一种通过布尔网络模拟肿瘤细胞状态的方法
【专利摘要】本发明实施例公开了一种通过布尔网络模拟肿瘤细胞状态的方法，该方法包括：利用基因芯片采集技术获取生物样本基因的连续表达谱数据，并根据连续表达谱数据，构建初始基因调控网络；基于预设的基因关联性对初始基因调控网络进行删减调整，得到相关基因调控网络，并通过布尔函数对相关基因调控网络进行计算，得到相关基因调控网络的单吸引子；确定初始基因调控网络中目标基因的调控范围，并将目标基因的调控范围依据相关基因调控网络的单吸引子转化为复合布尔函数的吸引子，且进一步将转化的吸引子与细胞吸引子进行匹配来确定肿瘤细胞状态。实施本发明，能够对肿瘤基因有全面的认识，快速鉴定肿瘤，为肿瘤治疗研究提供一个有力的理论框架。
【专利说明】
-种通过布尔网络模拟肿瘤细胞状态的方法
技术领域
[0001] 本发明设及系统生物学研究技术领域，尤其设及一种通过布尔网络模拟肿瘤细胞 状态的方法。
【背景技术】
[0002] 基因网络从分子层次上对生物系统进行研究的，它是由细胞中参与基因调控作用 的DNA、RNA、蛋白质W及代谢中间物所形成的相互作用的网络。基因网络研究期望从系统的 角度全面掲示基因组的功能和行为，有助于从基因组层次对生命过程进行详细的解释，从 而达到系统地解释细胞活动、生命活动等目标。
[0003] 现有鉴别肿瘤细胞状态的方法包括病理组织检查法和细胞检查法。
[0004] 在病理组织检查法中，病理组织切片检查必须取肿瘤组织制成切片，在显微镜下 观察癌的形态。从取材到观察切片，如果用石蜡包埋技术需要5至6天才能得到结果;而采用 冰冻切片检查，虽然只需20分钟就能得到初步结果，但是准确性稍差，有时只能得出癌的诊 断结果，而不能对分化程度等作出判断。
[0005] 在细胞检查法中，主要通过在病人分泌物中查找癌细胞，但是仅从细胞方面鉴别 肿瘤，对整个肿瘤了解十分片面。
[0006] 由此可见，亟需一种鉴别肿瘤细胞状态的方法。能够从细胞出发，细微到基因角 度，对肿瘤基因有个全面的认识，从而快速鉴定肿瘤，为肿瘤治疗研究提供一个有力的理论 框架。
【发明内容】
[0007] 本发明实施例的目的在于提供一种通过布尔网络模拟肿瘤细胞状态的方法，能够 对肿瘤基因有全面的认识，快速鉴定肿瘤，为肿瘤治疗研究提供一个有力的理论框架。
[000引为了解决上述技术问题，本发明实施例提供了一种通过布尔网络模拟肿瘤细胞状 态的方法，所述方法包括：
[0009] a、利用基因忍片采集技术获取生物样本基因的连续表达谱数据，并根据所述获取 到的连续表达谱数据，构建布尔网络模型的初始基因调控网络；
[0010] b、基于预设的基因关联性对所述初始基因调控网络进行删减调整，得到相关基因 调控网络，并通过布尔函数对所述得到的相关基因调控网络进行计算，得到所述相关基因 调控网络的单吸引子；
[0011] C、确定所述初始基因调控网络中目标基因的调控范围，并将所述确定的目标基因 的调控范围依据所述得到的相关基因调控网络的单吸引子转化为复合布尔函数的吸引子， 且进一步将所述转化的吸引子与细胞吸引子进行匹配来确定肿瘤细胞状态。
[001^ 其中，所述步骤a具体包括：
[0013]确定生物样本，并采用基因忍片采集技术对所述生物样本进行特定时间间隔取 样，获取M个基因 N个时间的连续表达谱数据;其中，M、N均为自然数；
[0014] 根据所述获取到的M个基因 N个时间的连续表达谱数据，并通过预设的M个基因两 两之间的配对关系赋值，得到M个基因两两之间的调控关系距离，且进一步得到M个基因两 两之间的调控关系方向及其对应的调控关系相位;其中，所述M个基因两两之间的调控关系 方向由其对应的配对关系赋值的正负符号决定;所述M个基因两两之间的调控关系相位由 其对应的调控关系距离与其对应的配对关系赋值的绝对值决定；
[0015] 根据所述得到的M个基因两两之间的调控关系距离、调控关系方向和调控关系相 位，且按照所述M个基因两两之间的调控关系距离的绝对值大小顺序进行循环选择，构建布 尔网络模型的初始基因调控网络。
[0016] 其中，所述初始基因调控网络进一步包括：
[0017] 当检测到当前循环增加的两个基因与所述初始基因调控网络中已有的基因具有 直接或间接链接关系时，则在后续的选择过程中忽略所述当前循环增加的两个基因之间的 调控关系。
[0018] 其中，当所述M个基因两两之间的调控关系距离采用N个时间点对齐计算时，则预 设的M个基因两两之间的配对关系赋值为0;当所述M个基因两两之间的调控关系距离采用 小于或等于k个错位计算时，则预设的M个基因两两之间的配对关系赋值可从-k至k，并将计 算得到的化+1个调控关系距离中的最大值作为所述M个基因两两之间的最终调控关系距 离;其中，k为自然数。
[0019] 其中，所述步骤b具体包括：
[0020] bl、对所述初始基因调控网络中两两基因之间的虚假调控关系进行删减，且进一 步对所述删减后的初始基因调控网络中无调控输出的基因及其关联的调控关系进行删减， 直至所述删减后的初始基因调控网络中不存在无调控输出的基因为止，得到所述相关基因 调控网络；
[0021] b2、在所述得到的相关基因调控网络中，确定入口基因数、基因组合长度及一入口 基因组合；
[0022] b3、获取当前入口基因组合，并根据所述确定的入口基因数、基因组合长度及当前 入口基因组合，获取所述得到的相关基因调控网络中对应由当前入口基因组合所有基因形 成的布尔函数表;其中，所述布尔函数表包括调控基因的所有状态组合及其对应的受调控 基因的状态；
[0023] b4、在当前入口基因组合中设定一入口基因及其对应的状态；其中，所述状态为0 或1;
[0024] b5、获取当前入口基因及其对应的状态，W及获取当前布尔函数表，并对所述获取 到的当前布尔函数表中当前入口基因状态为相反状态标记的组合进行删减，且进一步根据 预设的等式对删减后的布尔函数表进行调整；
[0025] b6、当检测到所述调整后的布尔函数表中具有唯一结果时，则将所述唯一结果新 增至所述相关基因调控网络对应当前入口基因组合的单吸引子；
[0026] b7、当检测到所述调整后的布尔函数表中所有基因状态都不存在，则确定所述当 前入口基因组合不存在相应的单吸引子，重新确定入口基因组合后，返回步骤b3;
[0027] b8、当检测到所述调整后的布尔函数表中具有多个结果时，则将所述调整后的布 尔函数表设定为当前布尔函数表，并在当前入口基因组合中重新设定入口基因及其对应的 状态后，返回步骤b5。
[002引其中，所述步骤C具体包括：
[0029] 确定一阶复合布尔函数，并根据所述确定的一阶复合布尔函数推导出多阶复合布 尔函数，且进一步确定布尔网络的最大吸引环，根据所述布尔网络的最大吸引环，得到复合 布尔函数的复合阶数；
[0030] 获取所述初始基因调控网络中目标基因的调控范围，并根据所述得到的复合布尔 函数的复合阶数，依据所述得到的相关基因调控网络的单吸引子，确定每一阶复合布尔函 数对应所述目标基因调控范围的真值表，且进一步将所述确定的每一真值表进行拟合后， 得到复合布尔函数的吸引子；
[0031] 将所述得到的复合布尔函数的吸引子作为所述初始基因调控网络的吸引子，并与 细胞吸引子进行匹配来确定肿瘤细胞状态。
[0032] 实施本发明实施例，具有如下有益效果：
[0033] 1、可通过复杂调控通路实现细胞周期，捕获病变细胞增生、调亡、分化等不同的状 态时期，在建模过程中进一步对不同的细胞类型W及病变程度加 W区分，并将更多与肿瘤 相关的因素融入到模型中，对其不断加 W完善；
[0034] 2、在基因层面上建立单细胞响应肿瘤细胞状态模拟的动力学模型，为肿瘤细胞状 态研究提供了有力的理论框架与仿真系统平台，由此擬除现有肿瘤鉴别技术的弊病，从细 胞出发细微到基因角度，对肿瘤基因有个全面的认识，从而实现对肿瘤细胞状态的分析鉴 别；
[0035] 3、W系统观进行生物信息学研究，将复杂环境下与肿瘤等相关的基因组及其调控 信息整合为更加复杂的基因表达调控网络模型，并定量、系统地对肿瘤细胞的状态的建模 与仿真等方面进行深入的研究。
【附图说明】
[0036] 为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现 有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本 发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，根据 运些附图获得其他的附图仍属于本发明的范畴。
[0037] 图1为本发明实施例提供的通过布尔网络模拟肿瘤细胞状态的方法的流程图；
[0038] 图2a-2e为步骤S102应用场景中利用relevant基因概念删减初始基因调控网络大 小变化至相关基因调控网络时所对应拓扑结构变化示意图；
[0039] 图3a-3d为步骤S102应用场景中利用布尔函数对相关基因调控网络计算单吸引子 时布尔函数表所对应的结构变化示意图；
[0040] 图4a为步骤S103应用场景中复合函数的原网络拓扑结构示意图；
[0041] 图4b为步骤S103应用场景中复合函数的一阶复合网络拓扑结构示意图；
[0042] 图4c为步骤S103应用场景中复合函数的二阶复合网络拓扑结构示意图。
【具体实施方式】
[0043] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，W下结合附图及实施例，对 本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用W解释本发明，并 不用于限定本发明。
[0044] 如图1所示，为本发明实施例中，提出的一种通过布尔网络模拟肿瘤细胞状态的方 法，所述方法包括：
[0045] 步骤S101、利用基因忍片采集技术获取生物样本基因的连续表达谱数据，并根据 所述获取到的连续表达谱数据，构建布尔网络模型的初始基因调控网络；
[0046] 具体过程为，步骤S11、确定生物样本，并采用基因忍片采集技术对生物样本进行 特定时间间隔取样，获取M个基因 N个时间的连续表达谱数据;其中，M、N均为自然数；
[0047] 步骤S12、根据获取到的M个基因 N个时间的连续表达谱数据，并通过预设的M个基 因两两之间的配对关系赋值，得到M个基因两两之间的调控关系距离，且进一步得到M个基 因两两之间的调控关系方向及其对应的调控关系相位;其中，M个基因两两之间的调控关系 方向由其对应的配对关系赋值的正负符号决定;M个基因两两之间的调控关系相位由其对 应的调控关系距离与其对应的配对关系赋值的绝对值决定；
[0048] 步骤S13、根据得到的M个基因两两之间的调控关系距离、调控关系方向和调控关 系相位，且按照M个基因两两之间的调控关系距离的绝对值大小顺序进行循环选择，构建布 尔网络模型的初始基因调控网络.
[0049] 应当说明的是，在步骤S12中，当M个基因两两之间的调控关系距离采用N个时间点 对齐计算时，则预设的M个基因两两之间的配对关系赋值为0;当M个基因两两之间的调控关 系距离采用小于或等于k个错位计算时，则预设的M个基因两两之间的配对关系赋值可从-k 至k，并将计算得到的化+1个调控关系距离中的最大值作为M个基因两两之间的最终调控关 系距离;其中，k为自然数。
[0050] 应当说明的是，在步骤S13中，当检测到当前循环增加的两个基因与初始基因调控 网络中已有的基因具有直接或间接链接关系时，则在后续的选择过程中忽略当前循环增加 的两个基因之间的调控关系。
[0051 ]作为一个例子，WM个基因 N个时间点的连续表达谱数据为例：
[0052] 取M个基因中任一个和剩余的M-I个基因两两配对。对于调控关系距离化的计算， 可W使两个基因的相应的N个时间点对齐，也可W前后进行小于或等于k个错位，得到2k+l 个相位调控关系距离:D-k、D-k+i、D-k+2、. . .、D-i、D〇、Di、. . . .、Dk-i、Dk，并通过公式（1)计算出：
[0化3] (1)
[0054]式（1)中，N表示总的时间点个数，Xi和yi分别表示两基因的表达谱第i个时间点的 表达量，和支分别表示两个基因的N个时间点表达量的平均值，min和max分别指其中的最 小值和最大值。
[00对在化+1个调控关系距离：D-k、D-k+i、D-k+2.....D-i.Do.Di......Dk-i、Dk中取绝对值 Dp I最大的化作为基因 X和基因 y间可能的调控关系距离，调控关系距离化是-I和I之间的一 个值，两基因间的通过计算获得的化+1个候选调控关系距离化，选择其中绝对值IDp I最大 的一个作为它们之间的调控关系距离。
[0056] 此时，调控关系方向由调控关系距离化中的P的符号确定:p<0表示基因 y调控基因 X，p〉0表示基因 X调控基因 y ,P = 0表示基因 X和基因 y互相调控(或者是共表达）；调控关系相 位由调控关系距离化和P等于绝对值IP I来决定。
[0057] W上计算出M个基因两两之间的调控关系的距离、方向和相位，利用循环选择的方 法构建基因调控网络，按照调控关系距离的绝对值大小顺序进行循环选择，每次循环增加 两个基因间的一个调控关系进入代构建的基因调控网络。在基因调控关系选择过程中，最 新的被选择的调控关系的两个基因和已经生成的调控网络中的基因，如果有直接或间接的 链接，在W后的选择过程中忽略它们之间的调控关系。
[0058] 通过W上步骤，形成了包含M个基因的基因调控关系的网络，即得到布尔网络模型 的初始基因调控网络。
[0059] 步骤S102、基于预设的基因关联性对所述初始基因调控网络进行删减调整，得到 相关基因调控网络，并通过布尔函数对所述得到的相关基因调控网络进行计算，得到所述 相关基因调控网络的单吸引子；
[0060] 具体过程为，步骤S21、对初始基因调控网络中两两基因之间的虚假调控关系进行 删减，且进一步对删减后的初始基因调控网络中无调控输出的基因及其关联的调控关系进 行删减，直至删减后的初始基因调控网络中不存在无调控输出的基因为止，得到相关基因 调控网络；
[0061] 步骤S22、在得到的相关基因调控网络中，确定入口基因数、基因组合长度及一入 口基因组合；
[0062] 步骤S23、获取当前入口基因组合，并根据确定的入口基因数、基因组合长度及当 前入口基因组合，获取得到的相关基因调控网络中对应由当前入口基因组合所有基因形成 的布尔函数表;其中，布尔函数表包括调控基因的所有状态组合及其对应的受调控基因的 状态；
[0063] 步骤S24、在当前入口基因组合中设定一入口基因及其对应的状态；其中，入口基 因状态为0或1;
[0064] 步骤S25、获取当前入口基因及其对应的状态，W及获取当前布尔函数表，并对所 述获取到的当前布尔函数表中当前入口基因状态为相反状态标记的组合进行删减，且进一 步根据预设的等式对删减后的布尔函数表进行调整；
[0065] 步骤S26、当检测到所述调整后的布尔函数表中具有唯一结果时，则将所述唯一结 果新增至所述相关基因调控网络对应当前入口基因组合的单吸引子；
[0066] 步骤S27、当检测到所述调整后的布尔函数表中所有基因状态都不存在，则确定所 述当前入口基因组合不存在相应的单吸引子，重新确定入口基因组合后，返回步骤S23;
[0067] 步骤S28、当检测到所述调整后的布尔函数表中具有多个结果时，则将调整后的布 尔函数表设定为当前布尔函数表，并在当前入口基因组合中重新设定入口基因及其对应的 状态后，返回步骤S25。
[0068] 作为一个例子，第一步、如图2a-2e所示，从系统中分离出relevant相关网络并算 出吸引环，W便于再置于原基因调控网络演化得到非relevant相关基因状态，得到原基因 调控网络吸引环。
[0069] (1)、确定初始基因调控网络，如图2a所示；
[0070] (2)、通过布尔函数发现存在虚假调控关系2^3,1^5,在网络中删除对应调控边， 如图化所示；
[0071] (3)、基因8无调控输出，删除节点8及其与调控基因的调控关系，如图2c所示；
[0072] (4)、基因6,7无调控输出，删除节点6,7及其与调控基因的调控关系，如图2d所示；
[0073] (5)、基因2无调控输出，删除节点2及其与调控基因的调控关系，如图化所示；
[0074] (6)、在剩余基因中没有发现无调控输出基因，算法停止；
[0075] 因此，通过执行上述第（1)至第(6)步，可W得到相关基因调控网络.
[0076] 第二步、对于相关基因调控网络中的所有基因都可W依据其布尔函数列出真值表 (即布尔函数表），并直接计算单吸引子。作为特殊的一种吸引子，单吸引子状态满足如下等 式：
[0077]
但）
[0078] 因此，结合公式(2)可知，当系统处于某一单吸引子状态中，每个基因的真值表都 有且仅有一种组合与之对应，相对应为从真值表出发将错误的状态组合迭代删除，最终得 到唯一系统状态，即可通过如下步骤实现：
[0079] D1、确定入口基因数m和基因组合长度k;
[0080] D2、设置一个入口基因组合；
[0081] D3、初始化T，B，0表示不存在，1表示存在，上述基因组合长度k共有k个子数组:BI: n X 2数组，B2: n X n X 4数组，……，Bk: nk X 2k数组，初始时组合数为化i，在算法执行过程中 迭代删减，设置B、T初始值均为存在，在算法执行中T的数据循环更新；
[0082] D4、将B中入口基因假定状态的相反状态标记置0;
[0083] D5、检验单吸引子，符合等式，观察T是否发生变化，其中，T代表保存所有基因布尔 函数对应真值表；
[0084] D6、当出现唯一结果，即原布尔网络的一个单吸引子状态，新增该单吸引子；当出 现所有基因状态都不存在，则表明系统没有该入口基因状态相应的单吸引子；当出现有多 个单吸引子，则在不改变当前入口基因状态组合下新增入口基因；
[00化]D7、循环D2-D7的操作，直至得到所有的入口基因组合；
[0086] D8、通过上述得到的所有的入口基因组合确定原布尔网络的一个单吸引子状态
[0087] 如图3a所示，列出了每个基因的布尔函数，包括调控基因的所有状态组合W及对 应的受调控基因的状态（即布尔函数的输出）。如果我们假设基因3的状态为1，那么在所有 含有基因3的布尔函数中（不论基因3是调控基因还是目标基因）将基因3状态为0的组合(一 行)划去，于是得到如图3b所示的经过状态删减的布尔函数表。
[0088] 随后依次检查每个函数表，可W发现基因3的布尔函数中基因剩余的两种状态组 合中基因1的状态均为0,则我们可W确定基因1的状态为0,并且在其它函数表中将基因1的 状态为1的所有组合删去，如图3c所示。同理，发现基因2的状态为0,删去基因2的状态为1， 如图3d所示。至此，我们便找出网络的一个单吸引子:001。
[0089] 步骤S103、确定所述初始基因调控网络中目标基因的调控范围，并将所述确定的 目标基因的调控范围依据所述得到的相关基因调控网络的单吸引子转化为复合布尔函数 的吸引子，且进一步将所述转化的吸引子与细胞吸引子进行匹配来确定肿瘤细胞状态。
[0090] 具体过程为，确定一阶复合布尔函数，并根据确定的一阶复合布尔函数推导出多 阶复合布尔函数，且进一步确定布尔网络的最大吸引环，根据布尔网络的最大吸引环，得到 复合布尔函数的复合阶数；
[0091] 获取初始基因调控网络中目标基因的调控范围，并根据得到的复合布尔函数的复 合阶数，依据得到的相关基因调控网络的单吸引子，确定每一阶复合布尔函数对应所述目 标基因调控范围的真值表，且进一步将确定的每一真值表进行拟合后，得到复合布尔函数 的吸引子；
[0092] 将得到的复合布尔函数的吸引子作为初始基因调控网络的吸引子，并与细胞吸引 子进行匹配来确定肿瘤细胞状态。
[0093] 作为一个例子，通过公式XW = F(Xt)得到一阶复合布尔函数户，其表示为户（Xt) = F(F(xt))=F(xt+i) = xt+2；
[0094] 通过上述一阶函数与原函数复合得到二阶复合函数，W此类推可得到任意阶的复 合函数二F(F(…F(xt)))=xtwi，并通过布尔网络的吸引环确定 布尔网络最大吸引环;获取目标基因的调控范围。并将上述目标基因的调控范围转化为目 标基因的一阶复合布尔函数真值表;使用单吸引子算法计算吸引子，即将每一阶复合布尔 函数真值表进行拟合后，得到复合布尔函数的吸引子，并将复合布尔函数的吸引子作为初 始基因调控网络的吸引子，与细胞吸引子进行匹配来确定肿瘤细胞状态。
[00M]如图4a所示，为一个包含7个基因的调控网络，其调控关系与布尔函数真值表在下 表1第2,3列。其一，二阶复合网络分别如图4b、4c所示，W及一，二阶复合网络分别对应的布 尔函数真值表，如下表1第4-7列所示。可W看出随着复合深度的提高，网络复杂度提高，基 因的调控基因数基本上都逐渐增多，对应布尔函数真值表的规模也明显变大。不同的吸引 子代表了细胞的不同的状态，将得到的吸引子与细胞吸引子进行匹配，观察目标细胞所处 的状态。
[0096] 亲 1
[0097]
[0098] 实施本发明实施例，具有如下有益效果：
[0099] 1、可通过复杂调控通路实现细胞周期，捕获病变细胞增生、调亡、分化等不同的状 态时期，在建模过程中进一步对不同的细胞类型W及病变程度加 W区分，并将更多与肿瘤 相关的因素融入到模型中，对其不断加 W完善；
[0100] 2、在基因层面上建立单细胞响应肿瘤细胞状态模拟的动力学模型，为肿瘤细胞状 态研究提供了有力的理论框架与仿真系统平台，由此擬除现有肿瘤鉴别技术的弊病，从细 胞出发细微到基因角度，对肿瘤基因有个全面的认识，从而实现对肿瘤细胞状态的分析鉴 别；
[0101] 3、W系统观进行生物信息学研究，将复杂环境下与肿瘤等相关的基因组及其调控 信息整合为更加复杂的基因表达调控网络模型，并定量、系统地对肿瘤细胞的状态的建模 与仿真等方面进行深入的研究。
[0102] 本领域普通技术人员可W理解实现上述实施例方法中的全部或部分步骤是可W 通过程序来指令相关的硬件来完成，所述的程序可W存储于一计算机可读取存储介质中， 所述的存储介质，如R0M/RAM、磁盘、光盘等。
[0103] W上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用W限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种通过布尔网络模拟肿瘤细胞状态的方法，其特征在于，所述方法包括： a、 利用基因芯片采集技术获取生物样本基因的连续表达谱数据，并根据所述获取到的 连续表达谱数据，构建布尔网络模型的初始基因调控网络； b、 基于预设的基因关联性对所述初始基因调控网络进行删减调整，得到相关基因调控 网络，并通过布尔函数对所述得到的相关基因调控网络进行计算，得到所述相关基因调控 网络的单吸引子； c、 确定所述初始基因调控网络中目标基因的调控范围，并将所述确定的目标基因的调 控范围依据所述得到的相关基因调控网络的单吸引子转化为复合布尔函数的吸引子，且进 一步将所述转化的吸引子与细胞吸引子进行匹配来确定肿瘤细胞状态。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a具体包括： 确定生物样本，并采用基因芯片采集技术对所述生物样本进行特定时间间隔取样，获 取Μ个基因 N个时间的连续表达谱数据;其中，Μ、N均为自然数； 根据所述获取到的Μ个基因 Ν个时间的连续表达谱数据，并通过预设的Μ个基因两两之 间的配对关系赋值，得到Μ个基因两两之间的调控关系距离，且进一步得到Μ个基因两两之 间的调控关系方向及其对应的调控关系相位;其中，所述Μ个基因两两之间的调控关系方向 由其对应的配对关系赋值的正负符号决定;所述Μ个基因两两之间的调控关系相位由其对 应的调控关系距离与其对应的配对关系赋值的绝对值决定； 根据所述得到的Μ个基因两两之间的调控关系距离、调控关系方向和调控关系相位，且 按照所述Μ个基因两两之间的调控关系距离的绝对值大小顺序进行循环选择，构建布尔网 络模型的初始基因调控网络。3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述初始基因调控网络进一步包括： 当检测到当前循环增加的两个基因与所述初始基因调控网络中已有的基因具有直接 或间接链接关系时，则在后续的选择过程中忽略所述当前循环增加的两个基因之间的调控 关系。4. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，当所述Μ个基因两两之间的调控关系距离采 用Ν个时间点对齐计算时，则预设的Μ个基因两两之间的配对关系赋值为0;当所述Μ个基因 两两之间的调控关系距离采用小于或等于k个错位计算时，则预设的Μ个基因两两之间的配 对关系赋值可从-k至k，并将计算得到的2k+l个调控关系距离中的最大值作为所述Μ个基因 两两之间的最终调控关系距离;其中，k为自然数。5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b具体包括： bl、对所述初始基因调控网络中两两基因之间的虚假调控关系进行删减，且进一步对 所述删减后的初始基因调控网络中无调控输出的基因及其关联的调控关系进行删减，直至 所述删减后的初始基因调控网络中不存在无调控输出的基因为止，得到所述相关基因调控 网络； b2、在所述得到的相关基因调控网络中，确定入口基因数、基因组合长度及一入口基因 组合； b3、获取当前入口基因组合，并根据所述确定的入口基因数、基因组合长度及当前入口 基因组合，获取所述得到的相关基因调控网络中对应由当前入口基因组合所有基因形成的 布尔函数表;其中，所述布尔函数表包括调控基因的所有状态组合及其对应的受调控基因 的状态； b4、在当前入口基因组合中设定一入口基因及其对应的状态;其中，所述状态为0或1; b5、获取当前入口基因及其对应的状态，以及获取当前布尔函数表，并对所述获取到的 当前布尔函数表中当前入口基因状态为相反状态标记的组合进行删减，且进一步根据预设 的等式对删减后的布尔函数表进行调整； b6、当检测到所述调整后的布尔函数表中具有唯一结果时，则将所述唯一结果新增至 所述相关基因调控网络对应当前入口基因组合的单吸引子； b7、当检测到所述调整后的布尔函数表中所有基因状态都不存在，则确定所述当前入 口基因组合不存在相应的单吸引子，重新确定入口基因组合后，返回步骤b3; b8、当检测到所述调整后的布尔函数表中具有多个结果时，则将所述调整后的布尔函 数表设定为当前布尔函数表，并在当前入口基因组合中重新设定入口基因及其对应的状态 后，返回步骤b5。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤c具体包括： 确定一阶复合布尔函数，并根据所述确定的一阶复合布尔函数推导出多阶复合布尔函 数，且进一步确定布尔网络的最大吸引环，根据所述布尔网络的最大吸引环，得到复合布尔 函数的复合阶数； 获取所述初始基因调控网络中目标基因的调控范围，并根据所述得到的复合布尔函数 的复合阶数，依据所述得到的相关基因调控网络的单吸引子，确定每一阶复合布尔函数对 应所述目标基因调控范围的真值表，且进一步将所述确定的每一真值表进行拟合后，得到 复合布尔函数的吸引子； 将所述得到的复合布尔函数的吸引子作为所述初始基因调控网络的吸引子，并与细胞 吸引子进行匹配来确定肿瘤细胞状态。
【文档编号】G06F19/18GK106021989SQ201610371015
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月28日
【发明人】刘文斌, 沈良忠
【申请人】温州大学