专利名称：一种碘海醇杂质的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，更具体地说涉及一种碘海醇制备过程中的杂质成分5-[N- (2，3-二羟基正丙基)乙酰氨基]-N- (2，3-二羟基正丙基)4’_ (I-羟甲基_2_羟基乙基)_2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的制备方法。
背景技术：
碘海醇(Iohexol)，属于第二代非离子型单体造影剂，商品名为“欧乃派克”(Omnipaque),由挪威Nycomed公司于上世纪80年代初开发上市。1982年,欧乃派克首先在挪威、瑞典上市，1985年获美国FDA批准在美国上市。随着世界影像诊断仪器设备的迅速发展，以碘造影剂为主的X-CT造影剂获得前所未有的发展，碘海醇凭借安全性大、对比度高、渗透压低和人体毒性小等诸多优点，一举成为国际市场上最畅销的造影剂，并成为医学界评估各种X线造影剂所依据的“金标准”。然而，严重的不良反应仍时有发生，不良反应的产生除了与碘海醇本身的药理活性有关外，与碘海醇中存在的杂质也有很大关系。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到碘海醇的质量及安全性。对于碘海醇杂质的合成意义重大，它可以用于碘海醇生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高碘海醇的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
发明内容
本发明的目的在于针对杂质对碘海醇的质量及安全性的影响，通过对碘海醇杂质的合成，为碘海醇杂质的定性及定量分析提供对照品，从而提高碘海醇的质量标准，为碘海醇的安全用药提供重要的指导意义。本发明在碘海醇制备过程中，分离出一种杂质化合物，5-[N_(2，3- 二羟基正丙基)乙酰氨基]-N- (2，3-二羟基正丙基)4’_ (I-羟甲基-2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间苯二
甲酰胺，并提供了一种制备该杂质的合成方法。本发明分离的式(I)化合物其结构式如下
权利要求
1.一种式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤 OI NH2HN 人 CH3CH3 HO^C^yN-^A^OH ^ HO^X^yN^^OAcCt^X^C^N^A/OAC
2.权利要求I的方法，其特征在于，经过以下步骤 第一步酰化反应式(2 )化合物3-氨基-5-( 2，3- 二羟基正丙基氨甲酰基)_2，4，6-三碘苯甲酸与醋酐反应，升温至65°C，保温搅拌24h，TLC监控至原料反应完毕，过滤出固体，水洗至PH中性，烘干得式(3)化合物3-乙酰氨基-5- (2，3- 二乙酰氧基正丙基氨甲酰基)-2,4, 6-三碘苯甲酸； 第二步酰氯化反应式(3)化合物3-乙酰氨基-5- (2，3- 二乙酰氧基正丙基氨甲酰基)_2，4，6-三碘苯甲酸与三光气反应，吡啶为催化剂，升温至70°C，溶清后继续保温3h，TLC检测反应完全，减压蒸干得式(4)浅黄色固体化合物3-乙酰氨基_5-(2，3-二乙酰氧基正丙基氨甲酰基)_2，4，6-三碘苯甲酰氯； 第三步氨解反应式(4)化合物3-乙酰氨基_5-(2，3- 二乙酰氧基正丙基氨甲酰基)_2，4，6-三碘苯甲酰氯于氯仿中与2-氨基-1，3-丙二醇反应，常温搅拌24h，TLC检测反应毕，加水搅拌至粘性物溶清，水层减压浓缩蒸干，得式(5)黄色粘状化合物5-乙酰氨基-N- (2，3-二乙酰氧基正丙基)-N，- (I-羟甲基-2-羟基乙基)-2，4，6_三碘间苯二甲酰胺； 第四步醇解反应式(5)黄色粘性化合物5-乙酰氨基-N- (2，3- 二乙酰氧基正丙基)-N，- (I-羟甲基-2-羟基乙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺，于30%的甲醇钠甲醇溶液中室温醇解，调节PH9-10，常温搅拌反应24h反应毕，用浓盐酸调节pH至中性，减压蒸干后，加水溶解，经大孔吸附树脂分离，甲醇和水梯度洗脱后得式(6)白色固体化合物5-乙酰氨基-N- (2，3-二羟基正丙基)4’_ (I-羟甲基-2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺； 第五步烷基化反应式(6)白色固体化合物5-乙酰氨基-N- (2，3_ 二羟基正丙基)-N’ - (I-羟甲基-2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺，于乙二醇单甲醚中，加入30%甲醇钠的甲醇溶液，搅拌升温至70°C，冷却至20°C加入3-氯-1，2-丙二醇，反应60_80h至原料反应毕，用精制盐酸调节PH至6，减压浓缩至干后加水溶清，倒入装有400ml的大孔吸附树脂的玻璃柱中，静置吸附I小时，不同浓度的甲醇水溶液梯度洗脱，HPLC跟踪检测，收集含量大于95%的馏份，减压蒸馏，得目标产物式(I)粗品； 第六步提纯将上述粗品经活性炭脱色、弱阴阳离子树脂分别脱盐、微孔过滤，得到目标产物式(I)白色固体化合物5-[N- (2，3-二羟基正丙基)乙酰氨基]-N- (2，3-二羟基正丙基)-N’ - (I-羟甲基-2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺。
3.一种式(I)所示的化合物
4.权利要求3所示的式(I)化合物的应用，其特征在于，在碘海醇的检测过程中用作杂质对照品。
5.一种HPLC法测定碘海醇样品中碘海醇及其杂质式(I)化合物的方法，其特征在于，包括以下几个步骤 步骤I，对照溶液的配制 式(I)化合物和碘海醇的纯品作为对照品，分别称取，分别用水溶解成Iml含0. I I. 5mg的溶液； 步骤2，供试品溶液的配制 取碘海醇样品适量，用水溶解，配制成每Iml含碘海醇0. I I. 5mg的样品溶液； 步骤3，含量测定取以上对照溶液和供试品溶液5 u L注入液相色谱仪，得到色谱图，以峰面积为含量，计算式(I)化合物和碘海醇的含量； 其中的色谱条件如下以两根相同的氨基柱(250mmX4. 6mm, 5 u m)串联作为色谱柱，流动相为乙腈一7jC =90:10，流动相流速为I. Oml/min，检测波长为254nm，柱温为20°C。
全文摘要
本发明涉及一种式(1)碘海醇杂质5-[N-(2,3-二羟基正丙基)乙酰氨基]-N-(2,3-二羟基正丙基)-N’-(1-羟甲基-2-羟基乙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的制备方法。通过对碘海醇杂质的合成，为碘海醇杂质的定性及定量分析提供对照品，从而提高碘海醇的质量标准，为碘海醇的安全用药提供重要的指导意义。
文档编号G01N30/06GK102746184SQ20121023656
公开日2012年10月24日 申请日期2012年7月9日 优先权日2012年7月9日
发明者周鸯飞, 王均明, 王林正, 王金凤, 赵佳怡, 赵岳定, 马荣生 申请人:浙江司太立制药股份有限公司