求2所述的方法，其中，所述肾状态一种或一种以上将来变化的可能性是或多或少地可能在从所述受治者获取体液样品时30天内发生的相关事件。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述肾状态的一种或一种以上将来变化的可能性是可能或多或少地在选自下列的时间段内发生的相关事件，所述时间段选自21天，14 天，7天，5天，96小时，72小时，48小时，36小时，24小时和12小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其中基于受治者预存在的一种或一种以上已知的肾前，肾内，肾后ARF的风险因素来选择用于评估肾状态的所述受治者。
10.根据权利要求1所述的方法，其中基于下列一种或一种以上疾病的存在的诊断来选择用于评估的所述受治者，所述疾病为充血性心力衰竭，蛋白尿，肾功能不全，肾小球过滤低于正常范围，肝硬化，血清肌酸酐高于正常范围，肾功能损伤，肾功能降低或ARF，或基于下列正在经历或已经历的手术来选择用于评估的受治者重大血管手术，冠状动脉旁路， 或其心血管手术，或基于暴露于NSAID，环磷酰胺，他克莫司，氨基糖苷，膦甲酸，乙二醇，血红素，肌球素，异环磷酰胺，重金属，甲氨蝶呤，射线不透过的造影剂或链脲霉素来选择用于评估的所述受治者。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述关联步骤包括基于所述分析结果评价患有肾功能损伤，肾功能降低或ARF的所述受治者的肾功能是否恶化或改善。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述分析结果包括下列中的一种或一种以上(i)测量的细胞色素c的浓度；和( )测量的胰岛素样生长因子IA的浓度；并且用于每个分析结果的所述关联步骤包括将所述测量的浓度与阈值浓度比较，以及对于正向标记物而言，当测量的浓度高于阈值时，对应受治者肾功能恶化，或当测量的浓度低于阈值时，对应受治者肾功能改善，或对于负向标记物而言，当测量的浓度低于阈值时，对应受治者肾功能恶化，或当测量的浓度高于阈值时，对应受治者肾功能改善。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是确定所述受治者将来是否发生肾功能损伤的风险的方法。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是确定所述受治者将来是否发生肾功能降低的风险的方法。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是确定所述受治者将来是否发生急性肾衰竭的风险的方法。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是确定所述受治者将来是否发生需要肾替代治疗的风险的方法。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是确定所述受治者将来是否发生需要肾移植的风险的方法。
18.根据权利要求4所述的方法，其中肾状态将来一种或一种以上的变化包括在获得体液样品72小时内将来肾功能损伤，将来肾功能降低，将来肾功能改善以及将来急性肾衰竭(ARF)中的一种或一种以上。
19.根据权利要求4所述的方法，其中肾状态将来一种或一种以上的变化包括在获得体液样品48小时内将来肾功能损伤，将来肾功能降低，将来肾功能改善以及将来急性肾衰竭(ARF)中的一种或一种以上。
20.根据权利要求4所述的方法，其中肾状态将来一种或一种以上的变化包括在获得体液样品72小时内将来肾功能损伤，将来肾功能降低，将来肾功能改善以及将来急性肾衰竭(ARF)中的一种或一种以上。
21.根据权利要求4所述的方法，其中肾状态将来一种或一种以上的变化包括在获得体液样品48小时内将来肾功能损伤，将来肾功能降低，将来肾功能改善以及将来急性肾衰竭(ARF)中的一种或一种以上。
22.根据权利要求4所述的方法，其中肾状态将来一种或一种以上的变化包括在获得体液样品M小时内将来肾功能损伤，将来肾功能降低，将来肾功能改善以及将来急性肾衰竭(ARF)中的一种或一种以上。
23.选自细胞色素c和胰岛素样生长因子IA中的一种或一种以上的肾损伤标记物用于受试者的肾状态的风险分级、分期、预后、分类和监测中的一种或一种以上中的用途。
24.选自细胞色素c和胰岛素样生长因子IA中的一种或一种以上的肾损伤标记物用于患有急性肾衰竭的受试者的肾状态的风险分级、分期、预后、分类和监测中的用途。
25.根据权利要求6所述的方法，其中所确定的受治者随后的急性肾损伤，AKI期恶化， 死亡，需要肾替换治疗，需要除去肾毒素，晚期肾疾病，心脏衰竭，中风，心肌梗塞或慢性肾疾病的可能性的增加或降低是从受治者获取体液样品30天内或多或少可能发生相关事件的可能性。
26.根据权利要求6所述的方法，其中所确定的受治者随后的急性肾损伤，AKI期恶化， 死亡，需要肾替换治疗，需要除去肾毒素，晚期肾疾病，心脏衰竭，中风，心肌梗塞或慢性肾疾病的可能性的增加或降低是从受治者获取体液样品72小时内或多或少可能发生相关事件的可能性。
27.根据权利要求6所述的方法，其中，所确定的受治者随后的急性肾损伤，AKI期恶化，死亡，需要肾替换治疗，需要除去肾毒素，晚期肾疾病，心脏衰竭，中风，心肌梗塞或慢性肾疾病的可能性的增加或降低是从受治者获取体液样品M小时内或多或少可能发生相关事件的可能性。
全文摘要
本发明涉及用于在患有或怀疑患有肾损伤的受治者中进行监测、诊断、预后和确定治疗方案的方法和组合物。具体而言，本发明涉及使用检测作为肾损伤诊断和预后的生物标记物的一种或一种以上标记物的分析，所述标记物选自细胞色素c和胰岛素样生长因子IA。
文档编号G01N33/53GK102187219SQ200980140694
公开日2011年9月14日 申请日期2009年8月28日 优先权日2008年8月29日
发明者J·安德贝里, J·格雷, P·麦克弗森, K·中村 申请人:阿斯图特医药公司