一种用气相色谱法分离测定克利贝特中间体化学纯度的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于分析化学领域，具体涉及气相色谱法分离测定克利贝特中间体及其有 关物质的方法。
【背景技术】
[0002] 克利贝特是一种新型纤维酸类降脂新药，具有降低血浆总胆固醇、甘油三酯、低密 度脂蛋白、极低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白的作用，可作为一线调脂药物，用于各型高 脂血症。克利贝特化学名为 2, 2' _(4, 4' -Cyclohexylidenediphenoxy)_2, 2' -dimethyldib utaoic acid，分子式为 C28H36O60
[0003] 在克利贝特的合成过程中，需要控制重要中间体的纯度，以减少副反 应的发生和杂质的生成，从而提高产物收率和纯度。克利贝特中间体化学名为 4, 4' -Dihydroxydiphenyl Cyclohexane，分子式为 C1SH2Q02,结构式为：
[0005] 对于克利贝特中间体4, 4' -Dihydroxydiphenyl Cyclohexane，需要控制的有关物 质有2个，即环己酮和苯酚。
[0006] 克利贝特中间体中的杂质去除不完全，将会影响药物纯度和质量。因此，实现分离 测定克利贝特中间体及其有关物质，可以保证合成克利贝特过程中反应物的纯度，进而控 制终产品的质量，在克利贝特的生产及其质量控制方面具有重要的现实意义。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种分析克利贝特中间体4, 4' -Dihydroxydipheny 1 Cyclohexane的纯度以及分离其有关物质的方法，从而实现克利贝特中间体与其有关物质 的分离和测定，以保证克利贝特中间体的纯度，减少副反应的发生，提高产率。
[0008] 本发明所述的一种测定克利贝特中间体有关物质的方法，是选用合适的溶剂将样 品溶解，采用甲基聚硅氧烷类毛细管色谱柱；
[0009] 上述所说的溶剂可以为甲醇、乙醇或正己烷中的一种或几种。
[0010] 上述所说的色谱柱选自Agilent、OHIO VALLEY、Phenomenex或SGE等品牌。
[0011] 上述所说的色谱柱为弱极性或非极性聚硅氧烷类毛细管色谱柱。
[0012] 本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
[0013] 1)取克利贝特中间体及其有关物质适量，分别用溶剂将其溶解，配制成每ImL含 克利贝特中间体及其有关物质5~50mg的样品溶液；
[0014] 2)设置进样口温度为250~320°C，载气流速为0. 5~2. OmL/min，程序升温法， 升温程序为初始温度80°C，恒温1~5min，以每分钟10~20°C的升温速率至300°C，恒温 8~20min，检测器温度为280~350°C，分流比为10:1~50:1 ;
[0015] 3)取1)的样品溶液0. 8~3 yL，注入气相色谱仪，完成克利贝特中间体及其有关 物质的分离测定。
[0016] 其中：
[0017] 气相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为岛津2010P1US气相色谱 仪
[0018] 氢火焰离子化检测器
[0019] 色谱柱：HP-5 毛细管色谱柱（Agilent，30mX0. 32mm，0· 25 μ m);
[0020] 进样 口温度：295 °C;
[0021] 检测器温度：320 °C ;
[0022] 载气（氮气）流速：1. OmL/min ;
[0023] 分流比：10:1;
[0024] 进样体积：1 μ L
[0025] 柱箱升温程序：
[0027] 本发明利用气相色谱法，采用二甲基聚硅氧烷类弱极性毛细管色谱柱 (30mX0. 32mm，0. 25 μπι)，能快速有效地分离测定克利贝特中间体及其有关物质，本发明解 决了克利贝特中间体及其有关物质的分离测定问题，从而减少了合成克利贝特过程中副反 应的发生，提高了产物的纯度和收率，结果见附图1~5。
【附图说明】
[0028] 图1为实施例1时溶剂（无水乙醇）的气相色谱图；
[0029] 图2为实施例1时克利贝特中间体及其有关物质气相色谱图；
[0030] 图3为实施例1时克利贝特中间体气相色谱图；
[0031] 图4为实施例2时克利贝特中间体及其有关物质气相色谱图；
[0032] 图5为实施例3时克利贝特中间体及其有关物质气相色谱图。
【具体实施方式】：
[0033] 以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。以下通过实例形式， 对本发明涉及的克利贝特中间体的化学纯度测定及其有关物质检测方法作进一步的详细 说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内 容所实现的技术均属于本发明的范围。
[0034] 实施例1
[0035] 仪器与条件
[0036] 色谱仪：岛津2010Plus气相色谱仪；
[0037] 检测器：氢火焰离子化检测器；
[0038] 色谱柱：HP-5 毛细管色谱柱（Agilent，30mX0. 32mm，0· 25 μ m);
[0039] 进样 口温度：295 °C;
[0040] 检测器温度：320 °C ;
[0041] 载气（氮气）流速：1. OmL/min ;
[0042] 分流比：10:1;
[0043] 进样体积：1 μ L
[0044] 柱箱升温程序：
[0046] 实验步骤
[0047] 取克利贝特中间体及其有关物质适量，用无水乙醇溶解，配制成每ImL含克利贝 特中间体及其有关物质各50mg的溶液。取上述克利贝特中间体及其有关物质溶液适量，配 制成系统适用性溶液；另取无水乙醇作为空白溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱 图。结果见附图1~3,图1为空白溶液色谱图；图2中保留时间12. 389min的色谱峰为克 利贝特中间体，其余色谱峰为克利贝特中间体的有关物质。图3中保留时间12. 426min的 色谱峰为克利贝特中间体。图1~图3表明：本发明的方法，可以有效地将克利贝特中间体 与其有关物质分离，并可以准确进行定量检测，以计算出克利贝特中间体的化学纯度。
[0048] 实施例2
[0049] 仪器与条件
[0050] 色谱仪