用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及对罹患或疑患有肾损伤的受试者进行监测、诊断、预后和确定治疗方案的方法和组合物。具体地说，本发明涉及采用设定成检测在肾损伤中作为预测性生物标记物的几丁质酶-3-样蛋白1的一种或多种测定方法。
【专利说明】用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物
[0001] 本发明要求2012年2月27日提交的美国临时专利申请61/603, 926的优先权，上 述申请据此全文并入，包括所有表格、附图和权利要求。
【背景技术】
[0002] 本发明的技术背景的W下论述仅用于帮助读者理解本发明且并非认同描述或构 成本发明的现有技术。
[0003] 肾脏负责从体内排泄水和溶解物。它的功能包括维持酸碱平衡、调节电解质浓 度、控制血容量和调节血压。因此，肾脏功能因损伤和/或疾病的丧失导致大量的发病及 死亡率。肾损伤的详细论述提供在Harrison的Principles of Internal Medicine,第 17版，McGraw Hill, New York,第1741-1830页中，该文献全文W引用的方式并入。肾病 和/或肾损伤可为急性的或慢性的。急性和慢性肾病描述如下（来自化rrent Medical Diagnosis&Treatment2008,第 47 版，McGraw Hill,New York,第 785-815 页，该文献全文 W引用的方式并入）；"急性肾衰竭是肾功能在几小时至几天内恶化，导致含氮废物（如尿 素氮）和肌酢滞留在血液中。该些物质的滞留被称为氮质血症。慢性肾衰竭（慢性肾病） 因肾功能在几个月至几年内的异常丧失而引起"。
[0004] 急性肾衰竭（ARF，也称为急性肾损伤，或AKI)是肾小球过滤急剧（一般在约48小 时至1周内检测出）降低。该过滤能力的丧失导致由肾脏正常排泄的含氮（尿素和肌酢） 和不含氮废物的滞留、排尿量减少，或两者兼而有之。据报道，ARF的恶化导致约5%需入院 治疗，4-15%需进行也肺旁路手术，多达30%需进行重症监护治疗。ARF按起因可分为肾前 性、肾性或肾后性ARF。肾性疾病可进一步分为肾小球、肾小管、间质和血管异常。ARF的主 要原因描述于下表，该表改自Merck Manual,第17版，第222章，其全文W引用的方式并 入：
[0005]
【权利要求】
1. 一种评价受试者肾状态的方法，包括： 对取自受试者的体液样本进行设定成检测几丁质酶-3-样蛋白1的测定以提供测定结 果；以及 将所述测定结果与所述受试者的肾状态相关联，其中所述相关联步骤包括将所述测定 结果与日后肾状态的一种或多种变化的可能性相关联，所述的日后肾状态的一种或多种变 化选自由日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善和日后急性肾衰竭（ARF)组 成的组。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中复数个测定结果是采用一种将所述复数个测定结 果转化成单复合结果的函数而组合。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化的可能性 是在从获取受试者体液样本之时起差不多30天内可能发生所关注的事件。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化的可能性是在 差不多一段时间内发生所关注的事件，所述时间段选自由21天、14天、7天、5天、96小时、 72小时、48小时、36小时、24小时、18小时、以及12小时组成的组。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中根据所述受试者预先存在的肾前性、 肾性或肾后性ARF的一种或多种已知的危险因素选择所述受试者进行肾状态评价。
6. 根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中根据充血性心力衰竭、子痫前期、 子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全、肾小球过滤低于正常范围、肝 硬化、血清肌酐高于正常范围、败血症、肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF中一种或多种的现 有诊断，或根据正在经历或经历过大血管手术、冠状动脉搭桥或其它心脏手术，或根据接 触NSAID、环孢菌素、他克莫司、氨基糖苷类、膦甲酸、乙二醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰 胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线的造影剂或链脲佐菌素选择所述受试者进行肾状态评价。
7. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述相关联步骤包括根据测定结果 确定罹患肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF的受试者的肾功能是否改善或恶化。
8. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法是一种确定所述受试者日 后存在或不存在肾功能损伤的危险的方法。
9. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法是一种确定所述受试者日 后存在或不存在肾功能衰弱的危险的方法。
10. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法是一种确定所述受试者日 后存在或不存在透析需求的危险的方法。
11. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法是一种确定所述受试者日 后存在或不存在急性肾衰竭的危险的方法。
12. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法是一种确定所述受试者日 后存在或不存在肾替代疗法需求的危险的方法。
13. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法是一种确定所述受试者日 后存在或不存在肾移植需求的危险的方法。
14. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化 包括在获取所述体液样本之时起72小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功 能改善以及日后急性肾衰竭（ARF)中一种或多种。
15. 根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化 包括在获取所述体液样本之时起48小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功 能改善以及日后急性肾衰竭（ARF)中一种或多种。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括在获取 所述体液样本之时起24小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善以及 日后急性肾衰竭（ARF)中一种或多种。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括在获取 所述体液样本之时起18小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善以及 日后急性肾衰竭（ARF)中一种或多种。
18. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0或 R〇
19. 根据权利要求18所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0,以及所述相关联 步骤包括确定所述受试者在72小时、48小时、36小时、24小时、18小时、或12小时内将达 至IJ RIFLE阶段R、I或F的可能性。
20. 根据权利要求18所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0,以及所述相关联 步骤包括确定所述受试者在72小时、48小时、36小时、24小时、18小时、或12小时内将达 到RIFLE阶段I或F的可能性。
21. 根据权利要求18所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0,以及所述相关联 步骤包括确定所述受试者在72小时、48小时、36小时、24小时、18小时、或12小时内将达 到RIFLE阶段F的可能性。
22. 根据权利要求18所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0或R，以及所述相 关联步骤包括确定所述受试者在72小时、48小时、36小时、24小时、18小时、或12小时内 将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
23. 根据权利要求18所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0或R，以及所述相 关联步骤包括确定所述受试者在72小时、48小时、36小时、24小时、18小时、或12小时内 将达到RIFLE阶段F的可能性。
24. 根据权利要求18所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段R，以及所述相关联 步骤包括确定所述受试者在72小时、48小时、36小时、24小时、18小时、或12小时内将达 到RIFLE阶段I或F的可能性。
25. 根据权利要求18所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段R，以及所述相关联 步骤包括确定所述受试者在72小时、48小时、36小时、24小时、18小时、或12小时内将达 到RIFLE阶段F的可能性。
26. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0、R、 或I，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时、48小时、36小时、24小时、18小 时、或12小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
27. 根据权利要求26所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段I，以及所述相关联 步骤包括确定所述受试者在72小时、48小时、36小时、24小时、18小时、或12小时内将达 到RIFLE阶段F的可能性。
28. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者未处于急性肾衰竭。
29. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本 前血清肌酐未高出所确定基线值的1. 5倍或更高。
30. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本 前的6小时内具有至少0. 5ml/kg/hr的排尿量。
31. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本 前血清肌酐未高出所确定基线值0. 3mg/dL或更高。
32. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者（i)在获取所述体液 样本前血清肌酐未高出所确定基线值的1. 5倍或更高，（ii)在获取所述体液样本前的6小 时内具有至少〇. 5ml/kg/hr的排尿量，以及（iii)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出 所确定基线值〇. 3mg/dL或更高。
33. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本 前血清肌酐未高出所确定基线值的1. 5倍或更高。
34. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本 前的6小时内具有至少0. 5ml/kg/hr的排尿量。
35. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者（i)在获取所述体液 样本前血清肌酐未高出所确定基线值的1. 5倍或更高，（ii)在获取所述体液样本前的12小 时内具有至少〇. 5ml/kg/hr的排尿量，以及（iii)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出 所确定基线值〇. 3mg/dL或更高。
36. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一 种或多种：所述受试者在72小时内（i)血清肌酐高出1. 5倍或更高，（ii)在6小时内具有 低于0. 5ml/kg/hr的排尿量，或（iii)血清肌酐高出0. 3mg/dL或更高的可能性。
37. 根据权利要求36所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一种或多种：所 述受试者在48小时内（i)血清肌酐高出1. 5倍或更高，（ii)在6小时内具有低于0. 5ml/ kg/hr的排尿量，或（iii)血清肌酐高出0. 3mg/dL或更高的可能性。
38. 根据权利要求37所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一种或多种：所 述受试者在24小时内（i)血清肌酐高出1. 5倍或更高，（ii)在6小时内具有低于0. 5ml/ kg/hr的排尿量，或（iii)血清肌酐高出0. 3mg/dL或更高的可能性。
39. 根据权利要求38所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一种或多种：所 述受试者在18小时内（i)血清肌酐高出1. 5倍或更高，（ii)在6小时内具有低于0. 5ml/ kg/hr的排尿量，或（iii)血清肌酐高出0. 3mg/dL或更高的可能性。
40. 根据权利要求36所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在72小时内所述受试 者血清肌酐高出1. 5倍或更高的可能性。
41. 根据权利要求36所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在72小时内所述受试 者在6小时内具有低于0. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
42. 根据权利要求36所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在72小时内所述受试 者血清肌酐高出0. 3mg/dL或更高的可能性。
43. 根据权利要求40所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试 者血清肌酐高出1. 5倍或更高的可能性。
44. 根据权利要求41所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试 者在6小时内具有低于0. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
45. 根据权利要求42所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试 者血清肌酐高出0. 3mg/dL或更高的可能性。
46. 根据权利要求43所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在24小时内所述受试 者血清肌酐高出1. 5倍或更高的可能性。
47. 根据权利要求44所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在24小时内所述受试 者在6小时内具有低于0. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
48. 根据权利要求45所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在24小时内所述受试 者血清肌酐高出0. 3mg/dL或更高的可能性。
49. 根据权利要求46所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在18小时内所述受试 者血清肌酐高出1.5倍或更高的可能性。
50. 根据权利要求47所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在18小时内所述受试 者在6小时内具有低于0. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
51. 根据权利要求48所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在18小时内所述受试 者血清肌酐高出0. 3mg/dL或更高的可能性。
52. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取体液样本前血 清肌酐未高出所确定基线值的2倍或更高。
53. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本 前的12小时内具有至少0. 5ml/kg/hr的排尿量。
54. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者（i)在获取所述体液 样本前血清肌酐未高出所确定基线值的2倍或更高，（ii)在获取所述体液样本前的2小时 内具有至少〇. 5ml/kg/hr的排尿量，以及（iii)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所 确定基线值〇. 3mg/dL或更高。
55. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本 前血清肌酐未高出所确定基线值的3倍或更高。
56. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本 前的24小时内具有至少0. 3ml/kg/hr的排尿量，或在获取所述体液样本前的12小时内无 尿。
57. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者（i)在获取所述体液 样本前血清肌酐未高出所确定基线值的3倍或更高，（ii)在获取所述体液样本前的24小时 内具有至少0. 3ml/kg/hr的排尿量，或在获取所述体液样本前的12小时内无尿，以及（iii) 在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值〇. 3mg/dL或更高。
58. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一 种或多种：在72小时内所述受试者（i)血清肌酐高出2倍或更高，（ii)在12小时内具有 低于0. 5ml/kg/hr的排尿量，或（iii)血清肌酐高出0. 3mg/dL或更高的可能性。
59. 根据权利要求58所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一种或多种：在 48小时内所述受试者（i)血清肌酐高出2倍或更高，（ii)在6小时内具有低于0. 5ml/kg/ hr的排尿量，或（iii)血清肌酐高出0. 3mg/dL或更高的可能性。
60. 根据权利要求59所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一种或多种：在 24小时内所述受试者（i)血清肌酐高出2倍或更高，或（ii)在6小时内具有低于0.5ml/ kg/hr的排尿量的可能性。
61. 根据权利要求60所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一种或多种：在 18小时内所述受试者（i)血清肌酐高出2倍或更高，或（ii)在6小时内具有低于0. 5ml/ kg/hr的排尿量的可能性。
62. 根据权利要求58所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在72小时内所述受试 者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
63. 根据权利要求58所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在72小时内所述受试 者在6小时内具有低于0. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
64. 根据权利要求62所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试 者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
65. 根据权利要求63所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试 者在6小时内具有低于0. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
66. 根据权利要求64所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在24小时内所述受试 者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
67. 根据权利要求65所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在24小时内所述受试 者在6小时内具有低于0. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
68. 根据权利要求66所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在18小时内所述受试 者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
69. 根据权利要求67所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在18小时内所述受试 者在6小时内具有低于0. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
70. 根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一 种或多种：在72小时内所述受试者（i)血清肌酐高出3倍或更高，或（ii)在24小时内具 有低于〇. 3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
71. 根据权利要求70所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一种或多种：在 48小时内所述受试者（i)血清肌酐高出3倍或更高，或（ii)在24小时内具有低于0.3ml/ kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
72. 根据权利要求71所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一种或多种：在 24小时内所述受试者（i)血清肌酐高出3倍或更高，或（ii)在24小时内具有低于0.3ml/ kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
73. 根据权利要求72所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一种或多种：在 18小时内所述受试者（i)血清肌酐高出3倍或更高，或（ii)在24小时内具有低于0.3ml/ kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
74. 根据权利要求85所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在72小时内所述受试 者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
75. 根据权利要求70所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在72小时内所述受试 者在24小时内具有低于0. 3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
76. 根据权利要求75所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试 者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
77. 根据权利要求76所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试 者在24小时内具有低于0. 3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
78. 根据权利要求77所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试 者在24小时内具有低于0. 3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
79. 根据权利要求70所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在24小时内所述受试 者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
80. 根据权利要求70所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在24小时内所述受试 者在24小时内具有低于0. 3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
81. 根据权利要求1至80中任一项所述的方法，其中所述体液样本是尿样本。
82. 用来确定所述受试者的选自由日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善 以及日后急性肾衰竭（ARF)组成的组的日后肾状态的一种或多种变化的可能性而对获自 受试者的体液样本的几丁质酶-3-样蛋白1的测定。
83. -种评价体液样本中生物标记物浓度的方法，其包括： 从根据受试者有日后或当前患急性肾损伤危险的确定情况所选择的待评价的受试者 获得尿样；以及 进行设定成检测几丁质酶-3-样蛋白1的测定，进行方式是通过将获自所述受试者的 所述尿样引入测定仪器中，所述测定仪器（i)使特定地结合以检测几丁质酶-3-样蛋白1 的试剂与所述尿样接触，以及产生表示结合了所述的特定结合试剂的测定结果，（iii)从测 定结果产生日后患急性肾损伤危险的指示，以及（iv)显示日后患急性肾损伤危险的指示。
84. 根据权利要求83所述的方法，又包括对所述受试者处理以减弱日后急性肾损伤风 险。
85. 根据权利要求83或84所述的方法，其中根据受试者有日后患急性肾损伤危险的确 定情况选择待评价的受试者。
86. 根据权利要求83至85中任一项所述的方法，其中确定在选自由21天、14天、7天、 5天、96小时、72小时、48小时、36小时、24小时、18小时、以及12小时组成的组的一段时间 内的日后患急性肾损伤的危险。
87. 根据权利要求83至86中任一项所述的方法，其中根据受试者预先存在的肾前性、 肾性、或肾后性ARF的一种或多种已知危险因素选择受试者。
88. 根据权利要求83至87中任一项所述的方法，其中根据充血性心力衰竭、子痫前期、 子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全、肾小球过滤低于正常范围、肝硬 化、血清肌酐高于正常范围、败血症、肾功能损伤、肾功能衰弱、或ARF的现有诊断，或根据 正在经历或经历过大血管手术、冠状动脉搭桥或其它心脏手术，或根据接触NSAID、环孢菌 素、他克莫司、氨基糖甙类、膦甲酸、乙二醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰胺、重金属、甲氨 蝶呤、不透射线的造影剂、或链脲佐菌素选择待评价的受试者。
89. 根据权利要求83至88中任一项所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0或 R〇
90. 根据权利要求83至88中任一项所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0、 R、或 I。
【文档编号】G01N33/50GK104335045SQ201380020043
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年2月27日 优先权日:2012年2月27日
【发明者】J·安德伯格, J·格雷, P·麦克弗森, K·中村, J·P·坎普夫 申请人:阿斯图特医药公司