专利名称：用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明要求2009年12月20日提交的美国临时专利申请61/288，327、2010年2月26日提交的美国临时专利申请61/308，861、2010年11月6日提交的美国临时专利申请61/410，875、2010年11月6日提交的美国临时专利申请61/410，878、2010年11月6日提交的美国临时专利申请61/410，879和2010年11月6日提交的美国临时专利申请61/410，880，上述每个申请据此全文并入，包括所有表格、附图
和权利要求。
背景技术：
本发明的技术背景的以下论述仅用于帮助读者理解本发明且并非认同描述或构成本发明的现有技术。肾脏负责从体内排泄水和溶解物。它的功能包括維持酸碱平衡、调节电解质浓度、 控制血容量和调节血压。因此，肾脏功能因损伤和/或疾病的丧失导致大量的发病及死亡率。肾损伤的详细论述提供在Harrison的Principles of Internal Medicine,第17版，McGraw Hill1New York,第1741-1830页中，该文献全文以引用的方式并入。肾病和/或肾损伤可为急性的或慢性的。急性和慢性肾病描述如下(来自Current Medical Diagnosis
&Treatment 2008,第 47 版，McGraw Hill, New York,第 785-815 页，该文献全文以引用的方式并入)“急性肾衰竭是肾功能在几小时至几天内恶化，导致含氮废物(如尿素氮)和肌酐滞留在血液中。这些物质的滞留被称为氮质血症。慢性肾衰竭(慢性肾病)因肾功能在几个月至几年内的异常丧失而引起。”急性肾衰竭(ARF，也称为急性肾损伤，或AKI)是肾小球过滤急剧(一般在约48小时至I周内检测出)降低。该过滤能力的丧失导致由肾脏正常排泄的含氮(尿素和肌酐)和不含氮废物的滞留、排尿量減少，或两者兼而有之。据报道，ARF的恶化导致约5%需入院治疗，4-15%需进行心肺旁路手术，多达30%需进行重症监护治疗。ARF按起因可分为肾前性、肾性或肾后性ARF。肾性疾病可进ー步分为肾小球、肾小管、间质和血管异常。ARF的主要原因描述于下表，该表改自Merck Manual,第17版，第222章,其全文以引用的方式并入。
权利要求
1.一种评价受试者肾状态的方法，包括 对取自所述受试者的体液样本进行设定成检测多种肾损伤标记物的多种测定以提供ー种或多种测定结果，所述多种生物标记物选自透明质酸、免疫球蛋白A、免疫球蛋白G1、免疫球蛋白G2、胰岛素样生长因子结合蛋白7、α-I抗胰蛋白酶、血清淀粉样P成分、金属蛋白酶抑制剂2、肝细胞生长因子、细胞间粘附分子I、β -2-糖蛋白I、白细胞介素-I β、中性粒细胞弹性蛋白酶、肿瘤坏死因子受体超家族成员11Β、白细胞介素-11、组织蛋白酶D、C-C基序趋化因子24、C-X-C基序趋化因子6、C-C基序趋化因子13、C-X-C基序趋化因子_1、_2和-3、基质溶素、白细胞介素-2受体α链、胰岛素样生长因子结合蛋白3和巨噬细胞集落刺激因子I的；以及 将所述測定结果与所述受试者的肾状态相关联。
2.根据权利要求I所述的方法，其中所述相关联步骤包括将所述測定结果与所述受试者的所述肾状态的危险分级、诊断、分期、预后、分类和监测中的ー种或多种相关联。
3.根据权利要求I所述的方法，其中所述相关联步骤包括根据所述測定结果确定所述受试者日后肾状态的一种或多种变化的可能性。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善和日后急性肾衰竭(ARF)中的ー种或多种。
5.根据权利要求I至4中任一项所述的方法，其中所述测定结果包括以下的至少2、3、4或5种 透明质酸的测定浓度， 免疫球蛋白A的测定浓度， 免疫球蛋白Gl的测定浓度， 免疫球蛋白G2的测定浓度， 胰岛素样生长因子结合蛋白7的测定浓度， α -I抗胰蛋白酶的测定浓度， 血清淀粉样P成分的测定浓度， 金属蛋白酶抑制剂2的测定浓度， 肝细胞生长因子的测定浓度， β-2_糖蛋白I的测定浓度， 白细胞介素-1 β的测定浓度， 细胞间粘附分子I的测定浓度， 中性粒细胞弹性蛋白酶的测定浓度， 肿瘤坏死因子受体超家族成员IlB的测定浓度， 白细胞介素-11的测定浓度， 组织蛋白酶D的测定浓度， C-C基序趋化因子24的测定浓度， C-X-C基序趋化因子6的测定浓度， C-C基序趋化因子13的测定浓度， C-X-C基序趋化因子-I、_2和-3的测定浓度， 基质溶素的测定浓度，白细胞介素-2受体α链的测定浓度， 胰岛素样生长因子结合蛋白3的测定浓度，以及 巨噬细胞集落刺激因子I的测定浓度。
6.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述测定结果是采用ー种将所述测定结果转化成单复合结果的函数而组合。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括与所述受试者罹患的肾损伤相关的临床結果。
8.根据权利要求3所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化的可能性是在从获取所述受试者体液样本之时起差不多30天内可能发生所关注的事件。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化的可能性是在差不多一段时间内发生所关注的事件，所述时间段选自21天、14天、7天、5天、96小吋、72小时、48小时、36小时、24小时以及12小时。
10.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中根据所述受试者预先存在的肾前性、肾性或肾后性ARF的ー种或多种已知的危险因素选择所述受试者进行肾状态评价。
11.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中根据充血性心カ衰竭、子痫前期、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全、肾小球过滤低于正常范围、肝硬化、血清肌酐高于正常范围、动脉瘤、充血性心カ衰竭、子痫前期、子痫、糖尿病、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全、慢性肺病、急性肺损伤、HIV感染、容衰竭、低血压、休克、败血症、肾功能损伤、肾功能衰弱、ARF中一种或多种的现有诊断；或根据正在经历或经历过大血管手术、冠状动脉搭桥或其它心脏手术；或根据与一种或多种肾脏毒物的先前或预期接触；或ー种或多种危险评分选择所述受试者进行肾状态评价。
12.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述相关联步骤包括根据所述測定结果确定所述受试者存在或不存在肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF中一种或多种的诊断。
13.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述相关联步骤包括根据所述測定结果确定罹患肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF的受试者的肾功能是否改善或恶化。
14.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述方法是ー种诊断所述受试者存在或不存在肾功能损伤的方法。
15.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述方法是ー种诊断所述受试者存在或不存在肾功能衰弱的方法。
16.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述方法是ー种诊断所述受试者存在或不存在急性肾衰竭的方法。
17.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述方法是ー种诊断所述受试者存在或不存在肾替代疗法需求的方法。
18.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述方法是ー种诊断所述受试者存在或不存在肾移植需求的方法。
19.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述方法是ー种确定所述受试者日后存在或不存在肾功能损伤的危险的方法。
20.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述方法是ー种确定所述受试者日后存在或不存在肾功能衰弱的危险的方法。
21.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述方法是ー种确定所述受试者日后存在或不存在急性肾衰竭的危险的方法。
22.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述方法是ー种确定所述受试者日后存在或不存在肾替代疗法需求的危险的方法。
23.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述方法是ー种确定所述受试者日后存在或不存在肾移植需求的危险的方法。
24.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述方法是ー种确定所述受试者死亡率危险的方法。
25.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括在获取所述体液样本之时起72小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善以及日后急性肾衰竭(ARF)中ー种或多种。
26.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括在获取所述体液样本之时起48小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善以及日后急性肾衰竭(ARF)中ー种或多种。
27.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括在获取所述体液样本之时起24小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善、以及日后急性肾衰竭(ARF)中ー种或多种。
28.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括在获取所述体液样本之时起12小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善以及日后急性肾衰竭(ARF)中ー种或多种。
29.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段O或R0
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
33.根据权利要求29所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段O或R，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段O或R，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
35.根据权利要求29所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段R，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段R，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
37.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0、R或I，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段I，以及所述相关联步骤包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
39.根据权利要求30所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。
40.根据权利要求31所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
41.根据权利要求32所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
42.根据权利要求33所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
43.根据权利要求34所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
44.根据权利要求35所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
45.根据权利要求36所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
46.根据权利要求37所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
47.根据权利要求38所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
48.根据权利要求30所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。
49.根据权利要求31所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
50.根据权利要求32所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
51.根据权利要求33所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
52.根据权利要求34所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
53.根据权利要求35所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
54.根据权利要求36所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
55.根据权利要求37所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
56.根据权利要求38所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
57.根据权利要求30所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在12小时内将达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。
58.根据权利要求31所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在12小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
59.根据权利要求32所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在12小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
60.根据权利要求33所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在12小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
61.根据权利要求34所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在12小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
62.根据权利要求35所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在12小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
63.根据权利要求36所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在12小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
64.根据权利要求37所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在12小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
65.根据权利要求38所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者在12小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
66.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述受试者未处于急性肾衰竭。
67.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的I. 5倍或更高。
68.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本前的6小时内具有至少O. 5ml/kg/hr的排尿量。
69.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值O. 3mg/dL或更高。
70.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述受试者(i)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的I. 5倍或更高，(ii)在获取所述体液样本前的6小时内具有至少O. 5ml/kg/hr的排尿量，以及(iii)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值O. 3mg/dL或更高。
71.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述受试者(i)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的I. 5倍或更高，(ii)在获取所述体液样本前的6小时内具有至少O. 5ml/kg/hr的排尿量。
72.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下ー种或多种所述受试者在72小时内(i)血清肌酐高出I. 5倍或更高，(ii)在6小时内具有小于O. 5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出O. 3mg/dL或更高的可能性。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下ー种或多种所述受试者在48小时内(i)血清肌酐高出I. 5倍或更高，(ii)在6小时内具有小于O. 5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出O. 3mg/dL或更高的可能性。
74.根据权利要求72所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下ー种或多种所述受试者在24小时内(i)血清肌酐高出I. 5倍或更高，(ii)在6小时内具有小于O. 5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出O. 3mg/dL或更高的可能性。
75.根据权利要求72所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在72小时内所述受试者血清肌酐高出I. 5倍或更高的可能性。
76.根据权利要求72所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在72小时内所述受试者在6小时内具有小于O. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
77.根据权利要求72所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在72小时内所述受试者血清肌酐高出O. 3mg/dL或更高的可能性。
78.根据权利要求72所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试者血清肌酐高出I. 5倍或更高的可能性。
79.根据权利要求72所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试者在6小时内具有小于O. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
80.根据权利要求72所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试者血清肌酐高出O. 3mg/dL或更高的可能性。
81.根据权利要求72所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在24小时内所述受试者血清肌酐高出I. 5倍或更高的可能性。
82.根据权利要求72所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在24小时内所述受试者在6小时内具有小于O. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
83.根据权利要求72所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在24小时内所述受试者血清肌酐高出O. 3mg/dL或更高的可能性。
84.根据权利要求72所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在12小时内所述受试者血清肌酐高出I. 5倍或更高的可能性。
85.根据权利要求72所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在12小时内所述受试者在6小时内具有小于O. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
86.根据权利要求72所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在12小时内所述受试者血清肌酐高出O. 3mg/dL或更高的可能性。
87.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的2倍或更高。
88.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本前的12小时内具有至少O. 5ml/kg/hr的排尿量。
89.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述受试者(i)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的2倍或更高，(ii)在获取所述体液样本前的12小时内具有至少O. 5ml/kg/hr的排尿量。
90.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的3倍或更高。
91.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述受试者在获取所述体液样本前的24小时内具有至少O. 3ml/kg/hr的排尿量，或在获取所述体液样本前的12小时内没有无尿。
92.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述受试者(i)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的3倍或更高，(ii)在获取所述体液样本前的24小时内具有至少O. 3ml/kg/hr的排尿量，或在获取体液样本前的12小时内没有无尿。
93.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下ー种或多种在72小时内所述受试者(i)血清肌酐高出2倍或更高，(ii)在12小时内具有小于O. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下ー种或多种在48小时内所述受试者(i)血清肌酐高出2倍或更高,或(ii)在12小时内具有小于O. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
95.根据权利要求93所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下ー种或多种在24小时内所述受试者(i)血清肌酐高出2倍或更高，或(ii)在12小时内具有小于O. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
96.根据权利要求93所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下ー种或多种在12小时内所述受试者⑴血清肌酐高出2倍或更高，或(ii)在12小时内具有小于O. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
97.根据权利要求93所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在72小时内所述受试者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
98.根据权利要求93所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在72小时内所述受试者在12小时内具有小于O. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
99.根据权利要求93所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
100.根据权利要求93所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试者在12小时内具有小于O. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
101.根据权利要求93所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在24小时内所述受试者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
102.根据权利要求93所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在24小时内所述受试者在12小时内具有小于O. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
103.根据权利要求93所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在12小时内所述受试者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
104.根据权利要求93所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在12小时内所述受试者在12小时内具有小于O. 5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
105.根据权利要求I至5中任一项所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下一种或多种在72小时内所述受试者(i)血清肌酐高出3倍或更高，或(ii)在24小时内具有小于O. 3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
106.根据权利要求105所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下ー种或多种在48小时内所述受试者⑴血清肌酐高出3倍或更高，或(ii)在24小时内具有小于O. 3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
107.根据权利要求105所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下ー种或多种在24小时内所述受试者⑴血清肌酐高出3倍或更高，或(ii)在24小时内具有小于O 3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
108.根据权利要求105所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定以下ー种或多种在12小时内所述受试者⑴血清肌酐高出3倍或更高，或(ii)在24小时内具有小于O.3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
109.根据权利要求105所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在72小时内所述受试者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
110.根据权利要求105所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在72小时内所述受试者在24小时内具有小于O. 3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
111.根据权利要求105所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
112.根据权利要求105所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在48小时内所述受试者在24小时内具有小于O. 3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
113.根据权利要求105所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在24小时内所述受试者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
114.根据权利要求105所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在24小时内所述受试者在24小时内具有小于O. 3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
115.根据权利要求105所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在12小时内所述受试者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
116.根据权利要求105所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定在12小时内所述受试者在24小时内具有小于O. 3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
117.根据权利要求I至116中任一项所述的方法，其中所述体液样本是尿样。
118.根据权利要求I至117中任一项所述的方法，其中所述方法包括进行測定，所述 测定检测胰岛素样生长因子结合蛋白7、金属蛋白酶抑制剂2、β-2-糖蛋白I、中性粒细胞弾性蛋白酶、α -I抗胰蛋白酶、血清淀粉样P成分以及透明质酸中ー种、两种或三种或更多种。
119.根据权利要求I至117中任一项所述的方法，其中所述方法包括进行測定，所述测定检测金属蛋白酶抑制剂2和白细胞介素-11 ;透明质酸和免疫球蛋白A ;胰岛素样生长因子结合蛋白7和中性粒细胞弹性蛋白酶；金属蛋白酶抑制剂2和中性粒细胞弹性蛋白酶；透明质酸和中性粒细胞弹性蛋白酶；胰岛素样生长因子结合蛋白7和金属蛋白酶抑制剂2 ;胰岛素样生长因子结合蛋白7和α-I抗胰蛋白酶；透明质酸和胰岛素样生长因子结合蛋白7 ； β -2-糖蛋白I和胰岛素样生长因子结合蛋白7 ;透明质酸和α -I抗胰蛋白酶；血清淀粉样P成分和胰岛素样生长因子结合蛋白7 ;透明质酸和血清淀粉样P成分；胰岛素样生长因子结合蛋白7和免疫球蛋白A ;胰岛素样生长因子结合蛋白7和白细胞介素-11 ;金属蛋白酶抑制剂2和透明质酸；血清淀粉样P成分和金属蛋白酶抑制剂2 ;金属蛋白酶抑制剂2和α-I抗胰蛋白酶；透明质酸和白细胞介素-11 ;β-2_糖蛋白I和透明质酸；金属蛋白酶抑制剂2和免疫球蛋白A ;中性粒细胞弹性蛋白酶和肝细胞生长因子；胰岛素样生长因子结合蛋白7和肝细胞生长因子；胰岛素样生长因子结合蛋白7和CXCL-1-2和-3 ;或中性粒细胞弹性蛋白酶和肿瘤坏死因子受体超家族成员IlB ;或金属蛋白酶抑制剂2和β-2-糖蛋白I。
120.根据权利要求I至117中任一项所述的方法，其中所述方法包括进行測定，所述測定检测β-2-糖蛋白I和透明质酸和α-I抗胰蛋白酶；β-2-糖蛋白I和胰岛素样生长因子结合蛋白7和α-I抗胰蛋白酶；β-2-糖蛋白I和金属蛋白酶抑制剂2和α-l抗胰蛋白酶；透明质酸和中性粒细胞弹性蛋白酶和胰岛素样生长因子结合蛋白7 ;中性粒细胞弾性蛋白酶和胰岛素样生长因子结合蛋白7和组织蛋白酶D ;透明质酸和中性粒细胞弹性蛋白酶和α -I抗胰蛋白酶；胰岛素样生长因子结合蛋白7和肝细胞生长因子和α -I抗胰蛋白酶；胰岛素样生长因子结合蛋白7和免疫球蛋白A和α -I抗胰蛋白酶；透明质酸和胰岛素样生长因子结合蛋白7和α -I抗胰蛋白酶；中性粒细胞弹性蛋白酶和肝细胞生长因子和α -I抗胰蛋白酶；中性粒细胞弹性蛋白酶和胰岛素样生长因子结合蛋白7和α -I抗胰蛋白酶；透明质酸和免疫球蛋白A和α -I抗胰蛋白酶；中性粒细胞弹性蛋白酶和胰岛素样生长因子结合蛋白7和肝细胞生长因子；中性粒细胞弹性蛋白酶和胰岛素样生长因子结合蛋白7和金属蛋白酶抑制剂2 ;中性粒细胞弹性蛋白酶和金属蛋白酶抑制剂2和α -I抗胰蛋白酶；透明质酸和中性粒细胞弹性蛋白酶和肝细胞生长因子；中性粒细胞弹性蛋白酶和金属蛋白酶抑制剂2和肝细胞生长因子；中性粒细胞弹性蛋白酶和血清淀粉样P成分和α -I抗胰蛋白酶；透明质酸和血清淀粉样P成分和α -I抗胰蛋白酶；中性粒细胞弹性蛋白酶和肿瘤坏死因子受体超家族成员IlB和α -I抗胰蛋白酶；血清淀粉样P成分和胰岛素样 生长因子结合蛋白7和α-I抗胰蛋白酶；透明质酸和中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶D ;透明质酸和胰岛素样生长因子结合蛋白7和β-2-糖蛋白-1 ;透明质酸和中性粒细胞弹性蛋白酶和血清淀粉样P成分；中性粒细胞弹性蛋白酶和胰岛素样生长因子结合蛋白7和C-C基序趋化因子24 ;组织蛋白酶D和中性粒细胞弹性蛋白酶和金属蛋白酶抑制剂2 ;透明质酸和中性粒细胞弹性蛋白酶和金属蛋白酶抑制剂2 ;或透明质酸和胰岛素样生长因子结合蛋白7和金属蛋白酶抑制剂2。
121.根据权利要求I至117中任一项所述的方法，其中所述相关联步骤包括组合測定结果以得到复合单值，其中用于组合測定结果的函数选自金属蛋白酶抑制剂2χ白细胞介素-11、透明质酸X免疫球蛋白Α、胰岛素样生长因子结合蛋白7χ中性粒细胞弹性蛋白酶、金属蛋白酶抑制剂2χ中性粒细胞弹性蛋白酶、透明质酸X中性粒细胞弹性蛋白酶、胰岛素样生长因子结合蛋白7χ金属蛋白酶抑制剂2、胰岛素样生长因子结合蛋白7/α-I抗胰蛋白 酶、透明质酸X胰岛素样生长因子结合蛋白7、β-2-糖蛋白Ix胰岛素样生长因子结合蛋白7、透明质酸/ α -I抗胰蛋白酶、血清淀粉样P成分X胰岛素样生长因子结合蛋白7、透明质酸X血清淀粉样P成分、胰岛素样生长因子结合蛋白7χ免疫球蛋白Α、胰岛素样生长因子结合蛋白7χ白细胞介素-11、金属蛋白酶抑制剂2χ透明质酸、血清淀粉样P成分X金属蛋白酶抑制剂2、金属蛋白酶抑制剂2/ α -I抗胰蛋白酶、透明质酸X白细胞介素-11、β -2-糖蛋白Ix透明质酸、金属蛋白酶抑制剂2χ免疫球蛋白Α、金属蛋白酶抑制剂2χβ-2-糖蛋白I、β -2-糖蛋白Ix透明质酸/ α -I抗胰蛋白酶、β -2-糖蛋白Ix胰岛素样生长因子结合蛋白7/ α -I抗胰蛋白酶、β -2-糖蛋白Ix金属蛋白酶抑制剂2/ α -I抗胰蛋白酶、透明质酸χ中性粒细胞弹性蛋白酶X胰岛素样生长因子结合蛋白7、中性粒细胞弹性蛋白酶X胰岛素样生长因子结合蛋白7χ组织蛋白酶D、透明质酸χ中性粒细胞弹性蛋白酶/α-I抗胰蛋白酶、膜岛素样生长因子结合蛋白7χ肝细胞生长因子/α-I抗胰蛋白酶、胰岛素样生长因子结合蛋白7χ免疫球蛋白Α/α -I抗胰蛋白酶、透明质酸χ胰岛素样生长因子结合蛋白7/α -I抗胰蛋白酶、中性粒细胞弹性蛋白酶χ肝细胞生长因子/ α -I抗胰蛋白酶、中性粒细胞弹性蛋白酶χ胰岛素样生长因子结合蛋白7/α-I抗胰蛋白酶、透明质酸χ免疫球蛋白A/α-I抗胰蛋白酶、中性粒细胞弹性蛋白酶χ胰岛素样生长因子结合蛋白7χ肝细胞生长因子、中性粒细胞弹性蛋白酶X胰岛素样生长因子结合蛋白7X金属蛋白酶抑制剂2、中性粒细胞弹性蛋白酶χ金属蛋白酶抑制剂2/ α -I抗胰蛋白酶、透明质酸χ中性粒细胞弹性蛋白酶χ肝细胞生长因子、中性粒细胞弹性蛋白酶χ金属蛋白酶抑制剂2χ肝细胞生长因子、中性粒细胞弹性蛋白酶χ血清淀粉样P成分/ α -I抗胰蛋白酶、透明质酸χ血清淀粉样P成分/ α -I抗胰蛋白酶、中性粒细胞弹性蛋白酶χ肿瘤坏死因子受体超家族成员IlB/α -I抗胰蛋白酶、血清淀粉样P成分χ胰岛素样生长因子结合蛋白V α -I抗胰蛋白酶、透明质酸χ中性粒细胞弾性蛋白酶χ组织蛋白酶D、透明质酸χ胰岛素样生长因子结合蛋白7χ β -2-糖蛋白I、透明质酸X中性粒细胞弹性蛋白酶X血清淀粉样P成分、中性粒细胞弹性蛋白酶X胰岛素样生长因子结合蛋白7XC-C基序趋化因子24、组织蛋白酶Dx中性粒细胞弹性蛋白酶X金属蛋白酶抑制剂2、透明质酸χ中性粒细胞弹性蛋白酶χ金属蛋白酶抑制剂2、透明质酸χ胰岛素样生长因子结合蛋白7χ金属蛋白酶抑制剂2、中性粒细胞弹性蛋白酶χ肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子结合蛋白7χ肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子结合蛋白7xCXCL-l-2和-3、中性粒细胞弹性蛋白酶χ肿瘤坏死因子受体超家族成员11Β。
122.用来评价肾损伤而对选自以下的多种生物标记物进行的測量透明质酸、免疫球蛋白Α、免疫球蛋白G1、免疫球蛋白G2、胰岛素样生长因子结合蛋白7、α -I抗胰蛋白酶、血清淀粉样P成分、金属蛋白酶抑制剂2、肝细胞生长因子、细胞间粘附分子I、β -2-糖蛋白I、白细胞介素-I β、中性粒细胞弹性蛋白酶、肿瘤坏死因子受体超家族成员11Β、白细胞介素-II、组织蛋白酶D、C-C基序趋化因子24、C-X-C基序趋化因子6、C-C基序趋化因子13、C-X-C基序趋化因子-I、-2和-3、基质溶素、白细胞介素-2受体α链、胰岛素样生长因子结合蛋白3和巨噬细胞集落刺激因子I。
123.用来评价急性肾损伤而对选自以下的多种生物标记物进行的測量透明质酸、免疫球蛋白Α、免疫球蛋白Gl、免疫球蛋白G2、胰岛素样生长因子结合蛋白7、α -I抗胰蛋白酶、血清淀粉样P成分、金属蛋白酶抑制剂2、肝细胞生长因子、细胞间粘附分子I、β -2-糖蛋白I、白细胞介素-1 β、中性粒细胞弹性蛋白酶、肿瘤坏死因子受体超家族成员11Β、白细胞介素-11、组织蛋白酶D、C-C基序趋化因子24、C-X-C基序趋化因子6、C-C基序趋化因子13、C-X_C基序趋化因子-1、_2和-3、基质溶素、白细胞介素-2受体α链、胰岛素样生长因子结合蛋白3和巨噬细胞集落刺激因子I。
124.用来评价急性肾损伤而对选自以下的多种生物标记物进行的測量胰岛素样生长因子结合蛋白7、金属蛋白酶抑制剂2、β-2-糖蛋白I、中性粒细胞弹性蛋白酶、α-l抗胰蛋白酶、血清淀粉样P成分以及透明质酸。
125.—种试剂盒，包括 进行多种测定的试剂，所述测定设定成检测选自以下的多种肾损伤标记物透明质酸、免疫球蛋白Α、免疫球蛋白G1、免疫球蛋白G2、胰岛素样生长因子结合蛋白7、α -I抗胰蛋白酶、血清淀粉样P成分、金属蛋白酶抑制剂2、肝细胞生长因子、细胞间粘附分子1、β-2-糖蛋白I、白细胞介素-1 β、中性粒细胞弹性蛋白酶、肿瘤坏死因子受体超家族成员11Β、白细胞介素-11、组织蛋白酶D、C-C基序趋化因子24、C-X-C基序趋化因子6、C-C基序趋化因子13、C-X_C基序趋化因子-1、_2和-3、基质溶素、白细胞介素-2受体α链、胰岛素样生长因子结合蛋白3和巨噬细胞集落刺激因子I。
126.根据权利要求125所述的试剂盒，其中所述试剂包括多种结合试剂，每种结合试剂特异性结合所述肾损伤标记物中的ー种。
127.根据权利要求126所述的试剂盒，其中所述多种结合试剂包含在单个測定装置中。
128.根据权利要求127所述的试剂盒，其中所述多种測定中至少ー种设定成夹心结合測定。
129.根据权利要求128所述的试剂盒，其中所述多种測定中至少ー种设定成竞争结合測定。
130.根据权利要求124至128中任一项所述的试剂盒，其中所述多种測定包括检测胰岛素样生长因子结合蛋白7、金属蛋白酶抑制剂2、β-2-糖蛋白I、中性粒细胞弹性蛋白酶、α -I抗胰蛋白酶、血清淀粉样P成分以及透明质酸中ー种、两种或三种或更多种的測定。
131.根据权利要求124至128中任一项所述的试剂盒，其中所述多种測定包括检测以下的测定金属蛋白酶抑制剂2和白细胞介素-11 ;透明质酸和免疫球蛋白A ;胰岛素样生长因子结合蛋白7和中性粒细胞弹性蛋白酶；金属蛋白酶抑制剂2和中性粒细胞弹性蛋白酶；透明质酸和中性粒细胞弹性蛋白酶；胰岛素样生长因子结合蛋白7和金属蛋白酶抑制剂2 ;胰岛素样生长因子结合蛋白7和α -I抗胰蛋白酶；透明质酸和胰岛素样生长因子结合蛋白7 ; β -2-糖蛋白I和胰岛素样生长因子结合蛋白7 ;透明质酸和α -I抗胰蛋白酶；血清淀粉样P成分和胰岛素样生长因子结合蛋白7 ;透明质酸和血清淀粉样P成分；胰岛素样生长因子结合蛋白7和免疫球蛋白A ;胰岛素样生长因子结合蛋白7和白细胞介素-11 ；金属蛋白酶抑制剂2和透明质酸；血清淀粉样P成分和金属蛋白酶抑制剂2 ;金属蛋白酶抑制剂2和α-l抗胰蛋白酶；透明质酸和白细胞介素-11 ;β-2-糖蛋白I和透明质酸；金属蛋白酶抑制剂2和免疫球蛋白A ;中性粒细胞弹性蛋白酶和肝细胞生长因子；胰岛素样生长因子结合蛋白7和肝细胞生长因子；胰岛素样生长因子结合蛋白7和CXCL-1-2和-3 ；或中性粒细胞弹性蛋白酶和肿瘤坏死因子受体超家族成员IlB ;或金属蛋白酶抑制剂2和β-2_糖蛋白I。
132.根据权利要求124至128中任一项所述的试剂盒，其中所述多种測定包括检测以下的測定β-2-糖蛋白I和透明质酸和α-I抗胰蛋白酶；β-2-糖蛋白I和胰岛素样生长因子结合蛋白7和α-I抗胰蛋白酶；β-2-糖蛋白I和金属蛋白酶抑制剂2和α-l抗胰蛋白酶；透明质酸和中性粒细胞弹性蛋白酶和胰岛素样生长因子结合蛋白7 ;中性粒细胞弹性蛋白酶和胰岛素样生长因子结合蛋白7和组织蛋白酶D ;透明质酸和中性粒细胞弹性蛋白酶和α -I抗胰蛋白酶；胰岛素样生长因子结合蛋白7和肝细胞生长因子和α -I抗胰蛋白酶；胰岛素样生长因子结合蛋白7和免疫球蛋白A和α -I抗胰蛋白酶；透明质酸和胰岛素样生长因子结合蛋白7和α-I抗胰蛋白酶；中性粒细胞弹性蛋白酶和肝细胞生长因子和α-l抗胰蛋白酶；中性粒细胞弹性蛋白酶和胰岛素样生长因子结合蛋白7和α-l抗胰蛋白酶；透明质酸和免疫球蛋白A和α -I抗胰蛋白酶；中性粒细胞弹性蛋白酶和胰岛素样生长因子结合蛋白7和肝细胞生长因子；中性粒细胞弹性蛋白酶和胰岛素样生长因子结合蛋白7和金属蛋白酶抑制剂2 ;中性粒细胞弹性蛋白酶和金属蛋白酶抑制剂2和α -I抗胰蛋白酶；透明质酸和中性粒细胞弹性蛋白酶和肝细胞生长因子；中性粒细胞弹性蛋白酶和金属蛋白酶抑制剂2和肝细胞生长因子；中性粒细胞弹性蛋白酶和血清淀粉样P成分和α -I抗胰蛋白酶；透明质酸和血清淀粉样P成分和α -I抗胰蛋白酶；中性粒细胞弹性蛋白酶和肿瘤坏死因子受体超家族成员IlB和α-l抗胰蛋白酶；血清淀粉样P成分和胰岛素样生长因子结合蛋白7和α-I抗胰蛋白酶；透明质酸和中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶D ;透明质酸和胰岛素样生长因子结合蛋白7和β-2-糖蛋白-1 ;透明质酸和中性粒细胞弹 性蛋白酶和血清淀粉样P成分；中性粒细胞弹性蛋白酶和胰岛素样生长因子结合蛋白7和C-C基序趋化因子24 ;组织蛋白酶D和中性粒细胞弹性蛋白酶和金属蛋白酶抑制剂2 ;透明质酸和中性粒细胞弹性蛋白酶和金属蛋白酶抑制剂2 ;或透明质酸和胰岛素样生长因子结合蛋白7和金属蛋白酶抑制剂2。
全文摘要
本发明涉及对罹患或疑患有肾损伤的受试者进行监测、诊断、预后和确定治疗方案的方法和组合物。具体地说，本发明涉及采用其中一种或多种设定成检测肾损伤标记物的多种测定方法，所述肾损伤标记物选自在肾损伤中作为诊断和预后生物标记物的透明质酸、免疫球蛋白A、免疫球蛋白G1、免疫球蛋白G2、胰岛素样生长因子结合蛋白7、α-1抗胰蛋白酶、血清淀粉样P成分、金属蛋白酶抑制剂2、肝细胞生长因子、细胞间粘附分子1、β-2-糖蛋白1、白细胞介素-1β、中性粒细胞弹性蛋白酶、肿瘤坏死因子受体超家族成员HB、白细胞介素-11、组织蛋白酶D、C-C基序趋化因子24、C-X-C基序趋化因子6、C-C基序趋化因子13、C-X-C基序趋化因子-1、-2和-3、基质溶素、白细胞介素-2受体α链、胰岛素样生长因子结合蛋白3和巨噬细胞集落刺激因子1。
文档编号G01N33/53GK102725636SQ201080062499
公开日2012年10月10日 申请日期2010年12月20日 优先权日2009年12月20日
发明者J·P·坎普夫, J·安德伯格, J·格雷, K·中村, P·麦克弗森 申请人:阿斯图特医药公司