含有减毒牛病毒性腹泻病毒的联合疫苗的制作方法

专利名称：含有减毒牛病毒性腹泻病毒的联合疫苗的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，所述疫苗含有本文所述的活的减毒BVDV以及至少一种其它的免疫活性成分，所述活性成分可用于治疗或预防牛的除BVDV以外的感染因子所导致的疾病或病症。
减毒BVDV 据WO 99/64604所述，通过在糖蛋白Erns的编码序列中导入至少一个突变即可使BVDV减毒，其中所述一个或多个突变导致位于Erns基因区域的RNA酶活性失活。另外，人们还惊奇地发现通过在糖蛋白Erns的编码序列中导入至少一个突变，并在Npro的编码序列中导入至少另一个突变，能更有效地使BVDV减毒，优选其除了失活位于Npro的免疫调节活性外，还联合失活了位于糖蛋白Erns的RNA酶活性(WO2005/111201)。一个方面的免疫调节作用已被指出，但并不限于Rüggli et al.(2003)中以举例的方式提到的一种瘟病毒的功能。因此，一方面，本发明提供了至少含有减毒BVDV的联合疫苗，该减毒BVDV在糖蛋白Erns的编码序列中具有至少一个突变，和/或在Npro的编码序列中具有至少另一个突变。优选在所述减毒BVDV中，糖蛋白Erns的编码序列中的所述突变导致位于Erns的RNA酶活性失活，和/或Npro的编码序列中的所述突变导致所述Npro的失活。
本文所述的减毒BVDV可有利地用于联合疫苗以治疗和/或预防牛的微生物感染。令人惊奇地是在Npro和Erns基因区域含有任何修饰的本文所述的BVDV因无法穿过胎盘而可以安全地用于怀孕动物。实施例3中以非限制性的方式例举了这样的减毒BVDV。另外，在Npro和Erns内具有限定的突变以作为减毒之基础的BVDV能避免回复突变为更具致病性的毒株的风险。所述减毒突变的另一个优点在于其分子的独特性，可将其用作减毒BVDV的独特标记，用以将其与野生型BVDV区分开。因此，另一方面，本发明提供了至少含有减毒BVDV的联合疫苗，该减毒BVDV在糖蛋白Erns的编码序列中具有至少一个突变，并在Npro的编码序列中具有至少另一个突变。优选在所述减毒BVDV中，糖蛋白Erns的编码序列中的所述突变导致位于Erns的RNase活性失活，和/或Npro的编码序列中的所述突变导致所述Npro的失活。在Erns-和Npro-编码序列中发生的本领域技术人员已知的任何突变都能进行所述失活，其中突变是“定义”一节所限定的任何突变，例如缺失、插入突变和/或取代突变。最优选一个或多个突变是缺失，因为缺失时回复突变成野生型的可能性最小。
总之，本文一般所用的术语减毒BVDV或减毒瘟病毒是，但不限于任何减毒BVDV或瘟病毒，其在糖蛋白Erns的编码序列中具有至少一个修饰，和/或在Npro的编码序列中具有至少一个修饰。下文将更详细地描述Erns和/或Npro中任何所述修饰的具体实施方案。根据优选的方面，本文一般所用的术语减毒BVDV或减毒瘟病毒是，但不限于任何减毒BVDV或瘟病毒，其在糖蛋白Erns的编码序列中具有至少一个修饰，和在Npro的编码序列中具有至少一个修饰。然而，应理解本发明不该局限于本文所述的具体修饰。具有本文所教导的知识的本领域技术人员能在糖蛋白Erns和/或Npro中产生和导入其它具有本文所述减毒效果的修饰。
修饰BVDV的Erns 已证实糖蛋白Erns形成约97kD的以二硫键连接的同型二聚体，其中每个单体由227个氨基酸组成，对应于Rümenapf et al.(1993)所述CSFV多蛋白的氨基酸268至494。CSFV Alfort/Tübingen毒株的基因组序列可得自GenBank/EMBL数据库，登录号为J04358；或者，BVDV毒株CP7的氨基酸序列登录于GenBank/EMBL数据库(登录号为U63479)；在BVDV CP7多蛋白中，Erns蛋白对应于残基271至497。在糖蛋白Erns以及一些植物和真菌有RNA酶活性的蛋白质中，两个氨基酸区域高度保守(Schneider et al.，1993)。这两个区域对于RNA酶酶解活性特别重要。第一个区域由Meyers etal.，1999例举的CSFV Alfort毒株中所述病毒多蛋白的第295至307位氨基酸区域(对于BVDV毒株cp7而言为第298至310位氨基酸区域)组成，第二个区域由第338至357位氨基酸区域(对于BVDV毒株cp7而言为第341至360位氨基酸区域)组成(根据已公开的CSFV毒株Alfort/Tübingen的推定氨基酸序列(Meyers et al.，1989)编号)。上述对RNA酶活性特别重要的氨基酸并没有局限于针对CSFV Alfort/Tübingen毒株所限定的精确位置，仅仅用于以举例的方式指出位于该位置的优选氨基酸，或指出对应于其它毒株中的该位置，如一般见于BVDV、BDV和瘟病毒的该位置的优选氨基酸，因为它们是高度保守的。对于除CSFV Alfort/Tübingen毒株之外的瘟病毒而言，优选氨基酸所在位置的编号可以不同，但瘟病毒分子生物学领域的专家可以通过该氨基酸序列的高度保守性以及这些基元在序列上下文中的位置，容易地鉴定出这些优选的氨基酸。在一个特别的非限制性例子中，CSFVAlfort/Tübingen 346的位置与BVDV毒株cp7的第349位相同。
结果，本发明优选涉及本发明的BVDV，其中糖蛋白Erns的编码序列中的所述一个或多个突变位于对应于第298至310位和/或第341至360位氨基酸的编码核苷酸序列。优选所述突变是(氨基酸以单字母符号表示；位置编号之前的氨基酸表示被取代的氨基酸，位置编号之后的氨基酸表示取代氨基酸，del表示缺失)例如H300L，表示第300位的组氨酸被亮氨酸所取代。
糖蛋白Erns的适当修饰是例如单取代/缺失S298G、H300K、H300L、H300R、H300del、W303G、P304del、E305A、C308G、R343G、E345del、W346G、K348A、H349K、H349L、H349del、H349Q、H349SV(突变H349S并插入V)、K348R、W351P、W351G、W351L、W351K、W351H，双取代/缺失H300L/H349L、K348del/H349del、H349del/G350del、E345del/H349del、W303G/E305A、H300K/H349K、H300K/H349L和三缺失L299del/H300del/G301del、K348del/H349del/G350del。上述所有突变体中的位置编号皆根据已公开的BVDV CP7氨基酸序列。上述所有突变体至少被测定为在Npro区域不含突变的BVDV突变体。例如，WO 99/64604提供了瘟病毒的上述BVDV糖蛋白Erns的适当突变体，该文献全文列入本文作为参考。然而，应说明的是根据本发明的更优选实施方案，Npro区域必须存在至少一个如下文所详细描述的其它突变。
我们特别地发现(BVDV)第349位组氨酸残基的缺失或取代导致Erns的有效失活，从而产生特别有用的BVDV活疫苗。本发明阐明当第349位的组氨酸残基缺失时(根据已公开的BVDV CP7的序列(Meyers et al.，1996b)对位置进行编号)，BVDV仍是活的，并且编码无RNA酶活性的Erns蛋白。因此，优选用于联合疫苗的BVDV在糖蛋白Erns的编码序列中具有突变，所述突变是第349位组氨酸残基的缺失或取代。更具体地，将推定的RNA酶活性位点表示为保守的Erns序列SLHGIWPEKICTG(SEQ ID NO13)和/或LQRHEWNKHGWCNWFHIEPW(SEQ ID NO 14)(此处以举例的方式给出了BVDV-2 New York’93蛋白的序列；在其它BVDV序列中也许存在细微的变化，但基元的同一性对于本领域的专家而言总是显而易见的)。例如，BVDV-1CP7的相应氨基酸序列为SLHGIWPEKICTG(SEQ ID NO 13)和/或LQRHEWNKHGWCNWYNIEPW(SEQ ID NO 15)。因此，优选联合疫苗中的BVDV在糖蛋白Erns的编码序列中具有一个或多个突变，所述突变位于编码保守Erns序列SLHGIWPEKICTG(SEQ ID NO 13)和/或LQRHEWNKHGWCN WFHIEPW(SEQ ID NO 14)的核苷酸序列中。这些序列表示推定的RNA酶活性位点。在瘟病毒中，推定Erns活性位点的序列SLHGIWPEKIC(SEQ ID NO 16)和RHEWNKHGWCNW(SEQ ID NO 17)甚至更加保守。因此，优选本文所述联合疫苗制品所用的BVDV在Npro蛋白和/或糖蛋白Erns的编码序列中具有至少一个突变，其中所述糖蛋白Erns编码序列中的一个或多个突变位于编码保守Erns序列SLHGIWPEKIC(SEQ IDNO 16)和/或RHEWNKHGWCNW(SEQ ID NO 15)的核苷酸序列中。优选突变仅位于其中的一个序列中。因此，本文所述联合疫苗中的BVDV在Npro蛋白和/或糖蛋白Erns的编码序列中具有至少一个突变，其中所述糖蛋白Erns编码序列中的一个或多个突变位于编码保守Erns序列SLHGIWPEKIC(SEQID NO 16)和/或RHEWNKHGWCNW(SEQ ID NO 17)的核苷酸序列中。优选所述突变涉及两个不同的氨基酸，也就是双突变。因此，所述突变可以是编码两个氨基酸的两个不同三联体中的1至3个核苷酸突变。因此，本发明还涉及含有活的减毒BVDV的联合疫苗，所述减毒BVDV在Npro蛋白和/或糖蛋白Erns的编码序列中具有至少一个突变，其中所述糖蛋白Erns编码序列中的一个或多个突变是位于编码保守Erns序列SLHGIWPEKIC(SEQ IDNO 16)和/或RHEWNKHGWCNW(SEQ ID NO 17)的核苷酸序列中的两个突变。优选所述突变涉及单个氨基酸。因此，所述突变可以是编码一个氨基酸的一个三联体中的1至3个核苷酸突变。因此，本发明还涉及治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，所述疫苗含有活的减毒BVDV，所述减毒BVDV在Npro蛋白和/或糖蛋白Erns的编码序列中具有至少一个突变，其中单个突变位于保守Erns序列SLHGIWPEKIC(SEQ ID NO 16)和/或RHEWNKHGWCNW(SEQ ID NO 17)中。
修饰BVDV的Npro基因 如上所述，本文提供的减毒BVDV在糖蛋白Erns的编码序列和/或Npro蛋白的编码序列中具有至少一个突变，其中所述突变优选导致位于糖蛋白Erns的RNA酶活性的失活，和/或位于Npro的免疫调节活性的失活。在BVDV中，由下文详细描述的特定结构式获得Npro的失活，其中存在Npro的0个至所有氨基酸；存在或缺乏用作加工信号的遍在蛋白或LC3或另一个序列(如SUMO-1、NEDD8、GATE-16、GABA(A)RAP，或诸如内含肽、小RNA病毒3C、caridovirus 2A或兔出血病病毒p15的蛋白酶)。当存在加工信号时，加工信号的编码序列被插入或靠近Npro蛋白(剩余部分)的C-末端。仅当加工信号存在时，可以存在编码Npro的任何数目的氨基酸(＝Npro氨基酸)。当未插入加工信号序列时，Npro中最多可以存在12个氨基酸，优选为氨基末端的氨基酸，而其余的氨基酸需被缺失。另外，除了上文所述的Erns突变(至少一个突变需存在于本文所述的减毒BVDV中)外，减毒BVDV的其余序列可保持不变，即不突变，或者也可以在靠近C-蛋白的N-末端处具有突变。下文所述的多个更具体的实施方案对此进行了举例。
因此，联合疫苗的减毒BVDV在如上所述的Erns编码区和/或Npro编码区具有修饰，其中Npro编码序列中的所述一个或多个突变导致产生由下式表征的编码多蛋白 [Npro]x-[PS]y-[C-term] 其中 [Npro]表示所述多蛋白的Npro部分，其中“x”表示多蛋白中存在的Npro的氨基酸数目。
[PS]表示加工信号，其选自遍在蛋白、LC3、SUMO-1、NEDD8、GATE-16或GABA(A)RAP，或诸如内含肽、小RNA病毒3C、caridovirus 2A或兔出血病病毒p15的蛋白酶，或本领域技术人员已知的能确保产生C-蛋白的功能性N-末端的任何加工信号。“Y”可以为0，这表示不存在加工信号(＝PS缺乏)，或“Y”可以为1，这表示存在加工信号(＝PS存在)。
[C-term]表示除Npro之外的完整瘟病毒多蛋白，特别是完整BVDV多蛋白，但其包括衣壳(C)-蛋白以及瘟病毒多蛋白，特别是BVDV多蛋白中存在的任何其它蛋白质，包括羧基末端的NS5B。优选所述[C-term]中的糖蛋白Erns被突变，以使位于糖蛋白Erns的RNA酶活性失活。术语“瘟病毒多蛋白/BVDV多蛋白中存在的任何其它蛋白质”涉及Erns，E1，E2，p7，NS2，NS3，NS4A，NS4B和NS5A，其中糖蛋白Erns被突变，优选按照如本文所述的方式(见上文)被突变，以使位于糖蛋白Erns的RNA酶活性失活。优选瘟病毒，特别是本发明的BVDV具有C-蛋白，该蛋白除了第2位的氨基酸由D变为N外，其它位置的氨基酸并未突变。因此，除了C-蛋白第2位有突变(N代替了D)外，[C-term*]与[C-term]相同； 如果“y”＝0(意味着不存在[PS])，那么“x”为0至12，(意味着不存在Npro的特定氨基酸，或存在Npro的，优选为NproN-末端的1至12个氨基酸)； 如果“y”＝1(意味着存在[PS])，那么“x”为0至168，(意味着不存在Npro的特定氨基酸，或存在Npro的，优选为NproN-末端的1至所有168个氨基酸)。
更优选Npro编码序列中的一个或多个突变导致产生由下式表征的编码多蛋白 [Npro]1-[PS]0-[C-term] 其中定义如上所述。
下文给出了具体的例子，其中N-末端的甲硫氨酸后面紧接着C-蛋白和多蛋白中存在的任何其它蛋白质，包括羧基末端的NS5B。因此，最优选本文所述的减毒BVDV由下式所表征的多蛋白编码 M[C-term] 其中定义如上所述。
更优选地，本发明涉及治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述疫苗含有减毒BVDV，所述减毒BVDV在如上所述的Erns编码区和/或Npro编码区具有修饰，其中Npro编码序列中的所述突变导致产生由下式表征的编码多蛋白 [Npro]3-[PS]0-[C-term] 其中定义如上所述。
下文给出了减毒BVDV的另一个具体例子，其中N-末端的甲硫氨酸后面紧接着Npro序列EL和C-蛋白以及多蛋白中存在的任何其它蛋白质，包括羧基末端的NS5B。因此，最优选本文所述的减毒BVDV由下式所表征的多蛋白编码 MEL-[C-term] 其中定义如上所述。
更优选地，本发明涉及治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述疫苗含有减毒BVDV，所述减毒BVDV在如上所述的Erns编码区和/或Npro编码区具有修饰，其中Npro编码序列中的所述一个或多个突变导致产生由下式表征的编码多蛋白 [Npro]4-[PS]0-[C-term] 其中定义如上所述。
下文给出了BVDV的另一个具体例子，其中N-末端的甲硫氨酸后面紧接着Npro序列ELF(SEQ ID NO 18)和C-蛋白以及多蛋白中存在的任何其它蛋白质，包括羧基末端的NS5B。因此，最优选本发明涉及BVDV，其中Npro编码序列中的所述一个或多个突变导致产生由下式表征的编码多蛋白 MELF-[C-term] 其中定义如上所述。
更优选地，本发明涉及治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述疫苗含有减毒BVDV，所述减毒BVDV在如上所述的Erns编码区和/或Npro编码区具有修饰，其中Npro编码序列中的所述突变导致产生由下式表征的编码多蛋白 [Npro]6-[PS]0-[C-term] 其中定义如上所述。
下文给出了本文所述减毒BVDV的另一个具体例子，其中N-末端的甲硫氨酸后面紧接着Npro序列ELFSN(SEQ ID NO 19)和C-蛋白以及多蛋白中存在的任何其它蛋白质，包括羧基末端的NS5B。因此，最优选本发明涉及治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述疫苗含有减毒BVDV，所述减毒BVDV在如上所述的Erns编码区和/或Npro编码区具有修饰，其中Npro编码序列中的所述一个或多个突变导致产生由下式表征的编码多蛋白 MELFSN-[C-term] 其中定义如上所述。
下文给出了本文所述减毒BVDV的另一个具体例子，其中N-末端的甲硫氨酸后面紧接着Npro序列ELFSNE(SEQ ID NO 20)；ELFSNEL(SEQ IDNO 21)；ELFSNELL(SEQ ID NO 22)；ELFSNELLY(SEQ ID NO 23)；ELFSNELLYK(SEQ ID NO 24)或ELFSNELLYKT(SEQ ID NO 25)和C-蛋白以及多蛋白中存在的任何其它蛋白质，包括羧基末端的NS5B。因此，最优选本发明涉及治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述疫苗含有减毒BVDV，所述减毒BVDV在如上所述的Erns编码区和/或Npro编码区具有修饰，其中Npro编码序列中的所述一个或多个突变导致产生由下式表征的编码多蛋白 MELFSN-[C-term]； MELFSNE-[C-term]； MELFSNEL--[C-term]； MELFSNELL-[C-term]； MELFSNELLY-[C-term]； MELFSNELLYK-[C-TERM] MELFSNELLYKT-[C-TERM] 其中定义如上所述。
更优选本发明涉及治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述疫苗含有减毒BVDV，所述减毒BVDV在如上所述的Erns编码区和/或Npro编码区具有修饰，其中Npro编码序列中的所述一个或多个突变导致产生由下式表征的编码多蛋白 [Npro]4-[PS]0-[C-term*] 其中除了C-蛋白的氨基末端部分发生了如上所述的改变外，其余定义如上所述。
下文给出了BVDV的另一个具体例子，其中N-末端的甲硫氨酸后面紧接着Npro序列ELF，而在C-蛋白序列中，第2位的氨基酸由D变成N。因此，氨基末端C-蛋白序列是SNEGSK(SEQ ID NO 26)，而不是SDEGSK(SEQ ID NO 27)。因此，最优选本发明涉及治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述疫苗含有减毒BVDV，所述减毒BVDV在如上所述的Erns编码区和/或Npro编码区具有修饰，其中Npro编码序列中的所述一个或多个突变导致产生由下式表征的编码多蛋白 MELF-[C-term*] 其中，在C-蛋白中，第2位的氨基酸由D变成N， 其中定义如上所述。
更优选本发明涉及治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述疫苗含有减毒BVDV，所述减毒BVDV在如上所述的Erns编码区和/或Npro编码区具有修饰，其中Npro编码序列中的所述一个或多个突变导致产生由下式表征的编码多蛋白 [Npro]x-[PS]1-[C-term] 其中定义如上所述， 其中PS是上文所述的任何PS，更优选其选自遍在蛋白或LC3。
下文给出了BVDV的另一个具体例子，其中N-末端的甲硫氨酸后面紧接着任意的21或28个Npro氨基酸、遍在蛋白或LC3，以及C-蛋白。因此，最优选本发明涉及治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述疫苗含有减毒BVDV，所述减毒BVDV在如上所述的Erns编码区和/或Npro编码区具有修饰，其中Npro编码序列中的所述一个或多个突变导致产生由下式表征的编码多蛋白 [Npro]22-[PS]1-[C-term]，其中优选PS是遍在蛋白或LC3，或 [Npro]29-[PS]1-[C-term]，其中优选PS是遍在蛋白或LC3。
众所周知，遍在蛋白是76个氨基酸的高度保守的细胞蛋白质。除其它功能至外，遍在蛋白是蛋白质分解代谢的主要参与者，因为与遍在蛋白的结合可为蛋白质作上记号，以供蛋白酶体降解。经由羧基末端的甘氨酸与其它蛋白质结合或融合的遍在蛋白可被细胞的遍在蛋白-特异性蛋白酶裂解下来。因此，当在细胞内表达时，蛋白质与遍在蛋白羧基末端的融合通常会导致融合蛋白被蛋白酶限定裂解为其成分。
LC3(微管相关蛋白质的轻链3)表示的是125个氨基酸(给出的是牛LC3的长度)的细胞蛋白质，它行使着多种功能。最近，已明确了该蛋白质在自体吞噬中的基础作用。在该过程中，LC3被羧基末端的裂解激活。籍此产生新的由甘氨酸构成的羧基末端。然后，LC3经由羧基末端的甘氨酸与自噬泡的膜中存在的磷脂酰乙醇胺结合。由于该过程，与LC3羧基末端融合的蛋白质会在确定的位置被细胞蛋白酶裂解下来。
更优选本发明涉及治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述疫苗含有减毒BVDV，所述减毒BVDV在如上所述的Erns编码区和/或Npro编码区具有修饰，其中Npro编码序列中的所述一个或多个突变导致产生由下式表征的编码多蛋白 [Npro]2-[PS]y-[C-term]，优选为ME-[PS]y-[C-term]； [Npro]5-[PS]y-[C-term]，优选为MELFS-[PS]y-[C-term]； [Npro]7-[PS]y-[C-term]，优选为MELFSNE-[PS]y-[C-term]； [Npro]8-[PS]y-[C-term]，优选为MELFSNEL-[PS]y-[C-term]； [Npro]9-[PS]y-[C-term]，优选为MELFSNELL-[PS]y-[C-term]； [Npro]10-[PS]y-[C-term]，优选为MELFSNELLY-[PS]y-[C-term]； [Npro]11-[PS]y-[C-term]，优选为MELFSNELLYK-[PS]y-[C-term]；和 [Npro]12-[PS]y-[C-term]，优选为MELFSNELLYKT-[PS]y-[C-term] 其中定义如上所述。优选公开的实施方案指的是BVDV。
最优选y是0(无PS存在)。
BVDV适当的ERNS Npro双突变体包括下表所列的突变体 表BVDV ERns Npro双突变体 Npro-突变由其剩下的氨基末端序列限定。例如，MELF-突变体指的是除了氨基末端氨基酸MELF外，Npro的编码区完全缺失。
根据本发明的一个实施方案，本文提供的联合疫苗的减毒BVDV是BVDV 1型。优选减毒BVDV基于下述BVDV 1型毒株之一NADL，Osloss，SD-1，CP7或KE9，其中每个毒株含有至少一个如上所述的ERNS和/或Npro突变，优选如上表所示，在ERNS和Npro区域含有至少一个双突变。根据另一个实施方案，本文提供的联合疫苗的所述减毒BVDV是BVDV 2型。优选减毒BVDV基于下述BVDV 2型毒株之一890，C413或New York’93C，其中每个毒株含有至少一个如上所述的ERNS和/或Npro突变，优选如上表所示，在ERNS和Npro区域含有至少一个双突变。
根据其基因组序列的特征可区分BVDV-1和BVDV-2(Heinz et al.，2000and references therein)。本文公开的BVDV-1可用于制备组合物，以用于预防和/或治疗牛的饲养牲畜和怀孕母牛中的BVDV 1型感染，并在怀孕母牛中诱导抗BVDV 1型感染的胎牛保护作用。令人惊奇地是，本文公开的BVDV-2可用于制备联合疫苗，以用于预防和/或治疗牛的饲养牲畜中的BVDV 1型感染。本发明具体涉及本文所述的BVDV 2型在制备联合疫苗中的用途，所述疫苗可用于预防和/或治疗怀孕母牛中的BVDV 1型感染。优选本文提供的BVDV 2型可用于制备联合疫苗，所述疫苗可用于在怀孕母牛中诱导抗BVDV 1型感染的胎牛保护作用。令人惊奇地是，本文公开的BVDV-1也可用于制备联合疫苗，以用于预防和/或治疗牛的饲养牲畜中的BVDV 2型感染。本发明具体涉及本文所述的BVDV 1型在制备联合疫苗中的用途，所述疫苗可用于预防和/或治疗怀孕母牛中的BVDV 2型感染。优选本发明的BVDV 1型可用于制备联合疫苗，所述疫苗可用于在怀孕母牛中诱导抗BVDV 2型感染的胎牛保护作用。
最优选联合使用BVDV 1型和2型来制备本文所述的联合疫苗，以用于预防和/或治疗牛的饲养牲畜和怀孕母牛中的BVDV 1型和/或2型感染，并在怀孕母牛中诱导抗BVDV 1型和/或2型感染的胎牛保护作用。因此，优选本文提供的联合疫苗含有一种或多种如上所述的减毒BVDV 1型和2型。例如，本文提供的联合疫苗含有基于下述毒株的减毒1型和2型BVDVNADL/890、NADL/C413、NADL/NewYork’93/C、CP7/890、CP7/C413、CP7/NewYork’93/C、KE9/890、KE9/C413、KE9/NewYork’93/C，其中每个毒株含有至少一个如上所述的ERNS和/或Npro突变，更优选如上表所示，在ERNS和Npro区域含有至少一个双突变。更优选本文提供的任何联合疫苗可包括减毒BVDV 1型的一种或多种亚型，以及BVDV 2型的一种或多种亚型，例如减毒BVDV亚型1a，1b，1c，1d，1e，1f，1g，1h等中的一种或多种，以及减毒BVDV亚型2a，2b等中的一种或多种。最优选的是含有减毒BVDV亚型1a，1b和2a的联合疫苗。因此，根据本发明的优选实施方案，术语“减毒BVDV(1型和/或2型)”包括但不限于BVD病毒的联合，其含有一种或多种减毒BVDV 1型，优选为亚型1b以及一种或多种减毒BVDV 2型，优选为亚型2a。根据本发明的另一个实施方案，术语“减毒BVDV(1型和/或2型)”包括但不限于BVD病毒的联合，其含有一种或多种减毒BVDV亚型1a，一种或多种减毒BVDV亚型1b以及一种或多种减毒BVDV 2型，优选为亚型2a。
如果本文所述的联合疫苗使用了一种以上的减毒BVDV，每种减毒BVDV应在ERNS和/或Npro的相同基因组位点处被突变，以使减毒BVDV无一能与任何其它的减毒BVDV重组，所述重组会消除突变，而所述突变对病毒的减毒来说是必需的和责任重大的。例如，如果使用具有一个下述ERNS突变的BVDV 1a型H349K，H349L，H349del，H349Q，H349SV(突变H349S并插入V)，应使用BVDV 1b型和/或2型，其在ERNS的相同位点处被突变，即在第349位或在对应于BVDV 1型第349位的氨基酸位置处被突变，以避免减毒BVDV 1型或2型的回复突变。该原则也适用于Npro区域的任何突变。因此，根据本发明的优选实施方案，术语“减毒BVDV(1型和/或2型)”包括但不限于BVD病毒的联合，其含有一种或多种减毒BVDV 1型和一种或多种减毒BVDV 2型，其中每种减毒BVDV在ERNS和/或Npro的相同基因组位点处被突变，以使减毒BVDV无一能与任何其它的减毒BVDV重组，所述重组会消除ERNS和Npro中的突变，而所述突变对病毒的减毒来说是必需的和责任重大的。根据本发明的另一个实施方案，术语“减毒BVDV(1型和/或2型)”包括但不限于BVD病毒的联合，其含有一种或多种减毒BVDV亚型1a，一种或多种减毒BVDV亚型1b以及一种或多种减毒BVDV2型，优选为亚型2a，其中每种减毒BVDV在ERNS和/或Npro的相同基因组位点处被突变，以使减毒BVDV无一能与任何其它的减毒BVDV重组，所述重组会消除ERNS和/或Npro中的突变，而所述突变对病毒的减毒来说是必需的和责任重大的。
制备减毒BVDV 本发明的另一个重要方面是减毒瘟病毒的方法，其特征在于在BVDV基因组中产生位于糖蛋白Erns编码序列中的至少一个突变和/或位于Npro编码序列中的至少另一个突变。
根据更优选的实施方案，所述方法包括步骤 a)将野生型瘟病毒核苷酸序列逆转录成cDNA； b)克隆所述cDNA； c)在所述cDNA中导入选自缺失、插入突变和/或取代突变的突变，其中所述突变位于编码糖蛋白Erns和/或蛋白酶Npro的编码序列； d)将cDNA掺入质粒或DNA病毒，所述质粒或病毒在体外或通过感染适当细胞能指导BVDV cDNA转录成RNA。
关于本发明减毒BVDV的方法，所述优选方法包括步骤 a)将野生型BVDV核苷酸序列逆转录成cDNA； b)克隆所述cDNA； c)在所述cDNA中导入选自缺失、插入突变和/或取代突变的突变，其中所述突变位于编码糖蛋白Erns和/或蛋白酶Npro的编码序列； d)将cDNA掺入质粒或DNA病毒，所述质粒或病毒在体外或通过感染适当细胞能指导BVDV cDNA转录成RNA。
有几个本领域已知的核苷酸序列，其代表着编码按本文所述方法减毒的BVDV的多核苷酸分子的产生基础，所述减毒BVDV在Npro编码序列中具有至少一个突变，和/或在糖蛋白Erns编码序列中具有至少一个突变，其中所述突变导致联合失活位于糖蛋白Erns的RNA酶活性，和失活位于Npro的免疫调节活性。下文列出了几个BVDV毒株野生型序列的核酸序列的例子 牛病毒性腹泻病毒1型 毒株NADL NCBI GenBank登录号[M31182] 毒株Osloss NCBI GenBank登录号[M96687] 毒株SD-1 NCBI GenBank登录号[M96751] 毒株CP7NCBI GenBank登录号[U63479] 毒株KE9(SEQ ID NO1) 牛病毒性腹泻病毒2型 毒株890NCBI GenBank登录号[U18059] 毒株C413 NCBI GenBank登录号[AF002227] 毒株NewYork’93/C NCBI GenBank登录号[AF502399] 上文详细描述了与Npro和Erns编码序列有关的突变/修饰。拥有了此信息，本领域技术人员能实现编码本文所提供的减毒BVDV的任何多核苷酸/多核酸的制备。例如，Sambrook et al.1989或Ausubel et al.1994提供了将突变导入多核苷酸序列以及克隆和扩增所述突变多核苷酸的分子方法。
最优选地，按本文所述方法突变的野生型BVDV对应于氨基酸序列SEQ ID No5(被称为XIKE A)或是其功能性变体。最优选地，BVDV具有本文所述的Npro突变，所述突变对应于氨基酸序列SEQ ID No6(被称为XIKE-A-NdN)或是其功能性变体。优选所述功能性变体与本文公开的氨基酸序列至少65％同源。在氨基酸水平上，同源性是很粗略的BVDV-1/-BVDV-193％；BVDV-1/-BVDV-284％；BVDV-2/-BVDV-298％。因此，更优选所述功能性变体与本文公开的氨基酸序列至少70％，71％，72％，73％，74％，75％，76％，77％，78％，79％，80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％或90％同源。更优选所述功能性变体与本文公开的氨基酸序列至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％或98％同源。最优选所述功能性变体与本文公开的氨基酸序列至少99％或99.9％同源。
最优选本文所述的减毒BVDV具有Erns突变，即编码组氨酸349的密码子缺失(被称为XIKE-B)，或是其功能性变体。最优选减毒BVDV具有本文所述的Erns突变和/或Npro突变，其中编码Erns组氨酸349的密码子缺失，而且，除了密码子1至4外，完整的Npro编码区也被缺失，因此Npro的氨基酸MELF得以保留。所述双突变体对应于氨基酸序列SEQ ID No8(被称为XIKE-B-NdN)或是其功能性变体。优选所述功能性变体与本文公开的氨基酸序列至少65％同源。更优选所述功能性变体与本文公开的氨基酸序列至少70％，71％，72％，73％，74％，75％，76％，77％，78％，79％，80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％或90％同源。更优选所述功能性变体与本文公开的氨基酸序列至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％或98％同源。最优选所述功能性变体与本文公开的氨基酸序列至少99％或99.9％同源。
最优选本发明的BVDV具有本发明的Erns突变，即编码亮氨酸的密码子取代了编码组氨酸300的密码子(被称为XIKE-C)，或是其功能性变体。最优选本发明的BVDV具有本发明的Erns突变和Npro突变，其中编码亮氨酸的密码子取代了编码组氨酸300的密码子，而且，除了密码子1至4外，完整的Npro编码区也被缺失，因此Npro的氨基酸MELF得以保留。所述突变体对应于氨基酸序列SEQ ID No10(被称为XIKE-C NdN)或是其功能性变体。优选所述功能性变体与本文公开的氨基酸序列至少65％同源。更优选所述功能性变体与本文公开的氨基酸序列至少70％，71％，72％，73％，74％，75％，76％，77％，78％，79％，80％，81％，82％，83％，84％，85％，86％，87％，88％，89％或90％同源。更优选所述功能性变体与本文公开的氨基酸序列至少91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％或98％同源。最优选所述功能性变体与本文公开的氨基酸序列至少99％或99.9％同源。
联合配偶体 如上所述，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有如上所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由除BVDV以外的牛病原体导致的感染。如上所述，联合疫苗优选含有减毒BVDV 1型和BVDV2型，它们在糖蛋白Erns编码序列中具有至少一个突变和/或在Npro编码序列中具有至少另一个突变，其中糖蛋白Erns编码序列中的所述突变导致位于Erns的RNA酶活性的失活，和/或Npro编码序列中的所述突变导致所述Npro的失活。甚至更优选每种减毒BVDV在ERNS和/或Npro的相同基因组位点处被突变，以使减毒BVDV无一能与任何其它的减毒BVDV重组，所述重组会消除ERNS和Npro中的突变，而所述突变对病毒的减毒来说是必需的和责任重大的。甚至更优选联合疫苗含有减毒BVDV 1型和BVDV 2型，它们在糖蛋白Erns编码序列中具有至少一个突变和在Npro编码序列中具有至少另一个突变，其中糖蛋白Erns编码序列中的所述突变导致位于Erns的RNA酶活性的失活，和/或Npro编码序列中的所述突变导致所述Npro的失活。最优选每种减毒BVDV在ERNS和Npro的相同基因组位点处被突变，以使减毒BVDV无一能与任何其它的减毒BVDV重组，所述重组会消除ERNS和/或Npro中的突变，而所述突变对病毒的减毒来说是必需的和责任重大的。
除BVDV外的相关牛病原体包括但不限于i)病毒来源的病原体，如副流感病毒-3型(PI-3)、牛传染性鼻气管炎病毒(Infectious BovineRhinotracheitis virus)(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV)、牛轮状病毒(BRV)、牛肠道病毒(BEV)、牛冠状病毒(BCV)、牛狂犬病毒(Bovine Rabies(BR))、牛细小病毒(PPV)以及腺病毒和星状病毒；ii)细菌来源的病原体，如Manheimia haemolytica(以前被称为溶血巴斯德氏菌)、多杀巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌(绵羊嗜组织菌和羔羊嗜血菌)、放线菌(棒杆菌)、化脓放线菌、鹦鹉热衣原体、胎儿弯曲杆菌性病亚种和胎儿弯曲杆菌胎儿亚种(以前的胎儿弯曲杆菌肠亚种)、问号钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和流感伤寒钩端螺旋体、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjoprajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、流产布鲁氏菌、猪布鲁氏菌和马尔他布鲁氏菌、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)、鹦鹉热衣原体、肖氏梭菌、败毒梭菌、溶血梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、牛莫拉氏菌(Moraxella bovis)、克雷伯氏菌属的种、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、伤寒沙门氏菌、纽波特沙门氏菌、鸟分枝杆菌副结核亚种、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、停乳链球菌和乳房链球菌；iii)其它来源的病原体，如殊异支原体、牛支原体和脲支原体属的种、恶臭毛滴虫、疣状发癣菌、须发癣菌、Trichophyton sarkisovii、Neospora caninum(以前的鼠弓形体)、Cryptsporidiumparvum、Cryptsporidium hominis、Babesia bigemina和Babesia bovis，以及Dictyocaulus viviparous(肺线虫病)。
因此，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由下述病原体导致的感染副流感病毒-3型(PI-3)、牛传染性鼻气管炎病毒(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV)、牛轮状病毒(BRV)、牛肠道病毒(BEV)、牛冠状病毒(BCV)、牛狂犬病毒(BR)、牛细小病毒(PPV)、腺病毒、星状病毒、Manheimiahaemolytica(以前被称为溶血巴斯德氏菌)、多杀巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌(绵羊嗜组织菌和羔羊嗜血菌)、放线菌(棒杆菌)、化脓放线菌、鹦鹉热衣原体、胎儿弯曲杆菌性病亚种和胎儿弯曲杆菌胎儿亚种(以前的胎儿弯曲杆菌肠亚种)、问号钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和流感伤寒钩端螺旋体、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjoprajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、流产布鲁氏菌、猪布鲁氏菌和马尔他布鲁氏菌、单核细胞增生利斯特氏菌、鹦鹉热衣原体、肖氏梭菌、败毒梭菌、溶血梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、牛莫拉氏菌、克雷伯氏菌属的种、肺炎克雷伯氏菌、伤寒沙门氏菌、纽波特沙门氏菌、鸟分枝杆菌副结核亚种、Cryptsporidium parvum、Cryptsporidium hominis、金黄色葡萄球菌、停乳链球菌、乳房链球菌、支原体属的种、殊异支原体、牛支原体和脲支原体属的种、恶臭毛滴虫、疣状发癣菌、须发癣菌、Trichophyton sarkisovii、Neospora caninum(以前的鼠弓形体)、Babesiabigemina和Babesia bovis，以及Dictyocaulus viviparous(肺线虫病)。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种来自下述病原体的抗原副流感病毒-3型(PI-3)、牛传染性鼻气管炎病毒(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV)、牛轮状病毒(BRV)、牛肠道病毒(BEV)、牛冠状病毒(BCV)、牛狂犬病毒(BR)、牛细小病毒(PPV)、腺病毒、星状病毒、Manheimia haemolytica(以前被称为溶血巴斯德氏菌)、多杀巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌(绵羊嗜组织菌和羔羊嗜血菌)、放线菌(棒杆菌)、化脓放线菌、鹦鹉热衣原体、胎儿弯曲杆菌性病亚种和胎儿弯曲杆菌胎儿亚种(以前的胎儿弯曲杆菌肠亚种)、问号钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和流感伤寒钩端螺旋体、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjoprajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、流产布鲁氏菌、猪布鲁氏菌和马尔他布鲁氏菌、单核细胞增生利斯特氏菌、鹦鹉热衣原体、肖氏梭菌、败毒梭菌、溶血梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、牛莫拉氏菌、克雷伯氏菌属的种、肺炎克雷伯氏菌、伤寒沙门氏菌、纽波特沙门氏菌、鸟分枝杆菌副结核亚种、Cryptsporidium parvum、Cryptsporidium hominis、金黄色葡萄球菌、停乳链球菌、乳房链球菌、支原体属的种、殊异支原体、牛支原体和脲支原体属的种、恶臭毛滴虫、疣状发癣菌、须发癣菌、Trichophytonsarkisovii、Neospora caninum(以前的鼠弓形体)、Babesia bigemina和Babesiabovis，以及Dictyocaulus viviparous(肺线虫病)。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统病毒感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR[combo 001]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种IBR抗原[combo 002]。根据优选的实施方案，IBR抗原是活的经修饰的病毒[combo 003]。根据另一个实施方案，减毒BVDV和IBR的联合疫苗含有抗生素，如新霉素以用于防腐[combo 004]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统病毒感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由PI-3[combo 005]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种PI-3抗原[combo 006]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统病毒感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由BRSV[combo 007]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种BRSV抗原[combo 008]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统病毒感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由BHV[combo 009]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种BHV抗原[combo010]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统病毒感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR和PI-3[combo 011]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种来自IBR和PI-3的抗原[combo 012]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统病毒感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR和BRSV[combo 013]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种来自IBR和BRSV的抗原[combo 014]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统病毒感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR和BHV[combo 015]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种来自IBR和BHV的抗原[combo 016]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统病毒感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由PI-3和BRSV[combo 017]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种来自PI-3和BRSV的抗原[combo 018]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统病毒感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由PI-3和BHV[combo 019]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种来自PI-3和BHV的抗原[combo 020]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统病毒感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR，PI-3和BRSV[combo 021]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种来自IBR，PI-3和BRSV的抗原[combo 022]。优选所有病毒抗原都是经修饰的活病毒[combo 023]。根据另一个所述联合疫苗的实施方案，IBR和PI-3抗原是经修饰的活病毒，而BRSV抗原是灭活病毒[combo 024]。根据另一个所述联合疫苗的实施方案，IBR，PI-3和BRSV抗原是灭活病毒[combo 025]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统病毒感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR，BRSV和BHV[combo 026]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种来自IBR，BRSV和BHV的抗原[combo 027]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统病毒感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由PI-3，BRSV和BHV[combo 028]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种来自PI-3，BRSV和BHV的抗原[combo 029]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统病毒感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR，PI-3和BHV[combo 030]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种来自IBR，PI-3和BHV的抗原[combo 031]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统病毒感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR，PI-3，BRSV和BHV[combo 032]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种来自IBR，PI-3，BRSV和BHV的抗原[combo 033]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统病毒感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由H.somnus(睡眠嗜血菌)[combo 034]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种睡眠嗜血菌抗原[combo 035]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统病毒感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR和睡眠嗜血菌[combo 036]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种睡眠嗜血菌抗原[combo 037]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统病毒感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR，PI-3和睡眠嗜血菌[combo 038]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种来自IBR，PI-3和睡眠嗜血菌的抗原[combo 039]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统病毒感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR，PI-3，BRSV和睡眠嗜血菌[combo 040]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种来自IBR，PI-3，BRSV和睡眠嗜血菌的抗原[combo 041]。优选所有病毒抗原都是经修饰的活病毒。根据另一个所述联合疫苗的实施方案，IBR和PI-3抗原是经修饰的活病毒，而BRSV抗原是灭活病毒[combo 038]。根据另一个所述联合疫苗的实施方案，IBR，PI-3和BRSV抗原是灭活病毒[combo 042]。根据另一个实施方案，任何所述联合疫苗，优选含有灭活IBR、灭活PI-3和灭活BRSV作为抗原的联合疫苗都含有新霉素和硫柳汞作为防腐剂[combo 043]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统病毒感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR，PI-3，BRSV，BHV和睡眠嗜血菌[combo 044]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种来自IBR，PI-3，BHV和睡眠嗜血菌的抗原[combo 045]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由钩端螺旋体属的一种或多种致病种导致的感染，所述致病种优选自犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、Leptospira prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[combo 046]。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和来自钩端螺旋体属的至少一种或多种致病种的抗原，所述致病种优选自犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、Leptospira prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[combo 047]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR和钩端螺旋体属的一种或多种致病种导致的感染，所述致病种优选自犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、Leptospira prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[combo 048]。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR和钩端螺旋体属的一种或多种致病种的至少一种抗原，所述致病种优选自犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、Leptospira prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[combo 049]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR和波摩那钩端螺旋体[combo 050]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)、IBR的至少一种抗原，优选为活的经修饰病毒以及波摩那钩端螺旋体菌苗[combo 51]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR，PI-3和钩端螺旋体属的一种或多种致病种导致的感染，所述致病种优选自犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、Leptospiraprajitno、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[combo 052]。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、PI-3和钩端螺旋体属的一种或多种致病种的至少一种抗原，所述致病种优选自犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、Leptospira prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[combo 053]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[combo 054]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和来自IBR、PI-3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体的至少一种抗原[combo 55]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR，PI-3，BRSV和钩端螺旋体属的一种或多种致病种导致的感染，所述致病种优选自犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、Leptospira prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[combo 056]。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、PI-3、BRSV和钩端螺旋体属的一种或多种致病种的至少一种抗原，所述致病种优选自犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、Leptospira prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[combo 057]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、BRSV、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[combo 058]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和来自IBR、PI-3、BRSV、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体的至少一种抗原[combo 59]。根据优选的实施方案，病毒抗原是灭活病毒，细菌抗原是菌苗[combo 60]。优选本段落所述的联合疫苗还含有新霉素和硫柳汞作为防腐剂[combo 61]。
根据另一个实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)，IBR、PI-3和BRSV的活的经修饰病毒，以及犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体的菌苗[combo062]。根据另一个优选的实施方案，本段落所述的联合疫苗含有新霉素作为防腐剂[combo 63]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR，PI-3，BRSV，BHV和钩端螺旋体属的一种或多种致病种导致的感染，所述致病种优选自犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、Leptospira prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[combo 064]。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、PI-3、BRSV、BHV和钩端螺旋体属的一种或多种致病种的至少一种抗原，所述致病种优选自犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、Leptospiraprajitno、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[combo 065]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种和睡眠嗜血菌[combo 066]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及得自上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种和睡眠嗜血菌的至少一种抗原[combo 067]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种和睡眠嗜血菌[combo 068]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种和睡眠嗜血菌的至少一种抗原[combo 069]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种和睡眠嗜血菌[combo 070]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、PI-3、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种和睡眠嗜血菌的至少一种抗原[combo 071]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和睡眠嗜血菌[combo 072]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和来自IBR、PI-3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和睡眠嗜血菌的至少一种抗原[combo 73]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、BRSV、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种和睡眠嗜血菌[combo 074]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、PI-3、BRSV、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种和睡眠嗜血菌的至少一种抗原[combo 075]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、BRSV、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和睡眠嗜血菌[combo 076]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和来自IBR、PI-3、BRSV、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和睡眠嗜血菌的至少一种抗原[combo 77]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、BRSV、BHV、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种和睡眠嗜血菌[combo 078]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、PI-3、BRSV、BHV、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种和睡眠嗜血菌的至少一种抗原[combo 079]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种和胎儿弯曲杆菌[combo 080]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种和胎儿弯曲杆菌的至少一种抗原[combo 081]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和胎儿弯曲杆菌[combo 082]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和来自犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和胎儿弯曲杆菌的至少一种抗原[combo 83]。根据更优选的实施方案，细菌抗原是所述细菌被化学灭活、并与氢氧化铝吸附的全培养物[combo 84]。根据另一个优选实施方案，所述联合疫苗含有庆大霉素和两性霉素B作为防腐剂[combo 085]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种和胎儿弯曲杆菌[combo 086]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种和胎儿弯曲杆菌的至少一种抗原[combo 087]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种和胎儿弯曲杆菌[combo088]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、PI-3、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种和胎儿弯曲杆菌的至少一种抗原[combo 089]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、BRSV、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种和胎儿弯曲杆菌[combo 090]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、PI-3、BRSV、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种和胎儿弯曲杆菌的至少一种抗原[combo 091]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、BRSV、BHV、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种和胎儿弯曲杆菌[combo 092]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、PI-3、BRSV、BHV、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种和胎儿弯曲杆菌的至少一种抗原[combo 093]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌[combo094]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌的至少一种抗原[combo 095]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌[combo 096]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌的至少一种抗原[combo 097]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌[combo 098]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、PI-3、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌的至少一种抗原[combo 099]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌[combo 100]导致的感染。根据另一个实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和来自IBR、PI-3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌的至少一种抗原[combo 101]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、BRSV、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌[combo 102]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、PI-3、BRSV、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌的至少一种抗原[combo 100]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、BRSV、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospirahardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌[combo 103]导致的感染。根据另一个实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和来自IBR、PI-3、BRSV、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、出血黄疸钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌的至少一种抗原[combo104]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、BRSV、BHV、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌[combo 105]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、PI-3、BRSV、BHV、上述的钩端螺旋体属的一种或多种致病种、睡眠嗜血菌和胎儿弯曲杆菌的至少一种抗原[combo 106]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的呼吸和生殖系统感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由BHV、BRSV、PI-3、IBR、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、Leptospira prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和胎儿弯曲杆菌[combo 107]导致的感染。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和来自BHV、BRSV、IBR、PI-3、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、Leptospira prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和胎儿弯曲杆菌的至少一种抗原[combo 108]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由溶血巴斯德氏菌和多杀巴斯德氏菌[combo 109]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及溶血巴斯德氏菌菌苗和多杀巴斯德氏菌菌苗的至少一种抗原[combo 110]。根据另一个优选实施方案，所述联合疫苗含有新霉素和硫柳汞作为防腐剂[combo 111]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、溶血巴斯德氏菌和多杀巴斯德氏菌[combo 112]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及IBR(优选为活的经修饰病毒)、溶血巴斯德氏菌菌苗和多杀巴斯德氏菌菌苗的至少一种抗原[combo 113]。根据另一个优选实施方案，所述联合疫苗含有新霉素和硫柳汞作为防腐剂[combo 114]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、溶血巴斯德氏菌和多杀巴斯德氏菌[combo 115]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及IBR和PI-3(优选它们为活的经修饰病毒)、溶血巴斯德氏菌菌苗和多杀巴斯德氏菌菌苗的至少一种抗原[combo 116]。根据另一个优选实施方案，所述联合疫苗含有新霉素和硫柳汞作为防腐剂[combo 117]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、BRSV、溶血巴斯德氏菌和多杀巴斯德氏菌[combo 118]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及IBR、PI-3和BRSV(优选它们为活的经修饰病毒)、溶血巴斯德氏菌菌苗和多杀巴斯德氏菌菌苗的至少一种抗原[combo 119]。根据另一个优选实施方案，所述联合疫苗含有新霉素和硫柳汞作为防腐剂[combo 120]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、BRSV、BHV、溶血巴斯德氏菌和多杀巴斯德氏菌[combo 121]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及IBR、PI-3、BRSV和BHV(优选它们为活的经修饰病毒)、溶血巴斯德氏菌菌苗和多杀巴斯德氏菌菌苗的至少一种抗原[combo 122]。根据另一个优选实施方案，所述联合疫苗含有新霉素和硫柳汞作为防腐剂[combo 123]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由牛支原体[combo 124]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及牛支原体的至少一种抗原[combo 125]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR和牛支原体[combo 126]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR(优选为活的经修饰病毒)和牛支原体的至少一种抗原[combo 127]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3和牛支原体[combo 128]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、PI-3(优选为它们的活的经修饰病毒)和牛支原体的至少一种抗原[combo 129]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、BRSV和牛支原体[combo 130]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、PI-3、BRSV(优选为它们的活的经修饰病毒)和牛支原体的至少一种抗原[combo 131]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、BRSV、BHV和牛支原体[combo 132]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、PI-3、BRSV、BHV(优选为它们的活的经修饰病毒)和牛支原体的至少一种抗原[combo 133]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和牛支原体[combo 134]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和牛支原体的至少一种抗原[combo 135]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和牛支原体[combo 136]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR(优选为活的经修饰病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和牛支原体的至少一种抗原[combo 137]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和牛支原体[combo 138]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、PI-3(优选为它们的活的经修饰病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和牛支原体的至少一种抗原[combo 139]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、BRSV、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和牛支原体[combo 140]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、PI-3、BRSV(优选为它们的活的经修饰病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和牛支原体的至少一种抗原[combo 141]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、BRSV、BHV、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和牛支原体[combo 140]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、PI-3、BRSV、BHV(优选为它们的活的经修饰病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和牛支原体的至少一种抗原[combo 141]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌[combo 142]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌的至少一种抗原[combo143]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌[combo 144]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR(优选为活的经修饰病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌的至少一种抗原[combo 145]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌[combo 146]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、PI-3(优选为它们的活的经修饰病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌的至少一种抗原[combo 147]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、BRSV、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌[combo 148]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、PI-3、BRSV(优选为它们的活的经修饰病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌的至少一种抗原[combo 149]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由IBR、PI-3、BRSV、BHV、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌[combo 150]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及来自IBR、PI-3、BRSV、BHV(优选为它们的活的经修饰病毒)、溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌的至少一种抗原[combo 151]。
根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150和151]中任一个的联合疫苗，其还含有免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由钩端螺旋体属的一种或多种致病种导致的感染，所述致病种优选自犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、Leptospira prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[combo 152]。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150和151]中任一个的联合疫苗，其还含有一种或多种钩端螺旋体的抗原，所述钩端螺旋体选自犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、Leptospira prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[combo 153]。
根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150和151]中任一个的联合疫苗，其还含有免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由胎儿弯曲杆菌[combo 154]导致的感染。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150和151]中任一个的联合疫苗，其还含有胎儿弯曲杆菌的抗原[combo155]。
根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150和151]中任一个的联合疫苗，其还含有免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由钩端螺旋体属的一种或多种致病种和胎儿弯曲杆菌[combo 156]导致的感染，所述致病种优选自犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjoprajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、Leptospira prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150和151]中任一个的联合疫苗，其还含有来自胎儿弯曲杆菌和一种或多种钩端螺旋体的抗原，所述钩端螺旋体优选自犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo prajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、Leptospira prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、牛钩端螺旋体、问号钩端螺旋体和波摩那钩端螺旋体[combo 157]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由产气荚膜梭菌，优选为A、C和/或D型产气荚膜梭菌[combo 158]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及C和D型产气荚膜梭菌的毒素[combo 254]。根据更优选的实施方案，所述疫苗含有抗原，优选为产气荚膜梭菌(优选为A，B，C和/或D型)的毒素[combo 159]。
根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156和157]中任一个的联合疫苗，其还含有免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由产气荚膜梭菌，优选为A、C和/或D型产气荚膜梭菌[combo 160]导致的感染。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156和157]中任一个的联合疫苗，其还含有产气荚膜梭菌(优选为A、C和/或D型)的抗原[combo 161]。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156和157]中任一个的联合疫苗，其还含有B、C和/或D型产气荚膜梭菌的抗原[combo 162]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由A、C和/或D型产气荚膜梭菌以及破伤风梭菌[combo 163]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及A、C和/或D型产气荚膜梭菌和破伤风梭菌的毒素[combo 164]。根据更优选的实施方案，所述疫苗含有抗原，优选为A，B，C和/或D型产气荚膜梭菌和破伤风梭菌的毒素[combo 165]。
根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156和157]中任一个的联合疫苗，其还含有免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由A、C和/或D型产气荚膜梭菌以及破伤风梭菌[combo 166]导致的感染。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156和157]中任一个的联合疫苗，其还含有A、C和/或D型产气荚膜梭菌以及破伤风梭菌的抗原[combo 167]。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156和157]中任一个的联合疫苗，其还含有A、B、C和/或D型产气荚膜梭菌以及破伤风梭菌的抗原[combo 168]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌和A、C和/或D型产气荚膜梭菌[combo169]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌和A、C和/或D型产气荚膜梭菌的抗原(优选为毒素)[combo 170]。
根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156和157]中任一个的联合疫苗，其还含有免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌和A、C和/或D型产气荚膜梭菌[combo 171]导致的感染。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156和157]中任一个的联合疫苗，其还含有肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌和A、C和/或D型产气荚膜梭菌的抗原[combo172]。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156和157]中任一个的联合疫苗，其还含有A、B、C和/或D型产气荚膜梭菌、肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌和破伤风梭菌的抗原[combo 173]。
根据更优选的实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、A、C和/或D型产气荚膜梭菌和牛支原体[combo 174]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、A、C和/或D型产气荚膜梭菌和牛支原体的抗原(优选为毒素)[combo 175]。
根据更优选的实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、A、C和/或D型产气荚膜梭菌和睡眠嗜血菌[combo 176]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、C和D型产气荚膜梭菌和睡眠嗜血菌的抗原(优选为毒素)[combo 177]。
根据更优选的实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、A、C和/或D型产气荚膜梭菌、牛支原体和睡眠嗜血菌[combo 178]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及肖氏梭菌、败毒梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、A、C和/或D型产气荚膜梭菌、牛支原体和睡眠嗜血菌的抗原(优选为毒素)[combo 179]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由沙门氏菌，优选为都柏林沙门氏菌、纽波特沙门氏菌和伤寒沙门氏菌[combo 180]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及沙门氏菌，优选为都柏林沙门氏菌、纽波特沙门氏菌和伤寒沙门氏菌的毒素[combo 181]。
根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178和179]中任一个的联合疫苗，其还含有免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由沙门氏菌，优选为都柏林沙门氏菌、纽波特沙门氏菌和伤寒沙门氏菌[combo 182]导致的感染。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178和179]中任一个的联合疫苗，其还含有沙门氏菌，优选为都柏林沙门氏菌、纽波特沙门氏菌和伤寒沙门氏菌的抗原(优选为毒素)[combo 183]。
根据优选的实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌、沙门氏菌，优选为都柏林沙门氏菌、纽波特沙门氏菌和伤寒沙门氏菌[combo 184]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌、沙门氏菌，优选为都柏林沙门氏菌、纽波特沙门氏菌和伤寒沙门氏菌菌苗-类毒素[combo 185]。根据更优选的实施方案，所述联合疫苗含有A1型溶血巴斯德氏菌的多个分离物和相关的类毒素级分，以及多杀巴斯德氏菌、都柏林沙门氏菌和伤寒沙门氏菌的单个分离物[combo 186]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由牛莫拉氏菌和/或克雷伯氏菌属的种，优选为肺炎克雷伯氏菌[combo 187]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及牛莫拉氏菌和/或克雷伯氏菌属的种，优选为肺炎克雷伯氏菌的毒素[combo 188]。
根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185和186]中任一个的联合疫苗，其还含有免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由牛莫拉氏菌和/或克雷伯氏菌属的种，优选为肺炎克雷伯氏菌[combo 189]导致的感染。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，163，164，165，169，170，174，175，176，177，178，179，180，181，184，185和186]中任一个的联合疫苗，其还含有牛莫拉氏菌和/或克雷伯氏菌属的种，优选为肺炎克雷伯氏菌的抗原(优选为毒素)[combo190]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由大肠杆菌(Escherichia coli)[combo 191]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及大肠杆菌的毒素[combo192]。
根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189和190]中任一个的联合疫苗，其还含有免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由大肠杆菌[combo 193]导致的感染。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189和190]中任一个的联合疫苗，其还含有大肠杆菌的抗原(优选为毒素)[combo 194]。
根据优选的实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌、都柏林沙门氏菌、伤寒沙门氏菌和大肠杆菌[combo 195]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌、都柏林沙门氏菌、伤寒沙门氏菌和大肠杆菌菌苗-类毒素[combo 196]。根据更优选的实施方案，所述联合疫苗含有A1型溶血巴斯德氏菌的多个分离物和相关的类毒素级分，以及多杀巴斯德氏菌、都柏林沙门氏菌和伤寒沙门氏菌的单个分离物[combo 197]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由牛轮状病毒[combo 198]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及牛轮状病毒的抗原[combo 199]。
根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，195，196和197]中任一个的联合疫苗，其还含有免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由牛轮状病毒[combo 200]导致的感染。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196和197]中任一个的联合疫苗，其还含有牛轮状病毒的抗原[combo 201]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由牛冠状病毒[combo 202]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及牛冠状病毒的抗原[combo 203]。
根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196和197]中任一个的联合疫苗，其还含有免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由牛冠状病毒[combo 204]导致的感染。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196和197]中任一个的联合疫苗，其还含有牛冠状病毒的抗原[combo 205]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由牛冠状病毒和牛轮状病毒[combo 206]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及牛冠状病毒和牛轮状病毒的抗原[combo 207]。
根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196和197]中任一个的联合疫苗，其还含有免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由牛冠状病毒和牛轮状病毒[combo 208]导致的感染。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196和197]中任一个的联合疫苗，其还含有牛冠状病毒和牛轮状病毒的抗原[combo 209]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由Cryptosporidium parvum[combo 210]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及Cryptosporidiumparvum的抗原[combo 211]。
根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184 184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208和209]中任一个的联合疫苗，其还含有免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由Cryptosporidium parvum[combo 212]导致的感染。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197198，199，200，201，202，203，204 205，206，207，208和209]中任一个的联合疫苗，其还含有Cryptosporidium parvum的抗原[combo 213]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由Cryptosporidium hominis[combo 214]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及Cryptosporidiumhominis的抗原[combo 215]。
根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208和209]中任一个的联合疫苗，其还含有免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由Cryptosporidium hominis[combo 216]导致的感染。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197198，199，200，201，202，203，204 205，206，207，208和209]中任一个的联合疫苗，其还含有Cryptosporidium hominis的抗原[combo 217]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由Cryptosporidium parvum和Cryptosporidium hominis[combo 2181导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及Cryptosporidium parvum和Cryptosporidium hominis的抗原[combo 219]。
根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184 184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208和209]中任一个的联合疫苗，其还含有免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由Cryptosporidium parvum和Cryptosporidium hominis[combo 220]导致的感染。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197 198，199，200，201，202，203，204 205，206，207，208和209]中任一个的联合疫苗，其还含有Cryptosporidium parvum和Cryptosporidium hominis的抗原[combo 221]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由鸟分枝杆菌副结核亚种[combo 222]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及鸟分枝杆菌副结核亚种的抗原[combo 223]。
根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220和221]中任一个的联合疫苗，其还含有免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由鸟分枝杆菌副结核亚种[combo 224]导致的感染。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197 198，199，200，201，202，203，204 205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220和221]中任一个的联合疫苗，其还含有鸟分枝杆菌副结核亚种的抗原[combo 225]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由腺病毒[combo 226]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及腺病毒的抗原[combo 227]。
根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224和225]中任一个的联合疫苗，其还含有免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由腺病毒[combo 228]导致的感染。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197198，199，200，201，202，203，204 205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224和225]中任一个的联合疫苗，其还含有腺病毒的抗原[combo229]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由星状病毒[combo 230]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及星状病毒的抗原[combo 231]。
根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184 184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228和229]中任一个的联合疫苗，其还含有免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由星状病毒[combo 232]导致的感染。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197198，199，200，201，202，203，204205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228和229]中任一个的联合疫苗，其还含有星状病毒的抗原[combo 233]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由牛细小病毒[combo 234]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及牛细小病毒的抗原[combo 235]。
根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184 184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228，229，230，231，232和233]中任一个的联合疫苗，其还含有免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由牛细小病毒[combo 236]导致的感染。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197198，199，200，201，202，203，204 205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228，229，230，231，232和233]中任一个的联合疫苗，其还含有牛细小病毒的抗原[combo 237]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由Cryptosporidium parvum、腺病毒、星状病毒、牛细小病毒和鸟分枝杆菌副结核亚种[combo 238]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及Cryptosporidium parvum、腺病毒、星状病毒、牛细小病毒和鸟分枝杆菌副结核亚种的抗原[combo 239]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由大肠杆菌、沙门氏菌属的种、优选为都柏林沙门氏菌、伤寒沙门氏菌和纽波特沙门氏菌、牛轮状病毒和牛冠状病毒、Cryptosporidium parvum、腺病毒、星状病毒、牛细小病毒和鸟分枝杆菌副结核亚种[combo 240]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及大肠杆菌、沙门氏菌属的种、优选为都柏林沙门氏菌、伤寒沙门氏菌和纽波特沙门氏菌、牛轮状病毒和牛冠状病毒、Cryptosporidium parvum、腺病毒、星状病毒、牛细小病毒和鸟分枝杆菌副结核亚种的抗原[combo241]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由链球菌属的种，优选为乳房链球菌和/或停乳链球菌[combo 242]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及链球菌属菌种，优选为乳房链球菌和/或停乳链球菌的抗原[combo 243]。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及链球菌属菌种，优选为乳房链球菌和/或停乳链球菌的抗原[combo244]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由链球菌属菌种，优选为乳房链球菌和/或停乳链球菌和/或金黄色葡萄球菌[combo245]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及链球菌属菌种，优选为乳房链球菌和/或停乳链球菌和/或金黄色葡萄球菌的抗原[combo 246]。
根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184 184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228，229，230，231，232，233，234，235，236，237，238，239，240和241]中任一个的联合疫苗，其还含有免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由链球菌属菌种，优选为乳房链球菌和/或停乳链球菌和/或金黄色葡萄球菌[combo 247]导致的感染。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197 198，199，200，201，202，203，204 205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228，229，230，231，232，233，234，235，236，237，238，239，240和241]中任一个的联合疫苗，其还含有链球菌属菌种，优选为乳房链球菌和/或停乳链球菌和/或金黄色葡萄球菌的抗原[combo 248]。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197 198，199，200，201，202，203，204 205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228，229，230，231，232，233，234，235，236，237，238，239，240和241]中任一个的联合疫苗，其还含有链球菌属菌种，优选为乳房链球菌和/或停乳链球菌和/或金黄色葡萄球菌的抗原[combo 249]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由链球菌属菌种，优选为乳房链球菌和/或停乳链球菌、金黄色葡萄球菌、克雷伯氏菌和支原体[combo 250]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及链球菌属菌种，优选为乳房链球菌、停乳链球菌、和/或金黄色葡萄球菌、克雷伯氏菌属菌种和支原体属菌种(Mycoplasma spp.)的抗原[combo 251]。根据更优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及链球菌属菌种，优选为乳房链球菌和/或停乳链球菌、金黄色葡萄球菌、克雷伯氏菌属菌种、支原体属菌种(Mycoplasma spp.)的抗原和内毒素[combo 252]。
根据另一个实施方案，本发明涉及用于治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)和至少一种其它的免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由发癣菌和小孢子菌，优选自疣状发癣菌、须发癣菌、Trichophyton equinum、Trichophyton sarkisovii、犬小孢子菌(Microsporum canis)、Microsporumcanis var.obesum、Microsporum canis var.distortum和石膏状小孢子菌(Microsporum gypseum)[combo 253]导致的感染。根据优选的实施方案，联合疫苗含有本文所述的减毒BVDV(1型和/或2型)以及发癣菌和小孢子菌，优选自疣状发癣菌、须发癣菌、Trichophyton equinum、Trichophytonsarkisovii、犬小孢子菌、Microsporum canis var.obesum、Microsporumcanis var.distortum和石膏状小孢子菌的抗原[combo 254]。
根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228，229，230，231，232，233，234，235，236，237，238，239，240，241，242，243，244，245，246，247，248，249，250和251]中任一个的联合疫苗，其还含有免疫活性成分，所述成分能有效治疗和/或预防由发癣菌和小孢子菌，优选自疣状发癣菌、须发癣菌、Trichophyton equinum、Trichophyton sarkisovii、犬小孢子菌、Microsporum canis var.obcsum、Microsporum canis var.distortum和石膏状小孢子菌[combo 255]导致的感染。根据另一个实施方案，本发明涉及根据[combo 001，002，003，004，005，006，007，008，009，010，011，012，013，014，015，016，017，018，019，020，021，022，023，024，025，026，027，028，029，030，031，032，033，034，035，036，037，038，039，040，041，042，043，044，045，046，047，048，049，050，051，052，053，054，055，056，057，058，059，060，061，062，063，064，065，066，067，068，069，070，071，072，073，074，075，076，077，078，079，080，081，082，083，084，085，086，087，088，089，090，091，092，093，094，095，096，097，098，099，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，254，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174，175，176，177，178，179，180，181，182，183，184，185，186，187，188，189，190，191，192，193，194，195，196，197，198，199，200，201，202，203，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，216，217，218，219，220，221，222，223，224，225，226，227，228，229，230，231，232，233，234，235，236，237，238，239，240，241，242，243，244，245，246，247，248，249，250，251和252]中任一个的联合疫苗，其还含有发癣菌和小孢子菌，优选自疣状发癣菌、须发癣菌、Trichophyton equinum、Trichophyton sarkisovii、犬小孢子菌、Microsporum canis var.obesum、Microsporum canis var.distortum和石膏状小孢子菌的抗原[combo 256]。
根据另一个实施方案，联合疫苗的来源是Alpha 7TM，ALPHA-7/MBTM，ALPHA-CDTM，BAR-VAC

7，BAR-VAC

7/SOMNUS，BAR-VAC

8，BAR-VAC

CD，BAR-VAC

C/DT，BREED-BACKTM FP 10，BREED-BACKTM FP 10 HS，BREED-BACKTM FP 5，BREED-BACKTM FP 5HS，BREED-BACK-10TM，CALIBER

3，CALIBER

7，ELITE 4TM，ELITE 9TM，ELITE9-HSTM，EXPRESS

10，EXPRESS

10-HS，EXPRESS

3，EXPRESS

3/Lp，EXPRESS 4

，EXPRESS

5，EXPRESS

5-HS，EXPRESS

5-PHM，EXPRESS

I，EXPRESS

I/LP，OCU-GUARD

MB，PULMO-GUARDTM MpB，PULMO-GUARDTM PH-M，PULMO-GUARDTM PH-M/SDT，PULMO-GUARDTM PHM-1，TETGUARDTM，VIBRIO-LEPTO-5TM(皆得自BoehringerIngelheim，St.Joseph，MO)；CobaltTM 7，I-SiteTM，Lepto 5，Master Guard

Preg 5，Master Guard

10，Master Guard

10+Vibrio，Master Guard

J5，P.H.M.Bac

1，Pre-vent 6TM，Respromune

4，Respromune

4+Somnumune

(IM，SC)，Respromune

5I-B-P+BRSV，Respromune

5+L5，Respromune

5+L5 Somnus，Respromune

5+Somnumune，Respromune

5+VL5，Respromune

8，Respromune

9，Respromune

10，Scour VacTM 4，Scour VacTM 9，Scour VacTM E coli+C，Somnumune

，TitaniumTM 3，TitaniumTM 4，TitaniumTM 4 L5，TitaniumTM 5，TitaniumTM 5 L5，Titanium

5+P.H.M.Bac

-1，TitaniumTM BRSV 3，TitaniumTM IBR，TitaniumTM IBR-LP(皆得自Agri Laboratories Inc.，St.Joseph，MO)；Herd-Vac

3，Herd-Vac

3S，Herd-Vac

8，Herd-Vac

9，SurroundTM 4，SurroundTM 4+HS，SurroundTM 8，SurroundTM 9，SurroundTM 9+HS，SurroundTM HS，SurroundTM L5，SurroundTMV-L5(皆得自BioCor，Omaha，NE(Pfizer))；Mycomune

(Biomune Co.，Lenexa，KS)；Bluetongue vaccine，Bovine Virus Diarrhea Vaccine，Campylobacter fetus bacterin-bovine，Essential 1，Essential 2，Essential 2+P，Essential 3，Essential 3+T，Essential 4，Lepto-5，Mannheimia haemolytica-多杀巴斯德氏菌菌苗，Pre-breed 6，Pre-breed 8，Respira-1，Respira-3，Wart Vaccine(皆得自Colorado Scrum Company，Denver，CO)；Pyramid

3，Pyramid

4，Pyramid

4+Presponse

SQ，Pyramid

5，Pyramid

8，Pyramid

9，Pyramid

IBR，Pyramid

IBR+Lepto，Triangle

1+Type II BVD，Triangle

3+VL5，Triangle

4+HS，Triangle

4+PH/HS，Triangle

4+PH-K，Triangle

4+Type II BVD，Triangle

9+HS，Triangle

9+PH-K，Triangle

+Type II BVD，Trichguard

，Trichguard

+V5L，TriVib 5L

(皆得自FortDodge Animal Health，Overland Park，KS(Wyeth))；J-5大肠杆菌菌苗，Serpens Species bacterin；金黄色葡萄球菌菌苗-类毒素(皆得自HygieiaBiological Laboratories，Woodland，CA)；Endovac-Bovi

with Immuneplus

(Immvac，Inc.，Columbia，MO)；20/20 Vision

with Spur

，L5 SQ，NeoguardTM，MasterGuard

Preg 5，Once PMH

，Once PMH

SQ，VibraloneTM-L5，Vision

7 Somnus with Spur

，Vision

7with Spur

，Vision

8 Somnus with Spur

，Vision

8 with Spur

，Vision

CD-T withSpur

，Vision

CD with Spur

，VistaTM IBR SQ，VistaTM 3 SQ，VistaTM 5 SQ，VistaTM 5 L5 SQ，VistaTM Once SQ，VL5 SQ，Volar

，(皆得自Intervet Inc.，Millsboro，DE)；Vac

，Reliant

3，Reliant

4，Reliant

IBR，Reliant

IBR/BVD，Reliant

IBR/Lepto，Reliant

Plus BVD-K(Dual IBRTM)，Reliant

Plus(Dual IBRTM)，RespishieldTM 4，RespishieldTM 4 L5，RespishieldTM HM(皆得自Merial LTD，Duluth，GA)；Arsenal

4.1，Arsenal

IBR，Arsenal

IBRBVD，Bovine Pili ShieldTM，Bovine Pili ShieldTM+C，Clostri Shield

7，ClostriShield

BCD，Fusogard

，Lepto ShieldTM 5，Pinkeye ShieldTM XT4，SalmoShield

T，Salmo Shield

TD，Scour BosTM 4，Scour BosTM 9，Somnu ShieldTM，Trep ShieldTM HW，Vib Shield

L5，Vib Shield

Plus，Vib Shield

Plus L5，Vira Shield

2，Vira Shield

2+BRSV，Vira Shield

3，Vira Shield

3+VL5，Vira Shield

4，Vira Shield

4+L5，Vira Shield

5，Vira Shield

5+L5，ViraShield

5+L5 Somnus，Vira Shield

5+Somnus，Vira Shield

5+VL5，ViraShield

5+VL5 Somnus，Vira Shield

6，Vira Shield

6+Somnus，WartShieldTM(皆得自Novartis Animal Health，Basel，Switzerland)；Bovi-K

4，Bovi-ShieldTM 3，Bovi-ShieldTM 4，Bovi-ShieldTM BRSV，Bovi-Shield

FPTM4+L5，Bovi-Shield

GOLD 3，Bovi-Shield

GOLD 5，Bovi-Shield

GOLDFPTM 5 L5，Bovi-Shield

GOLD FPTM 5 VL5，Bovi-Shield

Gold IBR-BVD，Bovi-Shield

Gold IBR-BVD-BRSV-LP，Bovi-ShieldTM IBR，Bovi-ShieldTMIBR-BRSV-LP，Bovi-ShieldTM IBR-BVD，Bovi-ShieldTM IBR-BVD-BRSV-LP，Bovi-ShieldTM IBR-PI3-BRSV，Calf-Guard

，CattleMaster

4，CattleMaster

4+L5，CattleMaster

4+VL5，CattleMaster

BVD-K，CattleMaster

Gold FPTM5，CattleMaster

Gold FPTM 5 L5，Defensor

3，Fortress

7，Fortress

8，Fortress

CD，Leptoferm

-5，One Shot

，One Shot UltraTM 7，One ShotUltraTM 8，PregGuardTM FP 9，PregGuard

Gold FPTM 10，Resvac

BRSV/Somubac

，Resvac

4/Somubac

，ScourGuard 3

(K)，ScourGuard 3

(K)/C，Somubac

，Spirovac

，Spirovac

L5，Spirovac

VL5，StayBredTM VL5，TSV-2TM，Ultrabac

7，Ultrabac

7/Somubac

，Ultrabac

8，Ultrabac

CD，UltraChoiceTM 7，UltraChoiceTM 8，UltraChoiceTM CD，Upjohn J-5 BacterinTM，Vibrin

(皆得自Pfizer Inc.，New York，NY)；Covexin

8 Vaccine，Electroid

7 Vaccine，Electroid

D，GuardianTM，Jencine

2，Jencine

3，Jencine

4，Nasalgen

IP Vaccine，Piliguard

Pinkeye-1 Trivalent，Piliguard

Pinkeye+7，Piliguard

Pinkeye Triview

，Siteguard

G，Siteguard

MLG Vaccine(皆得自Schcring-Plough Animal Health Corporation，Kenilworth，NJ)；Myco-BacTMB，Poly-Bac B

3，Poly-Bac B

Somnus，Super Poly-Bac B

Somnus(皆得自Texas Vet Lab，Inc.，San Angelo，TX)，VirabosTM-3with Immunostim

，VirabosTM-4+H.somnus with Immunostim

，VirabosTM-4with Immunostim

(皆得自Bioniche Animal Health，Athens，GA)，其中加入本文所述的减毒BVDV。或者，当任一种所述疫苗中存在BVDV抗原时，加入本文所述的减毒BVDV，或者用本文所述的减毒BVDV替换所述疫苗中存在的任一种BVDV。
制剂 本发明的一个重要方面是一种或多种联合疫苗的制品。本领域技术人员知晓所述组合物中可包含的其它成分(参见Remington′s PharmaceuticalSciences.(1990).18th ed.Mack Publ.，Easton)。专家可使用已知的、可注射的生理可接受无菌溶液。为了制备现成可用的非肠道注射或灌注用溶液，可以容易地使用等渗的水溶液，如盐水或相应的血浆蛋白质溶液。药物组合物的存在方式可以是冻干制品或干燥制品，例如由多个部分组成的试剂盒，使用前在无菌条件下用已知的可注射溶液重建即可。
另外，本发明的免疫原性和疫苗组合物可包括一种或多种兽医-可接受的载体。本文所用的“兽医可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包被剂、佐剂、稳定剂、稀释剂、防腐剂、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂、吸附延迟剂等。
稀释剂可包括水、盐水、葡萄糖、乙醇、甘油等。等渗剂可包括氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇和乳糖等。稳定剂包括白蛋白和乙二胺四乙酸的碱盐等。
佐剂包括但不限于RIBI佐剂系统(Ribi Inc.)，明矾，氢氧化铝凝胶，胆固醇(Cholesterol)，水包油乳剂，油包水乳剂，例如弗氏完全和不完全佐剂，嵌段共聚物(CytRx，Atlanta GA)，SAF-M(Chiron，Emeryville CA)，CARBOPOL

，AMPHIGENO佐剂，皂苷，Quil A，QS-21(Cambridge BiotechInc.，Cambridge MA)，GPI-0100(Galenica Pharmaceuticals，Inc.，Birmingham，AL)或其它皂苷部分，单磷酰脂质A，Avridine脂质-胺佐剂，得自大肠杆菌的热不稳定的(重组或其它形式的)肠毒素，霍乱毒素，或胞壁酰二肽等。
免疫原性组合物还包括一种或多种其它的免疫调节剂，如白细胞介素、干扰素或其它细胞因子。免疫原性组合物也可包括庆大霉素和硫柳汞。尽管本领域技术人员可容易地确定用于本发明上下文的佐剂和添加剂的量和浓度，但本发明所预期的组合物含有约50ug至约2000ug的佐剂和优选约为250ug/ml剂量的疫苗组合物。在另一个优选实施方案中，本发明所预期的疫苗组合物含有约1ug/ml至约60ug/ml的抗生素，更优选含有少于约30ug/ml的抗生素。
例如，在本发明的组合物中，可将104至106TCID50的减毒BVDV溶解于25％(v/v)SGS(蔗糖75mg，明胶20mg，氢氧化钾0.274mg，L-谷氨酸0.72mg，磷酸二氢钾0.516mg，磷酸氢二钾1.254mg，用注射用水配成2ml)和5％(v/v)细胞培养基，用注射用水配成1ml。再与上文所列的牛病原体的至少一种其它抗原混合。
根据另一个实施方案，首先将联合疫苗脱水。如果先通过其它方法使组合物冻干或脱水，那么在免疫接种前，在含水(如盐水、PBS(磷酸缓冲盐水))或不含水溶液(如油乳剂(基于矿物油或植物/可代谢油的/基于单或双乳剂的)、基于铝的、基于carbomer的佐剂)中使所述组合物再水化。
剂量和给药 根据本发明，给牛，包括怀孕母牛和养育小牛的怀孕母牛施用的有效量的联合疫苗提供了抗由BVDV和上文所列的至少一种其它病原体所导致的微生物感染的有效免疫力。上文列出了用于治疗和预防牛的微生物疾病的优选抗原组合。
根据一个实施方案，以约3至4周为间隔，给小牛施用两个剂量的联合疫苗。例如，当动物年龄约为1至3个月时进行第一次给药。在第一次施用联合疫苗之后约1至4周进行第二次给药。根据另一个实施方案，在施用第二次剂量之后，间隔6至12个月后再次进行免疫接种。在优选实施方案中，在动物生产前约5周进行第一次给药。在动物生产前约2周进行第二次给药。优选以6个月至1年度为基础施用随后的疫苗剂量。在另一个优选实施方案中，在年龄约为6个月之前被免疫接种的动物应该在年龄为6个月之后再次被免疫接种。优选以1年度为基础施用随后的疫苗剂量。
联合疫苗的有效量取决于疫苗的成分和给药的时间表。一般来说，当联合疫苗中使用灭活病毒或经修饰的活病毒制品时，每个剂量疫苗的量含有约102至约109TCID50，优选约103至约108TCID50，更优选约104至约108TCID50。例如，当在约3至4周的期间内给动物两次施药时，每个剂量约105至约108TCID50减毒BVDV(1型和2型)是有效的。通常，灭活抗原的用量大于活的经修饰病毒。当联合疫苗中使用细菌抗原时，每个剂量的疫苗含有的量约为103至约109个菌落形成单位(CFU)，优选约为104至约108个(CFU)，更优选约为105至约106个(CFU)。
如果联合疫苗含有活的经修饰IBR，每个剂量中IBR抗原的量优选约为105至107.5TCID50。如果联合疫苗含有活的经修饰PI3，每个剂量中PI3抗原的量优选约为107至109TCID50。如果联合疫苗含有活的经修饰BRSV，每个剂量中BRSV抗原的量优选约为104.5至106.5TCID50。如果联合疫苗含有灭活的IBR，每个剂量中IBR抗原的量优选约为107.0至109.0TCID50。如果联合疫苗含有灭活的PI3，每个剂量中PI3抗原的量优选约为107.2至109.2TCID50。如果联合疫苗含有灭活的BRSV，每个剂量中BRSV抗原的量优选约为105.0至107.5TCID50。如果联合疫苗含有灭活的钩端螺旋体属的种，每个剂量中每种钩端螺旋体抗原的量优选约为107.0至1010(CFU)。如果联合疫苗含有灭活的H.somnus，每个剂量中H.somnus抗原的量优选约为106.0至109(CFU)。
本发明的组合物可以皮内、气管内、阴道内、肌内或鼻内使用，优选肌内或鼻内使用。在动物体中，可以证明经由静脉内或通过直接注射至靶组织来使用上述的药物组合物是有利的。为了应用于全身，优选静脉内、血管内、肌内、鼻内、动脉内、腹膜内、口服或鞘内途径。通过皮下、皮内、皮内、心脏内、叶内、髓内、肺内途径或直接进入待治疗的组织(结缔、骨、肌肉、神经、上皮组织)或其附近即可实现更局部的应用。根据治疗所需的持续时间和效力，本发明的组合物可以施用一次或几次，也可以间歇使用不同的剂量，例如以天为基础施用几天，几周或几个月。
治疗方法 本发明的另一个重要实施方案是预防或治疗由BVDV以及其它一种或多种牛致病性微生物所导致疾病的方法，其中以本领域技术人员已知的适当剂量给需要治疗的动物施用本文所述的减毒BVDV以及免疫活性成分，所述免疫活性成分能有效治疗和/或预防由所述其它牛致病性微生物所导致的感染。
实施例 下述实施例用于进一步阐明本发明，但不应将其理解为对本文公开的本发明范围的限制。
实施例1 BVDVXIKE-B怀孕小母牛的胎牛致病性评估 从感染性cDNA克隆pKANE40B中回收高致病性2型BVDV分离物NewYork′93/C的RNA酶阴性突变体BVDV XIKE-B，它在组织培养中显示出野生型-样(wt-样)生长特性。在动物实验中，发现突变病毒的毒性大大减弱，使其表现为开发活的减毒疫苗病毒的理想候选对象(Meyer et al.，2002)。为了检测该减毒病毒是否仍能穿过胎盘并感染胎牛，用XIKE-B感染怀孕小母牛。将回收自cDNA克隆pKANE40A的野生型BVDV用作对照。被称为XIKE-A的各个病毒在感染细胞中表达有活性的Erns RNA酶。该研究的目的是评估XIKE-A和XIKE-B对怀孕动物的安全性。
实验设计 从BVDV阴性牛群中选择10头怀孕小母牛。试验包括下列两组，每组5头小母牛。

在接种前8天将小母牛转移到实验室。运送至实验室后证实小母牛的怀孕状况。在接种当天，小母牛怀孕60至90天。在一个时间点对所有动物进行接种。
监测小母牛是否存在BVDV感染的临床症状，包括在观察期流产。收集动物的血样以进行血清学分析和抗原检测，对血液中的白细胞进行计数。感染9周后停止实验。处死未流产的母牛，检查并收集子宫。在常规的验尸过程中收集胎牛器官样品，检查其中的BVDV感染。
胎牛感染的存在是主要的评价参数，所述参数由实验终止时与BVDV-相关的母牛死亡率数目、与BVDV-相关的流产数目和BVDV阳性胎牛的数目组成。除了主要参数外，还需评价母牛中BVDV感染特征性的临床症状、病毒血症和血液白细胞计数以及攻击后的直肠温度。
动物 小母牛购自无BVDV的农场。仅使用符合下述包含标准的动物。
包含标准 -不含BVD抗体；在运送前和(在动物实验室中)开始研究时，在血清抗体试验中检测每个个体。
-不含BVDV；通过适当试验检测每个个体的血浆和/或血沉棕黄层制品。
-在开始研究时通过体检判断为临床健康。根据现行的、被普遍接受的兽医实践完成动物的健康检查。
-接种前通过体检证实怀孕。经授精记录证实，接种时已怀孕60-90天。
试验毒株A 试验毒株B 怀孕对照 接种前即刻证实怀孕。
接种小母牛 接种日期是实验的第0天。
在每只鼻孔中，用不带针头的注射器鼻内施用3ml试验材料。每次取一只新的无菌注射器。在吸气状态下进行给药以使因材料呼出所致的流体损失最小化。
接种后的观察 收集和检查血样 根据标准的无菌方法(消毒抽血点)采集血液。给每只动物使用新的无菌注射器和针头。
收集血液以制备血清 在接种前，立即从小母牛体内收集至少10ml血液，然后，在感染后每周和终止研究时进行同样的采血步骤。将血清储存于-20℃待用。
收集血液以进行白细胞计数和血沉棕黄层的制备 为了进行白细胞计数，采血后立即将3ml血液转移至适当的无菌管(Venoject，Terumo Europe N.V.，Leuven，Belgium)，所述管中预先装有0.06mlEDTA(0.235MOL/L)。
为了制备血沉棕黄层，采血后立即将至少15ml血液转移至适当的无菌管，所述管中预先装有0.1ml肝素溶液(注射用肝素钠，5000IU/ml批号A7B163A有效期11/2000Gedeon Richter RT，Budapest，Hungary)，使得血样中每ml血液含至少20IU肝素。随后小心混合内容物。
为了制备血沉棕黄层和进行白细胞计数，于下列时间从小母牛体内收集血液 ·在感染后第0天至第14天中的每一天； ·在第15天至第40天中每隔一天，或直至在三次连续的取样时间点所有动物的病毒分离皆为阴性。
制备血清 室温下使血液凝结，通过离心进行分离。将每个血清样品分成两个各至少为2ml的等分试样。通过ELISA检测一套等分试样的BVDV特异性抗体。将其余血清冷冻，储存于-20℃待用。
白细胞计数 用声称的准确度达0.1×109/l，100/μl的coulter-计数器半自动电子仪器(Diatron Minicell-16，Messtechnik GmbH，Wien，Austria)测定白细胞数目。根据厂商的建议使用该仪器(校准和白细胞计数)。
制备血沉棕黄层 尽快将肝素血样运送至实验室。在无菌条件下(消毒的移液管、处理、清洁的工作台等)，根据标准的实验室方法进行血沉棕黄层的制备。
将所得血沉棕黄层重新悬浮于少量(2ml)RPMI 1640，分成两份0.5ml的等分试样于-70℃冷冻。立即使用其余的1ml血沉棕黄层，以通过在允许细胞培养物中共培养来测定与血细胞相关联的BVDV。
BVD血清抗体ELISA-试验 使用适当的经验证的ELISA试验(SvanovirTM BVDV抗体试验Cat#10-2200-10)检测每个血清样品中BVDV-抗体的存在。根据厂商的建议验证和进行每个试验。依照log2比例稀释阳性样品以测定BVDV抗体的滴度。
BVD抗原测定 通过将新鲜制备的血沉棕黄层与易感细胞或细胞系共培养，检测每个血沉棕黄层样品中BVDV的存在。共培养前不允许冷冻。
从每个样品中收集血浆并提供给Man-Gene。
临床观察 观察小母牛 在接种后第0-42天，由训练有素的兽医每天检查动物是否存在临床症状。
记录所有的临床症状，并描述感染区域的特性、稠度/触感、严重程度(轻度、中度或重度)、位置、大小，根据公认的标准定义对其进行评分。对呼吸症状(呼吸、呼吸率；鼻或眼排出物；结膜炎；打喷嚏；咳嗽等)和腹泻要格外注意。
直肠温度 从接种前5天开始直至感染后21天，在每天的同一时间(优选为上午)测定每只小母牛的直肠温度。
继续每天测量直肠温度直至每只动物的直肠温度在至少连续3天的时间里低于或等于39℃。
检测中断的怀孕 通过直肠检查证实怀孕和确定对胎牛流产或吸收的怀疑。在接种时，接种后1和2个月，由训练有素的兽医检查所有动物。根据被普遍接受的兽医实践进行检查。
每天检查小母牛是否有任何流产的征兆直至研究结束(攻击后8-12周)。
研究结束 通过处死小母牛并取出胎牛以终止研究。将胎牛和胎牛材料转移至密闭的运送容器，所述容器上标记有母牛的编号和日期/时间。将容器运送至选定的验尸室。
不需要对小母牛进行验尸。对胎牛进行验尸，将发现记录下来，如下文所述收集一组样品。
验尸检查 对每一例死亡的实验动物进行详细尸检。由有经验的外科兽医进行验尸检查，在适当的数据纸上记录数据。根据所观察到的临床症状和损害进行进一步的实验室试验。如果验尸的诊断结果提到由微生物导致的疾病，则通过特异于该微生物的适当试验证实诊断。将每个组织样品收集到至少2个独立的经标记容器中，在液氮中急速冷冻。将样品储存于-70℃待用。
流产胎牛和研究终止 从胎牛中收集至少下述组织样品 ·腹腔或胸腔的流出物(如果有的话)， ·肠系膜淋巴结， ·脾脏， ·胸腺 ·小脑， ·肾脏， ·胸骨骨髓， ·胎盘样品(如果能获得的话)。
死亡或被处死的小母牛 收集至少下述组织样品 ·用于获得血沉棕黄层的血液(如果能获得的话)， ·用于获得血清的血液(如果能获得的话)， ·淋巴集结， ·肠系膜淋巴结， ·脾脏， ·肾脏， ·子宫，包括胎盘样品(如果能获得的话)。
储存和运送样品
应研究发起人的需要将样品送到实验室进行分析。经研究负责人或项目经理的同意来选择样品和确定运送时间。作为一个一般性的原则，应尽快研究得自流产材料或新生小牛的样品。
结果 BVD相关临床和实验室数据概述 组1

NT未检测 组2
*取样时使胎牛自体分解 结论 此研究的目的是评估XIKE-A和XIKE-B对怀孕动物的安全性。从BVDV阴性牛群中选择10头怀孕的小母牛。试验包括各含5头小母牛的两组一组用XIKE-A病毒株接种，另一组用XIKE-B病毒株接种。接种当天小母牛的孕期为60至90天。监测小母牛中是否存在BVDV感染的临床症状，包括观察期间的流产。从动物中收集血样进行血清学分析、抗原检测，并计数血液中的白细胞。感染后9周终止实验。处死未流产的母牛，检查并收集子宫。在常规验尸过程中收集胎牛的器官样品并检查BVDV感染的情况。
经证实，XIKE-B病毒的致病性小于XIKE-A，然而，在XIKE-B组也观察到BVD相关的流产和胎牛感染。因此，可得出结论Erns RNA酶的失活不会预防胎牛感染。
实施例2 BVDV XIKE-A-NdN怀孕小母牛的胎牛致病性评估 已证实在组织培养中，Npro基因对于CSFV的生长来说是非必需的(Tratschin et al.，1998)。尽管仍缺乏因Npro缺失而导致BVDV减毒的证据，但该蛋白质在病毒与宿主之间的相互作用中起作用似乎是可能的，最近对CSFV的实验实际上也说明了这一点(Mayer et al.，2004；Rüggli et al.，2003)。因此，我们想研究Npro编码序列主要部分的缺失是否会导致病毒再也不能感染怀孕小母牛体内的胎牛。根据标准方法，从全长cDNA克隆pKANE40A中缺失除5’末端4个密码子以外的Npro基因。将所得突变全长克隆用作体外转录的模板，按Meyer et al.，2002所述，将所得cRNA转染至MDBK细胞。在组织培养中扩增回收的病毒，然后用于下述的动物实验。将BVDVXIKE-B用作对照，因为以前已证实它能穿过胎盘(实施例1)。
研究的目标/目的 此研究的目的是评价活的减毒BVDV对怀孕动物的安全性，所述BVDV中大部分Npro编码区有基因组缺失。
实施例1描述了所用的材料和方法。
研究设计 将8头怀孕小母牛随机分成两组。根据下述方案治疗和观察它们
结果 研究开始时所有小母牛都是健康的怀孕母牛。经证实所有动物在研究开始前都不含BVDV和BVDV抗体。
用于感染的病毒的制备和控制 贯穿稀释步骤收集样品，在制备(即通过在适当组织培养物上共培养，不经冷冻)当天进行检测。病毒滴定的结果示于下表。

BVDV感染的临床症状 下表给出了有关在观察期间表现出临床症状的动物的概述。
观察时的临床症状和接种后天数(DPI)
在每组的一些动物中仅观察到轻微和瞬时的临床症状。
在组1中，5头小母牛中的1头在接种后第8天食欲降低。在组2中，3头动物中有2头有临床症状。这两头小母牛在接种后第21天左右经历了咳嗽，其中1头还伴随有食欲降低。
直肠温度 在接种动物之前未观察到异常的温度改变。接种后测量的几例升高的温度概述于下表。


每组中有一头动物温度略有升高，每组中也各有一头动物发烧。在接种后第8或9天检测发烧。在随后的天数中温度值总会恢复至正常值。
白细胞计数 在接种后3-8天，在所有组中都观察到一些白细胞减少症。下表列出了白细胞减少至少40％的动物数目
血清学(BVDV抗体) 按照研究协议，接种前所有小母牛都不含BVDV抗体。在组1(用XIKE-A NdN接种)和组2(用XIKE-B接种)中，仅在研究结束时(接种后2个月)检测到完全的血清转化。
从血沉棕黄层分离BVD病毒 未检测到病毒血症。
从胎牛组织样品中分离BVD病毒 结论 与显示出高致病性的亲代病毒XIKE-A相比，Npro缺失导致BVDV大幅度减毒(Meyer et al.，2002)。然而，在接种怀孕母牛之后，仅靠Npro缺失不能预防基于NY93的病毒重组体传播至胎牛。
实施例3 BVDVXIKE-B-NdN怀孕小母牛的胎牛致病性评估 为了能检测与BVDV减毒和胎牛传播有关的RNA酶失活和Npro缺失联合的潜力，基于感染性cDNA克隆pKANE40B，即密码子349缺失的pKANE40A的RNA酶阴性突变体建立Npro编码区内具有缺失的不同的BVDV-2突变体。分析回收的病毒是否存在所需突变，侧翼于导入的改变的区域中是否缺乏第二个点突变，以及它们在组织培养中的生长特性。XIKE-B-NdN(V-pK88C)是除了具有导致RNA酶失活的密码子349缺失，还含有除密码子1至4外完整Npro编码区缺失的变体，选择它进行动物实验，因为它同时具有所需的突变和可接受的生长特性。研究的目的是评价活的减毒BVDV分离物对怀孕动物的安全性。
用感染剂量为每只动物105TCID50的XIKE-B-NdN鼻内接种5头BVDV-阴性的怀孕小母牛。每天记录临床数据。收集血样以进行血液白细胞计数、血沉棕黄层制备和血清学分析。终止研究后，收集胎牛组织以分离病毒。
材料与方法 如实施例1所述 结果 未观察到临床数据(数据未显示)。除了编号为1015的小母牛的白细胞数有一天(接种后第6天)显著降低为低于基线值(第0天)约40％外(数据未显示)，白细胞数目实质上保持不变。
a)分析血沉棕黄层制品 在24-孔组织培养板中，将双份的约106个白细胞与MDBK-细胞培养5天。将样品冻融两次。将100微升融化样品的等分试样接种于新鲜接种的24-孔组织培养板上，通过间接免疫-荧光染色(mAb Code 4，抗非结构性蛋白质NS3保守表位)检测病毒。从动物#921，1013，1015，1055和1075的血沉棕黄层制品中分离不到BVDV，而阳性对照清楚显示出试验的正确实施。
b)胎牛组织的验尸检查 终止研究之后，收集下述胎牛组织以分离病毒脾脏、肾脏、胸腺、胸骨、小脑、胎盘、肠和腹部流体。简单地说，在研钵中使用无菌的海沙和冰冷的不含Ca2+和Mg2+的PBS制备组织悬浮液。研钵用1ml冰冷的不含Ca2+和Mg2+的PBS冲洗，以2000×g(4℃)将悬浮液离心10分钟。先使上清液通过一次性使用的0.45μm滤器固定器，接着使其通过第二个滤器(0.2μm孔径)。在24孔组织培养板(37℃，7％CO2)中的MDBK-细胞单层上，以双份(400μl胎牛组织悬浮液或100μl胎牛腹部流体)进行病毒分离。每天控制组织样品的致细胞病变效应或细菌污染，保温5天之后，将培养板冻融两次。使100μl样品在新鲜接种的MDBK-细胞中传代。通过间接免疫-荧光染色(mAb Code 4)检测病毒。在组织样品或胎牛腹部流体中未检测到BVDV。
c)血清学发现 接种前、接种后1个月和研究结束时测定血清中和滴度。分三份检测所有动物的血清中的抗NY93/C中和抗体，通过间接免疫荧光染色读出终点稀释度。结果以终点稀释度表示，其中和约100TCID50，是通过Kaerber的方法计算的。在第0天和感染后1和2周无法获得确定的数据，因为稀释度达1∶16的血清对MBDK-细胞有毒，在较高的稀释度下无法检测到中和。从接种后第三周开始直至实验结束，所有动物都产生抗同源性BVDV-2病毒NY’93/C的中和抗体(

图1)。
d)结论 在动物研究过程中所得的数据清楚地表明BVDV XIKE-B-NdN表现为高度减毒的病毒。与在高比例的怀孕小母牛中显示出胎牛传播的野生型病毒或单突变体XIKE-B或XIKE-A-NdN形成对照的是，双突变体不会穿过胎盘。BVDV XIKE-B-NdN以及类似的双突变体十分适合用于活的减毒疫苗。
效力和交叉保护研究 关于用减毒病毒突变体BVDV XIKE-B或BVDV XIKE-B-NdN进行免疫接种，可能不得不面临两个问题。首先，要面临的是与BVDV-1和BVDV-2之间的交叉保护有关的一般性问题。至少在怀孕动物中用灭活的BVDV-1疫苗接种不能预防BVDV-2传播给胎牛。由于抗胎牛感染的保护作用是抗BVDV免疫接种的主要目的，不能认为所述疫苗可诱导广谱的保护性免疫力。因此，问题是用活的减毒BVDV-2接种是否能预防病毒传播给胎牛。第二，BVDV XIKE-B-NdN降低的生长速率可能导致仅有低水平的保护作用，不能预防怀孕小母牛中经胎盘的胎牛感染。为了致力于解决这些问题，我们开始了动物研究。用BVDV XIKE-B或XIKE-B-NdN(欲使用的剂量为具有105 TCID50病毒的1ml上清液)接种动物(2组，各10头动物)。除了未接种的对照组有一头动物有一天轻微咳嗽外，接种后的动物都未显示出显著的临床症状。除了未接种的对照组有一头动物有一天直肠温度为39.1℃外，直肠温度值都低于39℃。分析接种后制备的血沉棕黄层样品是否存在上述病毒。实验结果表明在感染后4至8天，20头动物中仅有5头的血液中含有病毒达1或2天。
接种后4周，对动物进行授精。60至90天后，使用BVDV-1毒株(BVDVKE-9，异源性攻击，用XIKE-B接种动物)或异源性BVDV-2毒株(BVDVKE-13，同源性攻击，用XIKE-B-NdN接种动物)进行攻击性感染(欲使用的剂量为105TCID50，6ml)。从每组接种动物中随机选择5头怀孕小母牛进行攻击性感染。用BVDV-1毒株KE-9攻击用BVDV XIKE-B接种的动物，而用BVDV-2 KE-13攻击用BVDV XIKE-B/NdN接种的小母牛。另外，用每种攻击病毒感染2头未接种的对照动物。接种动物经攻击性感染后未显示出病毒血症或临床症状。攻击是成功的，因为所有未接种的对照均为BVDV阳性。在对照组中仅观察到轻微的疾病症状。血液白细胞计数接近正常(未显示)。
接种前、接种后1个月、攻击前、攻击后1个月和研究结束时测定血清中和滴度。分三份检测所有动物的血清中的抗KE9和NY93/C(1456Nase)中和抗体，通过间接免疫荧光染色读出终点稀释度。结果以终点稀释度表示，其中和约100TCID50，是通过Kaerber的方法计算的。对一些较高的抗体滴度而言，所用的终点稀释度不够高。针对KE9，仅有用XIKE-B接种的动物从约第4周开始产生低抗体滴度。攻击时，所有动物都具有抗体滴度，从攻击后4周左右开始，抗体滴度大大增加。与用XIKE-B-NdN接种的动物相比，用XIKE-B接种的动物具有较高的抗体滴度。接种后4周，所有动物产生大致相同的抗NY93/C中和滴度，用XIKE-B-NdN接种的动物中的滴度略低一些。攻击后，所有动物具有高抗体滴度。图2显示出抗KE9(BVDV-1)的血清中和试验，图3显示出抗NY93/C(BVDV-2)的血清中和试验。
研究结束后对得自胎牛的组织样品进行分析，结果表明得自接种动物的材料给出阴性结果，而在所有4头对照动物中都发生了传播。因此，很明显，建立的BVDV-2突变体很适于用作有效的交叉保护性疫苗病毒。
结论 攻击是成功的，因为所有未接种的对照都是BVDV病毒血症，而所有未接种的对照的胎牛皆为BVDV阳性。在本发明的试验和检测条件下，两种分离物给出了完全的保护作用。已证实具有单个基因标记的分离物XIKE-B在攻击后在BVD病毒血症和传播至胎牛方面能起到抗1型BVDV攻击的交叉保护作用。具有双基因标记的分离物XIKE-B-NdN能在攻击后在BVD病毒血症和传播至胎牛方面起到抗异源性2型BVDV攻击毒株的完全保护作用 1.在本发明的试验和检测条件下，已证实分离物XIKE-B(2型分离物)在攻击后在BVD病毒血症和传播至胎牛方面能起到抗1型BVDV攻击的交叉保护作用(n＝4)。
2.在本发明的试验和检测条件下，分离物XIKE-B-NdN(2型分离物)能在攻击后在BVD病毒血症和传播至胎牛方面起到抗异源性2型BVDV攻击毒株的完全保护作用(n＝5)。
实施例4 建立Npro突变体 本实施例进一步分析了具有Npro缺失的BVDV-2突变体。建立在基因组的Npro编码区具有缺失的不同突变体。起初，仅导入真正的缺失或伴随有点突变的缺失。
A[Npro]1-[C-term]； B[Npro]3-[C-term]； C[Npro]4-[C-term]； D[Npro]6-[C-term]； E[Npro]4-[C-term*] 式中的[Npro]x表示突变的多蛋白氨基酸中剩下的Npro氨基末端残基的数目，[C-term]是除Npro外的完整多蛋白(始于C蛋白止于NS5B)，[C-term*]与[C-term]相同，但C蛋白第2位具有突变(N取代了D)。与野生型XIKE-A或RNA酶阴性突变体XIKE-B相比，回收病毒的生长速率要低得多。关于此发现有两个可能的解释(i)取决于病毒株，长度可变的Npro编码区的序列是有效翻译起始所必需的(Mayers et al.，2001；Tautz et al.，1999)，和(ii)其它序列与衣壳蛋白氨基末端的融合干扰了衣壳蛋白的功能。为了获得生长较好的Npro缺失突变体，产生了第二套突变体，其中用牛遍在蛋白基因或牛LC3-编码序列的片段取代了Npro基因的主要部分。这些构建体允许有效翻译，并产生具有正确氨基末端的衣壳蛋白。
[Npro]22-[PS]-[C-term] 其中PS是遍在蛋白或LC3，C-term是除Npro外的完整多蛋白(始于C蛋白止于NS5B)。
这些突变体的生长速率更类似于所测定的XIKE-A的生长速率。两个被称为V-pK87F和V-pK87G的根据式[Npro]22-[PS]-[C-term]的RNA酶阳性病毒看上去甚至根本未显示出显著的生长延迟，而RNA酶阴性配对物V-pK88G的繁殖在某种程度上再次受到障碍，但在程度上要低于上述突变体。
Npro缺失突变体的其它例子可以是


表示BVDV分离物NewYork93/C的Npro氨基末端序列。
也可使用具有一个或几个突变的该序列的突变体。特别地，在其它瘟病毒中发现的天然变异有望是功能性的。因此，可用具有氨基酸交换的等同物扩大具有Npro氨基末端不同部分的测试或建议变体的完整列表。以下给出了几种瘟病毒的各个序列的典型例子，但可能的变异并不局限于这些例子。

因此，这些变体可包括例如


这些式子也可以含有[PS]1，即PS也可以是本文所述的一个PS。
斜体字是属于Npro蛋白的序列。黑体字是相对于BVDV NewYork93/C序列的氨基酸交换。
使用Becher et al.，2003，Virology 311，96-104给出的GenBank登录号或通过标准的序列数据检索可发现其它例子。
其它的可能性可以是使用插入(残留的)Npro序列和衣壳蛋白氨基末端之间的加工信号(PS)。PS导致裂解，继而产生功能性的衣壳蛋白。所述构建体的结构如下 [Npro]22-PS[C-term] PS加工信号。PS可以是蛋白酶(例如遍在蛋白，本文限定的LC3或蛋白酶或导致在其自身羧基末端加工的不稳定肽，如内含肽(Chong et al.1998和其中的参考文献)或小RNA病毒3C、caridovirus或aphtoviruses 2A、兔出血病病毒p15或其它嵌杯状病毒(caliciviruses)的相应蛋白酶(Proter 1993和其中的参考文献；Meyers et al.，2000和其中的参考文献))的靶标。当使用PS时，大量不同的变体是可能的，因为PS能确保产生正确的衣壳蛋白C氨基末端。因此，当使用PS构建体时，Npro序列所有类型的缺失或突变都有望导致存活的突变体，只要阅读框不移位或翻译不被框内终止密码子终止即可。例如，我们根据下式建立了存活的CSFV Npro缺失突变体 [Npro]29-PS [C-term] 特别有趣的是Npro突变阻断了蛋白质的蛋白酶解活性。Rümenapf et al.(1998)已公开了CSFV Alfort Tübingen蛋白酶活性位点残基的鉴定方法。对其它瘟病毒而言，各个氨基酸(第22位的谷氨酸、第49位的组氨酸和第69位的半胱氨酸)是保守的。因此，用除丝氨酸或苏氨酸以外的任何氨基酸交换第69位的半胱氨酸都将导致蛋白酶活性的破坏。类似地，改变第22位的谷氨酸最有可能导致蛋白酶失活，除非新的氨基酸是天冬氨酸。类似地，第49位的大多数(如果不是全部的话)交换将导致无活性的蛋白酶。
实施例5 制备本发明的联合疫苗 疫苗A IBR，BVDV1型和2型，BRSV 在MDBK-细胞中培养减毒BVDV 1型和2型毒株，直至每ml细胞培养物流体的TCID50约为105.0至108.1，所述毒株在糖蛋白Erns的编码序列中具有至少一个突变，和/或在Npro的编码序列中具有至少另一个突变，其中糖蛋白Erns编码序列的所述突变导致位于Erns的RNA酶活性的失活，和/或Npro编码序列的所述突变导致所述Npro的失活。在MDBK细胞中培养活的BRSV减毒株，直至每ml细胞培养物流体的TCID50约为105.0至107.2。收集含各种病毒的培养物流体并冻干。混合等量的冻干抗原。为了进行重建，使用了含有1至3％0.8ml铝胶的水溶液。1个剂量的联合疫苗含有4ml重建的抗原。最终的剂量包括IBR(105.0至108.6TCID50)、BVDV-1(105.0至108.1TCID50)、BVDV-2(105.0至108.1TCID50)和BRSV(105.0至107.2TCID50)。
疫苗B IBR，BVDV 1型和2型PI3 BRSV 按照上述制备疫苗A的方法制备IBR，BVDV 1型和2型以及BRSV抗原。另外，在MDBK细胞中培养活的PI3减毒株，直至每ml细胞培养物流体的TCID50约为104.2至106.5。然后收集含PI3的培养物流体并冻干。将量为104.2至106.5(TCID50)的冻干抗原与冻干的IBR，BVDV 1型和2型，以及BRSV抗原混合。然后按照上述制备疫苗A的方法在4ml中重建混合物。最终剂量包括IBR(105.0至108.6TCID50)、BVDV-1(105.0至108.1TCID50)、BVDV-2(105.0至108.1TCID50)、BRSV(105.0至107.2TCID50)和PI3(104.2至106.5TCID50)。
疫苗C BVDV1型和2型PI3，BRSV，Mannheimia haemolytica(以前的溶血巴斯德氏菌) 按照上述制备疫苗A和B的方法培养BVDV 1型和2型，BRSV以及PI3病毒。收集培养物流体，然后灭活和冻干病毒。培养Mannheimahaemalytica直至每ml培养物有108.0至1011.0个细胞。灭活细菌，冻干或冷冻干燥培养物流体。使量为108.0至1011.0个冻干或冷冻干燥的细菌细胞与冻干的BVDV 1型和2型抗原(量各为105.0至108.1TCID50)、PI3抗原(107.3至108.3TCID50)和BRSV抗原(105.0至107.2TCID50)混合。重建的悬浮液(每个剂量5ml)还含有30至50mg氢氧化铝、0.4至0.8mg Quil A(皂苷)、0.04至0.06mgsodium timerfonate和痕量的新霉素。每个剂量最终的抗原量是BVDV-1(105.0至108.1TCID50)、BVDV-2(105.0至108.1TCID50)、PI3(107.3至108.3TCID50)、BRSV(105.0至107.2TCID50)和Mannheima haemalytica(108.0至1011.0个细胞)。
疫苗D BVDV1型和2型IBR，BRSV，PI3，犬钩端螺旋体，Leptospira grippo，哈德焦钩端螺旋体，波摩那钩端螺旋体，Leptospora borgpeterseniihardjo-bovis 按照上述制备疫苗A和B的方法培养BVDV 1型和2型，BRSV，IBR和PI3的经修饰活病毒。收集培养物流体，然后冻干病毒。分开培养犬钩端螺旋体、Leptospira grippo、哈德焦钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体、Leptosporaborgpetersenii hardjo-bovis直至每ml培养物达到108.0至1011.0个细胞。灭活细菌培养物，冻干或冷冻干燥培养物流体。使各为108.0至1011.0个的冻干或冷冻干燥的细菌细胞与冻干的经修饰BVDV 1型和2型(量各为105.0至107.0TCID50)、经修饰的活PI3(107.3至108.3TCID50)、经修饰的活BRSV(105.0至107.0TCID50)和经修饰的活IBR(106.1至107.7TCID50)一起重建。重建的悬浮液(每个剂量2ml)含有痕量的新霉素作为防腐剂。每个剂量最终的抗原量为BVDV-1(105.0至107.0TCID50)、BVDV-2(105.0至107.0TCID50)、PI3(107.3至108.3TCID50)、BRSV(105.0至107.0TCID50)、PI3(107.3至108.3TCID50)以及犬钩端螺旋体、Leptospira grippo、哈德焦钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和Leptospora borgpetersenii hardjo-bovis(各为108.0至1011.0个细胞)。
疫苗E BVDV1型和2型，IBR，BRSV，PI3以及睡眠嗜血菌 按照上述制备疫苗A和B的方法培养BVDV 1型和2型，BRSV，IBR和PI3的经修饰活病毒。收集培养物流体，然后冻干病毒。培养睡眠嗜血菌直至每ml培养物达到107.1至109.2个细胞。灭活细菌培养物，冻干或冷冻干燥培养物流体。使107.1至109.2个冻干或冷冻干燥的细菌与冻干的经修饰BVDV 1型和2型(量各为105.0至107.0TCID50)、经修饰的活PI3(107.3至108.3TCID50)、经修饰的活BRSV(105.0至107.0TCID50)和经修饰的活IBR(106.1至107.7TCID50)一起重建。重建的悬浮液(每个剂量2ml)含有痕量的新霉素作为防腐剂。每个剂量最终的抗原量为BVDV-1(105.0至107.0TCID50)、BVDV-2(105.0至107.0TCID50)、PI3(107.3至108.3TCID50)、BRSV(105.0至107.0TCID50)、PI3(107.3至108.3TCID50)以及睡眠嗜血菌(107.1至109.2个细胞)。
参考文献
本文提及，包括下文所列的所有参考文献(论文、专利、书籍的一部分、介绍等)的教导和内容都清楚地掺入本文作为参考。
Ausubel，F.M.et al.，Current Protocols in molecular biology.New YorkGreene Publishing Associates and Wiley-Interscience.1994(updated)
Baker，J.C.1987.Bovine viral diarrhea virusa review.J.Am.Vet.Med.Assoc.1901449-1458.
Becher，P.，
M.，Paton，D.J.，Thiel，H.J.，1995，Furthercharacterization of border disease virus isolatesevidence for the presence ofmore than three species within the genus pesivirus.Virology 209(1)，200-206.
Chong，S.，Williams，K.S.，Wotkowicz，C.，and Xu，M.Q.1998.Modulationof Protein Splicing of the Saccharomyces cerevisiae Vacuolar Membrane ATPaseIntein.J.Biol.Chem.27310567-10577.Donis，R.O.，Corapi，W.，and Dubovi，E.J.1988.Neutralizing monoclonal antibodies to bovine viral diarrhea virus bindto the 56K to 58K glycoprotein.J.Gen.Virol.6977-86.
Fuerst T.R.et al.1986.Eukaryotic transient expression system based onrecombinant vaccinia virus that synthesizes bacteriophage T7 RNA polymerase.Proc.Natl.Acad.Sci.838122-8126.
Heinz，F.X.，Collett，M.S.，Purcell.，R.H.，Cold，E.A.，Howard，C.R.，Houghton，M.，Moormann，R.J.M.，Rice，C.M.，and Thiel，H.-J.2000.FamiliyFlaviviridae.PP 859-878.InVirus Taxonomy(van Regenmortel.，H.H.V.，Fauquet，C.M.，and Bishop，D.H.L，Eds.).Academic Press，San Diego.
Hulst，M.M.，Himes，G.，Newbigin，E.，Moormann，R.J.M.1994.Glycoprotein E2 of classical swine fever virusexpression in insect cells andidentification as a ribonuclease.Virology 200558-565.
Hulst，M.M.，F.E.Panoto，A.Hooekmann，H.G.P.van Gennip.，andMoormann，R.J.M.1998.Inactivation of the RNase activity of glycoprotein Ernsof classical swine fever virus results in a cytopathogenic virus.J.Virol.72151-157.
Kit，M.and S.Kit.1991.Sensitive glycoprotein gIII blocking ELISA todistinguish between pseudorabies(Aujeszky′s disease)-infected and vaccinatedpigs.Veterinary Microbiology 28141-155.
Kunkel，T.A.，J.D.Roberts，and R.A.Zakour.1987.Rapid and efficientsite-specific mutagenesis without phenotypic selection.Methods Enzymol.154367-392.
Matthias，1994，Virus der klassischen SchweinepestUntersuchungen zur Pathogenese und zur Induktion einer protektivenImmunantwort.Dissertation，
Hochschule Hannover，Germany.
Lindenbach，B.D.，and Rice，C.M.2001.The pestiviruses.In FieldsVirology，eds.Knipe，D.M.，& Howley，P.M.(Lippincott-Raven，Philadelphia)，pp.991-1042.Mayer，D.，Hofmann，M.A.，and Tratschin，J.D.2004.Attenuationof classical swine fever virus by deletion of the viral N(pro)gene.Vaccine.22317-328.
Meyers，G.，Rümenapf，T.and Thiel，H.-J.1989.Molecular cloning andnucleotide sequence of the genome of hog cholera virus.Virology 171555-567.
Meyers，G.，Saalmüller，A.，and Büttner，M.(1999).Mutations abrogating theRnase activity in glycoprotein e(rns)of the pestivirus classical swine fever viruslead to virus attenuation.J Virol 7310224-10235.
Meyers，G.，Tautz，N.，Becher，P.，Thiel，H.-J.，&Kümmerer，B.M.1996b.Recovery of cytopathogenic and noncytopathogenic bovine viral diarrhea virusesfrom cDNA constructs.J.Virol.，708606-8613.
Meyers，G.，Thiel，H.-J.，and Rümenapf，T.1996a.Classical swine fever virusRecovery of infectious viruses from cDNA constructs and generation ofrecombinant cytopathogenic swine fever virus.J.Virol.677088-709526.
Meyers，G.，Wirblich，C.，Thiel.H.-J.and Thumfart，J.O.2000.Rabbithemorrhagic disease Virusgenome organization and polyprotein processing of acalicivirus studied after transient expression of cDNA constructs.Virology 276349-363.
Moennig，V.and Plagemann，J.1992.The pestiviruses.Adv.Virus Res.4153-91.
Paton，D.J.，Lowings，J.P.，Barrett，A.D.1992.Epitope mapping of the gp53envelope protein of bovine viral diarrhea virus.Virology 190763-772.
Pellerin，C.et.al.Identification of a new group of bovine viral diarrheavirus strains associated with severe outbreaks and high mortalities，Virology 203，1994260-268.
Porter，A.G.(1993).Picornavirus nonstructural proteinsemerging roles invirus replication and inhibition of host cell functions.J.Virol.67，6917-6921.
Rüggli，N.，Tratschin，J.D.，Schweizer，M.，McCullough，K.C.，Hofmann，M.A.，Summerfield，A.2003.Classical swine fever virus interferes withcellular antiviral defenseevidence for a novel function of N(pro).J.Virol.777645-7654.
Rümenapf，T.，Stark，R.，Heimann，M.，and Thiel，H.-J.1998.N-terminalprotease of pestivirusesidentification of putative catalytic residues by sitedirected mutagenesis.J.Virol.722544-2547.
Rümenapf，T.，Unger，G.，Strauss，J.H.，and Thiel，H.-J.1993.Processing ofthe evelope glycoproteins of pestiviruses.J.Virol.673288-3294.Schneider，R.，G.Unger，R.Stark，E.Schneider-Scherzer，and H.-J.Thiel.1993.Identificationof a structural glycoprotein of an RNA virus as a ribonuclease.Science 2611169-1171.
Sambrook，J.，Fritsch，E.F.&Maniatis，T.，Molecular CloningA LaboratoryManual Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor，New York，1989
Stark，R.，Meyers，G.，Rümenapf，T.，and Thiel，H.-J.(1993)Processing ofpestivirus polyproteinCleavage site between autoprotease and nucleocapsidprotein of classical swine fever virus.J.Virol.，67，7088-7095.Thiel，H.-J.，Plagemann，G.W.，&Moennig，V.1996.The pestiviruses.In Fields Virology，eds.Fields，B.N.，Knipe，D.M.，& Howley，P.M.(Lippincott-Raven，Philadelphia)，pp.1059-1073.
Thiel，H.-J.，Stark，R.，Weiland，E.，Rümenapf，T.& Meyers，G.1991.Hogcholera virusmolecular composition of virions from a pestivirus.J.Virol.654705-4712.31.
Tratschin，J.-D.，Moser，C.，Ruggli，N.，and Hofmann，M.A.1998.Classicalswine fever virus leader proteinase Npro is not required for viral replication incell culture.J.Virol.72，7681-7684.van Rijn，P.A.，van Gennip，H.G.，de Meijer，E.J.，Moormann，R.J.1993.Epitope mapping of envelope glycoprotein E1 of hogcholera virus strain Brescia.J.Gen.Virol.742053-2060.
Weiland，E.，Thiel，H.-J.，Hess，G.，and Weiland，F.(1989).Development ofmonoclonal neutralizing antibodies agaist bovine viral diarrhea virus afterpretreatment of mice with normal bovine cells and cyclophosphamide.J.Virol.Methods 24237-244.
Weiland，E.，Stark，R.，Haas，B.，Rümenapf，T.，Meyers，G.and Thiel，H.-J.(1990).Pestivirus glycoprotein which induces neutralizing antibodies forms partof a disulfide-linked heterodimer.J.Virology 64，3563-3569.
Weiland，E.，Ahl，R.，Stark，R.，Weiland，F.and Thiel，H.-J.(1992).A secondenvelope glycoprotein mediates neutralization of a pestivirus，hog cholera virus.J.Virology 66，3677-3682.
Windisch，J.M.，Schneider，R.，Stark，R.，Weiland，E.，Meyers，G.，and Thiel，H.-J.1996.RNase of classical swine fever virusbiochemical characterization andinhibition by virus-neutralizing monoclonal antibodies.J.Virol.70352-358
Wiskerchen，M.，Belzer，S.K.，and Collett，M.S.1991.Pestivirus geneexpressionthe first protein product of the bovine viral diarrhea virus large openreading frame，p20，possesses proteolytic activity J.Virol.654508-4514.
序列表
<110>贝林格尔.英格海姆维特梅迪卡有限公司(Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH)
<120>含有减毒牛病毒性腹泻病毒的联合疫苗
<130>Case 1/1947
<160>12
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>12332
<212>DNA
<213>野生型BVDVXIKE-A
<400>1
gtatacgaga ttagctaaag aactcgtata tggattggac gtcaacaaat ttttaattgg60
caacgtaggg aaccttcccc tcagcgaagg ccgaaaagag gctagccatg cccttagtag120
gactagcaaa agtaggggac tagcggtagc agtgagttcg ttggatggcc gaacccctga180
gtacagggga gtcgtcaatg gttcgacact ccattagtcg aggagtctcg agatgccatg240
tggacgaggg catgcccacg gcacatctta acccatgcgg gggttgcatg ggtgaaagcg300
ctattcgtgg cgttatggac acagcctgat agggtgtagc agagacctgc tattccgcta360
gtaaaaactc tgctgtacat ggcacatgga gttgttttca aatgaacttt tatacaaaac420
atataaacaa aaaccagcag gcgtcgtgga acctgtttac gacgtcaacg ggcgcccact480
gtttggagag agcagtgact tgcacccgca gtcaacacta aaactaccac accaacgagg540
cagcgccaac atcctgacca atgctaggtc cctaccgcgg aaaggtgact gccggagagg600
taatgtgtat ggaccggtga gtggcatcta tatcaaacca ggaccgatct actaccagga660
ttatgtgggc cccgtctatc atagagcccc actggaacta tgtagggagg caagtatgtg720
cgaaacaact aggagagttg gcagagtgac cggtagtgat gggaaattat atcatatcta780
catctgcata gatgggtgta tcctcctgaa gagggcgact aggaaccaac cagaagtcct840
gaaatgggta tacaacagat taaattgtcc tttatgggtc accagctgct ccgatgaagg900
gagcaagggt gctacaagta agaagcagcc taagccagat aggatagaaa aaggtaagat960
gaaaatagcc ccaaaagaga cagaaaaaga ttgcaaaacc agaccccccg acgcgactat1020
agtagtagaa ggggttaagt accaggtgaa gaaaaaagga aaggtaaggg gaaaaaatac1080
tcaagatggg ttatatcaca acaagaataa gccccctgaa tcaagaaaaa aattggaaaa1140
ggcactgctg gcttgggcca tcttagcagc ggtcctgctt cagctggtaa caggagagaa1200
tatcacccag tggaacttga tggacaacgg caccgaggga atacagcaag cgatgttcct1260
aagaggggtg aacaggagtc tacatggaat ttggccagag aaaatttgca ccggagtacc1320
aactcactta gcaacagact atgagcttaa agagatagtg gggatgatgg acgcgagtga1380
gaagaccaac tacacgtgtt gcaggttgca aagacatgag tggaataaac atggttggtg1440
taactggttt catatagaac cgtggatatg gttgatgaac aaaacccaaa acaacctgac1500
agaagggcaa ccgcttaggg agtgtgctgt gacttgtagg tatgacaagg aaacagaatt1560
gaacatcgtg acacaggcta gggacagacc tacaactctg acaggttgca agaaaggcaa1620
gaatttctct ttcgcaggtg ttatactgga tgggccctgt aactttaaag tatcggttga1680
agatgtgctg ttcaaggagc acgattgcgg caacatgctg caagagaccg cgatacagct1740
actcgatggg gcaaccaaca ccattgaggg agcaagggta gggacggcca agttgacaac1800
ctggttaggg aagcaattag ggatccttgg taagaagttg gagaacaaaa gcaaagcatg1860
gtttggtgca catgcagcaa gtccatactg cggagtggag aggaagatcg gttacgtatg1920
gtatacaaaa aactgcactc cagcttgcct tccaagaaac actagaataa taggccccgg1980
gaaatttgat accaacgccg aagatggaaa aatactccat gagatggggg ggcacctctc2040
agaatttgtc ctattgtcct tggtggttct gtctgacttt gccccggaaa ccgcgagcgt2100
catctacttg gttctacatt ttgcgatccc gcaaagccac gttgatgtag acacatgcga2160
caagaaccag ctgaatttaa cggtagcaac cacagtagca gaggtcatac cagggacagt2220
gtggaaccta gggaagtatg tctgcataag accagactgg tggccatatg agacgacgac2280
agtcttcgtc atagaggaag cagggcaagt aatcaaattg atgctaaggg ccatcagaga2340
cttaactagg atatggaatg ctgccactac cacagctttc ttaatctttt tagtaaaagc2400
actgagggga caactaatcc aagggctatt gtggctgatg ctaataacag gagcacaggg2460
cttccctgaa tgcaaagagg gcttccaata tgccatatct aaagacagga aaatggggtt2520
attggggcca gagagcttaa ctacaacatg gcacctcccc accaaaaaaa tagtggattc2580
catggtgcat gtatggtgtg aaggaaaaga cttgaaaata ttaaaaatgt gcacaaagga2640
agagaggtat ctagtggctg tgcacgagag agccttatca accagtgccg agtttatgca2700
gatcagtgat gggacaatag gcccagacgt gatagatatg cctgatgact ttgagtttgg2760
actctgccct tgtgactcaa aaccagtgat aaagggcaaa tttaatgcca gcttactgaa2820
tggaccagct ttccagatgg tatgcccaca ggggtggact ggtacaatag aatgcaccct2880
agcgaaccaa gacaccttgg acacaactgt cattaggaca tatagaagaa ctaccccatt2940
tcagcggaga aaatggtgta cctatgaaaa aataataggg gaagatatct atgaatgcat3000
tctaggtgga aactggacat gcataaccgg tgaccatagc aggttgaaag acggacctat3060
caagaagtgt aagtggtgtg gccatgactt cgtcaactca gaggggctac cacactaccc3120
aataggcaag tgcatgctca tcaacgagag tgggtacagg tatgtagatg acacctcttg3180
cgataggggt ggtgtagcca tagttccatc tggcaccgta aagtgtagaa taggtaacgt3240
cacggtgcaa gttatcgcta ctaacaatga tctgggaccc atgccttgca gcccagctga3300
agtgatagca agtgaaggac cagtggaaaa gactgcatgc acattcaact attcaaggac3360
tctacctaat aagtattatg agccaaggga ccggtacttc caacaataca tgttaaaagg3420
ggagtggcaa tattggttcg acctggattc tgtagaccac cacaaagact acttctcaga3480
gttcataatc atagcagtgg tcgccttgtt gggtggtaag tacgtactgt ggctcttgat3540
aacatacaca atactgtctg agcagatggc tatgggtgct ggagtgaata ctgaagagat3600
agtcatgata ggcaatttgc tgacagacag tgatattgag gttgtggttt atttccttct3660
tctgtactta atagttaaag aggaactggc gaggaaatgg attatactgg tataccacat3720
ccttgtagcc aaccctatga aaacaattgg ggtcgtctta ctaatgctag ggggagtggt3780
gaaggccagc agaatcaatg ctgatgacca aagtgctatg gacccatgct ttcttctcgt3840
gacaggcgta gtggctgttt tgatgatcgc tagaagagaa cctgccacat taccactgat3900
tgtagcattg ctagcaataa gaacatcagg attcctactg cccgctagca ttgatgtaac3960
tgtagcagta gtattaattg tacttttgtt ggctagctac ataacagact actttagata4020
taaaaagtgg cttcaactct tatttagtct gatagctggt atctttatta taaggagctt4080
aaaacatatc aaccagatgg aggtaccaga aatatctatg ccaagttgga gacctctagc4140
tctggtcctt ttctatataa catctacagc aataaccact aattgggaca ttgacttagc4200
aggcttcctg ctgcaatggg cgccagcagt gatcatgatg gctaccatgt gggcagactt4260
tttgactctg atcatagtcc tgcccagtta cgagttatct aagctttact tcctaaagaa4320
cgtcaggaca gacgtggaaa agaactggct cggcaaagtg aaatacagac agatcagttc4380
agtttatgac atctgtgaca gtgaggaagc agtgtaccta tttccatcaa ggcataagag4440
tggaagcagg ccagatttca tattaccttt tttgaaagcc gtgttaataa gctgcatcag4500
cagccaatgg caagtggttt acatttctta cctaatactg gaaattacat actatatgca4560
caggaaaatc atagatgagg tgtcaggagg agcaaatttt ctatcaagac tcatagcagc4620
catcatagaa ttaaattggg ccatagatga tgaggaatgt aaaggactga agaaactgta4680
tctcttgtca gggagagcga agaatttgat agttaaacat aaggtaagaa atgaagccgt4740
ccacagatgg tttggtgagg aggaaatata cggggcaccc aaggtgatca ctatcataaa4800
agctagtacc ctaagtaaaa acaggcactg cataatctgc acgatctgtg aagggaaaga4860
atggaatgga gccaactgcc caaagtgtgg aagacaagga aagcccataa catgtggaat4920
gacactcgca gactttgagg agaaacatta caaaaagata tttataagag aagaatcttc4980
ttgtcctgtg ccttttgatc cttcttgcca ttgtaattat tttcgccacg atgggccttt5040
caggaaagag tataagggtt acgtccaata cacagccaga ggacaactct ttctgaggaa5100
cctaccaatt ctagcgacga agatgaagct attaatggtg ggaaacctcg gcgcagaaat5160
tggcgacctg gaacatctag gatgggtact gagagggcca gccgtgtgca aaaaaattac5220
caaccatgag aagtgccacg taaacatcat ggataagcta actgcatttt ttggaatcat5280
gcctagaggc acgaccccta gggcacctgt gaggttcccc acagcactac taaaagtgag5340
aagggggcta gagacgggat gggcttacac gcaccaagga gggatcagct cggtagacca5400
tgtcacagcc ggaaaggatt tactagtgtg tgacagtatg ggcaggacca gggttgtctg5460
tcatagtaac aataagatga ctgatgagac tgagtatggc atcaagaccg actcagggtg5520
tcccgaaggt gcgaggtgtt acgtgctaaa cccagaagct gttaacattt ctggcacaaa5580
aggagctatg gtacacctcc agaaaacggg gggggagttc acatgtgtca ctgcctcagg5640
gaccccggct ttcttcgatc tgaaaaatct aaaaggctgg tccgggctac caatttttga5700
agcatccagt ggcagggtgg ttggtagggt gaaagtcggc aagaatgagg attccaagcc5760
caccaaacta atgagcggaa tccagacagt gtctaagaac cagacagacc tagcggacat5820
cgtaaaaaaa ttgactagta tgaacagagg agagttcaaa cagataacat tagccactgg5880
ggcaggaaaa actacggaac tgccaaggtc cgtcatagag gagataggga ggcacaaaag5940
ggtcttagtc ctgataccat tgagagcagc agcagagtca gtgtatcagt atatgagagt6000
gaagtaccca agtatatctt tcaatttgag aataggagat atgaaggaag gtgacatggc6060
cactggtatc acctacgcct catatgggta cttttgtcag cttcctcagc ccaaactgag6120
agctgccatg gtagagtact catatatatt cttagatgag taccactgtg ctacacccga6180
gcaattagca ataattggaa agatacacag gtttgctgaa aatcttagag tggtagcaat6240
gacagcaacc ccagctggaa cggtcacaac gactggtcag aaacacccta tagaggagtt6300
catagcccca gaggtgatga aaggtgaaga tctaggtagt gaatacttgg atattgcagg6360
gttgaagata ccgactgaag agatgaaagg caacatgctc gtgttcgcgc caactaggaa6420
catggcagta gaaacagcta agaaattgaa ggctaaggga tacaactctg gatactatta6480
cagtggggaa aacccagaga acttgagggt ggtaacctcg caatccccgt atgtggtagt6540
agccaccaat gccatagagt caggtgtgac attaccagac ttagacacag ttgtagacac6600
tggactaaag tgtgagaaga gggtgaggat ttcttcaaaa atgcccttca ttgtaacagg6660
acttaagaga atggcagtca caatcggaga gcaagcccag cgcaggggta gagtaggaag6720
agtcaagcca ggtaggtact ataggagtca agaaacagct tcagggtcaa aagattacca6780
ttacgaccta ctgcaagccc agaggtacgg aatagaagat ggaattaatg taacaaagtc6840
attcagggag atgaactatg attggagcct ttacgaagag gacagcttga tgataactca6900
actcgaggtc cttaacaacc tccttatatc agaagacctg cctgccgcag tgaagaacat6960
catggcccgg accgatcacc cagaacccat acaactggcc tataacagtt atgaaaacca7020
aattccagtg ctgttcccaa agatcaaaaa tggtgaggtg acagacagtt atgagaatta7080
cacatatctc aatgcaagaa aattaggaga ggacgtgccg gcatatgtgt acgccacaga7140
ggatgaggat ctagcagtgg atcttctggg tatggattgg ccggacccag gcaaccaaca7200
ggtggtagag acagggaggg cattaaaaca agtaactggc ttatccacag cagaaaacgc7260
cctcttgata gccctattcg gctacgtcgg gtaccagaca ctttcaaaaa ggcacatacc7320
catgattact gacatctata cacttgaaga ccacaggctt gaggacacaa cccacctcca7380
gtttgcccca aacgctataa ggaccgacgg caaggactca gagttgaagg aattagctgt7440
gggagacctt gataaatatg tggacgcact ggtagactac tccaaacaag ggatgaaatt7500
catcaaagtc caagctgaaa aggtcagaga ctcccagtct acgaaggaag gcttgcaaac7560
cattaaggag tatgtggata agtttataca atcactaaca gagaataagg aggagatcat7620
caggtatgga ctatggggag ttcacacggc actctacaaa agcttggcag cgagactggg7680
gcatgaaaca gcttttgcaa ctttagtggt aaaatggttg gcttttgggg gcgaaacggt7740
atctgctcac atcaagcaag tagcagttga tctagtagta tattatatca tcaacaaacc7800
atcttttcct ggagatacag agacccaaca agaggggagg aagtttgtgg ctagtctttt7860
tatatctgca ctagcaacat acacatataa aacctggaat tacaacaatc tgcaacgggt7920
tgtcgaacct gccttagctt acctcccata tgctacaagt gccttgaagt tgttcacacc7980
cacaagatta gagagtgtgg tcatactcag ttctacaatt tacaagacat acctctctat8040
aaggaagggt aagagtgacg gcttgttagg tacaggcata agtgcagcca tggagatctt8100
aaaccaaaac ccaatctcag taggtatatc tgtgatgctg ggggtaggtg ccatcgccgc8160
ccataatgca atagaatcta gtgaacagaa aagaactttg ctgatgaagg tctttgtaaa8220
aaacttctta gaccaagcag caacagatga gctagtcaaa gagaaccctg aaaaaataat8280
catggctcta tttgaagcag tccagaccat aggaaacccc ctaagactca tctaccatct8340
gtacggggtg tactataagg ggtgggaagc aaaagaactc gcagagaaaa ctgctggccg8400
caacttattc acattgatca tgtttgaggc ctttgagctt ttaggtatgg actcagaagg8460
aaagataaga aacttgtcag gcaactacat actggactta atcttcaact tgcataataa8520
attaaacaag gggctcaaaa aactagtcct tgggtgggct cctgcacctt tgagctgtga8580
ttggacacca agtgatgaga gaataagcct acctcataac aactacttaa gggtagaaac8640
caggtgtcct tgtggctatg agatgaaggc aataaaaaat gttgctggta aattgacaaa8700
agttgaagaa aaggggtcct tcctatgcag gaatagatta gggagaggac ctccaaactt8760
caaagtaaca aagttctatg atgataactt gatagaagtc aagccagtag ctaggctaga8820
aggccaggtg gacctctatt acaagggagt aacagctaag ttagactaca acaatgggaa8880
agtactgtta gctaccaaca agtgggaggt ggaccacgct ttcctgacca gactagtaaa8940
gaagcacaca gggataggtt ttaaaggtgc atatttgggt gaccgaccag accatcaaga9000
tcttgtcgat agagattgtg caactataac gaagaactca gtacagttcc taaaaatgaa9060
gaagggttgc gctttcacat atgacctaac aatctctaac cttgtcaggc ttattgaact9120
agtccataag aataatttac aagaaagaga gatccctacc gtgacagtaa ctacttggct9180
tgcatattct tttgtcaatg aagacctggg gactatcaag cctgtattgg gggagaaagt9240
catcccagaa ccccccgagg agttgagtct ccaacccacc gtgagactag tcaccactga9300
aacagcaata accataacag gggaggctga agtgatgacg acagggatca caccagtggt9360
agagatgaaa gaagaacctc agctggacca ccagtcaact accctaaagg tagggttgaa9420
ggaaggggaa tatccagggc caggagttaa ccctaaccat ttagcagagg tgatagatga9480
gaaagatgac aggccttttg tcctaatcat cggtaacaaa ggttctacct cgaacagagc9540
aagaacggcc aagaatatac ggctgtacaa aggaaacaac ccaagagaga tcagggatct9600
gatgagccaa ggaagaatat tgacggttgc tctaaaagag ttggacccgg aattaaaaga9660
attagtagat tacaagggga cctttctcaa tagggaagct ttagaagccc taagcttagg9720
taagccaatc aagaggaaaa ccacaacagc aatgatcagg aggttaatag agccagaggt9780
tgaggaggaa ctaccagatt ggttccaagc ggaagaaccc ctatttttgg aagcaaaaat9840
acagaatgac ttataccacc taattggcag tgtagatagt ataaaaagca aagcaaagga9900
attaggggcc acagataaca caaagatagt gaaggaagtt ggggctagga cctatacgat9960
gaaattgagc agctggagca cacaagttac aaaaaaacag atgagtctag cccctctctt10020
tgaagagctg ttattaaagt gccctccatg tagtaaaatt tcaaagggac atatggtgtc10080
agcataccaa ctggctcaag gaaactggga acccctcggg tgtggggtct atatgggaac10140
cataccagct aggcgtctca agatccaccc ttatgaggct taccttaaac tcaaagagct10200
ggtggaagtt gaatcttcga gggccactgc aaaagaatcc atcataagag aacataacac10260
ctggatcctg cggaaggtga gacatgaagg gaacctaaga accaaatcaa tgatcaaccc10320
tgggaaaata tcagatcagc tatgcagaga tggacacaaa agaaacatat ataataagat10380
cataggctca acaatggcct ctgctggtat taggctggag aaactgccag tagtccgagc10440
ccaaactgac acaaccagtt tccaccaagc cataagagaa aaaattgata aaacagaaaa10500
caagcagacc cctgaattgc atgaagaact aatgaaggtc ttcgactgct taaagatccc10560
agagctgaag gaatcgtatg atgaagtttc atgggaacaa ttagaagccg ggataaaccg10620
taagggtgca gcaggctatc tagagagcaa gaacataggg gaagtcctag acacagagaa10680
acacatagta gagcagctga tcaaggatct gaggaagggg aagaagatta ggtactatga10740
aacagccatc cccaagaatg agaagagaga cgtcagcgac gactgggaag ccggagagtt10800
cgttgatgaa aagaaaccaa gagtaatcca gtacccggac gccaaggtga gactggccat10860
tacaaaagtg atgtacaaat gggtaaagca aaaaccagtg gtgatacccg gctatgaagg10920
taaaacacct ctatttgaca tattcaacaa agtgaagaag gaatgggatt cattccagga10980
ccccgtagca gtgagctttg acaccaaagc gtgggataca caagtcacca gtagagacct11040
aatgttgata aaggatatcc agaaatatta tttcaagaga agtatacaca aatttttaga11100
tacaataaca gaacacatgg tggaggtacc tgtcattaca gcagacggtg aagtttacat11160
aaggaatggt cagaggggta gtggccaacc cgacacaagt gctggtaata gtatgttgaa11220
tgtcctaacc atgatatatg ctttctgtaa aagtacaggc ataccttaca ggggattcag11280
cagagtggca agaatccatg tgtgtggtga tgatggcttt ttgataacag agagaggact11340
gggactgaaa ttctctgaga agggtatgca gatattacat gaggccggga agccccagaa11400
aataactgaa ggggacaaaa tgaaagtggc atacagattc gaggacatag agttttgttc11460
ccatactccc gtgccagtca gatgggcaga taacaccagt agttacatgg cagggaggag11520
cacagccact atactagcta agatggcaac caggctggat tccagcggag agaggggtag11580
cacagcttat gagaaggccg tagccttcag cttccttttg atgtactcat ggaatcccgt11640
agttagaagg atctgcttac tggtgttgtc acagtttcca gaaatatccc catccaaaaa11700
cacaatatac tactaccaag gggatcccat agctgcgtac agagaagtga tagggaaaca11760
gctgtgtgaa ctgaaaagaa caggatttga gaagctggct ggtctgaatt tgagtatgac11820
cactctaggc atctggacaa aacatactag taaaagacta atccaagcct gtgtagaaat11880
aggtaagaga gaaggtacct ggttagttaa tgctgacaga ctgattgcag gaaagactgg11940
gaagttttac atcccaagca ctggtgtcac tctgttggga aaacactatg aggaaattaa12000
cttaaagcaa aaggcggcac aaccgccgat agagggggtt gacagatata agttgggccc12060
catagttaat gttatcttga gaaggctgag ggtgatgctg atgacagttg ccagcggaag12120
ctggtgaatc cgtccggagc gtcgtgccct cactcaaggt ttttaattgt aaatattgta12180
aatagacagc taagatattt attgtagttg gatagtaatg cagtgatagt aaatacccca12240
atttaacact acctccaatg cactaagcac tttagctgtg tgaggttaac tcgacgtcca12300
cggttggacta gggaagacc tctaacagcc cc 12332
<210>2
<211>11840
<212>DNA
<213>人工序列突变的BVDVXIKE-A-NdN
<400>2
gtatacgaga ttagctaaag aactcgtata tggattggac gtcgacaaat ttttaattgg60
caacgtaggg aaccttcccc tcagcgaagg ccgaaaagag gctagccatg cccttagtag120
gactagcaaa agtaggggac tagcggtagc agtgagttcg ttggatggcc gaacccctga180
gtacagggga gtcgtcaatg gttcgacact ccattagtcg aggagtctcg agatgccatg240
tggacgaggg catgcccacg gcacatctta acccatgcgg gggttgcatg ggtgaaagcg300
ctattcgtgg cgttatggac acagcctgat agggtgtagc agagacctgc tattccgcta360
gtaaaaactc tgctgtacat ggcacatgga gttgttttcc gatgaaggga gcaagggtgc420
tacaagtaag aagcagccta agccagatag gatagaaaaa ggtaagatga aaatagcccc480
aaaagagaca gaaaaagatt gcaaaaccag accccccgac gcgactatag tagtagaagg540
ggttaagtac caggtgaaga aaaaaggaaa ggtaagggga aaaaatactc aagatgggtt600
atatcacaac aagaataagc cccctgaatc aagaaaaaaa ttggaaaagg cactgctggc660
ttgggccatc ttagcagcgg tcctgcttca gctggtaaca ggagagaata tcacccagtg720
gaacttgatg gacaacggca ccgagggaat acagcaagcg atgttcctaa gaggggtgaa780
caggagtcta catggaattt ggccagagaa aatttgcacc ggagtaccaa ctcacttagc840
aacagactat gagcttaaag agatagtggg gatgatggac gcgagtgaga agaccaacta900
cacgtgttgc aggttgcaaa gacatgagtg gaataaacat ggttggtgta actggtttca960
tatagaaccg tggatatggt tgatgaacaa aacccaaaac aacctgacag aagggcaacc1020
gcttagggag tgtgctgtga cttgtaggta tgacaaggaa acagaattga acatcgtgac1080
acaggctagg gacagaccta caactctgac aggttgcaag aaaggcaaga atttctcttt1140
cgcaggtgtt atactggatg ggccctgtaa ctttaaagta tcggttgaag atgtgctgtt1200
caaggagcac gattgcggca acatgctgca agagaccgcg atacagctac tcgatggggc1260
aaccaacacc attgagggag caagggtagg gacggccaag ttgacaacct ggttagggaa1320
gcaattaggg atccttggta agaagttgga gaacaaaagc aaagcatggt ttggtgcaca1380
tgcagcaagt ccatactgcg gagtggagag gaagatcggt tacgtatggt atacaaaaaa1440
ctgcactcca gcttgccttc caagaaacac tagaataata ggccccggga aatttgatac1500
caacgccgaa gatggaaaaa tactccatga gatggggggg cacctctcag aatttgtcct1560
attgtccttg gtggttctgt ctgactttgc cccggaaacc gcgagcgtca tctacttggt1620
tctacatttt gcgatcccgc aaagccacgt tgatgtagac acatgcgaca agaaccagct1680
gaatttaacg gtagcaacca cagtagcaga ggtcatacca gggacagtgt ggaacctagg1740
gaagtatgtc tgcataagac cagactggtg gccatatgag acgacgacag tcttcgtcat1800
agaggaagca gggcaagtaa tcaaattgat gctaagggcc atcagagact taactaggat1860
atggaatgct gccactacca cagctttctt aatcttttta gtaaaagcac tgaggggaca1920
actaatccaa gggctattgt ggctgatgct aataacagga gcacagggct tccctgaatg1980
caaagagggc ttccaatatg ccatatctaa agacaggaaa atggggttat tggggccaga2040
gagcttaact acaacatggc acctccccac caaaaaaata gtggattcca tggtgcatgt2100
atggtgtgaa ggaaaagact tgaaaatatt aaaaatgtgc acaaaggaag agaggtatct2160
agtggctgtg cacgagagag ccttatcaac cagtgccgag tttatgcaga tcagtgatgg2220
gacaataggc ccagacgtga tagatatgcc tgatgacttt gagtttggac tctgcccttg2280
tgactcaaaa ccagtgataa agggcaaatt taatgccagc ttactgaatg gaccagcttt2340
ccagatggta tgcccacagg ggtggactgg tacaatagaa tgcaccctag cgaaccaaga2400
caccttggac acaactgtca ttaggacata tagaagaact accccatttc agcggagaaa2460
atggtgtacc tatgaaaaaa taatagggga agatatctat gaatgcattc taggtggaaa2520
ctggacatgc ataaccggtg accatagcag gttgaaagac ggacctatca agaagtgtaa2580
gtggtgtggc catgacttcg tcaactcaga ggggctacca cactacccaa taggcaagtg2640
catgctcatc aacgagagtg ggtacaggta tgtagatgac acctcttgcg ataggggtgg2700
tgtagccata gttccatctg gcaccgtaaa gtgtagaata ggtaacgtca cggtgcaagt2760
tatcgctact aacaatgatc tgggacccat gccttgcagc ccagctgaag tgatagcaag2820
tgaaggacca gtggaaaaga ctgcatgcac attcaactat tcaaggactc tacctaataa2880
gtattatgag ccaagggacc ggtacttcca acaatacatg ttaaaagggg agtggcaata2940
ttggttcgac ctggattctg tagaccacca caaagactac ttctcagagt tcataatcat3000
agcagtggtc gccttgttgg gtggtaagta cgtactgtgg ctcttgataa catacacaat3060
actgtctgag cagatggcta tgggtgctgg agtgaatact gaagagatag tcatgatagg3120
caatttgctg acagacagtg atattgaggt tgtggtttat ttccttcttc tgtacttaat3180
agttaaagag gaactggcga ggaaatggat tatactggta taccacatcc ttgtagccaa3240
ccctatgaaa acaattgggg tcgtcttact aatgctaggg ggagtggtga aggccagcag3300
aatcaatgct gatgaccaaa gtgctatgga cccatgcttt cttctcgtga caggcgtagt3360
ggctgttttg atgatcgcta gaagagaacc tgccacatta ccactgattg tagcattgct3420
agcaataaga acatcaggat tcctactgcc cgctagcatt gatgtaactg tagcagtagt3480
attaattgta cttttgttgg ctagctacat aacagactac tttagatata aaaagtggct3540
tcaactctta tttagtctga tagctggtat ctttattata aggagcttaa aacatatcaa3600
ccagatggag gtaccagaaa tatctatgcc aagttggaga cctctagctc tggtcctttt3660
ctatataaca tctacagcaa taaccactaa ttgggacatt gacttagcag gcttcctgct3720
gcaatgggcg ccagcagtga tcatgatggc taccatgtgg gcagactttt tgactctgat3780
catagtcctg cccagttacg agttatctaa gctttacttc ctaaagaacg tcaggacaga3840
cgtggaaaag aactggctcg gcaaagtgaa atacagacag atcagttcag tttatgacat3900
ctgtgacagt gaggaagcag tgtacctatt tccatcaagg cataagagtg gaagcaggcc3960
agatttcata ttaccttttt tgaaagccgt gttaataagc tgcatcagca gccaatggca4020
agtggtttac atttcttacc taatactgga aattacatac tatatgcaca ggaaaatcat4080
agatgaggtg tcaggaggag caaattttct atcaagactc atagcagcca tcatagaatt4140
aaattgggcc atagatgatg aggaatgtaa aggactgaag aaactgtatc tcttgtcagg4200
gagagcgaag aatttgatag ttaaacataa ggtaagaaat gaagccgtcc acagatggtt4260
tggtgaggag gaaatatacg gggcacccaa ggtgatcact atcataaaag ctagtaccct4320
aagtaaaaac aggcactgca taatctgcac gatctgtgaa gggaaagaat ggaatggagc4380
caactgccca aagtgtggaa gacaaggaaa gcccataaca tgtggaatga cactcgcaga4440
ctttgaggag aaacattaca aaaagatatt tataagagaa gaatcttctt gtcctgtgcc4500
ttttgatcct tcttgccatt gtaattattt tcgccacgat gggcctttca ggaaagagta4560
taagggttac gtccaataca cagccagagg acaactcttt ctgaggaacc taccaattct4620
agcgacgaag atgaagctat taatggtggg aaacctcggc gcagaaattg gcgacctgga4680
acatctagga tgggtactga gagggccagc cgtgtgcaaa aaaattacca accatgagaa4740
gtgccacgta aacatcatgg ataagctaac tgcatttttt ggaatcatgc ctagaggcac4800
gacccctagg gcacctgtga ggttccccac agcactacta aaagtgagaa gggggctaga4860
gacgggatgg gcttacacgc accaaggagg gatcagctcg gtagaccatg tcacagccgg4920
aaaggattta ctagtgtgtg acagtatggg caggaccagg gttgtctgtc atagtaacaa4980
taagatgact gatgagactg agtatggcat caagaccgac tcagggtgtc ccgaaggtgc5040
gaggtgttac gtgctaaacc cagaagctgt taacatttct ggcacaaaag gagctatggt5100
acacctccag aaaacggggg gggagttcac atgtgtcact gcctcaggga ccccggcttt5160
cttcgatctg aaaaatctaa aaggctggtc cgggctacca atttttgaag catccagtgg5220
cagggtggtt ggtagggtga aagtcggcaa gaatgaggat tccaagccca ccaaactaat5280
gagcggaatc cagacagtgt ctaagaacca gacagaccta gcggacatcg taaaaaaatt5340
gactagtatg aacagaggag agttcaaaca gataacatta gccactgggg caggaaaaac5400
tacggaactg ccaaggtccg tcatagagga gatagggagg cacaaaaggg tcttagtcct5460
gataccattg agagcagcag cagagtcagt gtatcagtat atgagagtga agtacccaag5520
tatatctttc aatttgagaa taggagatat gaaggaaggt gacatggcca ctggtatcac5580
ctacgcctca tatgggtact tttgtcagct tcctcagccc aaactgagag ctgccatggt5640
agagtactca tatatattct tagatgagta ccactgtgct acacccgagc aattagcaat5700
aattggaaag atacacaggt ttgctgaaaa tcttagagtg gtagcaatga cagcaacccc5760
agctggaacg gtcacaacga ctggtcagaa acaccctata gaggagttca tagccccaga5820
ggtgatgaaa ggtgaagatc taggtagtga atacttggat attgcagggt tgaagatacc5880
gactgaagag atgaaaggca acatgctcgt gttcgcgcca actaggaaca tggcagtaga5940
aacagctaag aaattgaagg ctaagggata caactctgga tactattaca gtggggaaaa6000
cccagagaac ttgagggtgg taacctcgca atccccgtat gtggtagtag ccaccaatgc6060
catagagtca ggtgtgacat taccagactt agacacagtt gtagacactg gactaaagtg6120
tgagaagagg gtgaggattt cttcaaaaat gcccttcatt gtaacaggac ttaagagaat6180
ggcagtcaca atcggagagc aagcccagcg caggggtaga gtaggaagag tcaagccagg6240
taggtactat aggagtcaag aaacagcttc agggtcaaaa gattaccatt acgacctact6300
gcaagcccag aggtacggaa tagaagatgg aattaatgta acaaagtcat tcagggagat6360
gaactatgat tggagccttt acgaagagga cagcttgatg ataactcaac tcgaggtcct6420
taacaacctc cttatatcag aagacctgcc tgccgcagtg aagaacatca tggcccggac6480
cgatcaccca gaacccatac aactggccta taacagttat gaaaaccaaa ttccagtgct6540
gttcccaaag atcaaaaatg gtgaggtgac agacagttat gagaattaca catatctcaa6600
tgcaagaaaa ttaggagagg acgtgccggc atatgtgtac gccacagagg atgaggatct6660
agcagtggat cttctgggta tggattggcc ggacccaggc aaccaacagg tggtagagac6720
agggagggca ttaaaacaag taactggctt atccacagca gaaaacgccc tcttgatagc6780
cctattcggc tacgtcgggt accagacact ttcaaaaagg cacataccca tgattactga6840
catctataca cttgaagacc acaggcttga ggacacaacc cacctccagt ttgccccaaa6900
cgctataagg accgacggca aggactcaga gttgaaggaa ttagctgtgg gagaccttga6960
taaatatgtg gacgcactgg tagactactc caaacaaggg atgaaattca tcaaagtcca7020
agctgaaaag gtcagagact cccagtctac gaaggaaggc ttgcaaacca ttaaggagta7080
tgtggataag tttatacaat cactaacaga gaataaggag gagatcatca ggtatggact7140
atggggagtt cacacggcac tctacaaaag cttggcagcg agactggggc atgaaacagc7200
ttttgcaact ttagtggtaa aatggttggc ttttgggggc gaaacggtat ctgctcacat7260
caagcaagta gcagttgatc tagtagtata ttatatcatc aacaaaccat cttttcctgg7320
agatacagag acccaacaag aggggaggaa gtttgtggct agtcttttta tatctgcact7380
agcaacatac acatataaaa cctggaatta caacaatctg caacgggttg tcgaacctgc7440
cttagcttac ctcccatatg ctacaagtgc cttgaagttg ttcacaccca caagattaga7500
gagtgtggtc atactcagtt ctacaattta caagacatac ctctctataa ggaagggtaa7560
gagtgacggc ttgttaggta caggcataag tgcagccatg gagatcttaa accaaaaccc7620
aatctcagta ggtatatctg tgatgctggg ggtaggtgcc atcgccgccc ataatgcaat7680
agaatctagt gaacagaaaa gaactttgct gatgaaggtc tttgtaaaaa acttcttaga7740
ccaagcagca acagatgagc tagtcaaaga gaaccctgaa aaaataatca tggctctatt7800
tgaagcagtc cagaccatag gaaaccccct aagactcatc taccatctgt acggggtgta7860
ctataagggg tgggaagcaa aagaactcgc agagaaaact gctggccgca acttattcac7920
attgatcatg tttgaggcct ttgagctttt aggtatggac tcagaaggaa agataagaaa7980
cttgtcaggc aactacatac tggacttaat cttcaacttg cataataaat taaacaaggg8040
gctcaaaaaa ctagtccttg ggtgggctcc tgcacctttg agctgtgatt ggacaccaag8100
tgatgagaga ataagcctac ctcataacaa ctacttaagg gtagaaacca ggtgtccttg8160
tggctatgag atgaaggcaa taaaaaatgt tgctggtaaa ttgacaaaag ttgaagaaaa8220
ggggtccttc ctatgcagga atagattagg gagaggacct ccaaacttca aagtaacaaa8280
gttctatgat gataacttga tagaagtcaa gccagtagct aggctagaag gccaggtgga8340
cctctattac aagggagtaa cagctaagtt agactacaac aatgggaaag tactgttagc8400
taccaacaag tgggaggtgg accacgcttt cctgaccaga ctagtaaaga agcacacagg8460
gataggtttt aaaggtgcat atttgggtga ccgaccagac catcaagatc ttgtcgatag8520
agattgtgca actataacga agaactcagt acagttccta aaaatgaaga agggttgcgc8580
tttcacatat gacctaacaa tctctaacct tgtcaggctt attgaactag tccataagaa8640
taatttacaa gaaagagaga tccctaccgt gacagtaact acttggcttg catattcttt8700
tgtcaatgaa gacctgggga ctatcaagcc tgtattgggg gagaaagtca tcccagaacc8760
ccccgaggag ttgagtctcc aacccaccgt gagactagtc accactgaaa cagcaataac8820
cataacaggg gaggctgaag tgatgacgac agggatcaca ccagtggtag agatgaaaga8880
agaacctcag ctggaccacc agtcaactac cctaaaggta gggttgaagg aaggggaata8940
tccagggcca ggagttaacc ctaaccattt agcagaggtg atagatgaga aagatgacag9000
gccttttgtc ctaatcatcg gtaacaaagg ttctacctcg aacagagcaa gaacggccaa9060
gaatatacgg ctgtacaaag gaaacaaccc aagagagatc agggatctga tgagccaagg9120
aagaatattg acggttgctc taaaagagtt ggacccggaa ttaaaagaat tagtagatta9180
caaggggacc tttctcaata gggaagcttt agaagcccta agcttaggta agccaatcaa9240
gaggaaaacc acaacagcaa tgatcaggag gttaatagag ccagaggttg aggaggaact9300
accagattgg ttccaagcgg aagaacccct atttttggaa gcaaaaatac agaatgactt9360
ataccaccta attggcagtg tagatagtat aaaaagcaaa gcaaaggaat taggggccac9420
agataacaca aagatagtga aggaagttgg ggctaggacc tatacgatga aattgagcag9480
ctggagcaca caagttacaa aaaaacagat gagtctagcc cctctctttg aagagctgtt9540
attaaagtgc cctccatgta gtaaaatttc aaagggacat atggtgtcag cataccaact9600
ggctcaagga aactgggaac ccctcgggtg tggggtctat atgggaacca taccagctag9660
gcgtctcaag atccaccctt atgaggctta ccttaaactc aaagagctgg tggaagttga9720
atcttcgagg gccactgcaa aagaatccat cataagagaa cataacacct ggatcctgcg9780
gaaggtgaga catgaaggga acctaagaac caaatcaatg atcaaccctg ggaaaatatc9840
agatcagcta tgcagagatg gacacaaaag aaacatatat aataagatca taggctcaac9900
aatggcctct gctggtatta ggctggagaa actgccagta gtccgagccc aaactgacac9960
aaccagtttc caccaagcca taagagaaaa aattgataaa acagaaaaca agcagacccc10020
tgaattgcat gaagaactaa tgaaggtctt cgactgctta aagatcccag agctgaagga10080
atcgtatgat gaagtttcat gggaacaatt agaagccggg ataaaccgta agggtgcagc10140
aggctatcta gagagcaaga acatagggga agtcctagac acagagaaac acatagtaga10200
gcagctgatc aaggatctga ggaaggggaa gaagattagg tactatgaaa cagccatccc10260
caagaatgag aagagagacg tcagcgacga ctgggaagcc ggagagttcg ttgatgaaaa10320
gaaaccaaga gtaatccagt acccggacgc caaggtgaga ctggccatta caaaagtgat10380
gtacaaatgg gtaaagcaaa aaccagtggt gatacccggc tatgaaggta aaacacctct10440
atttgacata ttcaacaaag tgaagaagga atgggattca ttccaggacc ccgtagcagt10500
gagctttgac accaaagcgt gggatacaca agtcaccagt agagacctaa tgttgataaa10560
ggatatccag aaatattatt tcaagagaag tatacacaaa tttttagata caataacaga10620
acacatggtg gaggtacctg tcattacagc agacggtgaa gtttacataa ggaatggtca10680
gaggggtagt ggccaacccg acacaagtgc tggtaatagt atgttgaatg tcctaaccat10740
gatatatgct ttctgtaaaa gtacaggcat accttacagg ggattcagca gagtggcaag10800
aatccatgtg tgtggtgatg atggcttttt gataacagag agaggactgg gactgaaatt10860
ctctgagaag ggtatgcaga tattacatga ggccgggaag ccccagaaaa taactgaagg10920
ggacaaaatg aaagtggcat acagattcga ggacatagag ttttgttccc atactcccgt10980
gccagtcaga tgggcagata acaccagtag ttacatggca gggaggagca cagccactat11040
actagctaag atggcaacca ggctggattc cagcggagag aggggtagca cagcttatga11100
gaaggccgta gccttcagct tccttttgat gtactcatgg aatcccgtag ttagaaggat11160
ctgcttactg gtgttgtcac agtttccaga aatatcccca tccaaaaaca caatatacta11220
ctaccaaggg gatcccatag ctgcgtacag agaagtgata gggaaacagc tgtgtgaact11280
gaaaagaaca ggatttgaga agctggctgg tctgaatttg agtatgacca ctctaggcat11340
ctggacaaaa catactagta aaagactaat ccaagcctgt gtagaaatag gtaagagaga11400
aggtacctgg ttagttaatg ctgacagact gattgcagga aagactggga agttttacat11460
cccaagcact ggtgtcactc tgttgggaaa acactatgag gaaattaact taaagcaaaa11520
ggcggcacaa ccgccgatag agggggttga cagatataag ttgggcccca tagttaatgt11580
tatcttgaga aggctgaggg tgatgctgat gacagttgcc agcggaagct ggtgaatccg11640
tccggagcgt cgtgccctca ctcaaggttt ttaattgtaa atattgtaaa tagacagcta11700
agatatttat tgtagttgga tagtaatgca gtgatagtaa ataccccaat ttaacactac11760
ctccaatgca ctaagcactt tagctgtgtg aggttaactc gacgtccacg gttggactag11820
ggaagacctc taacagcccc11840
<210>3
<211>12329
<212>DNA
<213>人工序列突变的BVDVXIKE-B
<400>3
gtatacgaga ttagctaaag aactcgtata tggattggac gtcaacaaat ttttaattgg60
caacgtaggg aaccttcccc tcagcgaagg ccgaaaagag gctagccatg cccttagtag120
gactagcaaa agtaggggac tagcggtagc agtgagttcg ttggatggcc gaacccctga180
gtacagggga gtcgtcaatg gttcgacact ccattagtcg aggagtctcg agatgccatg240
tggacgaggg catgcccacg gcacatctta acccatgcgg gggttgcatg ggtgaaagcg300
ctattcgtgg cgttatggac acagcctgat agggtgtagc agagacctgc tattccgcta360
gtaaaaactc tgctgtacat ggcacatgga gttgttttca aatgaacttt tatacaaaac420
atataaacaa aaaccagcag gcgtcgtgga acctgtttac gacgtcaacg ggcgcccact480
gtttggagag agcagtgact tgcacccgca gtcaacacta aaactaccac accaacgagg540
cagcgccaac atcctgacca atgctaggtc cctaccgcgg aaaggtgact gccggagagg600
taatgtgtat ggaccggtga gtggcatcta tatcaaacca ggaccgatct actaccagga660
ttatgtgggc cccgtctatc atagagcccc actggaacta tgtagggagg caagtatgtg720
cgaaacaact aggagagttg gcagagtgac cggtagtgat gggaaattat atcatatcta780
catctgcata gatgggtgta tcctcctgaa gagggcgact aggaaccaac cagaagtcct840
gaaatgggta tacaacagat taaattgtcc tttatgggtc accagctgct ccgatgaagg900
gagcaagggt gctacaagta agaagcagcc taagccagat aggatagaaa aaggtaagat960
gaaaatagcc ccaaaagaga cagaaaaaga ttgcaaaacc agaccccccg acgcgactat1020
agtagtagaa ggggttaagt accaggtgaa gaaaaaagga aaggtaaggg gaaaaaatac1080
tcaagatggg ttatatcaca acaagaataa gccccctgaa tcaagaaaaa aattggaaaa1140
ggcactgctg gcttgggcca tcttagcagc ggtcctgctt cagctggtaa caggagagaa1200
tatcacccag tggaacttga tggacaacgg caccgaggga atacagcaag cgatgttcct1260
aagaggggtg aacaggagtc tacatggaat ttggccagag aaaatttgca ccggagtacc1320
aactcactta gcaacagact atgagcttaa agagatagtg gggatgatgg acgcgagtga1380
gaagaccaac tacacgtgtt gcaggttgca aagacatgag tggaataaag gttggtgtaa1440
ctggtttcat atagaaccgt ggatatggtt gatgaacaaa acccaaaaca acctgacaga1500
agggcaaccg cttagggagt gtgctgtgac ttgtaggtat gacaaggaaa cagaattgaa1560
catcgtgaca caggctaggg acagacctac aactctgaca ggttgcaaga aaggcaagaa1620
tttctctttc gcaggtgtta tactggatgg gccctgtaac tttaaagtat cggttgaaga1680
tgtgctgttc aaggagcacg attgcggcaa catgctgcaa gagaccgcga tacagctact1740
cgatggggca accaacacca ttgagggagc aagggtaggg acggccaagt tgacaacctg1800
gttagggaag caattaggga tccttggtaa gaagttggag aacaaaagca aagcatggtt1860
tggtgcacat gcagcaagtc catactgcgg agtggagagg aagatcggtt acgtatggta1920
tacaaaaaac tgcactccag cttgccttcc aagaaacact agaataatag gccccgggaa1980
atttgatacc aacgccgaag atggaaaaat actccatgag atgggggggc acctctcaga2040
atttgtccta ttgtccttgg tggttctgtc tgactttgcc ccggaaaccg cgagcgtcat2100
ctacttggtt ctacattttg cgatcccgca aagccacgtt gatgtagaca catgcgacaa2160
gaaccagctg aatttaacgg tagcaaccac agtagcagag gtcataccag ggacagtgtg2220
gaacctaggg aagtatgtct gcataagacc agactggtgg ccatatgaga cgacgacagt2280
cttcgtcata gaggaagcag ggcaagtaat caaattgatg ctaagggcca tcagagactt2340
aactaggata tggaatgctg ccactaccac agctttctta atctttttag taaaagcact2400
gaggggacaa ctaatccaag ggctattgtg gctgatgcta ataacaggag cacagggctt2460
ccctgaatgc aaagagggct tccaatatgc catatctaaa gacaggaaaa tggggttatt2520
ggggccagag agcttaacta caacatggca cctccccacc aaaaaaatag tggattccat2580
ggtgcatgta tggtgtgaag gaaaagactt gaaaatatta aaaatgtgca caaaggaaga2640
gaggtatcta gtggctgtgc acgagagagc cttatcaacc agtgccgagt ttatgcagat2700
cagtgatggg acaataggcc cagacgtgat agatatgcct gatgactttg agtttggact2760
ctgcccttgt gactcaaaac cagtgataaa gggcaaattt aatgccagct tactgaatgg2820
accagctttc cagatggtat gcccacaggg gtggactggt acaatagaat gcaccctagc2880
gaaccaagac accttggaca caactgtcat taggacatat agaagaacta ccccatttca2940
gcggagaaaa tggtgtacct atgaaaaaa taataggggaa gatatctatg aatgcattct3000
aggtggaaac tggacatgca taaccggtga ccatagcagg ttgaaagacg gacctatcaa3060
gaagtgtaag tggtgtggcc atgacttcgt caactcagag gggctaccac actacccaat3120
aggcaagtgc atgctcatca acgagagtgg gtacaggtat gtagatgaca cctcttgcga3180
taggggtggt gtagccatag ttccatctgg caccgtaaag tgtagaatag gtaacgtcac3240
ggtgcaagtt atcgctacta acaatgatct gggacccatg ccttgcagcc cagctgaagt3300
gatagcaagt gaaggaccag tggaaaagac tgcatgcaca ttcaactatt caaggactct3360
acctaataag tattatgagc caagggaccg gtacttccaa caatacatgt taaaagggga3420
gtggcaatat tggttcgacc tggattctgt agaccaccac aaagactact tctcagagtt3480
cataatcata gcagtggtcg ccttgttggg tggtaagtac gtactgtggc tcttgataac3540
atacacaata ctgtctgagc agatggctat gggtgctgga gtgaatactg aagagatagt3600
catgataggc aatttgctga cagacagtga tattgaggtt gtggtttatt tccttcttct3660
gtacttaata gttaaagagg aactggcgag gaaatggatt atactggtat accacatcct3720
tgtagccaac cctatgaaaa caattggggt cgtcttacta atgctagggg gagtggtgaa3780
ggccagcaga atcaatgctg atgaccaaag tgctatggac ccatgctttc ttctcgtgac3840
aggcgtagtg gctgttttga tgatcgctag aagagaacct gccacattac cactgattgt3900
agcattgcta gcaataagaa catcaggatt cctactgccc gctagcattg atgtaactgt3960
agcagtagta ttaattgtac ttttgttggc tagctacata acagactact ttagatataa4020
aaagtggctt caactcttat ttagtctgat agctggtatc tttattataa ggagcttaaa4080
acatatcaac cagatggagg taccagaaat atctatgcca agttggagac ctctagctct4140
ggtccttttc tatataacat ctacagcaat aaccactaat tgggacattg acttagcagg4200
cttcctgctg caatgggcgc cagcagtgat catgatggct accatgtggg cagacttttt4260
gactctgatc atagtcctgc ccagttacga gttatctaag ctttacttcc taaagaacgt4320
caggacagac gtggaaaaga actggctcgg caaagtgaaa tacagacaga tcagttcagt4380
ttatgacatc tgtgacagtg aggaagcagt gtacctattt ccatcaaggc ataagagtgg4440
aagcaggcca gatttcatat tacctttttt gaaagccgtg ttaataagct gcatcagcag4500
ccaatggcaa gtggtttaca tttcttacct aatactggaa attacatact atatgcacag4560
gaaaatcata gatgaggtgt caggaggagc aaattttcta tcaagactca tagcagccat4620
catagaatta aattgggcca tagatgatga ggaatgtaaa ggactgaaga aactgtatct4680
cttgtcaggg agagcgaaga atttgatagt taaacataag gtaagaaatg aagccgtcca4740
cagatggttt ggtgaggagg aaatatacgg ggcacccaag gtgatcacta tcataaaagc4800
tagtacccta agtaaaaaca ggcactgcat aatctgcacg atctgtgaag ggaaagaatg4860
gaatggagcc aactgcccaa agtgtggaag acaaggaaag cccataacat gtggaatgac4920
actcgcagac tttgaggaga aacattacaa aaagatattt ataagagaag aatcttcttg4980
tcctgtgcct tttgatcctt cttgccattg taattatttt cgccacgatg ggcctttcag5040
gaaagagtat aagggttacg tccaatacac agccagagga caactctttc tgaggaacct5100
accaattcta gcgacgaaga tgaagctatt aatggtggga aacctcggcg cagaaattgg5160
cgacctggaa catctaggat gggtactgag agggccagcc gtgtgcaaaa aaattaccaa5220
ccatgagaag tgccacgtaa acatcatgga taagctaact gcattttttg gaatcatgcc5280
tagaggcacg acccctaggg cacctgtgag gttccccaca gcactactaa aagtgagaag5340
ggggctagag acgggatggg cttacacgca ccaaggaggg atcagctcgg tagaccatgt5400
cacagccgga aaggatttac tagtgtgtga cagtatgggc aggaccaggg ttgtctgtca5460
tagtaacaat aagatgactg atgagactga gtatggcatc aagaccgact cagggtgtcc5520
cgaaggtgcg aggtgttacg tgctaaaccc agaagctgtt aacatttctg gcacaaaagg5580
agctatggta cacctccaga aaacgggggg ggagttcaca tgtgtcactg cctcagggac5640
cccggctttc ttcgatctga aaaatctaaa aggctggtcc gggctaccaa tttttgaagc5700
atccagtggc agggtggttg gtagggtgaa agtcggcaag aatgaggatt ccaagcccac5760
caaactaatg agcggaatcc agacagtgtc taagaaccag acagacctag cggacatcgt5820
aaaaaaattg actagtatga acagaggaga gttcaaacag ataacattag ccactggggc5880
aggaaaaact acggaactgc caaggtccgt catagaggag atagggaggc acaaaagggt5940
cttagtcctg ataccattga gagcagcagc agagtcagtg tatcagtata tgagagtgaa6000
gtacccaagt atatctttca atttgagaat aggagatatg aaggaaggtg acatggccac6060
tggtatcacc tacgcctcat atgggtactt ttgtcagctt cctcagccca aactgagagc6120
tgccatggta gagtactcat atatattctt agatgagtac cactgtgcta cacccgagca6180
attagcaata attggaaaga tacacaggtt tgctgaaaat cttagagtgg tagcaatgac6240
agcaacccca gctggaacgg tcacaacgac tggtcagaaa caccctatag aggagttcat6300
agccccagag gtgatgaaag gtgaagatct aggtagtgaa tacttggata ttgcagggtt6360
gaagataccg actgaagaga tgaaaggcaa catgctcgtg ttcgcgccaa ctaggaacat6420
ggcagtagaa acagctaaga aattgaaggc taagggatac aactctggat actattacag6480
tggggaaaac ccagagaact tgagggtggt aacctcgcaa tccccgtatg tggtagtagc6540
caccaatgcc atagagtcag gtgtgacatt accagactta gacacagttg tagacactgg6600
actaaagtgt gagaagaggg tgaggatttc ttcaaaaatg cccttcattg taacaggact6660
taagagaatg gcagtcacaa tcggagagca agcccagcgc aggggtagag taggaagagt6720
caagccaggt aggtactata ggagtcaaga aacagcttca gggtcaaaag attaccatta6780
cgacctactg caagcccaga ggtacggaat agaagatgga attaatgtaa caaagtcatt6840
cagggagatg aactatgatt ggagccttta cgaagaggac agcttgatga taactcaact6900
cgaggtcctt aacaacctcc ttatatcaga agacctgcct gccgcagtga agaacatcat6960
ggcccggacc gatcacccag aacccataca actggcctat aacagttatg aaaaccaaat7020
tccagtgctg ttcccaaaga tcaaaaatgg tgaggtgaca gacagttatg agaattacac7080
atatctcaat gcaagaaaat taggagagga cgtgccggca tatgtgtacg ccacagagga7140
tgaggatcta gcagtggatc ttctgggtat ggattggccg gacccaggca accaacaggt7200
ggtagagaca gggagggcat taaaacaagt aactggctta tccacagcag aaaacgccct7260
cttgatagcc ctattcggct acgtcgggta ccagacactt tcaaaaaggc acatacccat7320
gattactgac atctatacac ttgaagacca caggcttgag gacacaaccc acctccagtt7380
tgccccaaac gctataagga ccgacggcaa ggactcagag ttgaaggaat tagctgtggg7440
agaccttgat aaatatgtgg acgcactggt agactactcc aaacaaggga tgaaattcat7500
caaagtccaa gctgaaaagg tcagagactc ccagtctacg aaggaaggct tgcaaaccat7560
taaggagtat gtggataagt ttatacaatc actaacagag aataaggagg agatcatcag7620
gtatggacta tggggagttc acacggcact ctacaaaagc ttggcagcga gactggggca7680
tgaaacagct tttgcaactt tagtggtaaa atggttggct tttgggggcg aaacggtatc7740
tgctcacatc aagcaagtag cagttgatct agtagtatat tatatcatca acaaaccatc7800
ttttcctgga gatacagaga cccaacaaga ggggaggaag tttgtggcta gtctttttat7860
atctgcacta gcaacataca catataaaac ctggaattac aacaatctgc aacgggttgt7920
cgaacctgcc ttagcttacc tcccatatgc tacaagtgcc ttgaagttgt tcacacccac7980
aagattagag agtgtggtca tactcagttc tacaatttac aagacatacc tctctataag8040
gaagggtaag agtgacggct tgttaggtac aggcataagt gcagccatgg agatcttaaa8100
ccaaaaccca atctcagtag gtatatctgt gatgctgggg gtaggtgcca tcgccgccca8160
taatgcaata gaatctagtg aacagaaaag aactttgctg atgaaggtct ttgtaaaaaa8220
cttcttagac caagcagcaa cagatgagct agtcaaagag aaccctgaaa aaataatcat8280
ggctctattt gaagcagtcc agaccatagg aaacccccta agactcatct accatctgta8340
cggggtgtac tataaggggt gggaagcaaa agaactcgca gagaaaactg ctggccgcaa8400
cttattcaca ttgatcatgt ttgaggcctt tgagctttta ggtatggact cagaaggaaa8460
gataagaaac ttgtcaggca actacatact ggacttaatc ttcaacttgc ataataaatt8520
aaacaagggg ctcaaaaaac tagtccttgg gtgggctcct gcacctttga gctgtgattg8580
gacaccaagt gatgagagaa taagcctacc tcataacaac tacttaaggg tagaaaccag8640
gtgtccttgt ggctatgaga tgaaggcaat aaaaaatgtt gctggtaaat tgacaaaagt8700
tgaagaaaag gggtccttcc tatgcaggaa tagattaggg agaggacctc caaacttcaa8760
agtaacaaag ttctatgatg ataacttgat agaagtcaag ccagtagcta ggctagaagg8820
ccaggtggac ctctattaca agggagtaac agctaagtta gactacaaca atgggaaagt8880
actgttagct accaacaagt gggaggtgga ccacgctttc ctgaccagac tagtaaagaa8940
gcacacaggg ataggtttta aaggtgcata tttgggtgac cgaccagacc atcaagatct9000
tgtcgataga gattgtgcaa ctataacgaa gaactcagta cagttcctaa aaatgaagaa9060
gggttgcgct ttcacatatg acctaacaat ctctaacctt gtcaggctta ttgaactagt9120
ccataagaat aatttacaag aaagagagat ccctaccgtg acagtaacta cttggcttgc9180
atattctttt gtcaatgaag acctggggac tatcaagcct gtattggggg agaaagtcat9240
cccagaaccc cccgaggagt tgagtctcca acccaccgtg agactagtca ccactgaaac9300
agcaataacc ataacagggg aggctgaagt gatgacgaca gggatcacac cagtggtaga9360
gatgaaagaa gaacctcagc tggaccacca gtcaactacc ctaaaggtag ggttgaagga9420
aggggaatat ccagggccag gagttaaccc taaccattta gcagaggtga tagatgagaa9480
agatgacagg ccttttgtcc taatcatcgg taacaaaggt tctacctcga acagagcaag9540
aacggccaag aatatacggc tgtacaaagg aaacaaccca agagagatca gggatctgat9600
gagccaagga agaatattga cggttgctct aaaagagttg gacccggaat taaaagaatt9660
agtagattac aaggggacct ttctcaatag ggaagcttta gaagccctaa gcttaggtaa9720
gccaatcaag aggaaaacca caacagcaat gatcaggagg ttaatagagc cagaggttga9780
ggaggaacta ccagattggt tccaagcgga agaaccccta tttttggaag caaaaataca9840
gaatgactta taccacctaa ttggcagtgt agatagtata aaaagcaaag caaaggaatt9900
aggggccaca gataacacaa agatagtgaa ggaagttggg gctaggacct atacgatgaa9960
attgagcagc tggagcacac aagttacaaa aaaacagatg agtctagccc ctctctttga10020
agagctgtta ttaaagtgcc ctccatgtag taaaatttca aagggacata tggtgtcagc10080
ataccaactg gctcaaggaa actgggaacc cctcgggtgt ggggtctata tgggaaccat10140
accagctagg cgtctcaaga tccaccctta tgaggcttac cttaaactca aagagctggt10200
ggaagttgaa tcttcgaggg ccactgcaaa agaatccatc ataagagaac ataacacctg10260
gatcctgcgg aaggtgagac atgaagggaa cctaagaacc aaatcaatga tcaaccctgg10320
gaaaatatca gatcagctat gcagagatgg acacaaaaga aacatatata ataagatcat10380
aggctcaaca atggcctctg ctggtattag gctggagaaa ctgccagtag tccgagccca10440
aactgacaca accagtttcc accaagccat aagagaaaaa attgataaaa cagaaaacaa10500
gcagacccct gaattgcatg aagaactaat gaaggtcttc gactgcttaa agatcccaga10560
gctgaaggaa tcgtatgath aagtttcatg ggaacaatta gaagccggga taaaccgtaa10620
gggtgcagca ggctatctag agagcaagaa cataggggaa gtcctagaca cagagaaaca10680
catagtagag cagctgatca aggatctgag gaaggggaag aagattaggt actatgaaac10740
agccatcccc aagaatgaga agagagacgt cagcgacgac tgggaagccg gagagttcgt10800
tgatgaaaag aaaccaagag taatccagta cccggacgcc aaggtgagac tggccattac10860
aaaagtgatg tacaaatggg taaagcaaaa accagtggtg atacccggct atgaaggtaa10920
aacacctcta tttgacatat tcaacaaagt gaagaaggaa tgggattcat tccaggaccc10980
cgtagcagtg agctttgaca ccaaagcgtg ggatacacaa gtcaccagta gagacctaat11040
gttgataaag gatatccaga aatattattt caagagaagt atacacaaa tttttagatac11100
aataacagaa cacatggtgg aggtacctgt cattacagca gacggtgaag tttacataag11160
gaatggtcag aggggtagtg gccaacccga cacaagtgct ggtaatagta tgttgaatgt11220
cctaaccatg atatatgctt tctgtaaaag tacaggcata ccttacaggg gattcagcag11280
agtggcaaga atccatgtgt gtggtgatga tggctttttg ataacagaga gaggactggg11340
actgaaatt ctctgagaagg gtatgcagat attacatgag gccgggaagc cccagaaaat11400
aactgaaggg gacaaaatga aagtggcata cagattcgag gacatagagt tttgttccca11460
tactcccgtg ccagtcagat gggcagataa caccagtagt tacatggcag ggaggagcac11520
agccactata ctagctaaga tggcaaccag gctggattcc agcggagaga ggggtagcac11580
agcttatgag aaggccgtag ccttcagctt ccttttgatg tactcatgga atcccgtagt11640
tagaaggatc tgcttactgg tgttgtcaca gtttccagaa atatccccat ccaaaaacac11700
aatatactac taccaagggg atcccatagc tgcgtacaga gaagtgatag ggaaacagct11760
gtgtgaactg aaaagaacag gatttgagaa gctggctggt ctgaatttga gtatgaccac11820
tctaggcatc tggacaaaac atactagtaa aagactaatc caagcctgtg tagaaatagg11880
taagagagaa ggtacctggt tagttaatgc tgacagactg attgcaggaa agactgggaa11940
gttttacatc ccaagcactg gtgtcactct gttgggaaaa cactatgagg aaattaactt12000
aaagcaaaag gcggcacaac cgccgataga gggggttgac agatataagt tgggccccat12060
agttaatgtt atcttgagaa ggctgagggt gatgctgatg acagttgcca gcggaagctg12120
gtgaatccgt ccggagcgtc gtgccctcac tcaaggtttt taattgtaaa tattgtaaat12180
agacagctaa gatatttatt gtagttggat agtaatgcag tgatagtaaa taccccaatt12240
taacactacc tccaatgcac taagcacttt agctgtgtga ggttaactcg acgtccacgg12300
ttggactagg gaagacctct aacagcccc 12329
<210>4
<211>11837
<212>DNA
<213>人工序列突变的BVDVXIKE-B-NdN
<400>4
gtatacgaga ttagctaaag aactcgtata tggattggac gtcaacaaat ttttaattgg60
caacgtaggg aaccttcccc tcagcgaagg ccgaaaagag gctagccatg cccttagtag120
gactagcaaa agtaggggac tagcggtagc agtgagttcg ttggatggcc gaacccctga1g0
gtacagggga gtcgtcaatg gttcgacact ccattagtcg aggagtctcg agatgccatg240
tggacgaggg catgcccacg gcacatctta acccatgcgg gggttgcatg ggtgaaagcg300
ctattcgtgg cgttatggac acagcctgat agggtgtagc agagacctgc tattccgcta360
gtaaaaactc tgctgtacat ggcacatgga gttgttttcc gatgaaggga gcaagggtgc420
tacaagtaag aagcagccta agccagatag gatagaaaaa ggtaagatga aaatagcccc480
aaaagagaca gaaaaagatt gcaaaaccag accccccgac gcgactatag tagtagaagg540
ggttaagtac caggtgaaga aaaaaggaaa ggtaagggga aaaaatactc aagatgggtt600
atatcacaac aagaataagc cccctgaatc aagaaaaaaa ttggaaaagg cactgctggc660
ttgggccatc ttagcagcgg tcctgcttca gctggtaaca ggagagaata tcacccagtg720
gaacttgatg gacaacggca ccgagggaat acagcaagcg atgttcctaa gaggggtgaa780
caggagtcta catggaattt ggccagagaa aatttgcacc ggagtaccaa ctcacttagc840
aacagactat gagcttaaag agatagtggg gatgatggac gcgagtgaga agaccaacta900
cacgtgttgc aggttgcaaa gacatgagtg gaataaaggt tggtgtaact ggtttcatat960
agaaccgtgg atatggttga tgaacaaaac ccaaaacaac ctgacagaag ggcaaccgct1020
tagggagtgt gctgtgactt gtaggtatga caaggaaaca gaattgaaca tcgtgacaca1080
ggctagggac agacctacaa ctctgacagg ttgcaagaaa ggcaagaatt tctctttcgc1140
aggtgttata ctggatgggc cctgtaactt taaagtatcg gttgaagatg tgctgttcaa1200
ggagcacgat tgcggcaaca tgctgcaaga gaccgcgata cagctactcg atggggcaac1260
caacaccatt gagggagcaa gggtagggac ggccaagttg acaacctggt tagggaagca1320
attagggatc cttggtaaga agttggagaa caaaagcaaa gcatggtttg gtgcacatgc1380
agcaagtcca tactgcggag tggagaggaa gatcggttac gtatggtata caaaaaactg1440
cactccagct tgccttccaa gaaacactag aataataggc cccgggaaat ttgataccaa1500
cgccgaagat ggaaaaatac tccatgagat gggggggcac ctctcagaat ttgtcctatt1560
gtccttggtg gttctgtctg actttgcccc ggaaaccgcg agcgtcatct acttggttct1620
acattttgcg atcccgcaaa gccacgttga tgtagacaca tgcgacaaga accagctgaa1680
tttaacggta gcaaccacag tagcagaggt cataccaggg acagtgtgga acctagggaa1740
gtatgtctgc ataagaccag actggtggcc atatgagacg acgacagtct tcgtcataga1800
ggaagcaggg caagtaatca aattgatgct aagggccatc agagacttaa ctaggatatg1860
gaatgctgcc actaccacag ctttcttaat ctttttagta aaagcactga ggggacaact1920
aatccaaggg ctattgtggc tgatgctaat aacaggagca cagggcttcc ctgaatgcaa1980
agagggcttc caatatgcca tatctaaaga caggaaaatg gggttattgg ggccagagag2040
cttaactaca acatggcacc tccccaccaa aaaaatagtg gattccatgg tgcatgtatg2100
gtgtgaagga aaagacttga aaatattaaa aatgtgcaca aaggaagaga ggtatctagt2160
ggctgtgcac gagagagcct tatcaaccag tgccgagttt atgcagatca gtgatgggac2220
aataggccca gacgtgatag atatgcctga tgactttgag tttggactct gcccttgtga2280
ctcaaaacca gtgataaagg gcaaatttaa tgccagctta ctgaatggac cagctttcca2340
gatggtatgc ccacaggggt ggactggtac aatagaatgc accctagcga accaagacac2400
cttggacaca actgtcatta ggacatatag aagaactacc ccatttcagc ggagaaaatg2460
gtgtaccta tgaaaaaataa taggggaaga tatctatgaa tgcattctag gtggaaactg2520
gacatgcata accggtgacc atagcaggtt gaaagacgga cctatcaaga agtgtaagtg2580
gtgtggccat gacttcgtca actcagaggg gctaccacac tacccaatag gcaagtgcat2640
gctcatcaac gagagtgggt acaggtatgt agatgacacc tcttgcgata ggggtggtgt2700
agccatagtt ccatctggca ccgtaaagtg tagaataggt aacgtcacgg tgcaagttat2760
cgctactaac aatgatctgg gacccatgcc ttgcagccca gctgaagtga tagcaagtga2820
aggaccagtg gaaaagactg catgcacatt caactattca aggactctac ctaataagta2880
ttatgagcca agggaccggt acttccaaca atacatgtta aaaggggagt ggcaatattg2940
gttcgacctg gattctgtag accaccacaa agactacttc tcagagttca taatcatagc3000
agtggtcgcc ttgttgggtg gtaagtacgt actgtggctc ttgataacat acacaatact3060
gtctgagcag atggctatgg gtgctggagt gaatactgaa gagatagtca tgataggcaa3120
tttgctgaca gacagtgata ttgaggttgt ggtttatttc cttcttctgt acttaatagt3180
taaagaggaa ctggcgagga aatggattat actggtatac cacatccttg tagccaaccc3240
tatgaaaaca attggggtcg tcttactaat gctaggggga gtggtgaagg ccagcagaat3300
caatgctgat gaccaaagtg ctatggaccc atgctttctt ctcgtgacag gcgtagtggc3360
tgttttgatg atcgctagaa gagaacctgc cacattacca ctgattgtag cattgctagc3420
aataagaaca tcaggattcc tactgcccgc tagcattgat gtaactgtag cagtagtatt3480
aattgtactt ttgttggcta gctacataac agactacttt agatataaaa agtggcttca3540
actcttattt agtctgatag ctggtatctt tattataagg agcttaaaac atatcaacca3600
gatggaggta ccagaaatat ctatgccaag ttggagacct ctagctctgg tccttttcta3660
tataacatct acagcaataa ccactaattg ggacattgac ttagcaggct tcctgctgca3720
atgggcgcca gcagtgatca tgatggctac catgtgggca gactttttga ctctgatcat3780
agtcctgccc agttacgagt tatctaagct ttacttccta aagaacgtca ggacagacgt3840
ggaaaagaac tggctcggca aagtgaaata cagacagatc agttcagttt atgacatctg3900
tgacagtgag gaagcagtgt acctatttcc atcaaggcat aagagtggaa gcaggccaga3960
tttcatatta ccttttttga aagccgtgtt aataagctgc atcagcagcc aatggcaagt4020
ggtttacatt tcttacctaa tactggaaat tacatactat atgcacagga aaatcataga4080
tgaggtgtca ggaggagcaa attttctatc aagactcata gcagccatca tagaattaaa4140
ttgggccata gatgatgagg aatgtaaagg actgaagaaa ctgtatctct tgtcagggag4200
agcgaagaat ttgatagtta aacataaggt aagaaatgaa gccgtccaca gatggtttgg4260
tgaggaggaa atatacgggg cacccaaggt gatcactatc ataaaagcta gtaccctaag4320
taaaaacagg cactgcataa tctgcacgat ctgtgaaggg aaagaatgga atggagccaa4380
ctgcccaaag tgtggaagac aaggaaagcc cataacatgt ggaatgacac tcgcagactt4440
tgaggagaaa cattacaaaa agatatttat aagagaagaa tcttcttgtc ctgtgccttt4500
tgatccttct tgccattgta attattttcg ccacgatggg cctttcagga aagagtataa4560
gggttacgtc caatacacag ccagaggaca actctttctg aggaacctac caattctagc4620
gacgaagatg aagctattaa tggtgggaaa cctcggcgca gaaattggcg acctggaaca4680
tctaggatgg gtactgagag ggccagccgt gtgcaaaaaa attaccaacc atgagaagtg4740
ccacgtaaac atcatggata agctaactgc attttttgga atcatgccta gaggcacgac4800
ccctagggca cctgtgaggt tccccacagc actactaaaa gtgagaaggg ggctagagac4860
gggatgggct tacacgcacc aaggagggat cagctcggta gaccatgtca cagccggaaa4920
ggatttacta gtgtgtgaca gtatgggcag gaccagggtt gtctgtcata gtaacaataa4980
gatgactgat gagactgagt atggcatcaa gaccgactca gggtgtcccg aaggtgcgag5040
gtgttacgtg ctaaacccag aagctgttaa catttctggc acaaaaggag ctatggtaca5100
cctccagaaa acgggggggg agttcacatg tgtcactgcc tcagggaccc cggctttctt5160
cgatctgaaa aatctaaaag gctggtccgg gctaccaatt tttgaagcat ccagtggcag5220
ggtggttggt agggtgaaag tcggcaagaa tgaggattcc aagcccacca aactaatgag5280
cggaatccag acagtgtcta agaaccagac agacctagcg gacatcgtaa aaaaattgac5340
tagtatgaac agaggagagt tcaaacagat aacattagcc actggggcag gaaaaactac5400
ggaactgcca aggtccgtca tagaggagat agggaggcac aaaagggtct tagtcctgat5460
accattgaga gcagcagcag agtcagtgta tcagtatatg agagtgaagt acccaagtat5520
atctttcaat ttgagaatag gagatatgaa ggaaggtgac atggccactg gtatcaccta5580
cgcctcatat gggtactttt gtcagcttcc tcagcccaaa ctgagagctg ccatggtaga5640
gtactcatat atattcttag atgagtacca ctgtgctaca cccgagcaat tagcaataat5700
tggaaagata cacaggtttg ctgaaaatct tagagtggta gcaatgacag caaccccagc5760
tggaacggtc acaacgactg gtcagaaaca ccctatagag gagttcatag ccccagaggt5820
gatgaaaggt gaagatctag gtagtgaata cttggatatt gcagggttga agataccgac5880
tgaagagatg aaaggcaaca tgctcgtgtt cgcgccaact aggaacatgg cagtagaaac5940
agctaagaaa ttgaaggcta agggatacaa ctctggatac tattacagtg gggaaaaccc6000
agagaacttg agggtggtaa cctcgcaatc cccgtatgtg gtagtagcca ccaatgccat6060
agagtcaggt gtgacattac cagacttaga cacagttgta gacactggac taaagtgtga6120
gaagagggtg aggatttctt caaaaatgcc cttcattgta acaggactta agagaatggc6180
agtcacaatc ggagagcaag cccagcgcag gggtagagta ggaagagtca agccaggtag6240
gtactatagg agtcaagaaa cagcttcagg gtcaaaagat taccattacg acctactgca6300
agcccagagg tacggaatag aagatggaat taatgtaaca aagtcattca gggagatgaa6360
ctatgattgg agcctttacg aagaggacag cttgatgata actcaactcg aggtccttaa6420
caacctcctt atatcagaag acctgcctgc cgcagtgaag aacatcatgg cccggaccga6480
tcacccagaa cccatacaac tggcctataa cagttatgaa aaccaaattc cagtgctgtt6540
cccaaagatc aaaaatggtg aggtgacaga cagttatgag aattacacat atctcaatgc6600
aagaaaatta ggagaggacg tgccggcata tgtgtacgcc acagaggatg aggatctagc6660
agtggatctt ctgggtatgg attggccgga cccaggcaac caacaggtgg tagagacagg6720
gagggcatta aaacaagtaa ctggcttatc cacagcagaa aacgccctct tgatagccct6780
attcggctac gtcgggtacc agacactttc aaaaaggcac atacccatga ttactgacat6840
ctatacactt gaagaccaca ggcttgagga cacaacccac ctccagtttg ccccaaacgc6900
tataaggacc gacggcaagg actcagagtt gaaggaatta gctgtgggag accttgataa6960
atatgtggac gcactggtag actactccaa acaagggatg aaattcatca aagtccaagc7020
tgaaaaggtc agagactccc agtctacgaa ggaaggcttg caaaccatta aggagtatgt7080
ggataagttt atacaatcac taacagagaa taaggaggag atcatcaggt atggactatg7140
gggagttcac acggcactct acaaaagctt ggcagcgaga ctggggcatg aaacagcttt7200
tgcaacttta gtggtaaaat ggttggcttt tgggggcgaa acggtatctg ctcacatcaa7260
gcaagtagca gttgatctag tagtatatta tatcatcaac aaaccatctt ttcctggaga7320
tacagagacc caacaagagg ggaggaagtt tgtggctagt ctttttatat ctgcactagc7380
aacatacaca tataaaacct ggaattacaa caatctgcaa cgggttgtcg aacctgcctt7440
agcttacctc ccatatgcta caagtgcctt gaagttgttc acacccacaa gattagagag7500
tgtggtcata ctcagttcta caatttacaa gacatacctc tctataagga agggtaagag7560
tgacggcttg ttaggtacag gcataagtgc agccatggag atcttaaacc aaaacccaat7620
ctcagtaggt atatctgtga tgctgggggt aggtgccatc gccgcccata atgcaataga7680
atctagtgaa cagaaaagaa ctttgctgat gaaggtcttt gtaaaaaact tcttagacca7740
agcagcaaca gatgagctag tcaaagagaa ccctgaaaaa ataatcatgg ctctatttga7800
agcagtccag accataggaa accccctaag actcatctac catctgtacg gggtgtacta7860
taaggggtgg gaagcaaaag aactcgcaga gaaaactgct ggccgcaact tattcacatt7920
gatcatgttt gaggcctttg agcttttagg tatggactca gaaggaaaga taagaaactt7980
gtcaggcaac tacatactgg acttaatctt caacttgcat aataaattaa acaaggggct8040
caaaaaacta gtccttgggt gggctcctgc acctttgagc tgtgattgga caccaagtga8100
tgagagaata agcctacctc ataacaacta cttaagggta gaaaccaggt gtccttgtgg8160
ctatgagatg aaggcaataa aaaatgttgc tggtaaattg acaaaagttg aagaaaaggg8220
gtccttccta tgcaggaata gattagggag aggacctcca aacttcaaag taacaaagtt8280
ctatgatgat aacttgatag aagtcaagcc agtagctagg ctagaaggcc aggtggacct8340
ctattacaag ggagtaacag ctaagttaga ctacaacaat gggaaagtac tgttagctac8400
caacaagtgg gaggtggacc acgctttcct gaccagacta gtaaagaagc acacagggat8460
aggttttaaa ggtgcatatt tgggtgaccg accagaccat caagatcttg tcgatagaga8520
ttgtgcaact ataacgaaga actcagtaca gttcctaaaa atgaagaagg gttgcgcttt8580
cacatatgac ctaacaatct ctaaccttgt caggcttatt gaactagtcc ataagaataa8640
tttacaagaa agagagatcc ctaccgtgac agtaactact tggcttgcat attcttttgt8700
caatgaagac ctggggacta tcaagcctgt attgggggag aaagtcatcc cagaaccccc8760
cgaggagttg agtctccaac ccaccgtgag actagtcacc actgaaacag caataaccat8820
aacaggggag gctgaagtga tgacgacagg gatcacacca gtggtagaga tgaaagaaga8880
acctcagctg gaccaccagt caactaccct aaaggtaggg ttgaaggaag gggaatatcc8940
agggccagga gttaacccta accatttagc agaggtgata gatgagaaag atgacaggcc9000
ttttgtccta atcatcggta acaaaggttc tacctcgaac agagcaagaa cggccaagaa9060
tatacggctg tacaaaggaa acaacccaag agagatcagg gatctgatga gccaaggaag9120
aatattgacg gttgctctaa aagagttgga cccggaatta aaagaattag tagattacaa9180
ggggaccttt ctcaataggg aagctttaga agccctaagc ttaggtaagc caatcaagag9240
gaaaaccaca acagcaatga tcaggaggtt aatagagcca gaggttgagg aggaactacc9300
agattggttc caagcggaag aacccctatt tttggaagca aaaatacaga atgacttata9360
ccacctaatt ggcagtgtag atagtataaa aagcaaagca aaggaattag gggccacaga9420
taacacaaag atagtgaagg aagttggggc taggacctat acgatgaaat tgagcagctg9480
gagcacacaa gttacaaaaa aacagatgag tctagcccct ctctttgaag agctgttatt9540
aaagtgccct ccatgtagta aaatttcaaa gggacatatg gtgtcagcat accaactggc9600
tcaaggaaac tgggaacccc tcgggtgtgg ggtctatatg ggaaccatac cagctaggcg9660
tctcaagatc cacccttatg aggcttacct taaactcaaa gagctggtgg aagttgaatc9720
ttcgagggcc actgcaaaag aatccatcat aagagaacat aacacctgga tcctgcggaa9780
ggtgagacat gaagggaacc taagaaccaa atcaatgatc aaccctggga aaatatcaga9840
tcagctatgc agagatggac acaaaagaaa catatataat aagatcatag gctcaacaat9900
ggcctctgct ggtattaggc tggagaaact gccagtagtc cgagcccaaa ctgacacaac9960
cagtttccac caagccataa gagaaaaaat tgataaaaca gaaaacaagc agacccctga10020
attgcatgaa gaactaatga aggtcttcga ctgcttaaag atcccagagc tgaaggaatc10080
gtatgatgaa gtttcatggg aacaattaga agccgggata aaccgtaagg gtgcagcagg10140
ctatctagag agcaagaaca taggggaagt cctagacaca gagaaacaca tagtagagca10200
gctgatcaag gatctgagga aggggaagaa gattaggtac tatgaaacag ccatccccaa10260
gaatgagaag agagacgtca gcgacgactg ggaagccgga gagttcgttg atgaaaagaa10320
accaagagta atccagtacc cggacgccaa ggtgagactg gccattacaa aagtgatgta10380
caaatgggta aagcaaaaac cagtggtgat acccggctat gaaggtaaaa cacctctatt10440
tgacatattc aacaaagtga agaaggaatg ggattcattc caggaccccg tagcagtgag10500
ctttgacacc aaagcgtggg atacacaagt caccagtaga gacctaatgt tgataaagga10560
tatccagaaa tattatttca agagaagtat acacaaattt ttagatacaa taacagaaca10620
catggtggag gtacctgtca ttacagcaga cggtgaagtt tacataagga atggtcagag10680
gggtagtggc caacccgaca caagtgctgg taatagtatg ttgaatgtcc taaccatgat10740
atatgctttc tgtaaaagta caggcatacc ttacagggga ttcagcagag tggcaagaat10800
ccatgtgtgt ggtgatgatg gctttttgat aacagagaga ggactgggac tgaaattctc10860
tgagaagggt atgcagatat tacatgaggc cgggaagccc cagaaaataa ctgaagggga10920
caaaatgaaa gtggcataca gattcgagga catagagttt tgttcccata ctcccgtgcc10980
agtcagatgg gcagataaca ccagtagtta catggcaggg aggagcacag ccactatact11040
agctaagatg gcaaccaggc tggattccag cggagagagg ggtagcacag cttatgagaa11100
ggccgtagcc ttcagcttcc ttttgatgta ctcatggaat cccgtagtta gaaggatctg11160
cttactggtg ttgtcacagt ttccagaaat atccccatcc aaaaacacaa tatactacta11220
ccaaggggat cccatagctg cgtacagaga agtgataggg aaacagctgt gtgaactgaa11280
aagaacagga tttgagaagc tggctggtct gaatttgagt atgaccactc taggcatctg11340
gacaaaacat actagtaaaa gactaatcca agcctgtgta gaaataggta agagagaagg11400
tacctggtta gttaatgctg acagactgat tgcaggaaag actgggaagt tttacatccc11460
aagcactggt gtcactctgt tgggaaaaca ctatgaggaa attaacttaa agcaaaaggc11520
ggcacaaccg ccgatagagg gggttgacag atataagttg ggccccatag ttaatgttat11580
cttgagaagg ctgagggtga tgctgatgac agttgccagc ggaagctggt gaatccgtcc11640
ggagcgtcgt gccctcactc aaggttttta attgtaaata ttgtaaatag acagctaaga11700
tatttattgt agttggatag taatgcagtg atagtaaata ccccaattta acactacctc11760
caatgcacta agcactttag ctgtgtgagg ttaactcgac gtccacggtt ggactaggga11820
agacctctaa cagcccc 11837
<210>5
<211>3913
<212>PRT
<213>野生型BVDVXIKE-A
<400>5
Mct Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu Tyr Lys Thr Tyr Lys Gln Lys
1 5 10 15
Pro Ala Gly Val Val Glu Pro Val Tyr Asp Val Asn Gly Arg Pro Leu
20 25 30
Phe Gly Glu Ser Ser Asp Leu His Pro Gln Ser Thr Leu Lys Leu Pro
35 40 45
His Gln Arg Gly Ser Ala Asn Ile Leu Thr Asn Ala Arg Ser Leu Pro
50 55 60
Arg Lys Gly Asp Cys Arg Arg Gly Asn Val Tyr Gly Pro Val Ser Gly
65 70 75 80
Ile Tyr Ile Lys Pro Gly Pro Ile Tyr Tyr Gln Asp Tyr Val Gly Pro
85 90 95
Val Tyr His Arg Ala Pro Leu Glu Leu Cys Arg Glu Ala Ser Met Cys
100 105 110
Glu Thr Thr Arg Arg Val Gly Arg Val Thr Gly Ser Asp Gly Lys Leu
115 120 125
Tyr His Ile Tyr Ile Cys Ile Asp Gly Cys Ile Leu Leu Lys Arg Ala
130 135 140
Thr Arg Asn Gln Pro Glu Val Leu Lys Trp Val Tyr Asn Arg Leu Asn
145 150 155 160
Cys Pro Leu Trp Val Thr Ser Cys Ser Asp Glu Gly Ser Lys Gly Ala
165 170 175
Thr Ser Lys Lys Gln Pro Lys Pro Asp Arg Ile Glu Lys Gly Lys Met
180 185 190
Lys Ile Ala Pro Lys Glu ThT Glu Lys Asp Cys Lys Thr Arg Pro Pro
195 200 205
Asp Ala Thr Ile Val Val Glu Gly Val Lys Tyr Gln Val Lys Lys Lys
210 215 220
Gly Lys Val Arg Gly Lys Asn Thr Gln Asp Gly Leu Tyr His Asn Lys
225 230 235 240
Asn Lys Pro Pro Glu Ser Arg Lys Lys Leu Glu Lys Ala Leu Leu Ala
245 250 255
Trp Ala Ile Leu Ala Ala Val Leu Leu Gln Leu Val Thr Gly Glu Asn
260 265 270
Ile Thr Gln Trp Asn Leu Met Asp Asn Gly Thr Glu Gly Ile Gln Gln
275 280 285
Ala Met Phe Leu Arg Gly Val Asn Arg Ser Leu His Gly Ile Trp Pro
290 295 300
Glu Lys Ile Cys Thr Gly Val Pro Thr His Leu Ala Thr Asp Tyr Glu
305 310 315 320
Leu Lys Glu Ile Val Gly Met Met Asp Ala Ser Glu Lys Thr Asn Tyr
325 330 335
Thr Cys Cys Arg Leu Gln Arg His Glu Trp Asn Lys His Gly Trp Cys
340 345 350
Asn Trp Phe His Ile Glu Pro Trp Ile Trp Leu Met Asn Lys Thr Gln
355 360 365
Asn Asn Leu Thr Glu Gly Gln Pro Leu Arg Glu Cys Ala Val Thr Cys
370 375 380
Arg Tyr Asp Lys Glu Thr Glu Leu Asn Ile Val Thr Gln Ala Arg Asp
385 390 395 400
Arg Pro Thr Thr Leu Thr Gly Cys Lys Lys Gly Lys Asn Phe Ser Phe
405 410 415
Ala Gly Val Ile Leu Asp Gly Pro Cys Asn Phe Lys Val Ser Val Glu
420 425 430
Asp Val Leu Phe Lys Glu His Asp Cys Gly Asn Met Leu Gln Glu Thr
435 440 445
Ala Ile Gln Leu Leu Asp Gly Ala Thr Asn Thr Ile Glu Gly Ala Arg
450 455 460
Val Gly Thr Ala Lys Leu Thr Thr Trp Leu Gly Lys Gln Leu Gly Ile
465 470 475 480
Leu Gly Lys Lys Leu Glu Asn Lys Ser Lys Ala Trp Phe Gly Ala His
485 490 495
Ala Ala Ser Pro Tyr Cys Gly Val Glu Arg Lys Ile Gly Tyr Val Trp
500 505 510
Tyr Thr Lys Asn Cys Thr Pro Ala Cys Leu Pro Arg Asn Thr Arg Ile
515 520 525
Ile Gly Pro Gly Lys Phe Asp Thr Asn Ala Glu Asp Gly Lys Ile Leu
530 535 540
His Glu Met Gly Gly His Leu Ser Glu Phe Val Leu Leu Ser Leu Val
545 550 555 560
Val Leu Ser Asp Phe Ala Pro Glu Thr Ala Ser Val Ile Tyr Leu Val
565 570 575
Leu His Phe Ala Ile Pro Gln Ser His Val Asp Val Asp Thr Cys Asp
580 585 590
Lys Asn Gln Leu Asn Leu Thr Val Ala Thr Thr Val Ala Glu Val Ile
595 600 605
Pro Gly Thr Val Trp Asn Leu Gly Lys Tyr Val Cys Ile Arg Pro Asp
610 615 620
Trp Trp Pro Tyr Glu Thr Thr Thr Val Phe Val Ile Glu Glu Ala Gly
625 630 635 640
Gln Val Ile Lys Leu Met Leu Arg Ala Ile Arg Asp Leu Thr Arg Ile
645 650 655
Trp Asn Ala Ala Thr Thr Thr Ala Phe Leu Ile Phe Leu Val Lys Ala
660 665 670
Leu Arg Gly Gln Leu Ile Gln Gly Leu Leu Trp Leu Met Leu Ile Thr
675 680 685
Gly Ala Gln Gly Phe Pro Glu Cys Lys Glu Gly Phe Gln Tyr Ala Ile
690 695 700
Ser Lys Asp Arg Lys Met Gly Leu Leu Gly Pro Glu Ser Leu Thr Thr
705 710 715 720
Thr Trp His Leu Pro Thr Lys Lys Ile Val Asp Ser Met Val His Val
725 730 735
Trp Cys Glu Gly Lys Asp Leu Lys Ile Leu Lys Met Cys Thr Lys Glu
740 745 750
Glu Arg Tyr Leu Val Ala Val His Glu Arg Ala Leu Ser Thr Ser Ala
755 760 765
Glu Phe Met Gln Ile Ser Asp Gly Thr Ile Gly Pro Asp Val Ile Asp
770 775 780
Met Pro Asp Asp Phe Glu Phe Gly Leu Cys Pro Cys Asp Ser Lys Pro
785 790 795 800
Val Ile Lys Gly Lys Phe Asn Ala Ser Leu Leu Asn Gly Pro Ala Phe
805 810 815
Gln Met Val Cys Pro Gln Gly Trp Thr Gly Thr Ile Glu Cys Thr Leu
820 825 830
Ala Asn Gln Asp Thr Leu Asp Thr Thr Val Ile Arg Thr Tyr Arg Arg
835 840 845
Thr Thr Pro Phe Gln Arg Arg Lys Trp Cys Thr Tyr Glu Lys Ile Ile
850 855 860
Gly Glu Asp Ile Tyr Glu Cys Ile Leu Gly Gly Asn Trp Thr Cys Ile
865 870 875 880
Thr Gly Asp His Ser Arg Leu Lys Asp Gly Pro Ile Lys Lys Cys Lys
885 890 895
Trp Cys Gly His Asp Phe Val Asn Ser Glu Gly Leu Pro His Tyr Pro
900 905 910
Ile Gly Lys Cys Met Leu Ile Asn Glu Ser Gly Tyr Arg Tyr Val Asp
915 920 925
Asp Thr Ser Cys Asp Arg Gly Gly Val Ala Ile Val Pro Ser Gly Thr
930 935 940
yal Lys Cys Arg Ile Gly Asn Val Thr Val Gln Val Ile Ala Thr Asn
945 950 955 960
Asn Asp Leu Gly Pro Met Pro Cys Ser Pro Ala Glu Val Ile Ala Ser
965 970 975
Glu Gly Pro Val Glu Lys Thr Ala Cys Thr Phe Asn Tyr Ser Arg Thr
980 985 990
Leu Pro Asn Lys Tyr Tyr Glu Pro Arg Asp Arg Tyr Phe Gln Gln Tyr
995 1000 1005
Met Leu Lys Gly Glu Trp Gln Tyr Trp Phe Asp Leu Asp Ser Val
1010 1015 1020
Asp His His Lys Asp Tyr Phe Ser Glu Phe Ile Ile Ile Ala Val
1025 1030 1035
Val Ala Leu Leu Gly Gly Lys Tyr Val Leu Trp Leu Leu Ile Thr
1040 1045 1050
Tyr Thr Ile Leu Ser Glu Gln Met Ala Met Gly Ala Gly Val Asn
1055 1060 1065
Thr Glu Glu Ile Val Met Ile Gly Asn Leu Leu Thr Asp Ser Asp
1070 1075 1080
Ile Glu Val Val Val Tyr Phe Leu Leu Leu Tyr Leu Ile Val Lys
1085 1090 1095
Glu Glu Leu Ala Arg Lys Trp Ile Ile Leu Val Tyr His Ile Leu
1100 1105 1110
Val Ala Asn Pro Met Lys Thr Ile Gly Val Val Leu Leu Met Leu
1115 1120 1125
Gly Gly Val Val Lys Ala Ser Arg Ile Asn Ala Asp Asp Gln Ser
1130 1135 1140
Ala Met Asp Pro Cys Phe Leu Leu Val Thr Gly Val Val Ala Val
1145 1150 1155
Leu Met Ile Ala Arg Arg Glu Pro Ala Thr Leu Pro Leu Ile Val
1160 1165 1170
Ala Leu Leu Ala Ile Arg Thr Ser Gly Phe Leu Leu Pro Ala Ser
1175 1180 1185
Ile Asp Val Thr Val Ala Val Val Leu Ile Val Leu Leu Leu Ala
1190 1195 1200
Ser Tyr Ile Thr Asp Tyr Phe Arg Tyr Lys Lys Trp Leu Gln Leu
1205 1210 1215
Leu Phe Ser Leu Ile Ala Gly Ile Phe Ile Ile Arg Ser Leu Lys
1220 1225 1230
His Ile Asn Gln Met Glu Val Pro Glu Ile Ser Met Pro Ser Trp
1235 1240 1245
Arg Pro Leu Ala Leu Val Leu Phe Tyr Ile Thr Ser Thr Ala Ile
1250 1255 1260
Thr Thr Asn Trp Asp Ile Asp Leu Ala Gly Phe Leu Leu Gln Trp
1265 1270 1275
Ala Pro Ala Val Ile Met Met Ala Thr Met Trp Ala Asp Phe Leu
1280 1285 1290
Thr Leu Ile Ile Val Leu Pro Ser Tyr Glu Leu Ser Lys Leu Tyr
1295 1300 1305
Phe Leu Lys Asn Val Arg Thr Asp Val Glu Lys Asn Trp Leu Gly
1310 1315 1320
Lys Val Lys Tyr Arg Gln Ile Ser Ser Val Tyr Asp Ile Cys Asp
1325 1330 1335
Ser Glu Glu Ala Val Tyr Leu Phe Pro Ser Arg His Lys Ser Gly
1340 1345 1350
Ser Arg Pro Asp Phe Ile Leu Pro Phe Leu Lys Ala Val Leu Ile
1355 1360 1365
Ser Cys Ile Ser Ser Gln Trp Gln Val Val Tyr Ile Ser Tyr Leu
1370 1375 1380
Ile Leu Glu Ile Thr Tyr Tyr Met His Arg Lys Ile Ile Asp Glu
1385 1390 1395
Val Ser Gly Gly Ala Asn Phe Leu Ser Arg Leu Ile Ala Ala Ile
1400 1405 1410
Ile Glu Leu Asn Trp Ala Ile Asp Asp Glu Glu Cys Lys Gly Leu
1415 1420 1425
Lys Lys Leu Tyr Leu Leu Ser Gly Arg Ala Lys Asn Leu Ile Val
1430 1435 1440
Lys His Lys Val Arg Asn Glu Ala Val His Arg Trp Phe Gly Glu
1445 1450 1455
Glu Glu Ile Tyr Gly Ala Pro Lys Val Ile Thr Ile Ile Lys Ala
1460 1465 1470
Ser Thr Leu Ser Lys Asn Arg His Cys Ile Ile Cys Thr Ile Cys
1475 1480 1485
Glu Gly Lys Glu Trp Asn Gly Ala Asn Cys Pro Lys Cys Gly Arg
1490 1495 1500
Gln Gly Lys Pro Ile Thr Cys Gly Met Thr Leu Ala Asp Phe Glu
1505 1510 1515
Glu Lys His Tyr Lys Lys Ile Phe Ile Arg Glu Glu Ser Ser Cys
1520 1525 1530
Pro Val Pro Phe Asp Pro Ser Cys His Cys Asn Tyr Phe Arg His
1535 1540 1545
Asp Gly Pro Phe Arg Lys Glu Tyr Lys Gly Tyr Val Gln Tyr Thr
1550 1555 1560
Ala Arg Gly Gln Leu Phe Leu Arg Asn Leu Pro Ile Leu Ala Thr
1565 1570 1575
Lys Met Lys Leu Leu Met Val Gly Asn Leu Gly Ala Glu Ile Gly
1580 1585 1590
Asp Leu Glu His Leu Gly Trp Val Leu Arg Gly Pro Ala Val Cys
1595 1600 1605
Lys Lys Ile Thr Asn His Glu Lys Cys His Val Asn Ile Met Asp
1610 1615 1620
Lys Leu Thr Ala Phe Phe Gly Ile Met Pro Arg Gly Thr Thr Pro
1625 1630 1635
Arg Ala Pro Val Arg Phe Pro Thr Ala Leu Leu Lys Val Arg Arg
1640 1645 1650
Gly Leu Glu Thr Gly Trp Ala Tyr Thr His Gln Gly Gly Ile Ser
1655 1660 1665
Ser Val Asp His Val Thr Ala Gly Lys Asp Leu Leu Val Cys Asp
1670 1675 1680
Ser Met Gly Arg Thr Arg Val Val Cys His Ser Asn Asn Lys Met
1685 1690 1695
Thr Asp Glu Thr Glu Tyr Gly Ile Lys Thr Asp Ser Gly Cys Pro
1700 1705 1710
Glu Gly Ala Arg Cys Tyr Val Leu Asn Pro Glu Ala Val Asn Ile
1715 1720 1725
Ser Gly Thr Lys Gly Ala Met Val His Leu Gln Lys Thr Gly Gly
1730 1735 1740
Glu Phe Thr Cys Val Thr Ala Ser Gly Thr Pro Ala Phe Phe Asp
1745 1750 1755
Leu Lys Asn Leu Lys Gly Trp Ser Gly Leu Pro Ile Phe Glu Ala
1760 1765 1770
Ser Ser Gly Arg Val Val Gly Arg Val Lys Val Gly Lys Asn Glu
1775 1780 1785
Asp Ser Lys Pro Thr Lys Leu Met Ser Gly Ile Gln Thr Val Ser
1790 1795 1800
Lys Asn Gln Thr Asp Leu Ala Asp Ile Val Lys Lys Leu Thr Ser
1805 1810 1815
Met Asn Arg Gly Glu Phe Lys Gln Ile Thr Leu Ala Thr Gly Ala
1820 1825 1830
Gly Lys Thr Thr Glu Leu Pro Arg Ser Val Ile Glu Glu Ile Gly
1835 1840 1845
Arg His Lys Arg Val Leu Val Leu Ile Pro Leu Arg Ala Ala Ala
1850 1855 1860
Glu Ser Val Tyr Gln Tyr Met Arg Val Lys Tyr Pro Ser Ile Ser
1865 1870 1875
Phe Asn Leu Arg Ile Gly Asp Met Lys Glu Gly Asp Met Ala Thr
1880 1885 1890
Gly Ile Thr Tyr Ala Ser Tyr Gly Tyr Phe Cys Gln Leu Pro Gln
1895 1900 1905
Pro Lys Leu Arg Ala Ala Met Val Glu Tyr Ser Tyr Ile Phe Leu
1910 1915 1920
Asp Glu Tyr His Cys Ala Thr Pro Glu Gln Leu Ala Ile Ile Gly
1925 1930 1935
Lys Ile His Arg Phe Ala Glu Asn Leu Arg Val Val Ala Met Thr
1940 1945 1950
Ala Thr Pro Ala Gly Thr Val Thr Thr Thr Gly Gln Lys His Pro
1955 1960 1965
Ile Glu Glu Phe Ile Ala Pro Glu Val Met Lys Gly Glu Asp Leu
1970 1975 1980
Gly Ser Glu Tyr Leu Asp Ile Ala Gly Leu Lys Ile Pro Thr Glu
1985 1990 1995
Glu Met Lys Gly Asn Met Leu Val Phe Ala Pro Thr Arg Asn Met
2000 2005 2010
Ala Val Glu Thr Ala Lys Lys Leu Lys Ala Lys Gly Tyr Asn Ser
2015 2020 2025
Gly Tyr Tyr Tyr Ser Gly Glu Asn Pro Glu Asn Leu Arg Val Val
2030 2035 2040
Thr Ser Gln Ser Pro Tyr Val Val Val Ala Thr Asn Ala Ile Glu
2045 2050 2055
Ser Gly Val Thr Leu Pro Asp Leu Asp Thr Val Val Asp Thr Gly
2060 2065 2070
Leu Lys Cys Glu Lys Arg Val Arg Ile Ser Ser Lys Met Pro Phe
2075 2080 2085
Ile Val Thr Gly Leu Lys Arg Met Ala Val Thr Ile Gly Glu Gln
2090 2095 2100
Ala Gln Arg Arg Gly Arg Val Gly Arg Val Lys Pro Gly Arg Tyr
2105 2110 2115
Tyr Arg Ser Gln Glu Thr Ala Ser Gly Ser Lys Asp Tyr His Tyr
2120 2125 2130
Asp Leu Leu Gln Ala Gln Arg Tyr Gly Ile Glu Asp Gly Ile Asn
2135 2140 2145
Val Thr Lys Ser Phe Arg Glu Met Asn Tyr Asp Trp Ser Leu Tyr
2150 2155 2160
Glu Glu Asp Ser Leu Met Ile Thr Gln Leu Glu Val Leu Asn Asn
2165 2170 2175
Leu Leu Ile Ser Glu Asp Leu Pro Ala Ala Val Lys Asn Ile Met
2180 2185 2190
Ala Arg Thr Asp His Pro Glu Pro Ile Gln Leu Ala Tyr Asn Ser
2195 2200 2205
Tyr Glu Asn Gln Ile Pro Val Leu Phe Pro Lys Ile Lys Asn Gly
2210 2215 2220
Glu Val Thr Asp Ser Tyr Glu Asn Tyr Thr Tyr Leu Asn Ala Arg
2225 2230 2235
Lys Leu Gly Glu Asp Val Pro Ala Tyr Val Tyr Ala Thr Glu Asp
2240 2245 2250
Glu Asp Leu Ala Val Asp Leu Leu Gly Met Asp Trp Pro Asp Pro
2255 2260 2265
Gly Asn Gln Gln Val Val Glu Thr Gly Arg Ala Leu Lys Gln Val
2270 2275 2280
Thr Gly Leu Ser Thr Ala Glu Asn Ala Leu Leu Ile Ala Leu Phe
2285 2290 2295
Gly Tyr Val Gly Tyr Gln Thr Leu Ser Lys Arg His Ile Pro Met
2300 2305 2310
Ile Thr Asp Ile Tyr Thr Leu Glu Asp His Arg Leu Glu Asp Thr
2315 2320 2325
Thr His Leu Gln Phe Ala Pro Asn Ala Ile Arg Thr Asp Gly Lys
2330 2335 2340
Asp Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ala Val Gly Asp Leu Asp Lys Tyr
2345 2350 2355
Val Asp Ala Leu Val Asp Tyr Ser Lys Gln Gly Met Lys Phe Ile
2360 2365 2370
Lys Val Gln Ala Glu Lys Val Arg Asp Ser Gln Ser Thr Lys Glu
2375 2380 2385
Gly Leu Gln Thr Ile Lys Glu Tyr Val Asp Lys Phe Ile Gln Ser
2390 2395 2400
Leu Thr Glu Asn Lys Glu Glu Ile Ile Arg Tyr Gly Leu Trp Gly
2405 2410 2415
Val His Thr Ala Leu Tyr Lys Ser Leu Ala Ala Arg Leu Gly His
2420 2425 2430
Glu Thr Ala Phe Ala Thr Leu Val Val Lys Trp Leu Ala Phe Gly
2435 2440 2445
Gly Glu Thr Val Ser Ala His Ile Lys Gln Val Ala Val Asp Leu
2450 2455 2460
Val Val Tyr Tyr Ile Ile Asn Lys Pro Ser Phe Pro Gly Asp Thr
2465 2470 2475
Glu Thr Gln Gln Glu Gly Arg Arg Phe Val Ala Ser Leu Phe Ile
2480 2485 2490
Ser Ala Leu Ala Thr Tyr Thr Tyr Lys Thr Trp Asn Tyr Asn Asn
2495 2500 2505
Leu Gln Arg Val Val Glu Pro Ala Leu Ala Tyr Leu Pro Tyr Ala
2510 2515 2520
Thr Ser Ala Leu Lys Leu Phe Thr Pro Thr Arg Leu Glu Ser Val
2525 2530 2535
Val Ile Leu Ser Ser Thr Ile Tyr Lys Thr Tyr Leu Ser Ile Arg
2540 2545 2550
Lys Gly Lys Ser Asp Gly Leu Leu Gly Thr Gly Ile Ser Ala Ala
2555 2560 2565
Met Glu Ile Leu Asn Gln Asn Pro Ile Ser Val Gly Ile Ser Val
2570 2575 2580
Met Leu Gly Val Gly Ala Ile Ala Ala His Asn Ala Ile Glu Ser
2585 2590 2595
Ser Glu Gln Lys Arg Thr Leu Leu Met Lys Val Phe Val Lys Asn
2600 2605 2610
Phe Leu Asp Gln Ala Ala Thr Asp Glu Leu Val Lys Glu Asn Pro
2615 2620 2625
Glu Lys Ile Ile Met Ala Leu Phe Glu Ala Val Gln Thr Ile Gly
2630 2635 2640
Asn Pro Leu Arg Leu Ile Tyr His Leu Tyr Gly Val Tyr Tyr Lys
2645 2650 2655
Gly Trp Glu Ala Lys Glu Leu Ala Glu Lys Thr Ala Gly Arg Asn
2660 2665 2670
Leu Phe Thr Leu Ile Met Phe Glu Ala Phe Glu Leu Leu Gly Met
2675 2680 2685
Asp Ser Glu Gly Lys Ile Arg Asn Leu Ser Gly Asn Tyr Ile Leu
2690 2695 2700
Asp Leu Ile Phe Asn Leu His Asn Lys Leu Asn Lys Gly Leu Lys
2705 2710 2715
Lys Leu Val Leu Gly Trp Ala Pro Ala Pro Leu Ser Cys Asp Trp
2720 2725 2730
Thr Pro Ser Asp Glu Arg Ile Ser Leu Pro His Asn Asn Tyr Leu
2735 2740 2745
Arg Val Glu Thr Arg Cys Pro Cys Gly Tyr Glu Met Lys Ala Ile
2750 2755 2760
Lys Asn Val Ala Gly Lys Leu Thr Lys Val Glu Glu Lys Gly Ser
2765 2770 2775
Phe Leu Cys Arg Asn Arg Leu Gly Arg Gly Pro Pro Asn Phe Lys
2780 2785 2790
Val Thr Lys Phe Tyr Asp Asp Asn Leu Ile Glu Val Lys Pro Val
2795 2800 2805
Ala Arg Leu Glu Gly Gln Val Asp Leu Tyr Tyr Lys Gly Val Thr
2810 2815 2820
Ala Lys Leu Asp Tyr Asn Asn Gly Lys Val Leu Leu Ala Thr Asn
2825 2830 2835
Lys Trp Glu Val Asp His Ala Phe Leu Thr Arg Leu Val Lys Lys
2840 2845 2850
His Thr Gly Ile Gly Phe Lys Gly Ala Tyr Leu Gly Asp Arg Pro
2855 2860 2865
Asp His Gln Asp Leu Val Asp Arg Asp Cys Ala Thr Ile Thr Lys
2870 2875 2880
Asn Ser Val Gln Phe Leu Lys Met Lys Lys Gly Cys Ala Phe Thr
2885 2890 2895
Tyr Asp Leu Thr Ile Ser Asn Leu Val Arg Leu Ile Glu Leu Val
2900 2905 2910
His Lys Asn Asn Leu Gln Glu Arg Glu Ile Pro Thr Val Thr Val
2915 2920 2925
Thr Thr Trp Leu Ala Tyr Ser Phe Val Asn Glu Asp Leu Gly Thr
2930 2935 2940
Ile Lys Pro Val Leu Gly Glu Lys Val Ile Pro Glu Pro Pro Glu
2945 2950 2955
Glu Leu Ser Leu Gln Pro Thr Val Arg Leu Val Thr Thr Glu Thr
2960 2965 2970
Ala Ile Thr Ile Thr Gly Glu Ala Glu Val Met Thr Thr Gly Ile
2975 2980 2985
Thr Pro Val Val Glu Met Lys Glu Glu Pro Gln Leu Asp His Gln
2990 2995 3000
Ser Thr Thr Leu Lys Val Gly Leu Lys Glu Gly Glu Tyr Pro Gly
3005 3010 3015
Pro Gly Val Asn Pro Asn His Leu Ala Glu Val Ile Asp Glu Lys
3020 3025 3030
Asp Asp Arg Pro Phe Val Leu Ile Ile Gly Asn Lys Gly Ser Thr
3035 3040 3045
Ser Asn Arg Ala Arg Thr Ala Lys Asn Ile Arg Leu Tyr Lys Gly
3050 3055 3060
Asn Asn Pro Arg Glu Ile Arg Asp Leu Met Ser Gln Gly Arg Ile
3065 3070 3075
Leu Thr Val Ala Leu Lys Glu Leu Asp Pro Glu Leu Lys Glu Leu
3080 3085 3090
Val Asp Tyr Lys Gly Thr Phe Leu Asn Arg Glu Ala Leu Glu Ala
3095 3100 3105
Leu Ser Leu Gly Lys Pro Ile Lys Arg Lys Thr Thr Thr Ala Met
3110 3115 3120
Ile Arg Arg Leu Ile Glu Pro Glu Val Glu Glu Glu Leu Pro Asp
3125 3130 3135
Trp Phe Gln Ala Glu Glu Pro Leu Phe Leu Glu Ala Lys Ile Gln
3140 3145 3150
Asn Asp Leu Tyr His Leu Ile Gly Ser Val Asp Ser Ile Lys Ser
3155 3160 3165
Lys Ala Lys Glu Leu Gly Ala Thr Asp Asn Thr Lys Ile Val Lys
3170 3175 3180
Glu Val Gly Ala Arg Thr Tyr Thr Met Lys Leu Ser Ser Trp Ser
3185 3190 3195
Thr Gln Val Thr Lys Lys Gln Met Ser Leu Ala Pro Leu Phe Glu
3200 3205 3210
Glu Leu Leu Leu Lys Cys Pro Pro Cys Ser Lys Ile Ser Lys Gly
3215 3220 3225
His Met Val Ser Ala Tyr Gln Leu Ala Gln Gly Asn Trp Glu Pro
3230 3235 3240
Leu Gly Cys Gly Val Tyr Met Gly Thr Ile Pro Ala Arg Arg Leu
3245 3250 3255
Lys Ile His Pro Tyr Glu Ala Tyr Leu Lys Leu Lys Glu Leu Val
3260 3265 3270
Glu Val Glu Ser Ser Arg Ala Thr Ala Lys Glu Ser Ile Ile Arg
3275 3280 3285
Glu His Asn Thr Trp Ile Leu Arg Lys Val Arg His Glu Gly Asn
3290 3295 3300
Leu Arg Thr Lys Ser Met Ile Asn Pro Gly Lys Ile Ser Asp Gln
3305 3310 3315
Leu Cys Arg Asp Gly His Lys Arg Asn Ile Tyr Asn Lys Ile Ile
3320 3325 3330
Gly Ser Thr Met Ala Ser Ala Gly Ile Arg Leu Glu Lys Leu Pro
3335 3340 3345
Val Val Arg Ala Gln Thr Asp Thr Thr Ser Phe His Gln Ala Ile
3350 3355 3360
Arg Glu Lys Ile Asp Lys Thr Glu Asn Lys Gln Thr Pro Glu Leu
3365 3370 3375
His Glu Glu Leu Met Lys Val Phe Asp Cys Leu Lys Ile Pro Glu
3380 3385 3390
Leu Lys Glu Ser Tyr Asp Glu Val Ser Trp Glu Gln Leu Glu Ala
3395 3400 3405
Gly Ile Asn Arg Lys Gly Ala Ala Gly Tyr Leu Glu Ser Lys Asn
3410 3415 3420
Ile Gly Glu Val Leu Asp Thr Glu Lys His Ile Val Glu Gln Leu
3425 3430 3435
Ile Lys Asp Leu Arg Lys Gly Lys Lys Ile Arg Tyr Tyr Glu Thr
3440 3445 3450
Ala Ile Pro Lys Asn Glu Lys Arg Asp Val Ser Asp Asp Trp Glu
3455 3460 3465
Ala Gly Glu Phe Val Asp Glu Lys Lys Pro Arg Val Ile Gln Tyr
3470 3475 3480
Pro Asp Ala Lys Val Arg Leu Ala Ile Thr Lys Val Met Tyr Lys
3485 3490 3495
Trp Val Lys Gln Lys Pro Val Val Ile Pro Gly Tyr Glu Gly Lys
3500 3505 3510
Thr Pro Leu Phe Asp Ile Phe Asn Lys Val Lys Lys Glu Trp Asp
3515 3520 3525
Ser Phe Gln Asp Pro Val Ala Val Ser Phe Asp Thr Lys Ala Trp
3530 3535 3540
Asp Thr Gln Val Thr Ser Arg Asp Leu Met Leu Ile Lys Asp Ile
3545 3550 3555
Gln Lys Tyr Tyr Phe Lys Arg Ser Ile His Lys Phe Leu Asp Thr
3560 3565 3570
Ile Thr Glu His Met Val Glu Val Pro Val Ile Thr Ala Asp Gly
3575 3580 3585
Glu Val Tyr Ile Arg Asn Gly Gln Arg Gly Ser Gly Gln Pro Asp
3590 3595 3600
Thr Ser Ala Gly Asn Ser Met Leu Asn Val Leu Thr Met Ile Tyr
3605 3610 3615
Ala Phe Cys Lys Ser Thr Gly Ile Pro Tyr Arg Gly Phe Ser Arg
3620 3625 3630
Val Ala Arg Ile His Val Cys Gly Asp Asp Gly Phe Leu Ile Thr
3635 3640 3645
Glu Arg Gly Leu Gly Leu Lys Phe Ser Glu Lys Gly Met Gln Ile
3650 3655 3660
Leu His Glu Ala Gly Lys Pro Gln Lys Ile Thr Glu Gly Asp Lys
3665 3670 3675
Met Lys Val Ala Tyr Arg Phe Glu Asp Ile Glu Phe Cys Ser His
3680 3685 3690
Thr Pro Val Pro Val Arg Trp Ala Asp Asn Thr Ser Ser Tyr Met
3695 3700 3705
Ala Gly Arg Ser Thr Ala Thr Ile Leu Ala Lys Met Ala Thr Arg
3710 3715 3720
Leu Asp Ser Ser Gly Glu Arg Gly Ser Thr Ala Tyr Glu Lys Ala
3725 3730 3735
Val Ala Phe Ser Phe Leu Leu Met Tyr Ser Trp Asn Pro Val Val
3740 3745 3750
Arg Arg Ile Cys Leu Leu Val Leu Ser Gln Phe Pro Glu Ile Ser
3755 3760 3765
Pro Ser Lys Asn Thr Ile Tyr Tyr Tyr Gln Gly Asp Pro Ile Ala
3770 3775 3780
Ala Tyr Arg Glu Val Ile Gly Lys Gln Leu Cys Glu Leu Lys Arg
3785 3790 3795
Thr Gly Phe Glu Lys Leu Ala Gly Leu Asn Leu Ser Met Thr Thr
3800 3805 3810
Leu Gly Ile Trp Thr Lys His Thr Ser Lys Arg Leu Ile Gln Ala
3815 3820 3825
Cys Val Glu Ile Gly Lys Arg Glu Gly Thr Trp Leu Val Asn Ala
3830 3835 3840
Asp Arg Leu Ile Ala Gly Lys Thr Gly Lys Phe Tyr Ile Pro Ser
3845 3850 3855
Thr Gly Val Thr Leu Leu Gly Lys His Tyr Glu Glu Ile Asn Leu
3860 3865 3870
Lys Gln Lys Ala Ala Gln Pro Pro Ile Glu Gly Val Asp Arg Tyr
3875 3880 3885
Lys Leu Gly Pro Ile Val Asn Val Ile Leu Arg Arg Leu Arg Val
3890 3895 3900
Met Leu Met Thr Val Ala Ser Gly Ser Trp
3905 3910
<210>6
<211>3749
<212>PRT
<213>人工序列突变的BVDVXIKE-A-NdN
<400>6
Met Glu Leu Phe Ser Asp Glu Gly Ser Lys Gly Ala Thr Ser Lys Lys
1 5 10 15
Gln Pro Lys Pro Asp Arg Ile Glu Lys Gly Lys Met Lys Ile Ala Pro
20 25 30
Lys Glu Thr Glu Lys Asp Cys Lys Thr Arg Pro Pro Asp Ala Thr Ile
35 40 45
Val Val Glu Gly Val Lys Tyr Gln Val Lys Lys Lys Gly Lys Val Arg
50 55 60
Gly Lys Asn Thr Gln Asp Gly Leu Tyr His Asn Lys Asn Lys Pro Pro
65 70 75 80
Glu Ser Arg Lys Lys Leu Glu Lys Ala Leu Leu Ala Trp Ala Ile Leu
85 90 95
Ala Ala Val Leu Leu Gln Leu Val Thr Gly Glu Asn Ile Thr Gln Trp
100 105 110
Asn Leu Met Asp Asn Gly Thr Glu Gly Ile Gln Gln Ala Met Phe Leu
115 120 125
Arg Gly Val Asn Arg Ser Leu His Gly Ile Trp Pro Glu Lys Ile Cys
130 135 140
Thr Gly Val Pro Thr His Leu Ala Thr Asp Tyr Glu Leu Lys Glu Ile
145 150 155 160
Val Gly Met Met Asp Ala Ser Glu Lys Thr Asn Tyr Thr Cys Cys Arg
165 170 175
Leu Gln Arg His Glu Trp Asn Lys His Gly Trp Cys Asn Trp Phe His
180 185 190
Ile Glu Pro Trp Ile Trp Leu Met Asn Lys Thr Gln Asn Asn Leu Thr
195 200 205
Glu Gly Gln Pro Leu Arg Glu Cys Ala Val Thr Cys Arg Tyr Asp Lys
210 215 220
Glu Thr Glu Leu Asn Ile Val Thr Gln Ala Arg Asp Arg Pro Thr Thr
225 230 235 240
Leu Thr Gly Cys Lys Lys Gly Lys Asn Phe Ser Phe Ala Gly Val Ile
245 250 255
Leu Asp Gly Pro Cys Asn Phe Lys Val Ser Val Glu Asp Val Leu Phe
260 265 270
Lys Glu His Asp Cys Gly Asn Met Leu Gln Glu Thr Ala Ile Gln Leu
275 280 285
Leu Asp Gly Ala Thr Asn Thr Ile Glu Gly Ala Arg Val Gly Thr Ala
290 295 300
Lys Leu Thr Thr Trp Leu Gly Lys Gln Leu Gly Ile Leu Gly Lys Lys
305 310 315 320
Leu Glu Asn Lys Ser Lys Ala Trp Phe Gly Ala His Ala Ala Ser Pro
325 330 335
Tyr Cys Gly Val Glu Arg Lys Ile Gly Tyr Val Trp Tyr Thr Lys Asn
340 345 350
Cys Thr Pro Ala Cys Leu Pro Arg Asn Thr Arg Ile Ile Gly Pro Gly
355 360 365
Lys Phe Asp Thr Asn Ala Glu Asp Gly Lys Ile Leu His Glu Met Gly
370 375 380
Gly His Leu Ser Glu Phe Val Leu Leu Ser Leu Val Val Leu Ser Asp
385 390 395 400
Phe Ala Pro Glu Thr Ala Ser Val Ile Tyr Leu Val Leu His Phe Ala
405 410 415
Ile Pro Gln Ser His Val Asp Val Asp Thr Cys Asp Lys Asn Gln Leu
420 425 430
Asn Leu Thr Val Ala Thr Thr Val Ala Glu Val Ile Pro Gly Thr Val
435 440 445
Trp Asn Leu Gly Lys Tyr Val Cys Ile Arg Pro Asp Trp Trp Pro Tyr
450 455 460
Glu Thr Thr Thr Val Phe Val Ile Glu Glu Ala Gly Gln Val Ile Lys
465 470 475 480
Leu Met Leu Arg Ala Ile Arg Asp Leu Thr Arg Ile Trp Asn Ala Ala
485 490 495
Thr Thr Thr Ala Phe Leu Ile Phe Leu Val Lys Ala Leu Arg Gly Gln
500 505 510
Leu Ile Gln Gly Leu Leu Trp Leu Met Leu Ile Thr Gly Ala Gln Gly
515 520 525
Phe Pro Glu Cys Lys Glu Gly Phe Gln Tyr Ala Ile Ser Lys Asp Arg
530 535 540
Lys Met Gly Leu Leu Gly Pro Glu Ser Leu Thr Thr Thr Trp His Leu
545 550 555 560
Pro Thr Lys Lys Ile Val Asp Ser Met Val His Val Trp Cys Glu Gly
565 570 575
Lys Asp Leu Lys Ile Leu Lys Met Cys Thr Lys Glu Glu Arg Tyr Leu
580 585 590
Val Ala Val His Glu Arg Ala Leu Ser Thr Ser Ala Glu Phe Met Gln
595 600 605
Ile Ser Asp Gly Thr Ile Gly Pro Asp Val Ile Asp Met Pro Asp Asp
610 615 620
Phe Glu Phe Gly Leu Cys Pro Cys Asp Ser Lys Pro Val Ile Lys Gly
625 630 635 640
Lys Phe Asn Ala Ser Leu Leu Asn Gly Pro Ala Phe Gln Met Val Cys
645 650 655
Pro Gln Gly Trp Thr Gly Thr Ile Glu Cys Thr Leu Ala Asn Gln Asp
660 665 670
Thr Leu Asp Thr Thr Val Ile Arg Thr Tyr Arg Arg Thr Thr Pro Phe
675 680 685
Gln Arg Arg Lys Trp Cys Thr Tyr Glu Lys Ile Ile Gly Glu Asp Ile
690 695 700
Tyr Glu Cys Ile Leu Gly Gly Asn Trp Thr Cys Ile Thr Gly Asp His
705 710 715 720
Ser Arg Leu Lys Asp Gly Pro Ile Lys Lys Cys Lys Trp Cys Gly His
725 730 735
Asp Phe Val Asn Ser Glu Gly Leu Pro His Tyr Pro Ile Gly Lys Cys
740 745 750
Met Leu Ile Asn Glu Ser Gly Tyr Arg Tyr Val Asp Asp Thr Ser Cys
755 760 765
Asp Arg Gly Gly Val Ala Ile Val Pro Ser Gly Thr Val Lys Cys Arg
770 775 780
Ile Gly Asn Val Thr Val Gln Val Ile Ala Thr Asn Asn Asp Leu Gly
785 790 795 800
Pro Met Pro Cys Ser Pro Ala Glu Val Ile Ala Ser Glu Gly Pro Val
805 810 815
Glu Lys Thr Ala Cys Thr Phe Asn Tyr Ser Arg Thr Leu Pro Asn Lys
820 825 830
Tyr Tyr Glu Pro Arg Asp Arg Tyr Phe Gln Gln Tyr Met Leu Lys Gly
835 840 845
Glu Trp Gln Tyr Trp Phe Asp Leu Asp Ser Val Asp His His Lys Asp
850 855 860
Tyr Phe Ser Glu Phe Ile Ile Ile Ala Val Val Ala Leu Leu Gly Gly
865 870 875 880
Lys Tyr Val Leu Trp Leu Leu Ile Thr Tyr Thr Ile Leu Ser Glu Gln
885 890 895
Met Ala Met Gly Ala Gly Val Asn Thr Glu Glu Ile Val Met Ile Gly
900 905 910
Asn Leu Leu Thr Asp Ser Asp Ile Glu Val Val Val Tyr Phe Leu Leu
915 920 925
Leu Tyr Leu Ile Val Lys Glu Glu Leu Ala Arg Lys Trp Ile Ile Leu
930 935 940
Val Tyr His Ile Leu Val Ala Asn Pro Met Lys Thr Ile Gly Val Val
945 950 955 960
Leu Leu Met Leu Gly Gly Val Val Lys Ala Ser Arg Ile Asn Ala Asp
965 970 975
Asp Gln Ser Ala Met Asp Pro Cys Phe Leu Leu Val Thr Gly Val Val
980 985 990
Ala Val Leu Met Ile Ala Arg Arg Glu Pro Ala Thr Leu Pro Leu Ile
9951000 1005
Val Ala Leu Leu Ala Ile Arg Thr Ser Gly Phe Leu Leu Pro Ala
1010 1015 1020
Ser Ile Asp Val Thr Val Ala Val Val Leu Ile Val Leu Leu Leu
1025 1030 1035
Ala Ser Tyr Ile Thr Asp Tyr Phe Arg Tyr Lys Lys Trp Leu Gln
1040 1045 1050
Leu Leu Phe Ser Leu Ile Ala Gly Ile Phe Ile Ile Arg Ser Leu
1055 1060 1065
Lys His Ile Asn Gln Met Glu Val Pro Glu Ile Ser Met Pro Ser
1070 1075 1080
Trp Arg Pro Leu Ala Leu Val Leu Phe Tyr Ile Thr Ser Thr Ala
1085 1090 1095
Ile Thr Thr Asn Trp Asp Ile Asp Leu Ala Gly Phe Leu Leu Gln
1100 1105 1110
Trp Ala Pro Ala Val Ile Met Met Ala Thr Met Trp Ala Asp Phe
1115 1120 1125
Leu Thr Leu Ile Ile Val Leu Pro Ser Tyr Glu Leu Ser Lys Leu
1130 1135 1140
Tyr Phe Leu Lys Asn Val Arg Thr Asp Val Glu Lys Asn Trp Leu
1145 1150 1155
Gly Lys Val Lys Tyr Arg Gln Ile Ser Ser Val Tyr Asp Ile Cys
1160 1165 1170
Asp Ser Glu Glu Ala Val Tyr Leu Phe Pro Ser Arg His Lys Ser
1175 1180 1185
Gly Ser Arg Pro Asp Phe Ile Leu Pro Phe Leu Lys Ala Val Leu
1190 1195 1200
Ile Ser Cys Ile Ser Ser Gln Trp Gln Val Val Tyr Ile Ser Tyr
1205 1210 1215
Leu Ile Leu Glu Ile Thr Tyr Tyr Met His Arg Lys Ile Ile Asp
1220 1225 1230
Glu Val Ser Gly Gly Ala Asn Phe Leu Ser Arg Leu Ile Ala Ala
1235 1240 1245
Ile Ile Glu Leu Asn Trp Ala Ile Asp Asp Glu Glu Cys Lys Gly
1250 1255 1260
Leu Lys Lys Leu Tyr Leu Leu Ser Gly Arg Ala Lys Asn Leu Ile
1265 1270 1275
Val Lys His Lys Val Arg Asn Glu Ala Val His Arg Trp Phe Gly
1280 1285 1290
Glu Glu Glu Ile Tyr Gly Ala Pro Lys Val Ile Thr Ile Ile Lys
1295 1300 1305
Ala Ser Thr Leu Ser Lys Asn Arg His Cys Ile Ile Cys Thr Ile
1310 1315 1320
Cys Glu Gly Lys Glu Trp Asn Gly Ala Asn Cys Pro Lys Cys Gly
1325 1330 1335
Arg Gln Gly Lys Pro Ile Thr Cys Gly Met Thr Leu Ala Asp Phe
1340 1345 1350
Glu Glu Lys His Tyr Lys Lys Ile Phe Ile Arg Glu Glu Ser Ser
1355 1360 1365
Cys Pro Val Pro Phe Asp Pro Ser Cys His Cys Asn Tyr Phe Arg
1370 1375 1380
His Asp Gly Pro Phe Arg Lys Glu Tyr Lys Gly Tyr Val Gln Tyr
1385 1390 1395
Thr Ala Arg Gly Gln Leu Phe Leu Arg Asn Leu Pro Ile Leu Ala
1400 1405 1410
Thr Lys Met Lys Leu Leu Met Val Gly Asn Leu Gly Ala Glu Ile
1415 1420 1425
Gly Asp Leu Glu His Leu Gly Trp Val Leu Arg Gly Pro Ala Val
1430 1435 1440
Cys Lys Lys Ile Thr Asn His Glu Lys Cys His Val Asn Ile Met
1445 1450 1455
Asp Lys Leu Thr Ala Phe Phe Gly Ile Met Pro Arg Gly Thr Thr
1460 1465 1470
Pro Arg Ala Pro Val Arg Phe Pro Thr Ala Leu Leu Lys Val Arg
1475 1480 1485
Arg Gly Leu Glu Thr Gly Trp Ala Tyr Thr His Gln Gly Gly Ile
1490 1495 1500
Ser Ser Val Asp His Val Thr Ala Gly Lys Asp Leu Leu Val Cys
1505 1510 1515
Asp Ser Met Gly Arg Thr Arg Val Val Cys His Ser Asn Asn Lys
1520 1525 1530
Met Thr Asp Glu Thr Glu Tyr Gly Ile Lys Thr Asp Ser Gly Cys
1535 1540 1545
Pro Glu Gly Ala Arg Cys Tyr Val Leu Asn Pro Glu Ala Val Asn
1550 1555 1560
Ile Ser Gly Thr Lys Gly Ala Met Val His Leu Gln Lys Thr Gly
1565 1570 1575
Gly Glu Phe Thr Cys Val Thr Ala Ser Gly Thr Pro Ala Phe Phe
1580 1585 1590
Asp Leu Lys Asn Leu Lys Gly Trp Ser Gly Leu Pro Ile Phe Glu
1595 1600 1605
Ala Ser Ser Gly Arg Val Val Gly Arg Val Lys Val Gly Lys Asn
1610 1615 1620
Glu Asp Ser Lys Pro Thr Lys Leu Met Ser Gly Ile Gln Thr Val
1625 1630 1635
Ser Lys Asn Gln Thr Asp Leu Ala Asp Ile Val Lys Lys Leu Thr
1640 1645 1650
Ser Met Asn Arg Gly Glu Phe Lys Gln Ile Thr Leu Ala Thr Gly
1655 1660 1665
Ala Gly Lys Thr Thr Glu Leu Pro Arg Ser Val Ile Glu Glu Ile
1670 1675 1680
Gly Arg His Lys Arg Val Leu Val Leu Ile Pro Leu Arg Ala Ala
1685 1690 1695
Ala Glu Ser Val Tyr Gln Tyr Met Arg Val Lys Tyr Pro Ser Ile
1700 1705 1710
Ser Phe Asn Leu Arg Ile Gly Asp Met Lys Glu Gly Asp Met Ala
1715 1720 1725
Thr Gly Ile Thr Tyr Ala Ser Tyr Gly Tyr Phe Cys Gln Leu Pro
1730 1735 1740
Gln Pro Lys Leu Arg Ala Ala Met Val Glu Tyr Ser Tyr Ile Phe
1745 1750 1755
Leu Asp Glu Tyr His Cys Ala Thr Pro Glu Gln Leu Ala Ile Ile
1760 1765 1770
Gly Lys Ile His Arg Phe Ala Glu Asn Leu Arg Val Val Ala Met
1775 1780 1785
Thr Ala Thr Pro Ala Gly Thr Val Thr Thr Thr Gly Gln Lys His
1790 1795 1800
Pro Ile Glu Glu Phe Ile Ala Pro Glu Val Met Lys Gly Glu Asp
1805 1810 1815
Leu Gly Ser Glu Tyr Leu Asp Ile Ala Gly Leu Lys Ile Pro Thr
1820 1825 1830
Glu Glu Met Lys Gly Asn Met Leu Val Phe Ala Pro Thr Arg Asn
1835 1840 1845
Met Ala Val Glu Thr Ala Lys Lys Leu Lys Ala Lys Gly Tyr Asn
1850 18551860
Ser Gly Tyr Tyr Tyr Ser Gly Glu Asn Pro Glu Asn Leu Arg Val
1865 1870 1875
Val Thr Ser Gln Ser Pro Tyr Val Val Val Ala Thr Asn Ala Ile
1880 1885 1890
Glu Ser Gly Val Thr Leu Pro Asp Leu Asp Thr Val Val Asp Thr
1895 1900 1905
Gly Leu Lys Cys Glu Lys Arg Val Arg Ile Ser Ser Lys Met Pro
1910 1915 1920
Phe Ile Val Thr Gly Leu Lys Arg Met Ala Val Thr Ile Gly Glu
1925 19301935
Gln Ala Gln Arg Arg Gly Arg Val Gly Arg Val Lys Pro Gly Arg
1940 1945 1950
Tyr Tyr Arg Ser Gln Glu Thr Ala Ser Gly Ser Lys Asp Tyr His
1955 1960 1965
Tyr Asp Leu Leu Gln Ala Gln Arg Tyr Gly Ile Glu Asp Gly Ile
1970 1975 1980
Asn Val Thr Lys Ser Phe Arg Glu Met Asn Tyr Asp Trp Ser Leu
1985 1990 1995
Tyr Glu Glu Asp Ser Leu Met Ile Thr Gln Leu Glu Val Leu Asn
2000 2005 2010
Asn Leu Leu Ile Ser Glu Asp Leu Pro Ala Ala Val Lys Asn Ile
2015 2020 2025
Met Ala Arg Thr Asp His Pro Glu Pro Ile Gln Leu Ala Tyr Asn
2030 2035 2040
Ser Tyr Glu Asn Gln Ile Pro Val Leu Phe Pro Lys Ile Lys Asn
2045 2050 2055
Gly Glu Val Thr Asp Ser Tyr Glu Asn Tyr Thr Tyr Leu Asn Ala
2060 2065 2070
Arg Lys Leu Gly Glu Asp Val Pro Ala Tyr Val Tyr Ala Thr Glu
2075 2080 2085
Asp Glu Asp Leu Ala Val Asp Leu Leu Gly Met Asp Trp Pro Asp
2090 2095 2100
Pro Gly Asn Gln Gln Val Val Glu Thr Gly Arg Ala Leu Lys Gln
2105 2110 2115
Val Thr Gly Leu Ser Thr Ala Glu Asn Ala Leu Leu Ile Ala Leu
2120 2125 2130
Phe Gly Tyr Val Gly Tyr Gln Thr Leu Ser Lys Arg His Ile Pro
2135 2140 2145
Met Ile Thr Asp Ile Tyr Thr Leu Glu Asp His Arg Leu Glu Asp
2150 2155 2160
Thr Thr His Leu Gln Phe Ala Pro Asn Ala Ile Arg Thr Asp Gly
2165 2170 2175
Lys Asp Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ala Val Gly Asp Leu Asp Lys
2180 2185 2190
Tyr Val Asp Ala Leu Val Asp Tyr Ser Lys Gln Gly Met Lys Phe
2195 2200 2205
Ile Lys Val Gln Ala Glu Lys Val Arg Asp Ser Gln Ser Thr Lys
2210 2215 2220
Glu Gly Leu Gln Thr Ile Lys Glu Tyr Val Asp Lys Phe Ile Gln
2225 2230 2235
Ser Leu Thr Glu Asn Lys Glu Glu Ile Ile Arg Tyr Gly Leu Trp
2240 2245 2250
Gly Val His Thr Ala Leu Tyr Lys Ser Leu Ala Ala Arg Leu Gly
2255 2260 2265
His Glu Thr Ala Phe Ala Thr Leu Val Val Lys Trp Leu Ala Phe
2270 2275 2280
Gly Gly Glu Thr Val Ser Ala His Ile Lys Gln Val Ala Val Asp
2285 2290 2295
Leu Val Val Tyr Tyr Ile Ile Asn Lys Pro Ser Phe Pro Gly Asp
2300 2305 2310
Thr Glu Thr Gln Gln Glu Gly Arg Arg Phe Val Ala Ser Leu Phe
2315 2320 2325
Ile Ser Ala Leu Ala Thr Tyr Thr Tyr Lys Thr Trp Asn Tyr Asn
2330 2335 2340
Asn Leu Gln Arg Val Val Glu Pro Ala Leu Ala Tyr Leu Pro Tyr
2345 2350 2355
Ala Thr Ser Ala Leu Lys Leu Phe Thr Pro Thr Arg Leu Glu Ser
2360 2365 2370
Val Val Ile Leu Ser Ser Thr Ile Tyr Lys Thr Tyr Leu Ser Ile
2375 2380 2385
Arg Lys Gly Lys Ser Asp Gly Leu Leu Gly Thr Gly Ile Ser Ala
2390 2395 2400
Ala Met Glu Ile Leu Asn Gln Asn Pro Ile Ser Val Gly Ile Ser
2405 2410 2415
Val Met Leu Gly Val Gly Ala Ile Ala Ala His Asn Ala Ile Glu
2420 2425 2430
Ser Ser Glu Gln Lys Arg Thr Leu Leu Met Lys Val Phe Val Lys
2435 2440 2445
Asn Phe Leu Asp Gln Ala Ala Thr Asp Glu Leu Val Lys Glu Asn
2450 2455 2460
Pro Glu Lys Ile Ile Met Ala Leu Phe Glu Ala Val Gln Thr Ile
2465 2470 2475
Gly Asn Pro Leu Arg Leu Ile Tyr His Leu Tyr Gly Val Tyr Tyr
2480 2485 2490
Lys Gly Trp Glu Ala Lys Glu Leu Ala Glu Lys Thr Ala Gly Arg
2495 2500 2505
Asn Leu Phe Thr Leu Ile Met phe Glu Ala Phe Glu Leu Leu Gly
2510 2515 2520
Met Asp Ser Glu Gly Lys Ile Arg Asn Leu Ser Gly Asn Tyr Ile
2525 2530 2535
Leu Asp Leu Ile Phe Asn Leu His Asn Lys Leu Asn Lys Gly Leu
2540 2545 2550
Lys Lys Leu Val Leu Gly Trp Ala Pro Ala Pro Leu Ser Cys Asp
2555 2560 2565
Trp Thr Pro Ser Asp Glu Arg Ile Ser Leu Pro His Asn Asn Tyr
2570 2575 2580
Leu Arg Val Glu Thr Arg Cys Pro Cys Gly Tyr Glu Met Lys Ala
2585 2590 2595
Ile Lys Asn Val Ala Gly Lys Leu Thr Lys Val Glu Glu Lys Gly
2600 2605 2610
Ser Phe Leu Cys Arg Asn Arg Leu Gly Arg Gly Pro Pro Asn Phe
2615 2620 2625
Lys Val Thr Lys Phe Tyr Asp Asp Asn Leu Ile Glu Val Lys Pro
2630 2635 2640
Val Ala Arg Leu Glu Gly Gln Val Asp Leu Tyr Tyr Lys Gly Val
2645 2650 2655
Thr Ala Lys Leu Asp Tyr Asn Asn Gly Lys Val Leu Leu Ala Thr
2660 2665 2670
Asn Lys Trp Glu Val Asp His Ala Phe Leu Thr Arg Leu Val Lys
2675 2680 2685
Lys His Thr Gly Ile Gly Phe Lys Gly Ala Tyr Leu Gly Asp Arg
2690 2695 2700
Pro Asp His Gln Asp Leu Val Asp Arg Asp Cys Ala Thr Ile Thr
2705 2710 2715
Lys Asn Ser Val Gln Phe Leu Lys Met Lys Lys Gly Cys Ala Phe
2720 2725 2730
Thr Tyr Asp Leu Thr Ile Ser Asn Leu Val Arg Leu Ile Glu Leu
2735 2740 2745
Val His Lys Asn Asn Leu Gln Glu Arg Glu Ile Pro Thr Val Thr
2750 2755 2760
Val Thr Thr Trp Leu Ala Tyr Ser Phe Val Asn Glu Asp Leu Gly
2765 2770 2775
Thr Ile Lys Pro Val Leu Gly Glu Lys Val Ile Pro Glu Pro Pro
2780 2785 2790
Glu Glu Leu Ser Leu Gln Pro Thr Val Arg Leu Val Thr Thr Glu
2795 2800 2805
Thr Ala Ile Thr Ile Thr Gly Glu Ala Glu Val Met Thr Thr Gly
2810 2815 2820
Ile Thr Pro Val Val Glu Met Lys Glu Glu Pro Gln Leu Asp His
2825 2830 2835
Gln Ser Thr Thr Leu Lys Val Gly Leu Lys Glu Gly Glu Tyr Pro
2840 2845 2850
Gly Pro Gly Val Asn Pro Asn His Leu Ala Glu Val Ile Asp Glu
2855 2860 2865
Lys Asp Asp Arg Pro Phe Val Leu Ile Ile Gly Asn Lys Gly Ser
2870 2875 2880
Thr Ser Asn Arg Ala Arg Thr Ala Lys Asn Ile Arg Leu Tyr Lys
2885 2890 2895
Gly Asn Asn Pro Arg Glu Ile Arg Asp Leu Met Ser Gln Gly Arg
2900 2905 2910
Ile Leu Thr Val Ala Leu Lys Glu Leu Asp Pro Glu Leu Lys Glu
2915 2920 2925
Leu Val Asp Tyr Lys Gly Thr Phe Leu Asn Arg Glu Ala Leu Glu
2930 2935 2940
Ala Leu Ser Leu Gly Lys Pro Ile Lys Arg Lys Thr Thr Thr Ala
2945 2950 2955
Met Ile Arg Arg Leu Ile Glu Pro Glu Val Glu Glu Glu Leu Pro
2960 2965 2970
Asp Trp Phe Gln Ala Glu Glu Pro Leu Phe Leu Glu Ala Lys Ile
2975 2980 2985
Gln Asn Asp Leu Tyr His Leu Ile Gly Ser Val Asp Ser Ile Lys
2990 2995 3000
Ser Lys Ala Lys Glu Leu Gly Ala Thr Asp Asn Thr Lys Ile Val
3005 3010 3015
Lys Glu Val Gly Ala Arg Thr Tyr Thr Met Lys Leu Ser Ser Trp
3020 3025 3030
Ser Thr Gln Val Thr Lys Lys Gln Met Ser Leu Ala Pro Leu Phe
3035 3040 3045
Glu Glu Leu Leu Leu Lys Cys Pro Pro Cys Ser Lys Ile Ser Lys
3050 3055 3060
Gly His Met Val Ser Ala Tyr Gln Leu Ala Gln Gly Asn Trp Glu
3065 3070 3075
Pro Leu Gly Cys Gly Val Tyr Met Gly Thr Ile Pro Ala Arg Arg
3080 3085 3090
Leu Lys Ile His Pro Tyr Glu Ala Tyr Leu Lys Leu Lys Glu Leu
3095 3100 3105
Val Glu Val Glu Ser Ser Arg Ala Thr Ala Lys Glu Ser Ile Ile
3110 3115 3120
Arg Glu His Asn Thr Trp Ile Leu Arg Lys Val Arg His Glu Gly
3125 3130 3135
Asn Leu Arg Thr Lys Ser Met Ile Asn Pro Gly Lys Ile Ser Asp
3140 3145 3150
Gln Leu Cys Arg Asp Gly His Lys Arg Asn Ile Tyr Asn Lys Ile
31553160 3165
Ile Gly Ser Thr Met Ala Ser Ala Gly Ile Arg Leu Glu Lys Leu
3170 3175 3180
Pro Val Val Arg Ala Gln Thr Asp Thr Thr Ser Phe His Gln Ala
3185 3190 3195
Ile Arg Glu Lys Ile Asp Lys Thr Glu Asn Lys Gln Thr Pro Glu
3200 3205 3210
Leu His Glu Glu Leu Met Lys Val Phe Asp Cys Leu Lys Ile Pro
3215 3220 3225
Glu Leu Lys Glu Ser Tyr Asp Glu Val Ser Trp Glu Gln Leu Glu
3230 3235 3240
Ala Gly Ile Asn Arg Lys Gly Ala Ala Gly Tyr Leu Glu Ser Lys
3245 3250 3255
Asn Ile Gly Glu Val Leu Asp Thr Glu Lys His Ile Val Glu Gln
3260 3265 3270
Leu Ile Lys Asp Leu Arg Lys Gly Lys Lys Ile Arg Tyr Tyr Glu
3275 3280 3285
Thr Ala Ile Pro Lys Asn Glu Lys Arg Asp Val Ser Asp Asp Trp
3290 3295 3300
Glu Ala Gly Glu Phe Val Asp Glu Lys Lys Pro Arg Val Ile Gln
3305 3310 3315
Tyr Pro Asp Ala Lys Val Arg Leu Ala Ile Thr Lys Val Met Tyr
3320 3325 3330
Lys Trp Val Lys Gln Lys Pro Val Val Ile Pro Gly Tyr Glu Gly
3335 3340 3345
Lys Thr Pro Leu Phe Asp Ile Phe Asn Lys Val Lys Lys Glu Trp
3350 3355 3360
Asp Ser Phe Gln Asp Pro Val Ala Val Ser Phe Asp Thr Lys Ala
3365 3370 3375
Trp Asp Thr Gln Val Thr Ser Arg Asp Leu Met Leu Ile Lys Asp
3380 3385 3390
Ile Gln Lys Tyr Tyr Phe Lys Arg Ser Ile His Lys Phe Leu Asp
3395 3400 3405
Thr Ile Thr Glu His Met Val Glu Val Pro Val Ile Thr Ala Asp
3410 3415 3420
Gly Glu Val Tyr Ile Arg Asn Gly Gln Arg Gly Ser Gly Gln Pro
3425 3430 3435
Asp Thr Ser Ala Gly Asn Ser Met Leu Asn Val Leu Thr Met Ile
3440 3445 3450
Tyr Ala Phe Cys Lys Ser Thr Gly Ile Pro Tyr Arg Gly Phe Ser
3455 3460 3465
Arg Val Ala Arg Ile His Val Cys Gly Asp Asp Gly Phe Leu Ile
3470 3475 3480
Thr Glu Arg Gly Leu Gly Leu Lys Phe Ser Glu Lys Gly Met Gln
3485 3490 3495
Ile Leu His Glu Ala Gly Lys Pro Gln Lys Ile Thr Glu Gly Asp
3500 3505 3510
Lys Met Lys Val Ala Tyr Arg Phe Glu Asp Ile Glu Phe Cys Ser
3515 3520 3525
His Thr Pro Val Pro Val Arg Trp Ala Asp Asn Thr Ser Ser Tyr
3530 3535 3540
Met Ala Gly Arg Ser Thr Ala Thr Ile Leu Ala Lys Met Ala Thr
3545 3550 3555
Arg Leu Asp Ser Ser Gly Glu Arg Gly Ser Thr Ala Tyr Glu Lys
3560 3565 3570
Ala Val Ala Phe Ser Phe Leu Leu Met Tyr Ser Trp Asn Pro Val
3575 3580 3585
Val Arg Arg Ile Cys Leu Leu Val Leu Ser Gln Phe Pro Glu Ile
3590 3595 3600
Ser Pro Ser Lys Asn Thr Ile Tyr Tyr Tyr Gln Gly Asp Pro Ile
3605 3610 3615
Ala Ala Tyr Arg Glu Val Ile Gly Lys Gln Leu Cys Glu Leu Lys
3620 3625 3630
Arg Thr Gly Phe Glu Lys Leu Ala Gly Leu Asn Leu Ser Met Thr
3635 3640 3645
Thr Leu Gly Ile Trp Thr Lys His Thr Ser Lys Arg Leu Ile Gln
3650 3655 3660
Ala Cys Val Glu Ile Gly Lys Arg Glu Gly Thr Trp Leu Val Asn
3665 3670 3675
Ala Asp Arg Leu Ile Ala Gly Lys Thr Gly Lys Phe Tyr Ile Pro
3680 3685 3690
Ser Thr Gly Val Thr Leu Leu Gly Lys His Tyr Glu Glu Ile Asn
3695 3700 3705
Leu Lys Gln Lys Ala Ala Gln Pro Pro Ile Glu Gly Val Asp Arg
3710 3715 3720
Tyr Lys Leu Gly Pro Ile Val Asn Val Ile Leu Arg Arg Leu Arg
3725 3730 3735
Val Met Leu Met Thr Val Ala Ser Gly Ser Trp
3740 3745
<210>7
<211>3912
<212>PRT
<213>人工序列突变的BVDVXIKE-B
<400>7
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu Tyr Lys Thr Tyr Lys Gln Lys
1 5 10 15
Pro Ala Gly Val Val Glu Pro Val Tyr Asp Val Asn Gly Arg Pro Leu
20 25 30
Phe Gly Glu Ser Ser Asp Leu His Pro Gln Ser Thr Leu Lys Leu Pro
35 40 45
His Gln Arg Gly Ser Ala Asn Ile Leu Thr Asn Ala Arg Ser Leu Pro
50 55 60
Arg Lys Gly Asp Cys Arg Arg Gly Asn Val Tyr Gly Pro Val Ser Gly
65 70 75 80
Ile Tyr Ile Lys Pro Gly Pro Ile Tyr Tyr Gln Asp Tyr Val Gly Pro
85 90 95
Val Tyr His Arg Ala Pro Leu Glu Leu Cys Arg Glu Ala Ser Met Cys
100 105 110
Glu Thr Thr Arg Arg Val Gly Arg Val Thr Gly Ser Asp Gly Lys Leu
115 120 125
Tyr His Ile Tyr Ile Cys Ile Asp Gly Cys Ile Leu Leu Lys Arg Ala
130 135 140
Thr Arg Asn Gln Pro Glu Val Leu Lys Trp Val Tyr Asn Arg Leu Asn
145 150 155 160
Cys Pro Leu Trp Val Thr Ser Cys Ser Asp Glu Gly Ser Lys Gly Ala
165 170 175
Thr Ser Lys Lys Gln Pro Lys Pro Asp Arg Ile Glu Lys Gly Lys Met
180 185 190
Lys Ile Ala Pro Lys Glu Thr Glu Lys Asp Cys Lys Thr Arg Pro Pro
195 200 205
Asp Ala Thr Ile Val Val Glu Gly Val Lys Tyr Gln Val Lys Lys Lys
210 215 220
Gly Lys Val Arg Gly Lys Asn Thr Gln Asp Gly Leu Tyr His Asn Lys
225 230 235 240
Asn Lys Pro Pro Glu Ser Arg Lys Lys Leu Glu Lys Ala Leu Leu Ala
245 250 255
Trp Ala Ile Leu Ala Ala Val Leu Leu Gln Leu Val Thr Gly Glu Asn
260 265 270
Ile Thr Gln Trp Asn Leu Met Asp Asn Gly Thr Glu Gly Ile Gln Gln
275 280 285
Ala Met Phe Leu Arg Gly Val Asn Arg Ser Leu His Gly Ile Trp Pro
290 295 300
Glu Lys Ile Cys Thr Gly Val Pro Thr His Leu Ala Thr Asp Tyr Glu
305 310 315 320
Leu Lys Glu Ile Val Gly Met Met Asp Ala Ser Glu Lys Thr Asn Tyr
325 330 335
Thr Cys Cys Arg Leu Gln Arg His Glu Trp Asn Lys Gly Trp Cys Asn
340 345 350
Trp Phe His Ile Glu Pro Trp Ile Trp Leu Met Asn Lys Thr Gln Asn
355 360 365
Asn Leu Thr Glu Gly Gln Pro Leu Arg Glu Cys Ala Val Thr Cys Arg
370 375 380
Tyr Asp Lys Glu Thr Glu Leu Asn Ile Val Thr Gln Ala Arg Asp Arg
385 390 395 400
Pro Thr Thr Leu Thr Gly Cys Lys Lys Gly Lys Asn Phe Ser Phe Ala
405 410 415
Gly Val Ile Leu Asp Gly Pro Cys Asn Phe Lys Val Ser Val Glu Asp
420 425 430
Val Leu Phe Lys Glu His Asp Cys Gly Asn Met Leu Gln Glu Thr Ala
435 440 445
Ile Gln Leu Leu Asp Gly Ala Thr Asn Thr Ile Glu Gly Ala Arg Val
450 455 460
Gly Thr Ala Lys Leu Thr Thr Trp Leu Gly Lys Gln Leu Gly Ile Leu
465 470 475 480
Gly Lys Lys Leu Glu Asn Lys Ser Lys Ala Trp Phe Gly Ala His Ala
485 490 495
Ala Ser Pro Tyr Cys Gly Val Glu Arg Lys Ile Gly Tyr Val Trp Tyr
500 505 510
Thr Lys Asn Cys Thr Pro Ala Cys Leu Pro Arg Asn Thr Arg Ile Ile
515 520 525
Gly Pro Gly Lys Phe Asp Thr Asn Ala Glu Asp Gly Lys Ile Leu His
530 535 540
Glu Met Gly Gly His Leu Ser Glu Phe Val Leu Leu Ser Leu Val Val
545 550 555 560
Leu Ser Asp Phe Ala Pro Glu Thr Ala Ser Val Ile Tyr Leu Val Leu
565 570 575
His Phe Ala Ile Pro Gln Ser His Val Asp Val Asp Thr Cys Asp Lys
580 585 590
Asn Gln Leu Asn Leu Thr Val Ala Thr Thr Val Ala Glu Val Ile Pro
595 600 605
Gly Thr Val Trp Asn Leu Gly Lys Tyr Val Cys Ile Arg Pro Asp Trp
610 615 620
Trp Pro Tyr Glu Thr Thr Thr Val Phe Val Ile Glu Glu Ala Gly Gln
625 630 635 640
Val Ile Lys Leu Met Leu Arg Ala Ile Arg Asp Leu Thr Arg Ile Trp
645 650 655
Asn Ala Ala Thr Thr Thr Ala Phe Leu Ile Phe Leu Val Lys Ala Leu
660 665 670
Arg Gly Gln Leu Ile Gln Gly Leu Leu Trp Leu Met Leu Ile Thr Gly
675 680 685
Ala Gln Gly Phe Pro Glu Cys Lys Glu Gly Phe Gln Tyr Ala Ile Ser
690 695 700
Lys Asp Arg Lys Met Gly Leu Leu Gly Pro Glu Ser Leu Thr Thr Thr
705 710 715 720
Trp His Leu Pro Thr Lys Lys Ile Val Asp Ser Met Val His Val Trp
725 730 735
Cys Glu Gly Lys Asp Leu Lys Ile Leu Lys Met Cys Thr Lys Glu Glu
740 745 750
Arg Tyr Leu Val Ala Val His Glu Arg Ala Leu Ser Thr Ser Ala Glu
755 760 765
Phe Met Gln Ile Ser Asp Gly Thr Ile Gly Pro Asp Val Ile Asp Met
770 775 780
Pro Asp Asp Phe Glu Phe Gly Leu Cys Pro Cys Asp Ser Lys Pro Val
785 790 795 800
Ile Lys Gly Lys Phe Asn Ala Ser Leu Leu Asn Gly Pro Ala Phe Gln
805 810 815
Met Val Cys Pro Gln Gly Trp Thr Gly Thr Ile Glu Cys Thr Leu Ala
820 825 830
Asn Gln Asp Thr Leu Asp Thr Thr Val Ile Arg Thr Tyr Arg Arg Thr
835 840 845
Thr Pro Phe Gln Arg Arg Lys Trp Cys Thr Tyr Glu Lys Ile Ile Gly
850 855 860
Glu Asp Ile Tyr Glu Cys Ile Leu Gly Gly Asn Trp Thr Cys Ile Thr
865 870 875 880
Gly Asp His Ser Arg Leu Lys Asp Gly Pro Ile Lys Lys Cys Lys Trp
885 890 895
Cys Gly His Asp Phe Val Asn Ser Glu Gly Leu Pro His Tyr Pro Ile
900 905 910
Gly Lys Cys Met Leu Ile Asn Glu Ser Gly Tyr Arg Tyr Val Asp Asp
915 920 925
Thr Ser Cys Asp Arg Gly Gly Val Ala Ile Val Pro Ser Gly Thr Val
930 935 940
Lys Cys Arg Ile Gly Asn Val Thr Val Gln Val Ile Ala Thr Asn Asn
945 950 955 960
Asp Leu Gly Pro Met Pro Cys Ser Pro Ala Glu Val Ile Ala Ser Glu
965 970 975
Gly Pro Val Glu Lys Thr Ala Cys Thr Phe Asn Tyr Ser Arg Thr Leu
980 985 990
Pro Asn Lys Tyr Tyr Glu Pro Arg Asp Arg Tyr Phe Gln Gln Tyr Met
995 1000 1005
Leu Lys Gly Glu Trp Gln Tyr Trp Phe Asp Leu Asp Ser Val Asp
1010 1015 1020
His His Lys Asp Tyr Phe Ser Glu Phe Ile Ile Ile Ala Val Val
1025 1030 1035
Ala Leu Leu Gly Gly Lys Tyr Val Leu Trp Leu Leu Ile Thr Tyr
1040 1045 1050
Thr Ile Leu Ser Glu Gln Met Ala Met Gly Ala Gly Val Asn Thr
1055 1060 1065
Glu Glu Ile Val Met Ile Gly Asn Leu Leu Thr Asp Ser Asp Ile
1070 1075 1080
Glu Val Val Val Tyr Phe Leu Leu Leu Tyr Leu Ile Val Lys Glu
1085 1090 1095
Glu Leu Ala Arg Lys Trp Ile Ile Leu Val Tyr His Ile Leu Val
1100 1105 1110
Ala Asn Pro Met Lys Thr Ile Gly Val Val Leu Leu Met Leu Gly
1115 1120 1125
Gly Val Val Lys Ala Ser Arg Ile Asn Ala Asp Asp Gln Ser Ala
1130 1135 1140
Met Asp Pro Cys Phe Leu Leu Val Thr Gly Val Val Ala Val Leu
1145 1150 1155
Met Ile Ala Arg Arg Glu Pro Ala Thr Leu Pro Leu Ile Val Ala
1160 1165 1170
Leu Leu Ala Ile Arg Thr Ser Gly Phe Leu Leu Pro Ala Ser Ile
1175 1180 1185
Asp Val Thr Val Ala Val Val Leu Ile Val Leu Leu Leu Ala Ser
1190 1195 1200
Tyr Ile Thr Asp Tyr Phe Arg Tyr Lys Lys Trp Leu Gln Leu Leu
1205 1210 1215
Phe Ser Leu Ile Ala Gly Ile Phe Ile Ile Arg Ser Leu Lys His
1220 1225 1230
Ile Asn Gln Met Glu Val Pro Glu Ile Ser Met Pro Ser Trp Arg
1235 1240 1245
Pro Leu Ala Leu Val Leu Phe Tyr Ile Thr Ser Thr Ala Ile Thr
1250 1255 1260
Thr Asn Trp Asp Ile Asp Leu Ala Gly Phe Leu Leu Gln Trp Ala
1265 1270 1275
Pro Ala Val Ile Met Met Ala Thr Met Trp Ala Asp Phe Leu Thr
1280 1285 1290
Leu Ile Ile Val Leu Pro Ser Tyr Glu Leu Ser Lys Leu Tyr Phe
1295 1300 1305
Leu Lys Asn Val Arg Thr Asp Val Glu Lys Asn Trp Leu Gly Lys
1310 1315 1320
Val Lys Tyr Arg Gln Ile Ser Ser Val Tyr Asp Ile Cys Asp Ser
1325 1330 1335
Glu Glu Ala Val Tyr Leu Phe Pro Ser Arg His Lys Ser Gly Ser
1340 1345 1350
Arg Pro Asp Phe Ile Leu Pro Phe Leu Lys Ala Val Leu Ile Ser
1355 1360 1365
Cys Ile Ser Ser Gln Trp Gln Val Val Tyr Ile Ser Tyr Leu Ile
1370 1375 1380
Leu Glu Ile Thr Tyr Tyr Met His Arg Lys Ile Ile Asp Glu Val
1385 1390 1395
Ser Gly Gly Ala Asn Phe Leu Ser Arg Leu Ile Ala Ala Ile Ile
1400 1405 1410
Glu Leu Asn Trp Ala Ile Asp Asp Glu Glu Cys Lys Gly Leu Lys
1415 1420 1425
Lys Leu Tyr Leu Leu Ser Gly Arg Ala Lys Asn Leu Ile Val Lys
1430 1435 1440
His Lys Val Arg Asn Glu Ala Val His Arg Trp Phe Gly Glu Glu
1445 1450 1455
Glu Ile Tyr Gly Ala Pro Lys Val Ile Thr Ile Ile Lys Ala Ser
1460 1465 1470
Thr Leu Ser Lys Asn Arg His Cys Ile Ile Cys Thr Ile Cys Glu
1475 1480 1485
Gly Lys Glu Trp Asn Gly Ala Asn Cys Pro Lys Cys Gly Arg Gln
1490 1495 1500
Gly Lys Pro Ile Thr Cys Gly Met Thr Leu Ala Asp Phe Glu Glu
1505 1510 1515
Lys His Tyr Lys Lys Ile Phe Ile Arg Glu Glu Ser Ser Cys Pro
1520 1525 1530
Val Pro Phe Asp Pro Ser Cys His Cys Asn Tyr Phe Arg His Asp
1535 1540 1545
Gly Pro Phe Arg Lys Glu Tyr Lys Gly Tyr Val Gln Tyr Thr Ala
1550 1555 1560
Arg Gly Gln Leu Phe Leu Arg Asn Leu Pro Ile Leu Ala Thr Lys
1565 1570 1575
Met Lys Leu Leu Met Val Gly Asn Leu Gly Ala Glu Ile Gly Asp
1580 1585 1590
Leu Glu His Leu Gly Trp Val Leu Arg Gly Pro Ala yal Cys Lys
1595 1600 1605
Lys Ile Thr Asn His Glu Lys Cys His Val Asn Ile Met Asp Lys
1610 1615 1620
Leu Thr Ala Phe Phe Gly Ile Met Pro Arg Gly Thr Thr Pro Arg
1625 1630 1635
Ala Pro Val Arg Phe Pro Thr Ala Leu Leu Lys Val Arg Arg Gly
1640 1645 1650
Leu Glu Thr Gly Trp Ala Tyr Thr His Gln Gly Gly Ile Ser Ser
1655 1660 1665
Val Asp His Val Thr Ala Gly Lys Asp Leu Leu Val Cys Asp Ser
1670 1675 1680
Met Gly Arg Thr Arg Val Val Cys His Ser Asn Asn Lys Met Thr
1685 1690 1695
Asp Glu Thr Glu Tyr Gly Ile Lys Thr Asp Ser Gly Cys Pro Glu
1700 1705 1710
Gly Ala Arg Cys Tyr Val Leu Asn Pro Glu Ala Val Asn Ile Ser
1715 1720 1725
Gly Thr Lys Gly Ala Met Val His Leu Gln Lys Thr Gly Gly Glu
1730 1735 1740
Phe Thr Cys Val Thr Ala Ser Gly Thr Pro Ala Phe Phe Asp Leu
1745 1750 1755
Lys Asn Leu Lys Gly Trp Ser Gly Leu Pro Ile Phe Glu Ala Ser
1760 1765 1770
Ser Gly Arg Val Val Gly Arg Val Lys Val Gly Lys Asn Glu Asp
1775 1780 1785
Ser Lys Pro Thr Lys Leu Met Ser Gly Ile Gln Thr Val Ser Lys
1790 1795 1800
Asn Gln Thr Asp Leu Ala Asp Ile Val Lys Lys Leu Thr Ser Met
1805 1810 1815
Asn Arg Gly Glu Phe Lys Gln Ile Thr Leu Ala Thr Gly Ala Gly
1820 1825 1830
Lys Thr Thr Glu Leu Pro Arg Ser Val Ile Glu Glu Ile Gly Arg
1835 1840 1845
His Lys Arg Val Leu Val Leu Ile Pro Leu Arg Ala Ala Ala Glu
1850 1855 1860
Ser Val Tyr Gln Tyr Met Arg Val Lys Tyr Pro Ser Ile Ser Phe
1865 1870 1875
Asn Leu Arg Ile Gly Asp Met Lys Glu Gly Asp Met Ala Thr Gly
1880 1885 1890
Ile Thr Tyr Ala Ser Tyr Gly Tyr Phe Cys Gln Leu Pro Gln Pro
1895 1900 1905
Lys Leu Arg Ala Ala Met Val Glu Tyr Ser Tyr Ile Phe Leu Asp
1910 1915 1920
Glu Tyr His Cys Ala Thr Pro Glu Gln Leu Ala Ile Ile Gly Lys
1925 1930 1935
Ile His Arg Phe Ala Glu Asn Leu Arg Val Val Ala Met Thr Ala
1940 1945 1950
Thr Pro Ala Gly Thr Val Thr Thr Thr Gly Gln Lys His Pro Ile
1955 1960 1965
Glu Glu Phe Ile Ala Pro Glu Val Met Lys Gly Glu Asp Leu Gly
1970 1975 1980
Ser Glu Tyr Leu Asp Ile Ala Gly Leu Lys Ile Pro Thr Glu Glu
1985 1990 1995
Met Lys Gly Asn Met Leu Val Phe Ala Pro Thr Arg Asn Met Ala
2000 2005 2010
Val Glu Thr Ala Lys Lys Leu Lys Ala Lys Gly Tyr Asn Ser Gly
2015 2020 2025
Tyr Tyr Tyr Ser Gly Glu Asn Pro Glu Asn Leu Arg Val Val Thr
2030 2035 2040
Ser Gln Ser Pro Tyr Val Val Val Ala Thr Asn Ala Ile Glu Ser
2045 2050 2055
Gly Val Thr Leu Pro Asp Leu Asp Thr Val Val Asp Thr Gly Leu
2060 2065 2070
Lys Cys Glu Lys Arg Val Arg Ile Ser Ser Lys Met Pro Phe Ile
2075 2080 2085
Val Thr Gly Leu Lys Arg Met Ala Val Thr Ile Gly Glu Gln Ala
2090 2095 2100
Gln Arg Arg Gly Arg Val Gly Arg Val Lys Pro Gly Arg Tyr Tyr
2105 2110 2115
Arg Ser Gln Glu Thr Ala Ser Gly Ser Lys Asp Tyr His Tyr Asp
2120 2125 2130
Leu Leu Gln Ala Gln Arg Tyr Gly Ile Glu Asp Gly Ile Asn Val
2135 2140 2145
Thr Lys Ser Phe Arg Glu Met Asn Tyr Asp Trp Ser Leu Tyr Glu
2150 2155 2160
Glu Asp Ser Leu Met Ile Thr Gln Leu Glu Val Leu Asn Asn Leu
2165 2170 2175
Leu Ile Ser Glu Asp Leu Pro Ala Ala Val Lys Asn Ile Met Ala
2180 2185 2190
Arg Thr Asp His Pro Glu Pro Ile Gln Leu Ala Tyr Asn Ser Tyr
2195 2200 2205
Glu Asn Gln Ile Pro Val Leu Phe Pro Lys Ile Lys Asn Gly Glu
2210 2215 2220
Val Thr Asp Ser Tyr Glu Asn Tyr Thr Tyr Leu Asn Ala Arg Lys
2225 2230 2235
Leu Gly Glu Asp Val Pro Ala Tyr Val Tyr Ala Thr Glu Asp Glu
2240 2245 2250
Asp Leu Ala Val Asp Leu Leu Gly Met Asp Trp Pro Asp Pro Gly
2255 2260 2265
Asn Gln Gln Val Val Glu Thr Gly Arg Ala Leu Lys Gln Val Thr
2270 2275 2280
Gly Leu Ser Thr Ala Glu Asn Ala Leu Leu Ile Ala Leu Phe Gly
2285 2290 2295
Tyr Val Gly Tyr Gln Thr Leu Ser Lys Arg His Ile Pro Met Ile
2300 2305 2310
Thr Asp Ile Tyr Thr Leu Glu Asp His Arg Leu Glu Asp Thr Thr
2315 2320 2325
His Leu Gln Phe Ala Pro Asn Ala Ile Arg Thr Asp Gly Lys Asp
2330 2335 2340
Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ala Val Gly Asp Leu Asp Lys Tyr Val
2345 2350 2355
Asp Ala Leu Val Asp Tyr Ser Lys Gln Gly Met Lys Phe Ile Lys
2360 2365 2370
Val Gln Ala Glu Lys Val Arg Asp Ser Gln Ser Thr Lys Glu Gly
2375 2380 2385
Leu Gln Thr Ile Lys Glu Tyr Val Asp Lys Phe Ile Gln Ser Leu
2390 2395 2400
Thr Glu Asn Lys Glu Glu Ile Ile Arg Tyr Gly Leu Trp Gly Val
2405 2410 2415
His Thr Ala Leu Tyr Lys Ser Leu Ala Ala Arg Leu Gly His Glu
2420 2425 2430
Thr Ala Phe Ala Thr Leu Val Val Lys Trp Leu Ala Phe Gly Gly
2435 2440 2445
Glu Thr Val Ser Ala His Ile Lys Gln Val Ala Val Asp Leu Val
2450 2455 2460
Val Tyr Tyr Ile Ile Asn Lys Pro Ser Phe Pro Gly Asp Thr Glu
2465 2470 2475
Thr Gln Gln Glu Gly Arg Arg Phe Val Ala Ser Leu Phe Ile Ser
2480 2485 2490
Ala Leu Ala Thr Tyr Thr Tyr Lys Thr Trp Asn Tyr Asn Asn Leu
2495 2500 2505
Gln Arg Val Val Glu Pro Ala Leu Ala Tyr Leu Pro Tyr Ala Thr
2510 2515 2520
Ser Ala Leu Lys Leu Phe Thr Pro Thr Arg Leu Glu Ser Val Val
2525 2530 2535
Ile Leu Ser Ser Thr Ile Tyr Lys Thr Tyr Leu Ser Ile Arg Lys
2540 2545 2550
Gly Lys Ser Asp Gly Leu Leu Gly Thr Gly Ile Ser Ala Ala Met
2555 2560 2565
Glu Ile Leu Asn Gln Asn Pro Ile Ser Val Gly Ile Ser Val Met
2570 2575 2580
Leu Gly Val Gly Ala Ile Ala Ala His Asn Ala Ile Glu Ser Ser
2585 2590 2595
Glu Gln Lys Arg Thr Leu Leu Met Lys Val Phe Val Lys Asn Phe
2600 2605 2610
Leu Asp Gln Ala Ala Thr Asp Glu Leu Val Lys Glu Asn Pro Glu
2615 2620 2625
Lys Ile Ile Met Ala Leu Phe Glu Ala Val Gln Thr Ile Gly Asn
2630 2635 2640
Pro Leu Arg Leu Ile Tyr His Leu Tyr Gly Val Tyr Tyr Lys Gly
2645 2650 2655
Trp Glu Ala Lys Glu Leu Ala Glu Lys Thr Ala Gly Arg Asn Leu
2660 2665 2670
Phe Thr Leu Ile Met Phe Glu Ala Phe Glu Leu Leu Gly Met Asp
2675 2680 2685
Ser Glu Gly Lys Ile Arg Asn Leu Ser Gly Asn Tyr Ile Leu Asp
2690 2695 2700
Leu Ile Phe Asn Leu His Asn Lys Leu Asn Lys Gly Leu Lys Lys
2705 2710 2715
Leu Val Leu Gly Trp Ala Pro Ala Pro Leu Ser Cys Asp Trp Thr
2720 2725 2730
Pro Ser Asp Glu Arg Ile Ser Leu Pro His Asn Asn Tyr Leu Arg
2735 2740 2745
Val Glu Thr Arg Cys Pro Cys Gly Tyr Glu Met Lys Ala Ile Lys
2750 2755 2760
Asn Val Ala Gly Lys Leu Thr Lys Val Glu Glu Lys Gly Ser Phe
2765 2770 2775
Leu Cys Arg Asn Arg Leu Gly Arg Gly Pro Pro Asn Phe Lys Val
2780 2785 2790
Thr Lys Phe Tyr Asp Asp Asn Leu Ile Glu Val Lys Pro Val Ala
2795 2800 2805
Arg Leu Glu Gly Gln Val Asp Leu Tyr Tyr Lys Gly Val Thr Ala
2810 2815 2820
Lys Leu Asp Tyr Asn Asn Gly Lys Val Leu Leu Ala Thr Asn Lys
2825 2830 2835
Trp Glu Val Asp His Ala Phe Leu Thr Arg Leu Val Lys Lys His
2840 2845 2850
Thr Gly Ile Gly Phe Lys Gly Ala Tyr Leu Gly Asp Arg Pro Asp
2855 2860 2865
His Gln Asp Leu Val Asp Arg Asp Cys Ala Thr Ile Thr Lys Asn
2870 2875 2880
Ser Val Gln Phe Leu Lys Met Lys Lys Gly Cys Ala Phe Thr Tyr
2885 2890 2895
Asp Leu Thr Ile Ser Asn Leu Val Arg Leu Ile Glu Leu Val His
2900 2905 2910
Lys Asn Asn Leu Gln Glu Arg Glu Ile Pro Thr Val Thr Val Thr
2915 2920 2925
Thr Trp Leu Ala Tyr Ser Phe Val Asn Glu Asp Leu Gly Thr Ile
2930 2935 2940
Lys Pro Val Leu Gly Glu Lys Val Ile Pro Glu Pro Pro Glu Glu
2945 2950 2955
Leu Ser Leu Gln Pro Thr Val Arg Leu Val Thr Thr Glu Thr Ala
2960 2965 2970
Ile Thr Ile Thr Gly Glu Ala Glu Val Met Thr Thr Gly Ile Thr
2975 2980 2985
Pro Val Val Glu Met Lys Glu Glu Pro Gln Leu Asp His Gln Ser
2990 2995 3000
Thr Thr Leu Lys Val Gly Leu Lys Glu Gly Glu Tyr Pro Gly Pro
3005 3010 3015
Gly Val Asn Pro Asn His Leu Ala Glu Val Ile Asp Glu Lys Asp
3020 3025 3030
Asp Arg Pro Phe Val Leu Ile Ile Gly Asn Lys Gly Ser Thr Ser
3035 3040 3045
Asn Arg Ala Arg Thr Ala Lys Asn Ile Arg Leu Tyr Lys Gly Asn
3050 3055 3060
Asn Pro Arg Glu Ile Arg Asp Leu Met Ser Gln Gly Arg Ile Leu
3065 3070 3075
Thr Val Ala Leu Lys Glu Leu Asp Pro Glu Leu Lys Glu Leu Val
3080 3085 3090
Asp Tyr Lys Gly Thr Phe Leu Asn Arg Glu Ala Leu Glu Ala Leu
3095 3100 3105
Ser Leu Gly Lys Pro Ile Lys Arg Lys Thr Thr Thr Ala Met Ile
3110 3115 3120
Arg Arg Leu Ile Glu Pro Glu Val Glu Glu Glu Leu Pro Asp Trp
3125 3130 3135
Phe Gln Ala Glu Glu Pro Leu Phe Leu Glu Ala Lys Ile Gln Asn
3140 3145 3150
Asp Leu Tyr His Leu Ile Gly Ser Val Asp Ser Ile Lys Ser Lys
3155 3160 3165
Ala Lys Glu Leu Gly Ala Thr Asp Asn Thr Lys Ile Val Lys Glu
3170 3175 3180
Val Gly Ala Arg Thr Tyr Thr Met Lys Leu Ser Ser Trp Ser Thr
3185 3190 3195
Gln Val Thr Lys Lys Gln Met Ser Leu Ala Pro Leu Phe Glu Glu
3200 3205 3210
Leu Leu Leu Lys Cys Pro Pro Cys Ser Lys Ile Ser Lys Gly His
3215 3220 3225
Met Val Ser Ala Tyr Gln Leu Ala Gln Gly Asn Trp Glu Pro Leu
3230 3235 3240
Gly Cys Gly Val Tyr Met Gly Thr Ile Pro Ala Arg Arg Leu Lys
3245 3250 3255
Ile His Pro Tyr Glu Ala Tyr Leu Lys Leu Lys Glu Leu Val Glu
3260 3265 3270
Val Glu Ser Ser Arg Ala Thr Ala Lys Glu Ser Ile Ile Arg Glu
3275 3280 3285
His Asn Thr Trp Ile Leu Arg Lys Val Arg His Glu Gly Asn Leu
3290 3295 3300
Arg Thr Lys Ser Met Ile Asn Pro Gly Lys Ile Ser Asp Gln Leu
3305 3310 3315
Cys Arg Asp Gly His Lys Arg Asn Ile Tyr Asn Lys Ile Ile Gly
3320 3325 3330
Ser Thr Met Ala Ser Ala Gly Ile Arg Leu Glu Lys Leu Pro Val
3335 3340 3345
Val Arg Ala Gln Thr Asp Thr Thr Ser Phe His Gln Ala Ile Arg
3350 3355 3360
Glu Lys Ile Asp Lys Thr Glu Asn Lys Gln Thr Pro Glu Leu His
3365 3370 3375
Glu Glu Leu Met Lys Val Phe Asp Cys Leu Lys Ile Pro Glu Leu
3380 3385 3390
Lys Glu Ser Tyr Asp Glu Val Ser Trp Glu Gln Leu Glu Ala Gly
3395 3400 3405
Ile Asn Arg Lys Gly Ala Ala Gly Tyr Leu Glu Ser Lys Asn Ile
3410 3415 3420
Gly Glu Val Leu Asp Thr Glu Lys His Ile Val Glu Gln Leu Ile
3425 3430 3435
Lys Asp Leu Arg Lys Gly Lys Lys Ile Arg Tyr Tyr Glu Thr Ala
3440 3445 3450
Ile Pro Lys Asn Glu Lys Arg Asp Val Ser Asp Asp Trp Glu Ala
3455 3460 3465
Gly Glu Phe Val Asp Glu Lys Lys Pro Arg Val Ile Gln Tyr Pro
3470 3475 3480
Asp Ala Lys Val Arg Leu Ala Ile Thr Lys Val Met Tyr Lys Trp
3485 3490 3495
Val Lys Gln Lys Pro Val Val Ile Pro Gly Tyr Glu Gly Lys Thr
3500 3505 3510
Pro Leu Phe Asp Ile Phe Asn Lys Val Lys Lys Glu Trp Asp Ser
3515 3520 3525
Phe Gln Asp Pro Val Ala Val Ser Phe Asp Thr Lys Ala Trp Asp
3530 3535 3540
Thr Gln Val Thr Ser Arg Asp Leu Met Leu Ile Lys Asp Ile Gln
3545 3550 3555
Lys Tyr Tyr Phe Lys Arg Ser Ile His Lys Phe Leu Asp Thr Ile
3560 3565 3570
Thr Glu His Met Val Glu Val Pro Val Ile Thr Ala Asp Gly Glu
3575 3580 3585
Val Tyr Ile Arg Asn Gly Gln Arg Gly Ser Gly Gln Pro Asp Thr
3590 3595 3600
Ser Ala Gly Asn Ser Met Leu Asn Val Leu Thr Met Ile Tyr Ala
3605 3610 3615
Phe Cys Lys Ser Thr Gly Ile Pro Tyr Arg Gly Phe Ser Arg Val
3620 3625 3630
Ala Arg Ile His Val Cys Gly Asp Asp Gly Phe Leu Ile Thr Glu
3635 3640 3645
Arg Gly Leu Gly Leu Lys Phe Ser Glu Lys Gly Met Gln Ile Leu
3650 3655 3660
His Glu Ala Gly Lys Pro Gln Lys Ile Thr Glu Gly Asp Lys Met
3665 3670 3675
Lys Val Ala Tyr Arg Phe Glu Asp Ile Glu Phe Cys Ser His Thr
3680 3685 3690
Pro Val Pro Val Arg Trp Ala Asp Asn Thr Ser Ser Tyr Met Ala
3695 3700 3705
Gly Arg Ser Thr Ala Thr Ile Leu Ala Lys Met Ala Thr Arg Leu
3710 3715 3720
Asp Ser Ser Gly Glu Arg Gly Ser Thr Ala Tyr Glu Lys Ala Val
3725 3730 3735
Ala Phe Ser Phe Leu Leu Met Tyr Ser Trp Asn Pro Val Val Arg
3740 3745 3750
Arg Ile Cys Leu Leu Val Leu Ser Gln Phe Pro Glu Ile Ser Pro
3755 3760 3765
Ser Lys Asn Thr Ile Tyr Tyr Tyr Gln Gly Asp Pro Ile Ala Ala
3770 3775 3780
Tyr Arg Glu Val Ile Gly Lys Gln Leu Cys Glu Leu Lys Arg Thr
3785 3790 3795
Gly Phe Glu Lys Leu Ala Gly Leu Asn Leu Ser Met Thr Thr Leu
3800 3805 3810
Gly Ile Trp Thr Lys His Thr Ser Lys Arg Leu Ile Gln Ala Cys
3815 3820 3825
Val Glu Ile Gly Lys Arg Glu Gly Thr Trp Leu Val Asn Ala Asp
3830 3835 3840
Arg Leu Ile Ala Gly Lys Thr Gly Lys Phe Tyr Ile Pro Ser Thr
3845 3850 3855
Gly Val Thr Leu Leu Gly Lys His Tyr Glu Glu Ile Asn Leu Lys
3860 3865 3870
Gln Lys Ala Ala Gln Pro Pro Ile Glu Gly Val Asp Arg Tyr Lys
3875 3880 3885
Leu Gly Pro Ile Val Asn Val Ile Leu Arg Arg Leu Arg Val Met
3890 3895 3900
Leu Met Thr Val Ala Ser Gly Ser Trp
3905 3910
<210>8
<211>3748
<212>PRT
<213>人工序列突变的BVDVXIKE-B-NdN
<400>8
Met Glu Leu Phe Ser Asp Glu Gly Ser Lys Gly Ala Thr Ser Lys Lys
1 5 10 15
Gln Pro Lys Pro Asp Arg Ile Glu Lys Gly Lys Met Lys Ile Ala Pro
20 25 30
Lys Glu Thr Glu Lys Asp Cys Lys Thr Arg Pro Pro Asp Ala Thr Ile
35 40 45
Val Val Glu Gly Val Lys Tyr Gln Val Lys Lys Lys Gly Lys Val Arg
50 55 60
Gly Lys Asn Thr Gln Asp Gly Leu Tyr His Asn Lys Asn Lys Pro Pro
65 70 75 80
Glu Ser Arg Lys Lys Leu Glu Lys Ala Leu Leu Ala Trp Ala Ile Leu
85 90 95
Ala Ala Val Leu Leu Gln Leu Val Thr Gly Glu Asn Ile Thr Gln Trp
100 105 110
Asn Leu Met Asp Asn Gly Thr Glu Gly Ile Gln Gln Ala Met Phe Leu
115 120 125
Arg Gly Val Asn Arg Ser Leu His Gly Ile Trp Pro Glu Lys Ile Cys
130 135 140
Thr Gly Val Pro Thr His Leu Ala Thr Asp Tyr Glu Leu Lys Glu Ile
145 150 155 160
Val Gly Met Met Asp Ala Ser Glu Lys Thr Asn Tyr Thr Cys Cys Arg
165 170 175
Leu Gln Arg His Glu Trp Asn Lys Gly Trp Cys Asn Trp Phe His Ile
180 185 190
Glu Pro Irp Ile Trp Leu Met Asn Lys Thr Gln Asn Asn Leu Thr Glu
195 200 205
Gly Gln Pro Leu Arg Glu Cys Ala Val Thr Cys Arg Tyr Asp Lys Glu
210 215 220
Thr Glu Leu Asn Ile Val Thr Gln Ala Arg Asp Arg Pro Thr Thr Leu
225 230 235 240
Thr Gly Cys Lys Lys Gly Lys Asn Phe Ser Phe Ala Gly Val Ile Leu
245 250 255
Asp Gly Pro Cys Asn Phe Lys Val Ser Val Glu Asp Val Leu Phe Lys
260 265 270
Glu His Asp Cys Gly Asn Met Leu Gln Glu Thr Ala Ile Gln Leu Leu
275 280 285
Asp Gly Ala Thr Asn Thr Ile Glu Gly Ala Arg Val Gly Thr Ala Lys
290 295 300
Leu Thr Thr Trp Leu Gly Lys Gln Leu Gly Ile Leu Gly Lys Lys Leu
305 310 315 320
Glu Asn Lys Ser Lys Ala Trp Phe Gly Ala His Ala Ala Ser Pro Tyr
325 330 335
Cys Gly Val Glu Arg Lys Ile Gly Tyr Val Trp Tyr Thr Lys Asn Cys
340 345 350
Thr Pro Ala Cys Leu Pro Arg Asn Thr Arg Ile Ile Gly Pro Gly Lys
355 360 365
Phe Asp Thr Asn Ala Glu Asp Gly Lys Ile Leu His Glu Met Gly Gly
370 375 380
His Leu Ser Glu Phe Val Leu Leu Ser Leu Val Val Leu Ser Asp Phe
385 390 395 400
Ala Pro Glu Thr Ala Ser Val Ile Tyr Leu Val Leu His Phe Ala Ile
405 410 415
Pro Gln Ser His Val Asp Val Asp Thr Cys Asp Lys Asn Gln Leu Asn
420 425 430
Leu Thr Val Ala Thr Thr Val Ala Glu Val Ile Pro Gly Thr Val Trp
435 440 445
Asn Leu Gly Lys Tyr Val Cys Ile Arg Pro Asp Trp Trp Pro Tyr Glu
450 455 460
Thr Thr Thr Val Phe Val Ile Glu Glu Ala Gly Gln Val Ile Lys Leu
465 470 475 480
Met Leu Arg Ala Ile Arg Asp Leu Thr Arg Ile Trp Asn Ala Ala Thr
485 490 495
Thr Thr Ala Phe Leu Ile Phe Leu Val Lys Ala Leu Arg Gly Gln Leu
500 505 510
Ile Gln Gly Leu Leu Trp Leu Met Leu Ile Thr Gly Ala Gln Gly Phe
515 520 525
Pro Glu Cys Lys Glu Gly Phe Gln Tyr Ala Ile Ser Lys Asp Arg Lys
530 535 540
Met Gly Leu Leu Gly Pro Glu Ser Leu Thr Thr Thr Trp His Leu Pro
545 550 555 560
Thr Lys Lys Ile Val Asp Ser Met Val His Val Trp Cys Glu Gly Lys
565 570 575
Asp Leu Lys Ile Leu Lys Met Cys Thr Lys Glu Glu Arg Tyr Leu Val
580 585 590
Ala Val His Glu Arg Ala Leu Ser Thr Ser Ala Glu Phe Met Gln Ile
595 600 605
Ser Asp Gly Thr Ile Gly Pro Asp Val Ile Asp Met Pro Asp Asp Phe
610 615 620
Glu Phe Gly Leu Cys Pro Cys Asp Ser Lys Pro Val Ile Lys Gly Lys
625 630 635 640
Phe Asn Ala Ser Leu Leu Asn Gly Pro Ala Phe Gln Met Val Cys Pro
645 650 655
Gln Gly Trp Thr Gly Thr Ile Glu Cys Thr Leu Ala Asn Gln Asp Thr
660 665 670
Leu Asp Thr Thr Val Ile Arg Thr Tyr Arg Arg Thr Thr Pro Phe Gln
675 680 685
Arg Arg Lys Trp Cys Thr Tyr Glu Lys Ile Ile Gly Glu Asp Ile Tyr
690 695 700
Glu Cys Ile Leu Gly Gly Asn Trp Thr Cys Ile Thr Gly Asp His Ser
705 710 715 720
Arg Leu Lys Asp Gly Pro Ile Lys Lys Cys Lys Trp Cys Gly His Asp
725 730 735
Phe Val Asn Ser Glu Gly Leu Pro His Tyr Pro Ile Gly Lys Cys Met
740 745 750
Leu Ile Asn Glu Ser Gly Tyr Arg Tyr Val Asp Asp Thr Ser Cys Asp
755 760 765
Arg Gly Gly Val Ala Ile Val Pro Ser Gly Thr Val Lys Cys Arg Ile
770 775 780
Gly Asn Val Thr Val Gln Val Ile Ala Thr Asn Asn Asp Leu Gly Pro
785 790 795 800
Met Pro Cys Ser Pro Ala Glu Val Ile Ala Ser Glu Gly Pro Val Glu
805 810 815
Lys Thr Ala Cys Thr Phe Asn Tyr Ser Arg Thr Leu Pro Asn Lys Tyr
820 825 830
Tyr Glu Pro Arg Asp Arg Tyr Phe Gln Gln Tyr Met Leu Lys Gly Glu
835 840 845
Trp Gln Tyr Trp Phe Asp Leu Asp Ser Val Asp His His Lys Asp Tyr
850 855 860
Phe Ser Glu Phe Ile Ile Ile Ala Val Val Ala Leu Leu Gly Gly Lys
865 870 875 880
Tyr Val Leu Trp Leu Leu Ile Thr Tyr Thr Ile Leu Ser Glu Gln Met
885 890 895
Ala Met Gly Ala Gly Val Asn Thr Glu Glu Ile Val Met Ile Gly Asn
900 905 910
Leu Leu Thr Asp Ser Asp Ile Glu Val Val Val Tyr Phe Leu Leu Leu
915 920 925
Tyr Leu Ile Val Lys Glu Glu Leu Ala Arg Lys Trp Ile Ile Leu Val
930 935 940
Tyr His Ile Leu Val Ala Asn Pro Met Lys Thr Ile Gly Val Val Leu
945 950 955 960
Leu Met Leu Gly Gly Val Val Lys Ala Ser Arg Ile Asn Ala Asp Asp
965 970 975
Gln Ser Ala Met Asp Pro Cys Phe Leu Leu Val Thr Gly Val Val Ala
980 985 990
Val Leu Met Ile Ala Arg Arg Glu Pro Ala Thr Leu Pro Leu Ile Val
995 1000 1005
Ala Leu Leu Ala Ile Arg Thr Ser Gly Phe Leu Leu Pro Ala Ser
1010 1015 1020
Ile Asp Val Thr Val Ala Val Val Leu Ile Val Leu Leu Leu Ala
1025 1030 1035
Ser Tyr Ile Thr Asp Tyr Phe Arg Tyr Lys Lys Trp Leu Gln Leu
1040 1045 1050
Leu Phe Ser Leu Ile Ala Gly Ile Phe Ile Ile Arg Ser Leu Lys
1055 1060 1065
His Ile Asn Gln Met Glu Val Pro Glu Ile Ser Met Pro Ser Trp
1070 1075 1080
Arg Pro Leu Ala Leu Val Leu Phe Tyr Ile Thr Ser Thr Ala Ile
1085 1090 1095
Thr Thr Asn Trp Asp Ile Asp Leu Ala Gly Phe Leu Leu Gln Trp
1100 1105 1110
Ala Pro Ala Val Ile Met Met Ala Thr Met Trp Ala Asp Phe Leu
1115 1120 1125
Thr Leu Ile Ile Val Leu Pro Ser Tyr Glu Leu Ser Lys Leu Tyr
1130 1135 1140
Phe Leu Lys Asn Val Arg Thr Asp Val Glu Lys Asn Trp Leu Gly
1145 1150 1155
Lys Val Lys Tyr Arg Gln Ile Ser Ser Val Tyr Asp Ile Cys Asp
1160 1165 1170
Ser Glu Glu Ala Val Tyr Leu Phe Pro Ser Arg His Lys Ser Gly
1175 1180 1185
Ser Arg Pro Asp Phe Ile Leu Pro Phe Leu Lys Ala Val Leu Ile
1190 1195 1200
Ser Cys Ile Ser Ser Gln Trp Gln Val Val Tyr Ile Ser Tyr Leu
1205 1210 1215
Ile Leu Glu Ile Thr Tyr Tyr Met His Arg Lys Ile Ile Asp Glu
1220 1225 1230
Val Ser Gly Gly Ala Asn Phe Leu Ser Arg Leu Ile Ala Ala Ile
1235 1240 1245
Ile Glu Leu Asn Trp Ala Ile Asp Asp Glu Glu Cys Lys Gly Leu
1250 1255 1260
Lys Lys Leu Tyr Leu Leu Ser Gly Arg Ala Lys Asn Leu Ile Val
1265 1270 1275
Lys His Lys Val Arg Asn Glu Ala Val His Arg Trp Phe Gly Glu
1280 1285 1290
Glu Glu Ile Tyr Gly Ala Pro Lys Val Ile Thr Ile Ile Lys Ala
1295 1300 1305
Ser Thr Leu Ser Lys Asn Arg His Cys Ile Ile Cys Thr Ile Cys
1310 1315 1320
Glu Gly Lys Glu Trp Asn Gly Ala Asn Cys Pro Lys Cys Gly Arg
1325 1330 1335
Gln Gly Lys Pro Ile Thr Cys Gly Met Thr Leu Ala Asp Phe Glu
1340 1345 1350
Glu Lys His Tyr Lys Lys Ile Phe Ile Arg Glu Glu Ser Ser Cys
1355 1360 1365
Pro Val Pro Phe Asp Pro Ser Cys His Cys Asn Tyr Phe Arg His
1370 1375 1380
Asp Gly Pro Phe Arg Lys Glu Tyr Lys Gly Tyr Val Gln Tyr Thr
1385 1390 1395
Ala Arg Gly Gln Leu Phe Leu Arg Asn Leu Pro Ile Leu Ala Thr
1400 1405 1410
Lys Meu Lys Leu Leu Met Val Gly Asn Leu Gly Ala Glu Ile Gly
1415 1420 1425
Asp Leu Glu His Leu Gly Trp Val Leu Arg Gly Pro Ala Val Cys
1430 1435 1440
Lys Lys Ile Thr Asn His Glu Lys Cys His Val Asn Ile Met Asp
1445 1450 1455
Lys Leu Thr Ala Phe Phe Gly Ile Met Pro Arg Gly Thr Thr Pro
1460 1465 1470
Arg Ala Pro Val Arg Phe Pro Thr Ala Leu Leu Lys Val Arg Arg
1475 1480 1485
Gly Leu Glu Thr Gly Trp Ala Tyr Thr His Gln Gly Gly Ile Ser
1490 1495 1500
Ser Val Asp His Val Thr Ala Gly Lys Asp Leu Leu Val Cys Asp
1505 1510 1515
Ser Met Gly Arg Thr Arg Val Val Cys His Ser Asn Asn Lys Met
1520 1525 1530
Thr Asp Glu Thr Glu Tyr Gly Ile Lys Thr Asp Ser Gly Cys Pro
1535 1540 1545
Glu Gly Ala Arg Cys Tyr yal Leu Asn Pro Glu Ala Val Asn Ile
1550 1555 1560
Ser Gly Thr Lys Gly Ala Met Val His Leu Gln Lys Thr Gly Gly
1565 1570 1575
Glu Phe Thr Cys Val Thr Ala Ser Gly Thr Pro Ala Phe Phe Asp
1580 1585 1590
Leu Lys Asn Leu Lys Gly Trp Ser Gly Leu Pro Ile Phe Glu Ala
1595 1600 1605
Ser Ser Gly Arg Val Val Gly Arg Val Lys Val Gly Lys Asn Glu
1610 1615 1620
Asp Ser Lys Pro Thr Lys Leu Met Ser Gly Ile Gln Thr Val Ser
1625 1630 1635
Lys Asn Gln Thr Asp Leu Ala Asp Ile Val Lys Lys Leu Thr Ser
1640 1645 1650
Met Asn Arg Gly Glu Phe Lys Gln Ile Thr Leu Ala Thr Gly Ala
1655 1660 1665
Gly Lys Thr Thr Glu Leu Pro Arg Ser Val Ile Glu Glu Ile Gly
1670 1675 1680
Arg His Lys Arg Val Leu Val Leu Ile Pro Leu Arg Ala Ala Ala
1685 1690 1695
Glu Ser Val Tyr Gln Tyr Met Arg Val Lys Tyr Pro Ser Ile Ser
1700 1705 1710
Phe Asn Leu Arg Ile Gly Asp Met Lys Glu Gly Asp Met Ala Thr
1715 1720 1725
Gly Ile Thr Tyr Ala Ser Tyr Gly Tyr Phe Cys Gln Leu Pro Gln
1730 1735 1740
Pro Lys Leu Arg Ala Ala Met Val Glu Tyr Ser Tyr Ile Phe Leu
1745 1750 1755
Asp Glu Tyr His Cys Ala Thr Pro Glu Gln Leu Ala Ile Ile Gly
1760 1765 1770
Lys Ile His Arg Phe Ala Glu Asn Leu Arg Val Val Ala Met Thr
1775 1780 1785
Ala Thr Pro Ala Gly Thr Val Thr Thr Thr Gly Gln Lys His Pro
1790 1795 1800
Ile Glu Glu Phe Ile Ala Pro Glu Val Met Lys Gly Glu Asp Leu
1805 1810 1815
Gly Ser Glu Tyr Leu Asp Ile Ala Gly Leu Lys Ile Pro Thr Glu
1820 1825 1830
Glu Met Lys Gly Asn Met Leu Val Phe Ala Pro Thr Arg Asn Met
1835 1840 1845
Ala Val Glu Thr Ala Lys Lys Leu Lys Ala Lys Gly Tyr Asn Ser
1850 1855 1860
Gly Tyr Tyr Tyr Ser Gly Glu Asn Pro Glu Asn Leu Arg Val Val
1865 1870 1875
Thr Ser Gln Ser Pro Tyr Val Val Val Ala Thr Asn Ala Ile Glu
1880 1885 1890
Ser Gly Val Thr Leu Pro Asp Leu Asp Thr Val Val Asp Thr Gly
1895 1900 1905
Leu Lys Cys Glu Lys Arg Val Arg Ile Ser Ser Lys Met Pro Phe
1910 1915 1920
Ile Val Thr Gly Leu Lys Arg Met Ala Val Thr Ile Gly Glu Gln
1925 1930 1935
Ala Gln Arg Arg Gly Arg Val Gly Arg Val Lys Pro Gly Arg Tyr
1940 1945 1950
Tyr Arg Ser Gln Glu Thr Ala Ser Gly Ser Lys Asp Tyr His Tyr
1955 1960 1965
Asp Leu Leu Gln Ala Gln Arg Tyr Gly Ile Glu Asp Gly Ile Asn
1970 1975 1980
Val Thr Lys Ser Phe Arg Glu Met Asn Tyr Asp Trp Ser Leu Tyr
1985 1990 1995
Glu Glu Asp Ser Leu Met Ile Thr Gln Leu Glu Val Leu Asn Asn
2000 2005 2010
Leu Leu Ile Ser Glu Asp Leu Pro Ala Ala Val Lys Asn Ile Met
2015 2020 2025
Ala Arg Thr Asp His Pro Glu Pro Ile Gln Leu Ala Tyr Asn Ser
2030 2035 2040
Tyr Glu Asn Gln Ile Pro Val Leu Phe Pro Lys Ile Lys Asn Gly
2045 2050 2055
Glu Val Thr Asp Ser Tyr Glu Asn Tyr Thr Tyr Leu Asn Ala Arg
2060 2065 2070
Lys Leu Gly Glu Asp Val Pro Ala Tyr Val Tyr Ala Thr Glu Asp
2075 2080 2085
Glu Asp Leu Ala Val Asp Leu Leu Gly Met Asp Trp Pro Asp Pro
2090 2095 2100
Gly Asn Gln Gln Val Val Glu Thr Gly Arg Ala Leu Lys Gln Val
2105 2110 2115
Thr Gly Leu Ser Thr Ala Glu Asn Ala Leu Leu Ile Ala Leu Phe
2120 2125 2130
Gly Tyr Val Gly Tyr Gln Thr Leu Ser Lys Arg His Ile Pro Met
2135 2140 2145
Ile Thr Asp Ile Tyr Thr Leu Glu Asp His Arg Leu Glu Asp Thr
2150 2155 2160
Thr His Leu Gln Phe Ala Pro Asn Ala Ile Arg Thr Asp Gly Lys
2165 2170 2175
Asp Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ala Val Gly Asp Leu Asp Lys Tyr
2180 21852190
Val Asp Ala Leu Val Asp Tyr Ser Lys Gln Gly Met Lys Phe Ile
2195 2200 2205
Lys Val Gln Ala Glu Lys Val Arg Asp Ser Gln Ser Thr Lys Glu
2210 2215 2220
Gly Leu Gln Thr Ile Lys Glu Tyr Val Asp Lys Phe Ile Gln Ser
2225 2230 2235
Leu Thr Glu Asn Lys Glu Glu Ile Ile Arg Tyr Gly Leu Trp Gly
2240 2245 2250
Val His Thr Ala Leu Tyr Lys Ser Leu Ala Ala Arg Leu Gly His
2255 2260 2265
Glu Thr Ala Phe Ala Thr Leu Val Val Lys Trp Leu Ala Phe Gly
2270 2275 2280
Gly Glu Thr Val Ser Ala His Ile Lys Gln Val Ala Val Asp Leu
2285 2290 2295
Val Val Tyr Tyr Ile Ile Asn Lys Pro Ser Phe Pro Gly Asp Thr
2300 2305 2310
Glu Thr Gln Gln Glu Gly Arg Arg Phe Val Ala Ser Leu Phe Ile
2315 2320 2325
Ser Ala Leu Ala Thr Tyr Thr Tyr Lys Thr Trp Asn Tyr Asn Asn
2330 2335 2340
Leu Gln Arg Val Val Glu Pro Ala Leu Ala Tyr Leu Pro Tyr Ala
2345 2350 2355
Thr Ser Ala Leu Lys Leu Phe Thr Pro Thr Arg Leu Glu Ser Val
2360 2365 2370
Val Ile Leu Ser Ser Thr Ile Tyr Lys Thr Tyr Leu Ser Ile Arg
2375 2380 2385
Lys Gly Lys Ser Asp Gly Leu Leu Gly Thr Gly Ile Ser Ala Ala
2390 2395 2400
Met Glu Ile Leu Asn Gln Asn Pro Ile Ser Val Gly Ile Ser Val
2405 2410 2415
Met Leu Gly Val Gly Ala Ile Ala Ala His Asn Ala Ile Glu Ser
2420 2425 2430
Ser Glu Gln Lys Arg Thr Leu Leu Met Lys Val Phe Val Lys Asn
2435 2440 2445
Phe Leu Asp Gln Ala Ala Thr Asp Glu Leu Val Lys Glu Asn Pro
2450 2455 2460
Glu Lys Ile Ile Met Ala Leu Phe Glu Ala Val Gln Thr Ile Gly
2465 2470 2475
Asn Pro Leu Arg Leu Ile Tyr His Leu Tyr Gly Val Tyr Tyr Lys
2480 2485 2490
Gly Trp Glu Ala Lys Glu Leu Ala Glu Lys Thr Ala Gly Arg Asn
2495 2500 2505
Leu Phe Thr Leu Ile Met Phe Glu Ala Phe Glu Leu Leu Gly Met
2510 2515 2520
Asp Ser Glu Gly Lys Ile Arg Asn Leu Ser Gly Asn Tyr Ile Leu
2525 2530 2535
Asp Leu Ile Phe Asn Leu His Asn Lys Leu Asn Lys Gly Leu Lys
2540 2545 2550
Lys Leu Val Leu Gly Trp Ala Pro Ala Pro Leu Ser Cys Asp Trp
2555 2560 2565
Thr Pro Ser Asp Glu Arg Ile Ser Leu Pro His Asn Asn Tyr Leu
2570 2575 2580
Arg Val Glu Thr Arg Cys Pro Cys Gly Tyr Glu Met Lys Ala Ile
2585 2590 2595
Lys Asn Val Ala Gly Lys Leu Thr Lys Val Glu Glu Lys Gly Ser
2600 2605 2610
Phe Leu Cys Arg Asn Arg Leu Gly Arg Gly Pro Pro Asn Phe Lys
2615 2620 2625
Val Thr Lys Phe Tyr Asp Asp Asn Leu Ile Glu Val Lys Pro Val
2630 2635 2640
Ala Arg Leu Glu Gly Gln Val Asp Leu Tyr Tyr Lys Gly Val Thr
2645 2650 2655
Ala Lys Leu Asp Tyr Asn Asn Gly Lys Val Leu Leu Ala Thr Asn
2660 2665 2670
Lys Trp Glu Val Asp His Ala Phe Leu Thr Arg Leu Val Lys Lys
2675 2680 2685
His Thr Gly Ile Gly Phe Lys Gly Ala Tyr Leu Gly Asp Arg Pro
2690 2695 2700
Asp His Gln Asp Leu Val Asp Arg Asp Cys Ala Thr Ile Thr Lys
2705 2710 2715
Asn Ser Val Gln Phe Leu Lys Met Lys Lys Gly Cys Ala Phe Thr
2720 2725 2730
Tyr Asp Leu Thr Ile Ser Asn Leu Val Arg Leu Ile Glu Leu Val
2735 2740 2745
His Lys Asn Asn Leu Gln Glu Arg Glu Ile Pro Thr Val Thr Val
2750 2755 2760
Thr Thr Trp Leu Ala Tyr Ser Phe Val Asn Glu Asp Leu Gly Thr
2765 2770 2775
Ile Lys Pro Val Leu Gly Glu Lys Val Ile Pro Glu Pro Pro Glu
2780 2785 2790
Glu Leu Ser Leu Gln Pro Thr Val Arg Leu Val Thr Thr Glu Thr
2795 2800 2805
Ala Ile Thr Ile Thr Gly Glu Ala Glu Val Met Thr Thr Gly Ile
2810 2815 2820
Thr Pro Val Val Glu Met Lys Glu Glu Pro Gln Leu Asp His Gln
2825 2830 2835
Ser Thr Thr Leu Lys Val Gly Leu Lys Glu Gly Glu Tyr Pro Gly
2840 2845 2850
Pro Gly Val Asn Pro Asn His Leu Ala Glu Val Ile Asp Glu Lys
2855 2860 2865
Asp Asp Arg Pro Phe Val Leu Ile Ile Gly Asn Lys Gly Ser Thr
2870 2875 2880
Ser Asn Arg Ala Arg Thr Ala Lys Asn Ile Arg Leu Tyr Lys Gly
2885 2890 2895
Asn Asn Pro Arg Glu Ile Arg Asp Leu Met Ser Gln Gly Arg Ile
2900 2905 2910
Leu Thr Val Ala Leu Lys Glu Leu Asp Pro Glu Leu Lys Glu Leu
2915 2920 2925
Val Asp Tyr Lys Gly Thr Phe Leu Asn Arg Glu Ala Leu Glu Ala
2930 2935 2940
Leu Ser Leu Gly Lys Pro Ile Lys Arg Lys Thr Thr Thr Ala Met
2945 2950 2955
Ile Arg Arg Leu Ile Glu Pro Glu Val Glu Glu Glu Leu Pro Asp
2960 2965 2970
Trp Phe Gln Ala Glu Glu Pro Leu Phe Leu Glu Ala Lys Ile Gln
2975 2980 2985
Asn Asp Leu Tyr His Leu Ile Gly Ser Val Asp Ser Ile Lys Ser
2990 2995 3000
Lys Ala Lys Glu Leu Gly Ala Thr Asp Asn Thr Lys Ile Val Lys
3005 3010 3015
Glu Val Gly Ala Arg Thr Tyr Thr Met Lys Leu Ser Ser Trp Ser
3020 3025 3030
Thr Gln Val Thr Lys Lys Gln Met Ser Leu Ala Pro Leu Phe Glu
3035 3040 3045
Glu Leu Leu Leu Lys Cys Pro Pro Cys Ser Lys Ile Ser Lys Gly
3050 3055 3060
His Met Val Ser Ala Tyr Gln Leu Ala Gln Gly Asn Trp Glu Pro
3065 3070 3075
Leu Gly Cys Gly Val Tyr Met Gly Thr Ile Pro Ala Arg Arg Leu
3080 3085 3090
Lys Ile His Pro Tyr Glu Ala Tyr Leu Lys Leu Lys Glu Leu Val
3095 3100 3105
Glu Val Glu Ser Ser Arg Ala Thr Ala Lys Glu Ser Ile Ile Arg
3110 3115 3120
Glu His Asn Thr Trp Ile Leu Arg Lys Val Arg His Glu Gly Asn
3125 3130 3135
Leu Arg Thr Lys Ser Met Ile Asn Pro Gly Lys Ile Ser Asp Gln
3140 3145 3150
Leu Cys Arg Asp Gly His Lys Arg Asn Ile Tyr Asn Lys Ile Ile
3155 3160 3165
Gly Ser Thr Met Ala Ser Ala Gly Ile Arg Leu Glu Lys Leu Pro
3170 3175 3180
Val Val Arg Ala Gln Thr Asp Thr Thr Ser Phe His Gln Ala Ile
3185 3190 3195
Arg Glu Lys Ile Asp Lys Thr Glu Asn Lys Gln Thr Pro Glu Leu
3200 3205 3210
His Glu Glu Leu Met Lys Val Phe Asp Cys Leu Lys Ile Pro Glu
3215 3220 3225
Leu Lys Glu Ser Tyr Asp Glu Val Ser Trp Glu Gln Leu Glu Ala
3230 3235 3240
Gly Ile Asn Arg Lys Gly Ala Ala Gly Tyr Leu Glu Ser Lys Asn
3245 3250 3255
Ile Gly Glu Val Leu Asp Thr Glu Lys His Ile Val Glu Gln Leu
3260 3265 3270
Ile Lys Asp Leu Arg Lys Gly Lys Lys Ile Arg Tyr Tyr Glu Thr
3275 3280 3285
Ala Ile Pro Lys Asn Glu Lys Arg Asp Val Ser Asp Asp Trp Glu
3290 3295 3300
Ala Gly Glu Phe Val Asp Glu Lys Lys Pro Arg Val Ile Gln Tyr
3305 3310 3315
Pro Asp Ala Lys Val Arg Leu Ala Ile Thr Lys Val Met Tyr Lys
3320 3325 3330
Trp Val Lys Gln Lys Pro Val Val Ile Pro Gly Tyr Glu Gly Lys
3335 3340 3345
Thr Pro Leu Phe Asp Ile Phe Asn Lys Val Lys Lys Glu Trp Asp
3350 3355 3360
Ser Phe Gln Asp Pro Val Ala Val Ser Phe Asp Thr Lys Ala Trp
3365 3370 3375
Asp Thr Gln Val Thr Ser Arg Asp Leu Met Leu Ile Lys Asp Ile
3380 3385 3390
Gln Lys Tyr Tyr Phe Lys Arg Ser Ile His Lys Phe Leu Asp Thr
3395 3400 3405
Ile Thr Glu His Met Val Glu Val Pro Val Ile Thr Ala Asp Gly
3410 3415 3420
Glu Val Tyr Ile Arg Asn Gly Gln Arg Gly Ser Gly Gln Pro Asp
3425 3430 3435
Thr Ser Ala Gly Asn Ser Met Leu Asn Val Leu Thr Met Ile Tyr
3440 3445 3450
Ala Phe Cys Lys Ser Thr Gly Ile Pro Tyr Arg Gly Phe Ser Arg
3455 3460 3465
Val Ala Arg Ile His Val Cys Gly Asp Asp Gly Phe Leu Ile Thr
3470 3475 3480
Glu Arg Gly Leu Gly Leu Lys Phe Ser Glu Lys Gly Met Gln Ile
3485 3490 3495
Leu His Glu Ala Gly Lys Pro Gln Lys Ile Thr Glu Gly Asp Lys
3500 3505 3510
Met Lys Val Ala Tyr Arg Phe Glu Asp Ile Glu Phe Cys Ser His
3515 3520 3525
Thr Pro Val Pro Val Arg Trp Ala Asp Asn Thr Ser Ser Tyr Met
3530 3535 3540
Ala Gly Arg Ser Thr Ala Thr Ile Leu Ala Lys Met Ala Thr Arg
3545 3550 3555
Leu Asp Ser Ser Gly Glu Arg Gly Ser Thr Ala Tyr Glu Lys Ala
3560 3565 3570
Val Ala Phe Ser Phe Leu Leu Met Tyr Ser Trp Asn Pro Val Val
3575 3580 3585
Arg Arg Ile Cys Leu Leu Val Leu Ser Gln Phe Pro Glu Ile Ser
3590 3595 3600
Pro Ser Lys Asn Thr Ile Tyr Tyr Tyr Gln Gly Asp Pro Ile Ala
3605 3610 3615
Ala Tyr Arg Glu Val Ile Gly Lys Gln Leu Cys Glu Leu Lys Arg
3620 3625 3630
Thr Gly Phe Glu Lys Leu Ala Gly Leu Asn Leu Ser Met Thr Thr
3635 3640 3645
Leu Gly Ile Trp Thr Lys His Thr Ser Lys Arg Leu Ile Gln Ala
3650 3655 3660
Cys Val Glu Ile Gly Lys Arg Glu Gly Thr Trp Leu Val Asn Ala
3665 3670 3675
Asp Arg Leu Ile Ala Gly Lys Thr Gly Lys Phe Tyr Ile Pro Ser
3680 3685 3690
Thr Gly Val Thr Leu Leu Gly Lys His Tyr Glu Glu Ile Asn Leu
3695 3700 3705
Lys Gln Lys Ala Ala Gln Pro Pro Ile Glu Gly Val Asp Arg Tyr
3710 3715 3720
Lys Leu Gly Pro Ile Val Asn Val Ile Leu Arg Arg Leu Arg Val
3725 3730 3735
Met Leu Met Thr Val Ala Ser Gly Ser Trp
3740 3745
<210>9
<211>3913
<212>PRT
<213>人工序列XIKE-C BVDV-序列
<400>9
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu Tyr Lys Thr Tyr Lys Gln Lys
1 5 10 15
Pro Ala Gly Val Val Glu Pro Val Tyr Asp Val Asn Gly Arg Pro Leu
20 25 30
Phe Gly Glu Ser Ser Asp Leu His Pro Gln Ser Thr Leu Lys Leu Pro
35 40 45
His Gln Arg Gly Ser Ala Asn Ile Leu Thr Asn Ala Arg Ser Leu Pro
50 55 60
Arg Lys Gly Asp Cys Arg Arg Gly Asn Val Tyr Gly Pro Val Ser Gly
65 70 75 80
Ile Tyr Ile Lys Pro Gly Pro Ile Tyr Tyr Gln Asp Tyr Val Gly Pro
85 90 95
Val Tyr His Arg Ala Pro Leu Glu Leu Cys Arg Glu Ala Ser Met Cys
100 105 110
Glu Thr Thr Arg Arg Val Gly Arg Val Thr Gly Ser Asp Gly Lys Leu
115 120 125
Tyr His Ile Tyr Ile Cys Ile Asp Gly Cys Ile Leu Leu Lys Arg Ala
130 135 140
Thr Arg Asn Gln Pro Glu Val Leu Lys Trp Val Tyr Asn Arg Leu Asn
145 150 155 160
Cys Pro Leu Trp Val Thr Ser Cys Ser Asp Glu Gly Ser Lys Gly Ala
165 170 175
Thr Ser Lys Lys Gln Pro Lys Pro Asp Arg Ile Glu Lys Gly Lys Met
180 185 190
Lys Ile Ala Pro Lys Glu Thr Glu Lys Asp Cys Lys Thr Arg Pro Pro
195 200 205
Asp Ala Thr Ile Val Val Glu Gly Val Lys Tyr Gln Val Lys Lys Lys
210 215 220
Gly Lys Val Arg Gly Lys Asn Thr Gln Asp Gly Leu Tyr His Asn Lys
225 230 235 240
Asn Lys Pro Pro Glu Ser Arg Lys Lys Leu Glu Lys Ala Leu Leu Ala
245 250 255
Trp Ala Ile Leu Ala Ala Val Leu Leu Gln Leu Val Thr Gly Glu Asn
260 265 270
Ile Thr Gln Trp Asn Leu Met Asp Asn Gly Thr Glu Gly Ile Gln Gln
275 280 285
Ala Met Phe Leu Arg Gly Val Asn Arg Ser Leu Leu Gly Ile Trp Pro
290 295 300
Glu Lys Ile Cys Thr Gly Val Pro Thr His Leu Ala Thr Asp Tyr Glu
305 310 315 320
Lcu Lys Glu Ile Val Gly Met Met Asp Ala Ser Glu Lys Thr Asn Tyr
325 330 335
Thr Cys Cys Arg Leu Gln Arg His Glu Trp Asn Lys His Gly Trp Cys
340 345 350
Asn Trp Phe His Ile Glu Pro Trp Ile Trp Leu Met Asn Lys Thr Gln
355 360 365
Asn Asn Leu Thr Glu Gly Gln Pro Leu Arg Glu Cys Ala Val Thr Cys
370 375 380
Arg Tyr Asp Lys Glu Thr Glu Leu Asn Ile Val Thr Gln Ala Arg Asp
385 390 395 400
Arg Pro Thr Thr Leu Thr Gly Cys Lys Lys Gly Lys Asn Phe Ser Phe
405 410 415
Ala Gly Val Ile Leu Asp Gly Pro Cys Asn Phe Lys Val Ser Val Glu
420 425 430
Asp Val Leu Phe Lys Glu His Asp Cys Gly Asn Met Leu Gln Glu Thr
435 440 445
Ala Ile Gln Leu Leu Asp Gly Ala Thr Asn Thr Ile Glu Gly Ala Arg
450 455 460
Val Gly Thr Ala Lys Leu Thr Thr Trp Leu Gly Lys Gln Leu Gly Ile
465 470 475 480
Leu Gly Lys Lys Leu Glu Asn Lys Ser Lys Ala Trp Phe Gly Ala His
485 490 495
Ala Ala Ser Pro Tyr Cys Gly Val Glu Arg Lys Ile Gly Tyr Val Trp
500 505 510
Tyr Thr Lys Asn Cys Thr Pro Ala Cys Leu Pro Arg Asn Thr Arg Ile
515 520 525
Ile Gly Pro Gly Lys Phe Asp Thr Asn Ala Glu Asp Gly Lys Ile Leu
530 535 540
His Glu Met Gly Gly His Leu Ser Glu Phe Val Leu Leu Ser Leu Val
545 550 555 560
Val Leu Ser Asp Phe Ala Pro Glu Thr Ala Ser Val Ile Tyr Leu Val
565 570 575
Leu His Phe Ala Ile Pro Gln Ser His Val Asp Val Asp Thr Cys Asp
580 585 590
Lys Asn Gln Leu Asn Leu Thr Val Ala Thr Thr Val Ala Glu Val Ile
595 600 605
Pro Gly Thr Val Trp Asn Leu Gly Lys Tyr Val Cys Ile Arg Pro Asp
610 615 620
Trp Trp Pro Tyr Glu Thr Thr Thr Val Phe Val Ile Glu Glu Ala Gly
625 630 635 640
Gln Val Ile Lys Leu Met Leu Arg Ala Ile Arg Asp Leu Thr Arg Ile
645 650 655
Trp Asn Ala Ala Thr Thr Thr Ala Phe Leu Ile Phe Leu Val Lys Ala
660 665 670
Leu Arg Gly Gln Leu Ile Gln Gly Leu Leu Trp Leu Met Leu Ile Thr
675 680 685
Gly Ala Gln Gly Phe Pro Glu Cys Lys Glu Gly Phe Gln Tyr Ala Ile
690 695 700
Ser Lys Asp Arg Lys Met Gly Leu Leu Gly Pro Glu Ser Leu Thr Thr
705 710 715 720
Thr Trp His Leu Pro Thr Lys Lys Ile Val Asp Ser Met Val His Val
725 730 735
Trp Cys Glu Gly Lys Asp Leu Lys Ile Leu Lys Met Cys Thr Lys Glu
740 745 750
Glu Arg Tyr Leu Val Ala Val His Glu Arg Ala Leu Ser Thr Ser Ala
755 760 765
Glu Phe Met Gln Ile Ser Asp Gly Thr Ile Gly Pro Asp Val Ile Asp
770 775 780
Met Pro Asp Asp Phe Glu Phe Gly Leu Cys Pro Cys Asp Ser Lys Pro
785 790 795 800
Val Ile Lys Gly Lys Phe Asn Ala Ser Leu Leu Asn Gly Pro Ala Phe
805 810 815
Gln Met Val Cys Pro Gln Gly Trp Thr Gly Thr Ile Glu Cys Thr Leu
820 825 830
Ala Asn Gln Asp Thr Leu Asp Thr Thr Val Ile Arg Thr Tyr Arg Arg
835 840 845
Thr Thr Pro Phe Gln Arg Arg Lys Trp Cys Thr Tyr Glu Lys Ile Ile
850 855 860
Gly Glu Asp Ile Tyr Glu Cys Ile Leu Gly Gly Asn Trp Thr Cys Ile
865 870 875 880
Thr Gly Asp His Ser Arg Leu Lys Asp Gly Pro Ile Lys Lys Cys Lys
885 890 895
Trp Cys Gly His Asp Phe Val Asn Ser Glu Gly Leu Pro His Tyr Pro
900 905 910
Ile Gly Lys Cys Met Leu Ile Asn Glu Ser Gly Tyr Arg Tyr Val Asp
915 920 925
Asp Thr Ser Cys Asp Arg Gly Gly Val Ala Ile Val Pro Ser Gly Thr
930 935 940
Val Lys Cys Arg Ile Gly Asn Val Thr Val Gln Val Ile Ala Thr Asn
945 950 955 960
Asn Asp Leu Gly Pro Met Pro Cys Ser Pro Ala Glu Val Ile Ala Ser
965 970 975
Glu Gly Pro Val Glu Lys Thr Ala Cys Thr Phe Asn Tyr Ser Arg Thr
980 985 990
Leu Pro Asn Lys Tyr Tyr Glu Pro Arg Asp Arg Tyr Phe Gln Gln Tyr
995 1000 1005
Met Leu Lys Gly Glu Trp Gln Tyr Trp Phe Asp Leu Asp Ser Val
1010 1015 1020
Asp His His Lys Asp Tyr Phe Ser Glu Phe Ile Ile Ile Ala Val
1025 1030 1035
Val Ala Leu Leu Gly Gly Lys Tyr Val Leu Trp Leu Leu Ile Thr
1040 1045 1050
Tyr Thr Ile Leu Ser Glu Gln Met Ala Met Gly Ala Gly Val Asn
1055 1060 1065
Thr Glu Glu Ile Val Met Ile Gly Asn Leu Leu Thr Asp Ser Asp
1070 1075 1080
Ile Glu Val Val Val Tyr Phe Leu Leu Leu Tyr Leu Ile Val Lys
1085 1090 1095
Glu Glu Leu Ala Arg Lys Trp Ile Ile Leu Val Tyr His Ile Leu
1100 1105 1110
Val Ala Asn Pro Met Lys Thr Ile Gly Val Val Leu Leu Met Leu
1115 1120 1125
Gly Gly Val Val Lys Ala Ser Arg Ile Asn Ala Asp Asp Gln Ser
1130 1135 1140
Ala Met Asp Pro Cys Phe Leu Leu Val Thr Gly Val Val Ala Val
1145 1150 1155
Leu Met Ile Ala Arg Arg Glu Pro Ala Thr Leu Pro Leu Ile Val
1160 1165 1170
Ala Leu Leu Ala Ile Arg Thr Ser Gly Phe Leu Leu Pro Ala Ser
1175 1180 1185
Ile Asp Val Thr Val Ala Val Val Leu Ile Val Leu Leu Leu Ala
1190 1195 1200
Ser Tyr Ile Thr Asp Tyr Phe Arg Tyr Lys Lys Trp Leu Gln Leu
1205 1210 1215
Leu Phe Ser Leu Ile Ala Gly Ile Phe Ile Ile Arg Ser Leu Lys
1220 1225 1230
His Ile Asn Gln Met Glu Val Pro Glu Ile Ser Met Pro Ser Trp
1235 1240 1245
Arg Pro Leu Ala Leu Val Leu Phe Tyr Ile Thr Ser Thr Ala Ile
1250 1255 1260
Thr Thr Asn Trp Asp Ile Asp Leu Ala Gly Phe Leu Leu Gln Trp
1265 1270 1275
Ala Pro Ala Val Ile Met Met Ala Thr Met Trp Ala Asp Phe Leu
1280 1285 1290
Thr Leu Ile Ile Val Leu Pro Ser Tyr Glu Leu Ser Lys Leu Tyr
1295 1300 1305
Phe Leu Lys Asn Val Arg Thr Asp Val Glu Lys Asn Trp Leu Gly
1310 1315 1320
Lys Val Lys Tyr Arg Gln Ile Ser Ser Val Tyr Asp Ile Cys Asp
1325 1330 1335
Ser Glu Glu Ala Val Tyr Leu Phe Pro Ser Arg His Lys Ser Gly
1340 1345 1350
Ser Arg Pro Asp Phe Ile Leu Pro Phe Leu Lys Ala Val Leu Ile
1355 1360 1365
Ser Cys Ile Ser Ser Gln Trp Gln Val Val Tyr Ile Ser Tyr Leu
1370 1375 1380
Ile Leu Glu Ile Thr Tyr Tyr Met His Arg Lys Ile Ile Asp Glu
1385 1390 1395
Val Ser Gly Gly Ala Asn Phe Leu Ser Arg Leu Ile Ala Ala Ile
1400 1405 1410
Ile Glu Leu Asn Trp Ala Ile Asp Asp Glu Glu Cys Lys Gly Leu
1415 1420 1425
Lys Lys Leu Tyr Leu Leu Ser Gly Arg Ala Lys Asn Leu Ile Val
1430 1435 1440
Lys His Lys Val Arg Asn Glu Ala Val His Arg Trp Phe Gly Glu
1445 1450 1455
Glu Glu Ile Tyr Gly Ala Pro Lys Val Ile Thr Ile Ile Lyg Ala
1460 1465 1470
Ser Thr Leu Ser Lys Asn Arg His Cys Ile Ile Cys Thr Ile Cys
1475 1480 1485
Glu Gly Lys Glu Trp Asn Gly Ala Asn Cys Pro Lys Cys Gly Arg
1490 1495 1500
Gln Gly Lys Pro Ile Thr Cys Gly Met Thr Leu Ala Asp Phe Glu
1505 1510 1515
Glu Lys His Tyr Lys Lys Ile Phe Ile Arg Glu Glu Ser Ser Cys
1520 1525 1530
Pro Val Pro Phe Asp Pro Ser Cys His Cys Asn Tyr Phe Arg His
1535 1540 1545
Asp Gly Pro Phe Arg Lys Glu Tyr Lys Gly Tyr Val Gln Tyr Thr
1550 1555 1560
Ala Arg Gly Gln Leu Phe Leu Arg Asn Leu Pro Ile Leu Ala Thr
1565 1570 1575
Lys Met Lys Leu Leu Met Val Gly Asn Leu Gly Ala Glu Ile Gly
1580 1585 1590
Asp Leu Glu His Leu Gly Trp Val Leu Arg Gly Pro Ala Val Cys
1595 16001605
Lys Lys Ile Thr Asn His Glu Lys Cys His Val Asn Ile Met Asp
1610 1615 1620
Lys Leu Thr Ala Phe Phe Gly Ile Met Pro Arg Gly Thr Thr Pro
1625 1630 1635
Arg Ala Pro Val Arg Phe Pro Thr Ala Leu Leu Lys Val Arg Arg
1640 1645 1650
Gly Leu Glu Thr Gly Trp Ala Tyr Thr His Gln Gly Gly Ile Ser
1655 1660 1665
Ser Val Asp His Val Thr Ala Gly Lys Asp Leu Leu Val Cys Asp
1670 1675 1680
Ser Met Gly Arg Thr Arg Val Val Cys His Ser Asn Asn Lys Met
1685 1690 1695
Thr Asp Glu Thr Glu Tyr Gly Ile Lys Thr Asp Ser Gly Cys Pro
1700 1705 1710
Glu Gly Ala Arg Cys Tyr Val Leu Asn Pro Glu Ala Val Asn Ile
1715 1720 1725
Ser Gly Thr Lys Gly Ala Met Val His Leu Gln Lys Thr Gly Gly
1730 1735 1740
Glu Phe Thr Cys Val Thr Ala Ser Gly Thr Pro Ala Phe Phe Asp
1745 1750 1755
Leu Lys Asn Leu Lys Gly Trp Ser Gly Leu Pro Ile Phe Glu Ala
1760 1765 1770
Ser Ser Gly Arg Val Val Gly Arg Val Lys Val Gly Lys Asn Glu
1775 1780 1785
Asp Ser Lys Pro Thr Lys Leu Met Ser Gly Ile Gln Thr Val Ser
1790 1795 1800
Lys Asn Gln Thr Asp Leu Ala Asp Ile Val Lys Lys Leu Thr Ser
1805 1810 1815
Met Asn Arg Gly Glu Phe Lys Gln Ile Thr Leu Ala Thr Gly Ala
1820 1825 1830
Gly Lys Thr Thr Glu Leu Pro Arg Ser Val Ile Glu Glu Ile Gly
1835 1840 1845
Arg His Lys Arg Val Leu Val Leu Ile Pro Leu Arg Ala Ala Ala
1850 1855 1860
Glu Ser Val Tyr Gln Tyr Met Arg Val Lys Tyr Pro Ser Ile Ser
1865 1870 1875
Phe Asn Leu Arg Ile Gly Asp Met Lys Glu Gly Asp Met Ala Thr
1880 1885 1890
Gly Ile Thr Tyr Ala Ser Tyr Gly Tyr Phe Cys Gln Leu Pro Gln
1895 1900 1905
Pro Lys Leu Arg Ala Ala Met Val Glu Tyr Ser Tyr Ile Phe Leu
1910 1915 1920
Asp Glu Tyr His Cys Ala Thr Pro Glu Gln Leu Ala Ile Ile Gly
1925 1930 1935
Lys Ile His Arg Phe Ala Glu Asn Leu Arg Val Val Ala Met Thr
1940 1945 1950
Ala Thr Pro Ala Gly Thr Val Thr Thr Thr Gly Gln Lys His Pro
1955 1960 1965
Ile Glu Glu Phe Ile Ala Pro Glu Val Met Lys Gly Glu Asp Leu
1970 1975 1980
Gly Ser Glu Tyr Leu Asp Ile Ala Gly Leu Lys Ile Pro Thr Glu
1985 1990 1995
Glu Met Lys Gly Asn Met Leu Val Phe Ala Pro Thr Arg Asn Met
2000 2005 2010
Ala Val Glu Thr Ala Lys Lys Leu Lys Ala Lys Gly Tyr Asn Ser
2015 2020 2025
Gly Tyr Tyr Tyr Ser Gly Glu Asn Pro Glu Asn Leu Arg Val Val
2030 2035 2040
Thr Ser Gln Ser Pro Tyr Val Val Val Ala Thr Asn Ala Ile Glu
2045 2050 2055
Ser Gly Val Thr Leu Pro Asp Leu Asp Thr Val Val Asp Thr Gly
2060 2065 2070
Leu Lys Cys Glu Lys Arg Val Arg Ile Ser Ser Lys Met Pro Phe
2075 2080 2085
Ile Val Thr Gly Leu Lys Arg Met Ala Val Thr Ile Gly Glu Gln
2090 2095 2100
Ala Gln Arg Arg Gly Arg Val Gly Arg Val Lys Pro Gly Arg Tyr
2105 2110 2115
Tyr Arg Ser Gln Glu Thr Ala Ser Gly Ser Lys Asp Tyr His Tyr
2120 2125 2130
Asp Leu Leu Gln Ala Gln Arg Tyr Gly Ile Glu Asp Gly Ile Asn
2135 2140 2145
Val Thr Lys Ser Phe Arg Glu Met Asn Tyr Asp Trp Ser Leu Tyr
2150 2155 2160
Glu Glu Asp Ser Leu Met Ile Thr Gln Leu Glu Val Leu Asn Asn
2165 2170 2175
Lcu Leu Ile Ser Glu Asp Leu Pro Ala Ala Val Lys Asn Ile Met
2180 2185 2190
Ala Arg Thr Asp His Pro Glu Pro Ile Gln Leu Ala Tyr Asn Ser
2195 2200 2205
Tyr Glu Asn Gln Ile Pro Val Leu Phe Pro Lys Ile Lys Asn Gly
2210 2215 2220
Glu Val Thr Asp Ser Tyr Glu Asn Tyr Thr Tyr Leu Asn Ala Arg
2225 2230 2235
Lys Leu Gly Glu Asp Val Pro Ala Tyr Val Tyr Ala Thr Glu Asp
2240 2245 2250
Glu Asp Leu Ala Val Asp Leu Leu Gly Met Asp Trp Pro Asp Pro
2255 2260 2265
Gly Asn Gln Gln yal Val Glu Thr Gly Arg Ala Leu Lys Gln Val
2270 2275 2280
Thr Gly Leu Ser Thr Ala Glu Asn Ala Leu Leu Ile Ala Leu Phe
2285 2290 2295
Gly Tyr Val Gly Tyr Gln Thr Leu Ser Lys Arg His Ile Pro Met
2300 2305 2310
Ile Thr Asp Ile Tyr Thr Leu Glu Asp His Arg Leu Glu Asp Thr
2315 2320 2325
Thr His Leu Gln Phe Ala Pro Asn Ala Ile Arg Thr Asp Gly Lys
2330 2335 2340
Asp Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ala Val Gly Asp Leu Asp Lys Tyr
2345 2350 2355
Val Asp Ala Leu Val Asp Tyr Ser Lys Gln Gly Met Lys Phe Ile
2360 2365 2370
Lys Val Gln Ala Glu Lys Val Arg Asp Ser Gln Ser Thr Lys Glu
2375 2380 2385
Gly Leu Gln Thr Ile Lys Glu Tyr Val Asp Lys Phe Ile Gln Ser
2390 2395 2400
Leu Thr Glu Asn Lys Glu Glu Ile Ile Arg Tyr Gly Leu Trp Gly
2405 2410 2415
Val His Thr Ala Leu Tyr Lys Ser Leu Ala Ala Arg Leu Gly His
2420 2425 2430
Glu Thr Ala Phe Ala Thr Leu Val Val Lys Trp Leu Ala Phe Gly
2435 2440 2445
Gly Glu Thr Val Ser Ala His Ile Lys Gln Val Ala Val Asp Leu
2450 2455 2460
Val Val Tyr Tyr Ile Ile Asn Lys Pro Ser Phe Pro Gly Asp Thr
2465 2470 2475
Glu Thr Gln Gln Glu Gly Arg Arg Phe Val Ala Ser Leu Phe Ile
2480 2485 2490
Ser Ala Leu Ala Thr Tyr Thr Tyr Lys Thr Trp Asn Tyr Asn Asn
2495 2500 2505
Leu Gln Arg Val Val Glu Pro Ala Leu Ala Tyr Leu Pro Tyr Ala
2510 2515 2520
Thr Ser Ala Leu Lys Leu Phe Thr Pro Thr Arg Leu Glu Ser Val
2525 2530 2535
Val Ile Leu Ser Ser Thr Ile Tyr Lys Thr Tyr Leu Ser Ile Arg
2540 2545 2550
Lys Gly Lys Ser Asp Gly Leu Leu Gly Thr Gly Ile Ser Ala Ala
2555 2560 2565
Met Glu Ile Leu Asn Gln Asn Pro Ile Ser Val Gly Ile Ser Val
2570 2575 2580
Met Leu Gly Val Gly Ala Ile Ala Ala His Asn Ala Ile Glu Ser
2585 2590 2595
Ser Glu Gln Lys Arg Thr Leu Leu Met Lys Val Phe Val Lys Asn
2600 2605 2610
Phe Leu Asp Gln Ala Ala Thr Asp Glu Leu Val Lys Glu Asn Pro
2615 2620 2625
Glu Lys Ile Ile Met Ala Leu Phe Glu Ala Val Gln Thr Ile Gly
2630 2635 2640
Asn Pro Leu Arg Leu Ile Tyr His Leu Tyr Gly Val Tyr Tyr Lys
2645 26502655
Gly Trp Glu Ala Lys Glu Leu Ala Glu Lys Thr Ala Gly Arg Asn
2660 2665 2670
Leu Phe Thr Leu Ile Met Phe Glu Ala Phe Glu Leu Leu Gly Met
2675 2680 2685
Asp Ser Glu Gly Lys Ile Arg Asn Leu Ser Gly Asn Tyr Ile Leu
2690 2695 2700
Asp Leu Ile Phe Asn Leu His Asn Lys Leu Asn Lys Gly Leu Lys
2705 2710 2715
Lys Leu Val Leu Gly Trp Ala Pro Ala Pro Leu Ser Cys Asp Trp
2720 2725 2730
Thr Pro Ser Asp Glu Arg Ile Ser Leu Pro His Asn Asn Tyr Leu
2735 2740 2745
Arg Val Glu Thr Arg Cys Pro Cys Gly Tyr Glu Met Lys Ala Ile
2750 2755 2760
Lys Asn Val Ala Gly Lys Leu Thr Lys Val Glu Glu Lys Gly Ser
2765 2770 2775
Phe Leu Cys Arg Asn Arg Leu Gly Arg Gly Pro Pro Asn Phe Lys
2780 2785 2790
Val Thr Lys Phe Tyr Asp Asp Asn Leu Ile Glu Val Lys Pro Val
2795 2800 2805
Ala Arg Leu Glu Gly Gln Val Asp Leu Tyr Tyr Lys Gly Val Thr
2810 2815 2820
Ala Lys Leu Asp Tyr Asn Asn Gly Lys Val Leu Leu Ala Thr Asn
2825 2830 2835
Lys Trp Glu Val Asp His Ala Phe Leu Thr Arg Leu Val Lys Lys
2840 2845 2850
His Thr Gly Ile Gly Phe Lys Gly Ala Tyr Leu Gly Asp Arg Pro
2855 2860 2865
Asp His Gln Asp Leu Val Asp Arg Asp Cys Ala Thr Ile Thr Lys
2870 2875 2880
Asn Ser Val Gln Phe Leu Lys Met Lys Lys Gly Cys Ala Phe Thr
2885 2890 2895
Tyr Asp Leu Thr Ile Ser Asn Leu Val Arg Leu Ile Glu Leu Val
2900 2905 2910
His Lys Asn Asn Leu Gln Glu Arg Glu Ile Pro Thr Val Thr Val
2915 2920 2925
Thr Thr Trp Leu Ala Tyr Ser Phe Val Asn Glu Asp Leu Gly Thr
2930 2935 2940
Ile Lys Pro Val Leu Gly Glu Lys Val Ile Pro Glu Pro Pro Glu
2945 2950 2955
Glu Leu Ser Leu Gln Pro Thr Val Arg Leu Val Thr Thr Glu Thr
2960 2965 2970
Ala Ile Thr Ile Thr Gly Glu Ala Glu Val Met Thr Thr Gly Ile
2975 2980 2985
Thr Pro Val Val Glu Met Lys Glu Glu Pro Gln Leu Asp His Gln
2990 2995 3000
Ser Thr Thr Leu Lys Val Gly Leu Lys Glu Gly Glu Tyr Pro Gly
3005 3010 3015
Pro Gly Val Asn Pro Asn His Leu Ala Glu Val Ile Asp Glu Lys
3020 3025 3030
Asp Asp Arg Pro Phe Val Leu Ile Ile Gly Asn Lys Gly Ser Thr
3035 3040 3045
Ser Asn Arg Ala Arg Thr Ala Lys Asn Ile Arg Leu Tyr Lys Gly
3050 3055 3060
Asn Asn Pro Arg Glu Ile Arg Asp Leu Met Ser Gln Gly Arg Ile
3065 3070 3075
Leu Thr Val Ala Leu Lys Glu Leu Asp Pro Glu Leu Lys Glu Leu
3080 3085 3090
Val Asp Tyr Lys Gly Thr Phe Leu Asn Arg Glu Ala Leu Glu Ala
3095 3100 3105
Leu Ser Leu Gly Lys Pro Ile Lys Arg Lys Thr Thr Thr Ala Met
3110 3115 3120
Ile Arg Arg Leu Ile Glu Pro Glu Val Glu Glu Glu Leu Pro Asp
3125 3130 3135
Trp Phe Gln Ala Glu Glu Pro Leu Phe Leu Glu Ala Lys Ile Gln
3140 3145 3150
Asn Asp Leu Tyr His Leu Ile Gly Ser Val Asp Ser Ile Lys Ser
3155 3160 3165
Lys Ala Lys Glu Leu Gly Ala Thr Asp Asn Thr Lys Ile Val Lys
3170 3175 3180
Glu Val Gly Ala Arg Thr Tyr Thr Met Lys Leu Ser Ser Trp Ser
3185 3190 3195
Thr Gln Val Thr Lys Lys Gln Met Ser Leu Ala Pro Leu Phe Glu
3200 3205 3210
Glu Leu Leu Leu Lys Cys Pro Pro Cys Ser Lys Ile Ser Lys Gly
3215 3220 3225
His Met Val Ser Ala Tyr Gln Leu Ala Gln Gly Asn Trp Glu Pro
3230 3235 3240
Leu Gly Cys Gly Val Tyr Met Gly Thr Ile Pro Ala Arg Arg Leu
3245 3250 3255
Lys Ile His Pro Tyr Glu Ala Tyr Leu Lys Leu Lys Glu Leu Val
3260 3265 3270
Glu Val Glu Ser Ser Arg Ala Thr Ala Lys Glu Ser Ile Ile Arg
3275 3280 3285
Glu His Asn Thr Trp Ile Leu Arg Lys Val Arg His Glu Gly Asn
3290 3295 3300
Leu Arg Thr Lys Ser Met Ile Asn Pro Gly Lys Ile Ser Asp Gln
3305 3310 3315
Leu Cys Arg Asp Gly His Lys Arg Asn Ile Tyr Asn Lys Ile Ile
3320 3325 3330
Gly Ser Thr Met Ala Ser Ala Gly Ile Arg Leu Glu Lys Leu Pro
3335 3340 3345
Val Val Arg Ala Gln Thr Asp Thr Thr Ser Phe His Gln Ala Ile
3350 3355 3360
Arg Glu Lys Ile Asp Lys Thr Glu Asn Lys Gln Thr Pro Glu Leu
3365 3370 3375
His Glu Glu Leu Met Lys Val Phe Asp Cys Leu Lys Ile Pro Glu
3380 3385 3390
Leu Lys Glu Ser Tyr Asp Glu Val Ser Trp Glu Gln Leu Glu Ala
3395 3400 3405
Gly Ile Asn Arg Lys Gly Ala Ala Gly Tyr Leu Glu Ser Lys Asn
3410 3415 3420
Ile Gly Glu Val Leu Asp Thr Glu Lys His Ile Val Glu Gln Leu
3425 3430 3435
Ile Lys Asp Leu Arg Lys Gly Lys Lys Ile Arg Tyr Tyr Glu Thr
3440 3445 3450
Ala Ile Pro Lys Asn Glu Lys Arg Asp Val Ser Asp Asp Trp Glu
3455 3460 3465
Ala Gly Glu Phe Val Asp Glu Lys Lys Pro Arg Val Ile Gln Tyr
3470 3475 3480
Pro Asp Ala Lys Val Arg Leu Ala Ile Thr Lys Val Met Tyr Lys
3485 3490 3495
Trp Val Lys Gln Lys Pro Val Val Ile Pro Gly Tyr Glu Gly Lys
3500 3505 3510
Thr Pro Leu Phe Asp Ile Phe Asn Lys Val Lys Lys Glu Trp Asp
3515 3520 3525
Ser Phe Gln Asp Pro Val Ala Val Ser Phe Asp Thr Lys Ala Trp
3530 3535 3540
Asp Thr Gln Val Thr Ser Arg Asp Leu Met Leu Ile Lys Asp Ile
3545 3550 3555
Gln Lys Tyr Tyr Phe Lys Arg Ser Ile His Lys Phe Leu Asp Thr
3560 3565 3570
Ile Thr Glu His Met Val Glu Val Pro Val Ile Thr Ala Asp Gly
3575 3580 3585
Glu Val Tyr Ile Arg Asn Gly Gln Arg Gly Ser Gly Gln Pro Asp
3590 3595 3600
Thr Ser Ala Gly Asn Ser Met Leu Asn Val Leu Thr Met Ile Tyr
3605 3610 3615
Ala Phe Cys Lys Ser Thr Gly Ile Pro Tyr Arg Gly Phe Ser Arg
3620 3625 3630
Val Ala Arg Ile His Val Cys Gly Asp Asp Gly Phe Leu Ile Thr
3635 3640 3645
Glu Arg Gly Leu Gly Leu Lys Phe Ser Glu Lys Gly Met Gln Ile
3650 3655 3660
Leu His Glu Ala Gly Lys Pro Gln Lys Ile Thr Glu Gly Asp Lys
3665 3670 3675
Met Lys Val Ala Tyr Arg Phe Glu Asp Ile Glu Phe Cys Ser His
3680 3685 3690
Thr Pro Val Pro Val Arg Trp Ala Asp Asn Thr Ser Ser Tyr Met
3695 3700 3705
Ala Gly Arg Ser Thr Ala Thr Ile Leu Ala Lys Met Ala Thr Arg
3710 3715 3720
Leu Asp Ser Ser Gly Glu Arg Gly Ser Thr Ala Tyr Glu Lys Ala
3725 3730 3735
Val Ala Phe Ser Phe Leu Leu Met Tyr Ser Trp Asn Pro Val Val
3740 3745 3750
Arg Arg Ile Cys Leu Leu Val Leu Ser Gln Phe Pro Glu Ile Ser
3755 3760 3765
Pro Ser Lys Asn Thr Ile Tyr Tyr Tyr Gln Gly Asp Pro Ile Ala
3770 3775 3780
Ala Tyr Arg Glu Val Ile Gly Lys Gln Leu Cys Glu Leu Lys Arg
3785 3790 3795
Thr Gly Phe Glu Lys Leu Ala Gly Leu Asn Leu Ser Met Thr Thr
3800 3805 3810
Leu Gly Ile Trp Thr Lys His Thr Ser Lys Arg Leu Ile Gln Ala
3815 3820 3825
Cys Val Glu Ile Gly Lys Arg Glu Gly Thr Trp Leu Val Asn Ala
3830 3835 3840
Asp Arg Leu Ile Ala Gly Lys Thr Gly Lys Phe Tyr Ile Pro Ser
3845 3850 3855
Thr Gly Val Thr Leu Leu Gly Lys His Tyr Glu Glu Ile Asn Leu
3860 3865 3870
Lys Gln Lys Ala Ala Gln Pro Pro Ile Glu Gly Val Asp Arg Tyr
3875 3880 3885
Lys Leu Gly Pro Ile Val Asn Val Ile Leu Arg Arg Leu Arg Val
3890 3895 3900
Met Leu Met Thr Val Ala Ser Gly Ser Trp
3905 3910
<210>10
<211>12332
<212>DNA
<213>人工序列XIKE-C BVDV-序列
<400>10
gtatacgaga ttagctaaag aactcgtata tggattggac gtcaacaaat ttttaattgg60
caacgtaggg aaccttcccc tcagcgaagg ccgaaaagag gctagccatg cccttagtag120
gactagcaaa agtaggggac tagcggtagc agtgagttcg ttggatggcc gaacccctga180
gtacagggga gtcgtcaatg gttcgacact ccattagtcg aggagtctcg agatgccatg240
tggacgaggg catgcccacg gcacatctta acccatgcgg gggttgcatg ggtgaaagcg300
ctattcgtgg cgttatggac acagcctgat agggtgtagc agagacctgc tattccgcta360
gtaaaaactc tgctgtacat ggcacatgga gttgttttca aatgaacttt tatacaaaac420
atataaacaa aaaccagcag gcgtcgtgga acctgtttac gacgtcaacg ggcgcccact480
gtttggagag agcagtgact tgcacccgca gtcaacacta aaactaccac accaacgagg540
cagcgccaac atcctgacca atgctaggtc cctaccgcgg aaaggtgact gccggagagg600
taatgtgtat ggaccggtga gtggcatcta tatcaaacca ggaccgatct actaccagga660
ttatgtgggc cccgtctatc atagagcccc actggaacta tgtagggagg caagtatgtg720
cgaaacaact aggagagttg gcagagtgac cggtagtgat gggaaattat atcatatcta780
catctgcata gatgggtgta tcctcctgaa gagggcgact aggaaccaac cagaagtcct840
gaaatgggta tacaacagat taaattgtcc tttatgggtc accagctgct ccgatgaagg900
gagcaagggt gctacaagta agaagcagcc taagccagat aggatagaaa aaggtaagat960
gaaaatagcc ccaaaagaga cagaaaaaga ttgcaaaacc agaccccccg acgcgactat1020
agtagtagaa ggggttaagt accaggtgaa gaaaaaagga aaggtaaggg gaaaaaatac1080
tcaagatggg ttatatcaca acaagaataa gccccctgaa tcaagaaaaa aattggaaaa1140
ggcactgctg gcttgggcca tcttagcagc ggtcctgctt cagctggtaa caggagagaa1200
tatcacccag tggaacttga tggacaacgg caccgaggga atacagcaag cgatgttcct1260
aagaggggtg aacaggagtc tattaggaat ttggccagag aaaatttgca ccggagtacc1320
aactcactt agcaacagact atgagcttaa agagatagtg gggatgatgg acgcgagtga1380
gaagaccaac tacacgtgtt gcaggttgca aagacatgag tggaataaac atggttggtg1440
taactggttt catatagaac cgtggatatg gttgatgaac aaaacccaaa acaacctgac1500
agaagggcaa ccgcttaggg agtgtgctgt gacttgtagg tatgacaagg aaacagaatt1560
gaacatcgtg acacaggcta gggacagacc tacaactctg acaggttgca agaaaggcaa1620
gaatttctct ttcgcaggtg ttatactgga tgggccctgt aactttaaag tatcggttga1680
agatgtgctg ttcaaggagc acgattgcgg caacatgctg caagagaccg cgatacagct1740
actcgatggg gcaaccaaca ccattgaggg agcaagggta gggacggcca agttgacaac1800
ctggttaggg aagcaattag ggatccttgg taagaagttg gagaacaaaa gcaaagcatg1860
gtttggtgca catgcagcaa gtccatactg cggagtggag aggaagatcg gttacgtatg1920
gtatacaaaa aactgcactc cagcttgcct tccaagaaac actagaataa taggccccgg1980
gaaatttgat accaacgccg aagatggaaa aatactccat gagatggggg ggcacctctc2040
agaatttgtc ctattgtcct tggtggttct gtctgacttt gccccggaaa ccgcgagcgt2100
catctacttg gttctacatt ttgcgatccc gcaaagccac gttgatgtag acacatgcga2160
caagaaccag ctgaatttaa cggtagcaac cacagtagca gaggtcatac cagggacagt2220
gtggaaccta gggaagtatg tctgcataag accagactgg tggccatatg agacgacgac2280
agtcttcgtc atagaggaag cagggcaagt aatcaaattg atgctaaggg ccatcagaga2340
cttaactagg atatggaatg ctgccactac cacagctttc ttaatctttt tagtaaaagc2400
actgagggga caactaatcc aagggctatt gtggctgatg ctaataacag gagcacaggg2460
cttccctgaa tgcaaagagg gcttccaata tgccatatct aaagacagga aaatggggtt2520
attggggcca gagagcttaa ctacaacatg gcacctcccc accaaaaaaa tagtggattc2580
catggtgcat gtatggtgtg aaggaaaaga cttgaaaata ttaaaaatgt gcacaaagga2640
agagaggtat ctagtggctg tgcacgagag agccttatca accagtgccg agtttatgca2700
gatcagtgat gggacaatag gcccagacgt gatagatatg cctgatgact ttgagtttgg2760
actctgccct tgtgactcaa aaccagtgat aaagggcaaa tttaatgcca gcttactgaa2820
tggaccagct ttccagatgg tatgcccaca ggggtggact ggtacaatag aatgcaccct2880
agcgaaccaa gacaccttgg acacaactgt cattaggaca tatagaagaa ctaccccatt2940
tcagcggaga aaatggtgta cctatgaaaa aataataggg gaagatatct atgaatgcat3000
tctaggtgga aactggacat gcataaccgg tgaccatagc aggttgaaag acggacctat3060
caagaagtgt aagtggtgtg gccatgactt cgtcaactca gaggggctac cacactaccc3120
aataggcaag tgcatgctca tcaacgagag tgggtacagg tatgtagatg acacctcttg3180
cgataggggt ggtgtagcca tagttccatc tggcaccgta aagtgtagaa taggtaacgt3240
cacggtgcaa gttatcgcta ctaacaatga tctgggaccc atgccttgca gcccagctga3300
agtgatagca agtgaaggac cagtggaaaa gactgcatgc acattcaact attcaaggac3360
tctacctaat aagtattatg agccaaggga ccggtacttc caacaataca tgttaaaagg3420
ggagtggcaa tattggttcg acctggattc tgtagaccac cacaaagact acttctcaga3480
gttcataatc atagcagtgg tcgccttgtt gggtggtaag tacgtactgt ggctcttgat3540
aacatacaca atactgtctg agcagatggc tatgggtgct ggagtgaata ctgaagagat3600
agtcatgata ggcaatttgc tgacagacag tgatattgag gttgtggttt atttccttct3660
tctgtactta atagttaaag aggaactggc gaggaaatgg attatactgg tataccacat3720
ccttgtagcc aaccctatga aaacaattgg ggtcgtctta ctaatgctag ggggagtggt3780
gaaggccagc agaatcaatg ctgatgacca aagtgctatg gacccatgct ttcttctcgt3840
gacaggcgta gtggctgttt tgatgatcgc tagaagagaa cctgccacat taccactgat3900
tgtagcattg ctagcaataa gaacatcagg attcctactg cccgctagca ttgatgtaac3960
tgtagcagta gtattaattg tacttttgtt ggctagctac ataacagact actttagata4020
taaaaagtgg cttcaactct tatttagtct gatagctggt atctttatta taaggagctt4080
aaaacatatc aaccagatgg aggtaccaga aatatctatg ccaagttgga gacctctagc4140
tctggtcctt ttctatataa catctacagc aataaccact aattgggaca ttgacttagc4200
aggcttcctg ctgcaatggg cgccagcagt gatcatgatg gctaccatgt gggcagactt4260
tttgactctg atcatagtcc tgcccagtta cgagttatct aagctttact tcctaaagaa4320
cgtcaggaca gacgtggaaa agaactggct cggcaaagtg aaatacagac agatcagttc4380
agtttatgac atctgtgaca gtgaggaagc agtgtaccta tttccatcaa ggcataagag4440
tggaagcagg ccagatttca tattaccttt tttgaaagcc gtgttaataa gctgcatcag4500
cagccaatgg caagtggttt acatttctta cctaatactg gaaattacat actatatgca4560
caggaaaatc atagatgagg tgtcaggagg agcaaatttt ctatcaagac tcatagcagc4620
catcatagaa ttaaattggg ccatagatga tgaggaatgt aaaggactga agaaactgta4680
tctcttgtca gggagagcga agaatttgat agttaaacat aaggtaagaa atgaagccgt4740
ccacagatgg tttggtgagg aggaaatata cggggcaccc aaggtgatca ctatcataaa4800
agctagtacc ctaagtaaaa acaggcactg cataatctgc acgatctgtg aagggaaaga4860
atggaatgga gccaactgcc caaagtgtgg aagacaagga aagcccataa catgtggaat4920
gacactcgca gactttgagg agaaacatta caaaaagata tttataagag aagaatcttc4980
ttgtcctgtg ccttttgatc cttcttgcca ttgtaattat tttcgccacg atgggccttt5040
caggaaagag tataagggtt acgtccaata cacagccaga ggacaactct ttctgaggaa5100
cctaccaatt ctagcgacga agatgaagct attaatggtg ggaaacctcg gcgcagaaat5160
tggcgacctg gaacatctag gatgggtact gagagggcca gccgtgtgca aaaaaattac5220
caaccatgag aagtgccacg taaacatcat ggataagcta actgcatttt ttggaatcat5280
gcctagaggc acgaccccta gggcacctgt gaggttcccc acagcactac taaaagtgag5340
aagggggcta gagacgggat gggcttacac gcaccaagga gggatcagct cggtagacca5400
tgtcacagcc ggaaaggatt tactagtgtg tgacagtatg ggcaggacca gggttgtctg5460
tcatagtaac aataagatga ctgatgagac tgagtatggc atcaagaccg actcagggtg5520
tcccgaaggt gcgaggtgtt acgtgctaaa cccagaagct gttaacattt ctggcacaaa5580
aggagctatg gtacacctcc agaaaacggg gggggagttc acatgtgtca ctgcctcagg5640
gaccccggct ttcttcgatc tgaaaaatct aaaaggctgg tccgggctac caatttttga5700
agcatccagt ggcagggtgg ttggtagggt gaaagtcggc aagaatgagg attccaagcc5760
caccaaacta atgagcggaa tccagacagt gtctaagaac cagacagacc tagcggacat5820
cgtaaaaaaa ttgactagta tgaacagagg agagttcaaa cagataacat tagccactgg5880
ggcaggaaaa actacggaac tgccaaggtc cgtcatagag gagataggga ggcacaaaag5940
ggtcttagtc ctgataccat tgagagcagc agcagagtca gtgtatcagt atatgagagt6000
gaagtaccca agtatatctt tcaatttgag aataggagat atgaaggaag gtgacatggc6060
cactggtatc acctacgcct catatgggta cttttgtcag cttcctcagc ccaaactgag6120
agctgccatg gtagagtact catatatatt cttagatgag taccactgtg ctacacccga6180
gcaattagca ataattggaa agatacacag gtttgctgaa aatcttagag tggtagcaat6240
gacagcaacc ccagctggaa cggtcacaac gactggtcag aaacacccta tagaggagtt6300
catagcccca gaggtgatga aaggtgaaga tctaggtagt gaatacttgg atattgcagg6360
gttgaagata ccgactgaag agatgaaagg caacatgctc gtgttcgcgc caactaggaa6420
catggcagta gaaacagcta agaaattgaa ggctaaggga tacaactctg gatactatta6480
cagtggggaa aacccagaga acttgagggt ggtaacctcg caatccccgt atgtggtagt6540
agccaccaat gccatagagt caggtgtgac attaccagac ttagacacag ttgtagacac6600
tggactaaag tgtgagaaga gggtgaggat ttcttcaaaa atgcccttca ttgtaacagg6660
acttaagaga atggcagtca caatcggaga gcaagcccag cgcaggggta gagtaggaag6720
agtcaagcca ggtaggtact ataggagtca agaaacagct tcagggtcaa aagattacca6780
ttacgaccta ctgcaagccc agaggtacgg aatagaagat ggaattaatg taacaaagtc6840
attcagggag atgaactatg attggagcct ttacgaagag gacagcttga tgataactca6900
actcgaggtc cttaacaacc tccttatatc agaagacctg cctgccgcag tgaagaacat6960
catggcccgg accgatcacc cagaacccat acaactggcc tataacagtt atgaaaacca7020
aattccagtg ctgttcccaa agatcaaaaa tggtgaggtg acagacagtt atgagaatta7080
cacatatctc aatgcaagaa aattaggaga ggacgtgccg gcatatgtgt acgccacaga7140
ggatgaggat ctagcagtgg atcttctggg tatggattgg ccggacccag gcaaccaaca7200
ggtggtagag acagggaggg cattaaaaca agtaactggc ttatccacag cagaaaacgc7260
cctcttgata gccctattcg gctacgtcgg gtaccagaca ctttcaaaaa ggcacatacc7320
catgattact gacatctata cacttgaaga ccacaggctt gaggacacaa cccacctcca7380
gtttgcccca aacgctataa ggaccgacgg caaggactca gagttgaagg aattagctgt7440
gggagacctt gataaatatg tggacgcact ggtagactac tccaaacaag ggatgaaatt7500
catcaaagtc caagctgaaa aggtcagaga ctcccagtct acgaaggaag gcttgcaaac7560
cattaaggag tatgtggata agtttataca atcactaaca gagaataagg aggagatcat7620
caggtatgga ctatggggag ttcacacggc actctacaaa agcttggcag cgagactggg7680
gcatgaaa cagcttttgcaa ctttagtggt aaaatggttg gcttttgggg gcgaaacggt7740
atctgctcac atcaagcaag tagcagttga tctagtagta tattatatca tcaacaaacc7800
atcttttcct ggagatacag agacccaaca agaggggagg aagtttgtgg ctagtctttt7860
tatatctgca ctagcaacat acacatataa aacctggaat tacaacaatc tgcaacgggt7920
tgtcgaacct gccttagctt acctcccata tgctacaagt gccttgaagt tgttcacacc7980
cacaagatta gagagtgtgg tcatactcag ttctacaatt tacaagacat acctctctat8040
aaggaagggt aagagtgacg gcttgttagg tacaggcata agtgcagcca tggagatctt8100
aaaccaaaac ccaatctcag taggtatatc tgtgatgctg ggggtaggtg ccatcgccgc8160
ccataatgca atagaatcta gtgaacagaa aagaactttg ctgatgaagg tctttgtaaa8220
aaacttctta gaccaagcag caacagatga gctagtcaaa gagaaccctg aaaaaataat8280
catggctcta tttgaagcag tccagaccat aggaaacccc ctaagactca tctaccatct8340
gtacggggtg tactataagg ggtgggaagc aaaagaactc gcagagaaaa ctgctggccg8400
caacttattc acattgatca tgtttgaggc ctttgagctt ttaggtatgg actcagaagg8460
aaagataaga aacttgtcag gcaactacat actggactta atcttcaact tgcataataa8520
attaaacaag gggctcaaaa aactagtcct tgggtgggct cctgcacctt tgagctgtga8580
ttggacacca agtgatgaga gaataagcct acctcataac aactacttaa gggtagaaac8640
caggtgtcct tgtggctatg agatgaaggc aataaaaaat gttgctggta aattgacaaa8700
agttgaagaa aaggggtcct tcctatgcag gaatagatta gggagaggac ctccaaactt8760
caaagtaaca aagttctatg atgataactt gatagaagtc aagccagtag ctaggctaga8820
aggccaggtg gacctctatt acaagggagt aacagctaag ttagactaca acaatgggaa8880
agtactgtta gctaccaaca agtgggaggt ggaccacgct ttcctgacca gactagtaaa8940
gaagcacaca gggataggtt ttaaaggtgc atatttgggt gaccgaccag accatcaaga9000
tcttgtcgat agagattgtg caactataac gaagaactca gtacagttcc taaaaatgaa9060
gaagggttgc gctttcacat atgacctaac aatctctaac cttgtcaggc ttattgaact9120
agtccataag aataatttac aagaaagaga gatccctacc gtgacagtaa ctacttggct9180
tgcatattct tttgtcaatg aagacctggg gactatcaag cctgtattgg gggagaaagt9240
catcccagaa ccccccgagg agttgagtct ccaacccacc gtgagactag tcaccactga9300
aacagcaata accataacag gggaggctga agtgatgacg acagggatca caccagtggt9360
agagatgaaa gaagaacctc agctggacca ccagtcaact accctaaagg tagggttgaa9420
ggaaggggaa tatccagggc caggagttaa ccctaaccat ttagcagagg tgatagatga9480
gaaagatgac aggccttttg tcctaatcat cggtaacaaa ggttctacct cgaacagagc9540
aagaacggcc aagaatatac ggctgtacaa aggaaacaac ccaagagaga tcagggatct9600
gatgagccaa ggaagaatat tgacggttgc tctaaaagag ttggacccgg aattaaaaga9660
attagtagat tacaagggga cctttctcaa tagggaagct ttagaagccc taagcttagg9720
taagccaatc aagaggaaaa ccacaacagc aatgatcagg aggttaatag agccagaggt9780
tgaggaggaa ctaccagatt ggttccaagc ggaagaaccc ctatttttgg aagcaaaaat9840
acagaatgac ttataccacc taattggcag tgtagatagt ataaaaagca aagcaaagga9900
attaggggcc acagataaca caaagatagt gaaggaagtt ggggctagga cctatacgat9960
gaaattgagc agctggagca cacaagttac aaaaaaacag atgagtctag cccctctctt10020
tgaagagctg ttattaaagt gccctccatg tagtaaaatt tcaaagggac atatggtgtc10080
agcataccaa ctggctcaag gaaactggga acccctcggg tgtggggtct atatgggaac10140
cataccagct aggcgtctca agatccaccc ttatgaggct taccttaaac tcaaagagct10200
ggtggaagtt gaatcttcga gggccactgc aaaagaatcc atcataagag aacataacac10260
ctggatcctg cggaaggtga gacatgaagg gaacctaaga accaaatcaa tgatcaaccc10320
tgggaaaata tcagatcagc tatgcagaga tggacacaaa agaaacatat ataataagat10380
cataggctca acaatggcct ctgctggtat taggctggag aaactgccag tagtccgagc10440
ccaaactgac acaaccagtt tccaccaagc cataagagaa aaaattgata aaacagaaaa10500
caagcagacc cctgaattgc atgaagaact aatgaaggtc ttcgactgct taaagatccc10560
agagctgaag gaatcgtatg atgaagtttc atgggaacaa ttagaagccg ggataaaccg10620
taagggtgca gcaggctatc tagagagcaa gaacataggg gaagtcctag acacagagaa10680
acacatagta gagcagctga tcaaggatct gaggaagggg aagaagatta ggtactatga10740
aacagccatc cccaagaatg agaagagaga cgtcagcgac gactgggaag ccggagagtt10800
cgttgatgaa aagaaaccaa gagtaatcca gtacccggac gccaaggtga gactggccat10860
tacaaaagtg atgtacaaat gggtaaagca aaaaccagtg gtgatacccg gctatgaagg10920
taaaacacct ctatttgaca tattcaacaa agtgaagaag gaatgggatt cattccagga10980
ccccgtagca gtgagctttg acaccaaagc gtgggataca caagtcacca gtagagacct11040
aatgttgata aaggatatcc agaaatatta tttcaagaga agtatacaca aatttttaga11100
tacaataaca gaacacatgg tggaggtacc tgtcattaca gcagacggtg aagtttacat11160
aaggaatggt cagaggggta gtggccaacc cgacacaagt gctggtaata gtatgttgaa11220
tgtcctaacc atgatatatg ctttctgtaa aagtacaggc ataccttaca ggggattcag11280
cagagtggca agaatccatg tgtgtggtga tgatggcttt ttgataacag agagaggact11340
gggactgaaa ttctctgaga agggtatgca gatattacat gaggccggga agccccagaa11400
aataactgaa ggggacaaaa tgaaagtggc atacagattc gaggacatag agttttgttc11460
ccatactccc gtgccagtca gatgggcaga taacaccagt agttacatgg cagggaggag11520
cacagccact atactagcta agatggcaac caggctggat tccagcggag agaggggtag11580
cacagcttat gagaaggccg tagccttcag cttccttttg atgtactcat ggaatcccgt11640
agttagaagg atctgcttac tggtgttgtc acagtttcca gaaatatccc catccaaaaa11700
cacaatatac tactaccaag gggatcccat agctgcgtac agagaagtga tagggaaaca11760
gctgtgtgaa ctgaaaagaa caggatttga gaagctggct ggtctgaatt tgagtatgac11820
cactctaggc atctggacaa aacatactag taaaagacta atccaagcct gtgtagaaat11880
aggtaagaga gaaggtacct ggttagttaa tgctgacaga ctgattgcag gaaagactgg11940
gaagttttac atcccaagca ctggtgtcac tctgttggga aaacactatg aggaaattaa12000
cttaaagcaa aaggcggcac aaccgccgat agagggggtt gacagatata agttgggccc12060
catagttaat gttatcttga gaaggctgag ggtgatgctg atgacagttg ccagcggaag12120
ctggtgaat ccgtccggagc gtcgtgccct cactcaaggt ttttaattgt aaatattgta12180
aatagacagc taagatattt attgtagttg gatagtaatg cagtgatagt aaatacccca12240
atttaacact acctccaatg cactaagcac tttagctgtg tgaggttaac tcgacgtcca12300
cggttggact agggaagacc tctaacagcc cc 12332
<210>11
<211>11840
<212>DNA
<213>人工序列XIKE-C-NdN BVDV-序列
<400>11
gtatacgaga ttagctaaag aactcgtata tggattggac gtcaacaaat ttttaattgg60
caacgtaggg aaccttcccc tcagcgaagg ccgaaaagag gctagccatg cccttagtag120
gactagcaaa agtaggggac tagcggtagc agtgagttcg ttggatggcc gaacccctga180
gtacagggga gtcgtcaatg gttcgacact ccattagtcg aggagtctcg agatgccatg240
tggacgaggg catgcccacg gcacatctta acccatgcgg gggttgcatg ggtgaaagcg300
ctattcgtgg cgttatggac acagcctgat agggtgtagc agagacctgc tattccgcta360
gtaaaaactc tgctgtacat ggcacatgga gttgttttcc gatgaaggga gcaagggtgc420
tacaagtaag aagcagccta agccagatag gatagaaaaa ggtaagatga aaatagcccc480
aaaagagaca gaaaaagatt gcaaaaccag accccccgac gcgactatag tagtagaagg540
ggttaagtac caggtgaaga aaaaaggaaa ggtaagggga aaaaatactc aagatgggtt600
atatcacaac aagaataagc cccctgaatc aagaaaaaaa ttggaaaagg cactgctggc660
ttgggccatc ttagcagcgg tcctgcttca gctggtaaca ggagagaata tcacccagtg720
gaacttgatg gacaacggca ccgagggaat acagcaagcg atgttcctaa gaggggtgaa780
caggagtcta ttaggaattt ggccagagaa aatttgcacc ggagtaccaa ctcacttagc840
aacagactat gagcttaaag agatagtggg gatgatggac gcgagtgaga agaccaacta900
cacgtgttgc aggttgcaaa gacatgagtg gaataaacat ggttggtgta actggtttca960
tatagaaccg tggatatggt tgatgaacaa aacccaaaac aacctgacag aagggcaacc1020
gcttagggag tgtgctgtga cttgtaggta tgacaaggaa acagaattga acatcgtgac1080
acaggctagg gacagaccta caactctgac aggttgcaag aaaggcaaga atttctcttt1140
cgcaggtgtt atactggatg ggccctgtaa ctttaaagta tcggttgaag atgtgctgtt1200
caaggagcac gattgcggca acatgctgca agagaccgcg atacagctac tcgatggggc1260
aaccaacacc attgagggag caagggtagg gacggccaag ttgacaacct ggttagggaa1320
gcaattaggg atccttggta agaagttgga gaacaaaagc aaagcatggt ttggtgcaca1380
tgcagcaagt ccatactgcg gagtggagag gaagatcggt tacgtatggt atacaaaaaa1440
ctgcactcca gcttgccttc caagaaacac tagaataata ggccccggga aatttgatac1500
caacgccgaa gatggaaaaa tactccatga gatggggggg cacctctcag aatttgtcct1560
attgtccttg gtggttctgt ctgactttgc cccggaaacc gcgagcgtca tctacttggt1620
tctacatttt gcgatcccgc aaagccacgt tgatgtagac acatgcgaca agaaccagct1680
gaatttaacg gtagcaacca cagtagcaga ggtcatacca gggacagtgt ggaacctagg1740
gaagtatgtc tgcataagac cagactggtg gccatatgag acgacgacag tcttcgtcat1800
agaggaagca gggcaagtaa tcaaattgat gctaagggcc atcagagact taactaggat1860
atggaatgct gccactacca cagctttctt aatcttttta gtaaaagcac tgaggggaca1920
actaatccaa gggctattgt ggctgatgct aataacagga gcacagggct tccctgaatg1980
caaagagggc ttccaatatg ccatatctaa agacaggaaa atggggttat tggggccaga2040
gagcttaact acaacatggc acctccccac caaaaaaata gtggattcca tggtgcatgt2100
atggtgtgaa ggaaaagact tgaaaatatt aaaaatgtgc acaaaggaag agaggtatct2160
agtggctgtg cacgagagag ccttatcaac cagtgccgag tttatgcaga tcagtgatgg2220
gacaataggc ccagacgtga tagatatgcc tgatgacttt gagtttggac tctgcccttg2280
tgactcaaaa ccagtgataa agggcaaatt taatgccagc ttactgaatg gaccagcttt2340
ccagatggta tgcccacagg ggtggactgg tacaatagaa tgcaccctag cgaaccaaga2400
caccttggac acaactgtca ttaggacata tagaagaact accccatttc agcggagaaa2460
atggtgtacc tatgaaaaaa taatagggga agatatctat gaatgcattc taggtggaaa2520
ctggacatgc ataaccggtg accatagcag gttgaaagac ggacctatca agaagtgtaa2580
gtggtgtggc catgacttcg tcaactcaga ggggctacca cactacccaa taggcaagtg2640
catgctcatc aacgagagtg ggtacaggta tgtagatgac acctcttgcg ataggggtgg2700
tgtagccata gttccatctg gcaccgtaaa gtgtagaata ggtaacgtca cggtgcaagt2760
tatcgctact aacaatgatc tgggacccat gccttgcagc ccagctgaag tgatagcaag2820
tgaaggacca gtggaaaaga ctgcatgcac attcaactat tcaaggactc tacctaataa2880
gtattatgag ccaagggacc ggtacttcca acaatacatg ttaaaagggg agtggcaata2940
ttggttcgac ctggattctg tagaccacca caaagactac ttctcagagt tcataatcat3000
agcagtggtc gccttgttgg gtggtaagta cgtactgtgg ctcttgataa catacacaat3060
actgtctgag cagatggcta tgggtgctgg agtgaatact gaagagatag tcatgatagg3120
caatttgctg acagacagtg atattgaggt tgtggtttat ttccttcttc tgtacttaat3180
agttaaagag gaactggcga ggaaatggat tatactggta taccacatcc ttgtagccaa3240
ccctatgaaa acaattgggg tcgtcttact aatgctaggg ggagtggtga aggccagcag3300
aatcaatgct gatgaccaaa gtgctatgga cccatgcttt cttctcgtga caggcgtagt3360
ggctgttttg atgatcgcta gaagagaacc tgccacatta ccactgattg tagcattgct3420
agcaataaga acatcaggat tcctactgcc cgctagcatt gatgtaactg tagcagtagt3480
attaattgta cttttgttgg ctagctacat aacagactac tttagatata aaaagtggct3540
tcaactctta tttagtctga tagctggtat ctttattata aggagcttaa aacatatcaa3600
ccagatggag gtaccagaaa tatctatgcc aagttggaga cctctagctc tggtcctttt3660
ctatataaca tctacagcaa taaccactaa ttgggacatt gacttagcag gcttcctgct3720
gcaatgggcg ccagcagtga tcatgatggc taccatgtgg gcagactttt tgactctgat3780
catagtcctg cccagttacg agttatctaa gctttacttc ctaaagaacg tcaggacaga3840
cgtggaaaag aactggctcg gcaaagtgaa atacagacag atcagttcag tttatgacat3900
ctgtgacagt gaggaagcag tgtacctatt tccatcaagg cataagagtg gaagcaggcc3960
agatttcata ttaccttttt tgaaagccgt gttaataagc tgcatcagca gccaatggca4020
agtggtttac atttcttacc taatactgga aattacatac tatatgcaca ggaaaatcat4080
agatgaggtg tcaggaggag caaattttct atcaagactc atagcagcca tcatagaatt4140
aaattgggcc atagatgatg aggaatgtaa aggactgaag aaactgtatc tcttgtcagg4200
gagagcgaag aatttgatag ttaaacataa ggtaagaaat gaagccgtcc acagatggtt4260
tggtgaggag gaaatatacg gggcacccaa ggtgatcact atcataaaag ctagtaccct4320
aagtaaaaac aggcactgca taatctgcac gatctgtgaa gggaaagaat ggaatggagc4380
caactgccca aagtgtggaa gacaaggaaa gcccataaca tgtggaatga cactcgcaga4440
ctttgaggag aaacattaca aaaagatatt tataagagaa gaatcttctt gtcctgtgcc4500
ttttgatcct tcttgccatt gtaattattt tcgccacgat gggcctttca ggaaagagta4560
taagggttac gtccaataca cagccagagg acaactcttt ctgaggaacc taccaattct4620
agcgacgaag atgaagctat taatggtggg aaacctcggc gcagaaattg gcgacctgga4680
acatctagga tgggtactga gagggccagc cgtgtgcaaa aaaattacca accatgagaa4740
gtgccacgta aacatcatgg ataagctaac tgcatttttt ggaatcatgc ctagaggcac4800
gacccctagg gcacctgtga ggttccccac agcactacta aaagtgagaa gggggctaga4860
gacgggatgg gcttacacgc accaaggagg gatcagctcg gtagaccatg tcacagccgg4920
aaaggattta ctagtgtgtg acagtatggg caggaccagg gttgtctgtc atagtaacaa4980
taagatgact gatgagactg agtatggcat caagaccgac tcagggtgtc ccgaaggtgc5040
gaggtgttac gtgctaaacc cagaagctgt taacatttct ggcacaaaag gagctatggt5100
acacctccag aaaacggggg gggagttcac atgtgtcact gcctcaggga ccccggcttt5160
cttcgatctg aaaaatctaa aaggctggtc cgggctacca atttttgaag catccagtgg5220
cagggtggtt ggtagggtga aagtcggcaa gaatgaggat tccaagccca ccaaactaat5280
gagcggaatc cagacagtgt ctaagaacca gacagaccta gcggacatcg taaaaaaatt5340
gactagtatg aacagaggag agttcaaaca gataacatta gccactgggg caggaaaaac5400
tacggaactg ccaaggtccg tcatagagga gatagggagg cacaaaaggg tcttagtcct5460
gataccattg agagcagcag cagagtcagt gtatcagtat atgagagtga agtacccaag5520
tatatctttc aatttgagaa taggagatat gaaggaaggt gacatggcca ctggtatcac5580
ctacgcctca tatgggtact tttgtcagct tcctcagccc aaactgagag ctgccatggt5640
agagtactca tatatattct tagatgagta ccactgtgct acacccgagc aattagcaat5700
aattggaaag atacacaggt ttgctgaaaa tcttagagtg gtagcaatga cagcaacccc5760
agctggaacg gtcacaacga ctggtcagaa acaccctata gaggagttca tagccccaga5820
ggtgatgaaa ggtgaagatc taggtagtga atacttggat attgcagggt tgaagatacc5880
gactgaagag atgaaaggca acatgctcgt gttcgcgcca actaggaaca tggcagtaga5940
aacagctaag aaattgaagg ctaagggata caactctgga tactattaca gtggggaaaa6000
cccagagaac ttgagggtgg taacctcgca atccccgtat gtggtagtag ccaccaatgc6060
catagagtca ggtgtgacat taccagactt agacacagtt gtagacactg gactaaagtg6120
tgagaagagg gtgaggattt cttcaaaaat gcccttcatt gtaacaggac ttaagagaat6180
ggcagtcaca atcggagagc aagcccagcg caggggtaga gtaggaagag tcaagccagg6240
taggtactat aggagtcaag aaacagcttc agggtcaaaa gattaccatt acgacctact6300
gcaagcccag aggtacggaa tagaagatgg aattaatgta acaaagtcat tcagggagat6360
gaactatgat tggagccttt acgaagagga cagcttgatg ataactcaac tcgaggtcct6420
taacaacctc cttatatcag aagacctgcc tgccgcagtg aagaacatca tggcccggac6480
cgatcaccca gaacccatac aactggccta taacagttat gaaaaccaaa ttccagtgct6540
gttcccaaag atcaaaaatg gtgaggtgac agacagttat gagaattaca catatctcaa6600
tgcaagaaaa ttaggagagg acgtgccggc atatgtgtac gccacagagg atgaggatct6660
agcagtggat cttctgggta tggattggcc ggacccaggc aaccaacagg tggtagagac6720
agggagggca ttaaaacaag taactggctt atccacagca gaaaacgccc tcttgatagc6780
cctattcggc tacgtcgggt accagacact ttcaaaaagg cacataccca tgattactga6840
catctataca cttgaagacc acaggcttga ggacacaacc cacctccagt ttgccccaaa6900
cgctataagg accgacggca aggactcaga gttgaaggaa ttagctgtgg gagaccttga6960
taaatatgtg gacgcactgg tagactactc caaacaaggg atgaaattca tcaaagtcca7020
agctgaaaag gtcagagact cccagtctac gaaggaaggc ttgcaaacca ttaaggagta7080
tgtggataag tttatacaat cactaacaga gaataaggag gagatcatca ggtatggact7140
atggggagtt cacacggcac tctacaaaag cttggcagcg agactggggc atgaaacagc7200
ttttgcaact ttagtggtaa aatggttggc ttttgggggc gaaacggtat ctgctcacat7260
caagcaagta gcagttgatc tagtagtata ttatatcatc aacaaaccat cttttcctgg7320
agatacagag acccaacaag aggggaggaa gtttgtggct agtcttttta tatctgcact7380
agcaacatac acatataaaa cctggaatta caacaatctg caacgggttg tcgaacctgc7440
cttagcttac ctcccatatg ctacaagtgc cttgaagttg ttcacaccca caagattaga7500
gagtgtggtc atactcagtt ctacaattta caagacatac ctctctataa ggaagggtaa7560
gagtgacggc ttgttaggta caggcataag tgcagccatg gagatcttaa accaaaaccc7620
aatctcagta ggtatatctg tgatgctggg ggtaggtgcc atcgccgccc ataatgcaat7680
agaatctagt gaacagaaaa gaactttgct gatgaaggtc tttgtaaaaa acttcttaga7740
ccaagcagca acagatgagc tagtcaaaga gaaccctgaa aaaataatca tggctctatt7800
tgaagcagtc cagaccatag gaatccccct aagactcatc taccatctgt acggggtgta7860
ctataagggg tgggaagcaa aagaactcgc agagaaaact gctggccgca acttattcac7920
attgatcatg tttgaggcct ttgagctttt aggtatggac tcagaaggaa agataagaaa7980
cttgtcaggc aactacatac tggacttaat cttcaacttg cataataaat taaacaaggg8040
gctcaaaaaa ctagtccttg ggtgggctcc tgcacctttg agctgtgatt ggacaccaag8100
tgatgagaga ataagcctac ctcataacaa ctacttaagg gtagaaacca ggtgtccttg8160
tggctatgag atgaaggcaa taaaaaatgt tgctggtaaa ttgacaaaag ttgaagaaaa8220
ggggtccttc ctatgcagga atagattagg gagaggacct ccaaacttca aagtaacaaa8280
gttctatgat gataacttga tagaagtcaa gccagtagct aggctagaag gccaggtgga8340
cctctattac aagggagtaa cagctaagtt agactacaac aatgggaaag tactgttagc8400
taccaacaag tgggaggtgg accacgcttt cctgaccaga ctagtaaaga agcacacagg8460
gataggtttt aaaggtgcat atttgggtga ccgaccagac catcaagatc ttgtcgatag8520
agattgtgca actataacga agaactcagt acagttccta aaaatgaaga agggttgcgc8580
tttcacatat gacctaacaa tctctaacct tgtcaggctt attgaactag tccataagaa8640
taatttacaa gaaagagaga tccctaccgt gacagtaact acttggcttg catattcttt8700
tgtcaatgaa gacctgggga ctatcaagcc tgtattgggg gagaaagtca tcccagaacc8760
ccccgaggag ttgagtctcc aacccaccgt gagactagtc accactgaaa cagcaataac8820
cataacaggg gaggctgaag tgatgacgac agggatcaca ccagtggtag agatgaaaga8880
agaacctcag ctggaccacc agtcaactac cctaaaggta gggttgaagg aaggggaata8940
tccagggcca ggagttaacc ctaaccattt agcagaggtg atagatgaga aagatgacag9000
gccttttgtc ctaatcatcg gtaacaaagg ttctacctcg aacagagcaa gaacggccaa9060
gaatatacgg ctgtacaaag gaaacaaccc aagagagatc agggatctga tgagccaagg9120
aagaatattg acggttgctc taaaagagtt ggacccggaa ttaaaagaat tagtagatta9180
caaggggacc tttctcaata gggaagcttt agaagcccta agcttaggta agccaatcaa9240
gaggaaaacc acaacagcaa tgatcaggag gttaatagag ccagaggttg aggaggaact9300
accagattgg ttccaagcgg aagaacccct atttttggaa gcaaaaatac agaatgactt9360
ataccaccta attggcagtg tagatagtat aaaaagcaaa gcaaaggaat taggggccac9420
agataacaca aagatagtga aggaagttgg ggctaggacc tatacgatga aattgagcag9480
ctggagcaca caagttacaa aaaaacagat gagtctagcc cctctctttg aagagctgtt9540
attaaagtgc cctccatgta gtaaaatttc aaagggacat atggtgtcag cataccaact9600
ggctcaagga aactgggaac ccctcgggtg tggggtctat atgggaacca taccagctag9660
gcgtctcaag atccaccctt atgaggctta ccttaaactc aaagagctgg tggaagttga9720
atcttcgagg gccactgcaa aagaatccat cataagagaa cataacacct ggatcctgcg9780
gaaggtgaga catgaaggga acctaagaac caaatcaatg atcaaccctg ggaaaatatc9840
agatcagcta tgcagagatg gacacaaaag aaacatatat aataagatca taggctcaac9900
aatggcctct gctggtatta ggctggagaa actgccagta gtccgagccc aaactgacac9960
aaccagtttc caccaagcca taagagaaaa aattgataaa acagaaaaca agcagacccc10020
tgaattgcat gaagaactaa tgaaggtctt cgactgctta aagatcccag agctgaagga10080
atcgtatgat gaagtttcat gggaacaatt agaagccggg ataaaccgta agggtgcagc10140
aggctatcta gagagcaaga acatagggga agtcctagac acagagaaac acatagtaga10200
gcagctgatc aaggatctga ggaaggggaa gaagattagg tactatgaaa cagccatccc10260
caagaatgag aagagagacg tcagcgacga ctgggaagcc ggagagttcg ttgatgaaaa10320
gaaaccaaga gtaatccagt acccggacgc caaggtgaga ctggccatta caaaagtgat10380
gtacaaatgg gtaaagcaaa aaccagtggt gatacccggc tatgaaggta aaacacctct10440
atttgacata ttcaacaaag tgaagaagga atgggattca ttccaggacc ccgtagcagt10500
gagctttgac accaaagcgt gggatacaca agtcaccagt agagacctaa tgttgataaa10560
ggatatccag aaatattatt tcaagagaag tatacacaaa tttttagata caataacaga10620
acacatggtg gaggtacctg tcattacagc agacggtgaa gtttacataa ggaatggtca10680
gaggggtagt ggccaacccg acacaagtgc tggtaatagt atgttgaatg tcctaaccat10740
gatatatgct ttctgtaaaa gtacaggcat accttacagg ggattcagca gagtggcaag10800
aatccatgtg tgtggtgatg atggcttttt gataacagag agaggactgg gactgaaatt10860
ctctgagaag ggtatgcaga tattacatga ggccgggaag ccccagaaaa taactgaagg10920
ggacaaaatg aaagtggcat acagattcga ggacatagag ttttgttccc atactcccgt10980
gccagtcaga tgggcagata acaccagtag ttacatggca gggaggagca cagccactat11040
actagctaag atggcaacca ggctggattc cagcggagag aggggtagca cagcttatga11100
gaaggccgta gccttcagct tccttttgat gtactcatgg aatcccgtag ttagaaggat1t160
ctgcttactg gtgttgtcac agtttccaga aatatcccca tccaaaaaca caatatacta11220
ctaccaaggg gatcccatag ctgcgtacag agaagtgata gggaaacagc tgtgtgaact11280
gaaaagaaca ggatttgaga agctggctgg tctgaatttg agtatgacca ctctaggcat11340
ctggacaaaa catactagta aaagactaat ccaagcctgt gtagaaatag gtaagagaga11400
aggtacctgg ttagttaatg ctgacagact gattgcagga aagactggga agttttacat11460
cccaagcact ggtgtcactc tgttgggaaa acactatgag gaaattaact taaagcaaaa11520
ggcggcacaa ccgccgatag agggggttga cagatataag ttgggcccca tagttaatgt11580
tatcttgaga aggctgaggg tgatgctgat gacagttgcc agcggaagct ggtgaatccg11640
tccggagcgt cgtgccctca ctcaaggttt ttaattgtaa atattgtaaa tagacagcta11700
agatatttat tgtagttgga tagtaatgca gtgatagtaa ataccccaat ttaacactac11760
ctccaatgca ctaagcactt tagctgtgtg aggttaactc gacgtccacg gttggactag11820
ggaagacctc taacagcccc11840
<210>12
<211>3749
<212>PRT
<213>人工序列XIKE-C-NdN
<400>12
Met Glu Leu Phe Ser Asp Glu Gly Ser Lys Gly Ala Thr Ser Lys Lys
1 5 10 15
Gln Pro Lys Pro Asp Arg Ile Glu Lys Gly Lys Met Lys Ile Ala Pro
20 25 30
Lys Glu Thr Glu Lys Asp Cys Lys Thr Arg Pro Pro Asp Ala Thr Ile
35 40 45
Val Val Glu Gly Val Lys Tyr Gln Val Lys Lys Lys Gly Lys Val Arg
50 55 60
Gly Lys Asn Thr Gln Asp Gly Leu Tyr His Asn Lys Asn Lys Pro Pro
65 70 75 80
Glu Ser Arg Lys Lys Leu Glu Lys Ala Leu Leu Ala Trp Ala Ile Leu
85 90 95
Ala Ala Val Leu Leu Gln Leu Val Thr Gly Glu Asn Ile Thr Gln Trp
100 105 110
Asn Leu Met Asp Asn Gly Thr Glu Gly Ile Gln Gln Ala Met Phe Leu
115 120 125
Arg Gly Val Asn Arg Ser Leu Leu Gly Ile Trp Pro Glu Lys Ile Cys
130 135 140
Thr Gly Val Pro Thr His Leu Ala Thr Asp Tyr Glu Leu Lys Glu Ile
145 150 155 160
Val Gly Met Met Asp Ala Ser Glu Lys Thr Asn Tyr Thr Cys Cys Arg
165 170 175
Leu Gln Arg His Glu Trp Asn Lys His Gly Trp Cys Asn Trp Phe His
180 185 190
Ile Glu Pro Trp Ile Trp Leu Met Asn Lys Thr Gln Asn Asn Leu Thr
195 200 205
Glu Gly Gln Pro Leu Arg Glu Cys Ala Val Thr Cys Arg Tyr Asp Lys
210 215 220
Glu Thr Glu Leu Asn Ile Val Thr Gln Ala Arg Asp Arg Pro Thr Thr
225 230 235 240
Len Thr Gly Cys Lys Lys Gly Lys Asn Phe Ser Phe Ala Gly Val Ile
245 250 255
Leu Asp Gly Pro Cys Asn Phe Lys Val Ser Val Glu Asp Val Leu Phe
260 265 270
Lys Glu His Asp Cys Gly Asn Met Leu Gln Glu Thr Ala Ile Gln Leu
275 280 285
Leu Asp Gly Ala Thr Asn Thr Ile Glu Gly Ala Arg Val Gly Thr Ala
290 295 300
Lys Leu Thr Thr Trp Leu Gly Lys Gln Leu Gly Ile Leu Gly Lys Lys
305 310 315 320
Leu Glu Asn Lys Ser Lys Ala Trp Phe Gly Ala His Ala Ala Ser Pro
325 330 335
Tyr Cys Gly Val Glu Arg Lys Ile Gly Tyr Val Trp Tyr Thr Lys Asn
340 345 350
Cys Thr Pro Ala Cys Leu Pro Arg Asn Thr Arg Ile Ile Gly Pro Gly
355 360 365
Lys Phe Asp Thr Asn Ala Glu Asp Gly Lys Ile Leu His Glu Met Gly
370 375 380
Gly His Leu Ser Glu Phe Val Leu Leu Ser Leu Val Val Leu Ser Asp
385 390 395 400
Phe Ala Pro Glu Thr Ala Ser Val Ile Tyr Leu Val Leu His Phe Ala
405 410 415
Ile Pro Gln Ser His Val Asp Val Asp Thr Cys Asp Lys Asn Gln Leu
420 425 430
Asn Leu Thr Val Ala Thr Thr Val Ala Glu Val Ile Pro Gly Thr Val
435 440 445
Trp Asn Leu Gly Lys Tyr Val Cys Ile Arg Pro Asp Trp Trp Pro Tyr
450 455 460
Glu Thr Thr Thr Val Phe Val Ile Glu Glu Ala Gly Gln Val Ile Lys
465 470 475 480
Leu Met Leu Arg Ala Ile Arg Asp Leu Thr Arg Ile Trp Asn Ala Ala
485 490 495
Thr Thr Thr Ala Phe Leu Ile Phe Leu Val Lys Ala Leu Arg Gly Gln
500 505 510
Leu Ile Gln Gly Leu Leu Trp Leu Met Leu Ile Thr Gly Ala Gln Gly
515 520 525
Phe Pro Glu Cys Lys Glu Gly Phe Gln Tyr Ala Ile Ser Lys Asp Arg
530 535 540
Lys Met Gly Leu Leu Gly Pro Glu Ser Leu Thr Thr Thr Trp His Leu
545 550 555 560
Pro Thr Lys Lys Ile Val Asp Ser Met Val His Val Trp Cys Glu Gly
565 570 575
Lys Asp Leu Lys Ile Leu Lys Met Cys Thr Lys Glu Glu Arg Tyr Leu
580 585 590
Val Ala Val His Glu Arg Ala Leu Ser Thr Ser Ala Glu Phe Met Gln
595 600 605
Ile Ser Asp Gly Thr Ile Gly Pro Asp Val Ile Asp Met Pro Asp Asp
610 615 620
Phe Glu Phe Gly Leu Cys Pro Cys Asp Ser Lys Pro Val Ile Lys Gly
625 630 635 640
Lys Phe Asn Ala Ser Leu Leu Asn Gly Pro Ala Phe Gln Met Val Cys
645 650 655
Pro Gln Gly Trp Thr Gly Thr Ile Glu Cys Thr Leu Ala Asn Gln Asp
660 665 670
Thr Leu Asp Thr Thr Val Ile Arg Thr Tyr Arg Arg Thr Thr Pro Phe
675 680 685
Gln Arg Arg Lys Trp Cys Thr Tyr Glu Lys Ile Ile Gly Glu Asp Ile
690 695 700
Tyr Glu Cys Ile Leu Gly Gly Asn Trp Thr Cys Ile Thr Gly Asp His
705 710 715 720
Ser Arg Leu Lys Asp Gly Pro Ile Lys Lys Cys Lys Trp Cys Gly His
725 730 735
Asp Phe Val Asn Ser Glu Gly Leu Pro His Tyr Pro Ile Gly Lys Cys
740 745 750
Met Leu Ile Asn Glu Ser Gly Tyr Arg Tyr Val Asp Asp Thr Ser Cys
755 760 765
Asp Arg Gly Gly Val Ala Ile Val Pro Ser Gly Thr Val Lys Cys Arg
770 775 780
Ile Gly Asn Val Thr Val Gln Val Ile Ala Thr Asn Asn Asp Leu Gly
785 790 795 800
Pro Met Pro Cys Ser Pro Ala Glu Val Ile Ala Ser Glu Gly Pro Val
805 810 815
Glu Lys Thr Ala Cys Thr Phe Asn Tyr Ser Arg Thr Leu Pro Asn Lys
820 825 830
Tyr Tyr Glu Pro Arg Asp Arg Tyr Phe Gln Gln Tyr Met Leu Lys Gly
835 840 845
Glu Trp Gln Tyr Trp phe Asp Leu Asp Ser Val Asp His His Lys Asp
850 855 860
Tyr Phe Ser Glu phe Ile Ile Ile Ala Val Val Ala Leu Leu Gly Gly
865 870 875 880
Lys Tyr Val Leu Trp Leu Leu Ile Thr Tyr Thr Ile Leu Ser Glu Gln
885 890 895
Met Ala Met Gly Ala Gly Val Asn Thr Glu Glu Ile Val Met Ile Gly
900 905 910
Asn Leu Leu Thr Asp Ser Asp Ile Glu Val Val Val Tyr Phe Leu Leu
915 920 925
Leu Tyr Leu Ile Val Lys Glu Glu Leu Ala Arg Lys Trp Ile Ile Leu
930 935 940
Val Tyr His Ile Leu Val Ala Asn Pro Met Lys Thr Ile Gly Val Val
945 950 955 960
Leu Leu Met Leu Gly Gly Val Val Lys Ala Ser Arg Ile Asn Ala Asp
965 970 975
Asp Gln Ser Ala Met Asp Pro Cys Phe Leu Leu Val Thr Gly Val Val
980 985 990
Ala Val Leu Met Ile Ala Arg Arg Glu Pro Ala Thr Leu Pro Leu Ile
995 1000 1005
Val Ala Leu Leu Ala Ile Arg Thr Ser Gly Phe Leu Leu Pro Ala
1010 1015 1020
Ser Ile Asp Val Thr Val Ala Val Val Leu Ile Val Leu Leu Leu
1025 1030 1035
Ala Ser Tyr Ile Thr Asp Tyr Phe Arg Tyr Lys Lys Trp Leu Gln
1040 1045 1050
Leu Leu Phe Ser Leu Ile Ala Gly Ile Phe Ile Ile Arg Ser Leu
1055 1060 1065
Lys His Ile Asn Gln Met Glu Val Pro Glu Ile Ser Met Pro Ser
1070 1075 1080
Trp Arg Pro Leu Ala Leu Val Leu Phe Tyr Ile Thr Ser Thr Ala
1085 1090 1095
Ile Thr Thr Asn Trp Asp Ile Asp Leu Ala Gly Phe Leu Leu Gln
1100 1105 1110
Trp Ala Pro Ala Val Ile Met Met Ala Thr Met Trp Ala Asp Phe
1115 1120 1125
Leu Thr Leu Ile Ile Val Leu Pro Ser Tyr Glu Leu Ser Lys Leu
1130 1135 1140
Tyr Phe Leu Lys Asn Val Arg Thr Asp Val Glu Lys Asn Trp Leu
1145 1150 1155
Gly Lys Val Lys Tyr Arg Gln Ile Ser Ser Val Tyr Asp Ile Cys
1160 1165 1170
Asp Ser Glu Glu Ala Val Tyr Leu Phe Pro Ser Arg His Lys Ser
1175 1180 1185
Gly Ser Arg Pro Asp Phe Ile Leu Pro Phe Leu Lys Ala Val Leu
1190 1195 1200
Ile Ser Cys Ile Ser Ser Gln Trp Gln Val Val Tyr Ile Ser Tyr
1205 1210 1215
Leu Ile Leu Glu Ile Thr Tyr Tyr Met His Arg Lys Ile Ile Asp
1220 1225 1230
Glu Val Ser Gly Gly Ala Asn Phe Leu Ser Arg Leu Ile Ala Ala
1235 1240 1245
Ile Ile Glu Leu Asn Trp Ala Ile Asp Asp Glu Glu Cys Lys Gly
1250 1255 1260
Leu Lys Lys Leu Tyr Leu Leu Ser Gly Arg Ala Lys Asn Leu Ile
1265 1270 1275
yal Lys His Lys yal Arg Asn Glu Ala Val His Arg Trp Phe Gly
1280 1285 1290
Glu Glu Glu Ile Tyr Gly Ala Pro Lys Val Ile Thr Ile Ile Lys
1295 1300 1305
Ala Ser Thr Leu Ser Lys Asn Arg His Cys Ile Ile Cys Thr Ile
1310 1315 1320
Cys Glu Gly Lys Glu Trp Asn Gly Ala Asn Cys Pro Lys Cys Gly
1325 1330 1335
Arg Gln Gly Lys Pro Ile Thr Cys Gly Met Thr Leu Ala Asp Phe
1340 1345 1350
Glu Glu Lys His Tyr Lys Lys Ile Phe Ile Arg Glu Glu Ser Ser
1355 1360 1365
Cys Pro Val Pro Phe Asp Pro Ser Cys His Cys Asn Tyr Phe Arg
1370 1375 1380
His Asp Gly Pro Phe Arg Lys Glu Tyr Lys Gly Tyr Val Gln Tyr
1385 1390 1395
Thr Ala Arg Gly Gln Leu Phe Leu Arg Asn Leu Pro Ile Leu Ala
1400 1405 1410
Thr Lys Met Lys Leu Leu Met Val Gly Asn Leu Gly Ala Glu Ile
1415 1420 1425
Gly Asp Leu Glu His Leu Gly Trp Val Leu Arg Gly Pro Ala Val
1430 1435 1440
Cys Lys Lys Ile Thr Asn His Glu Lys Cys His Val Asn Ile Met
1445 1450 1455
Asp Lys Leu Thr Ala Phe Phe Gly Ile Met Pro Arg Gly Thr Thr
1460 1465 1470
Pro Arg Ala Pro Val Arg Phe Pro Thr Ala Leu Leu Lys Val Arg
1475 1480 1485
Arg Gly Leu Glu Thr Gly Trp Ala Tyr Thr His Gln Gly Gly Ile
1490 1495 1500
Ser Ser Val Asp His Val Thr Ala Gly Lys Asp Leu Leu Val Cys
1505 1510 1515
Asp Ser Met Gly Arg Thr Arg Val Val Cys His Ser Asn Asn Lys
1520 1525 1530
Met Thr Asp Glu Thr Glu Tyr Gly Ile Lys Thr Asp Ser Gly Cys
1535 1540 1545
Pro Glu Gly Ala Arg Cys Tyr Val Leu Asn Pro Glu Ala Val Asn
1550 1555 1560
Ile Ser Gly Thr Lys Gly Ala Met Val His Leu Gln Lys Thr Gly
1565 1570 1575
Gly Glu Phe Thr Cys Val Thr Ala Ser Gly Thr Pro Ala Phe Phe
1580 1585 1590
Asp Leu Lys Asn Leu Lys Gly Trp Ser Gly Leu Pro Ile Phe Glu
1595 1600 1605
Ala Ser Ser Gly Arg Val Val Gly Arg Val Lys Val Gly Lys Asn
1610 1615 1620
Glu Asp Ser Lys Pro Thr Lys Leu Met Ser Gly Ile Gln Thr Val
1625 1630 1635
Ser Lys Asn Gln Thr Asp Leu Ala Asp Ile Val Lys Lys Leu Thr
1640 1645 1650
Ser Met Asn Arg Gly Glu Phe Lys Gln Ile Thr Leu Ala Thr Gly
1655 1660 1665
Ala Gly Lys Thr Thr Glu Leu Pro Arg Ser Val Ile Glu Glu Ile
1670 1675 1680
Gly Arg His Lys Arg Val Leu Val Leu Ile Pro Leu Arg Ala Ala
1685 1690 1695
Ala Glu Ser Val Tyr Gln Tyr Met Arg Val Lys Tyr Pro Ser Ile
1700 1705 1710
Ser Phe Asn Leu Arg Ile Gly Asp Met Lys Glu Gly Asp Met Ala
1715 1720 1725
Thr Gly Ile Thr Tyr Ala Ser Tyr Gly Tyr Phe Cys Gln Leu Pro
1730 1735 1740
Gln Pro Lys Leu Arg Ala Ala Met Val Glu Tyr Ser Tyr Ile Phe
1745 1750 1755
Leu Asp Glu Tyr His Cys Ala Thr Pro Glu Gln Leu Ala Ile Ile
1760 1765 1770
Gly Lys Ile His Arg Phe Ala Glu Asn Leu Arg Val Val Ala Met
1775 1780 1785
Thr Ala Thr Pro Ala Gly Thr Val Thr Thr Thr Gly Gln Lys His
1790 1795 1800
Pro Ile Glu Glu Phe Ile Ala Pro Glu Val Met Lys Gly Glu Asp
1805 1810 1815
Leu Gly Ser Glu Tyr Leu Asp Ile Ala Gly Leu Lys Ile Pro Thr
1820 1825 1830
Glu Glu Met Lys Gly Asn Met Leu Val Phe Ala Pro Thr Arg Asn
1835 1840 1845
Met Ala Val Glu Thr Ala Lys Lys Leu Lys Ala Lys Gly Tyr Asn
1850 1855 1860
Ser Gly Tyr Tyr Tyr Ser Gly Glu Asn Pro Glu Asn Leu Arg Val
1865 1870 1875
Val Thr Ser Gln Ser Pro Tyr Val Val Val Ala Thr Asn Ala Ile
1880 1885 1890
Glu Ser Gly Val Thr Leu Pro Asp Leu Asp Thr Val Val Asp Thr
1895 1900 1905
Gly Leu Lys Cys Glu Lys Arg Val Arg Ile Ser Ser Lys Met Pro
1910 1915 1920
Phe Ile Val Thr Gly Leu Lys Arg Met Ala Val Thr Ile Gly Glu
1925 1930 1935
Gln Ala Gln Arg Arg Gly Arg Val Gly Arg Val Lys Pro Gly Arg
1940 1945 1950
Tyr Tyr Arg Ser Gln Glu Thr Ala Ser Gly Ser Lys Asp Tyr His
1955 1960 1965
Tyr Asp Leu Leu Gln Ala Gln Arg Tyr Gly Ile Glu Asp Gly Ile
1970 1975 1980
Asn Val Thr Lys Ser Phe Arg Glu Met Asn Tyr Asp Trp Ser Leu
1985 1990 1995
Tyr Glu Glu Asp Ser Leu Met Ile Thr Gln Leu Glu Val Leu Asn
2000 2005 2010
Asn Leu Leu Ile Ser Glu Asp Leu Pro Ala Ala Val Lys Asn Ile
2015 2020 2025
Met Ala Arg Thr Asp His Pro Glu Pro Ile Gln Leu Ala Tyr Asn
2030 2035 2040
Ser Tyr Glu Asn Gln Ile Pro Val Leu Phe Pro Lys Ile Lys Asn
2045 2050 2055
Gly Glu Val Thr Asp Ser Tyr Glu Asn Tyr Thr Tyr Leu Asn Ala
2060 2065 2070
Arg Lys Leu Gly Glu Asp Val Pro Ala Tyr Val Tyr Ala Thr Glu
2075 2080 2085
Asp Glu Asp Leu Ala Val Asp Leu Leu Gly Met Asp Trp Pro Asp
2090 2095 2100
Pro Gly Asn Gln Gln Val Val Glu Thr Gly Arg Ala Leu Lys Gln
2105 2110 2115
Val Thr Gly Leu Ser Thr Ala Glu Asn Ala Leu Leu Ile Ala Leu
2120 2125 2130
Phe Gly Tyr Val Gly Tyr Gln Thr Leu Ser Lys Arg His Ile Pro
2135 2140 2145
Met Ile Thr Asp Ile Tyr Thr Leu Glu Asp His Arg Leu Glu Asp
2150 2155 2160
Thr Thr His Leu Gln Phe Ala Pro Asn Ala Ile Arg Thr Asp Gly
2165 2170 2175
Lys Asp Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ala Val Gly Asp Leu Asp Lys
2180 2185 2190
Tyr Val Asp Ala Leu Val Asp Tyr Ser Lys Gln Gly Met Lys Phe
2195 2200 2205
Ile Lys Val Gln Ala Glu Lys Val Arg Asp Ser Gln Ser Thr Lys
2210 2215 2220
Glu Gly Leu Gln Thr Ile Lys Glu Tyr Val Asp Lys Phe Ile Gln
2225 2230 2235
Ser Leu Thr Glu Asn Lys Glu Glu Ile Ile Arg Tyr Gly Leu Trp
2240 2245 2250
Gly Val His Thr Ala Leu Tyr Lys Ser Leu Ala Ala Arg Leu Gly
2255 2260 2265
His Glu Thr Ala Phe Ala Thr Leu Val Val Lys Trp Leu Ala Phe
2270 2275 2280
Gly Gly Glu Thr Val Ser Ala His Ile Lys Gln Val Ala Val Asp
2285 2290 2295
Leu Val Val Tyr Tyr Ile Ile Asn Lys Pro Ser Phe Pro Gly Asp
2300 2305 2310
Thr Glu Thr Gln Gln Glu Gly Arg Arg Phe Val Ala Ser Leu Phe
2315 2320 2325
Ile Ser Ala Leu Ala Thr Tyr Thr Tyr Lys Thr Trp Asn Tyr Asn
2330 2335 2340
Asn Leu Gln Arg Val Val Glu Pro Ala Leu Ala Tyr Leu Pro Tyr
2345 2350 2355
Ala Thr Ser Ala Leu Lys Leu Phe Thr Pro Thr Arg Leu Glu Ser
2360 2365 2370
Val Val Ile Leu Ser Ser Thr Ile Tyr Lys Thr Tyr Leu Ser Ile
2375 2380 2385
Arg Lys Gly Lys Ser Asp Gly Leu Leu Gly Thr Gly Ile Ser Ala
2390 2395 2400
Ala Met Glu Ile Leu Asn Gln Asn Pro Ile Ser Val Gly Ile Ser
2405 2410 2415
Val Met Leu Gly Val Gly Ala Ile Ala Ala His Asn Ala Ile Glu
2420 2425 2430
Ser Ser Glu Gln Lys Arg Thr Leu Leu Met Lys Val Phe Val Lys
2435 2440 2445
Asn Phe Leu Asp Gln Ala Ala Thr Asp Glu Leu Val Lys Glu Asn
2450 2455 2460
Pro Glu Lys Ile Ile Met Ala Leu Phe Glu Ala Val Gln Thr Ile
2465 2470 2475
Gly Asn Pro Leu Arg Leu Ile Tyr His Leu Tyr Gly Val Tyr Tyr
2480 2485 2490
Lys Gly Trp Glu Ala Lys Glu Leu Ala Glu Lys Thr Ala Gly Arg
2495 2500 2505
Asn Leu Phe Thr Leu Ile Met Phe Glu Ala Phe Glu Leu Leu Gly
2510 2515 2520
Met Asp Ser Glu Gly Lys Ile Arg Asn Leu Ser Gly Asn Tyr Ile
2525 2530 2535
Leu Asp Leu Ile Phe Asn Leu His Asn Lys Leu Asn Lys Gly Leu
2540 2545 2550
Lys Lys Leu Val Leu Gly Trp Ala Pro Ala Pro Leu Ser Cys Asp
2555 2560 2565
Trp Thr Pro Ser Asp Glu Arg Ile Ser Leu Pro His Asn Asn Tyr
2570 2575 2580
Leu Arg Val Glu Thr Arg Cys Pro Cys Gly Tyr Glu Met Lys Ala
2585 2590 2595
Ile Lys Asn Val Ala Gly Lys Leu Thr Lys Val Glu Glu Lys Gly
2600 2605 2610
Ser Phe Leu Cys Arg Asn Arg Leu Gly Arg Gly Pro Pro Asn Phe
2615 2620 2625
Lys Val Thr Lys Phe Tyr Asp Asp Asn Leu Ile Glu Val Lys Pro
2630 2635 2640
Val Ala Arg Leu Glu Gly Gln Val Asp Leu Tyr Tyr Lys Gly Val
2645 2650 2655
Thr Ala Lys Leu Asp Tyr Asn Asn Gly Lys Val Leu Leu Ala Thr
2660 2665 2670
Asn Lys Trp Glu Val Asp His Ala Phe Leu Thr Arg Leu Val Lys
2675 2680 2685
Lys His Thr Gly Ile Gly Phe Lys Gly Ala Tyr Leu Gly Asp Arg
2690 2695 2700
Pro Asp His Gln Asp Leu Val Asp Arg Asp Cys Ala Thr Ile Thr
2705 2710 2715
Lys Asn Ser Val Gln Phe Leu Lys Met Lys Lys Gly Cys Ala Phe
2720 2725 2730
Thr Tyr Asp Leu Thr Ile Ser Asn Leu Val Arg Leu Ile Glu Leu
2735 2740 2745
Val His Lys Asn Asn Leu Gln Glu Arg Glu Ile Pro Thr Val Thr
2750 2755 2760
Val Thr Thr Trp Leu Ala Tyr Ser Phe Val Asn Glu Asp Leu Gly
2765 2770 2775
Thr Ile Lys Pro Val Leu Gly Glu Lys Val Ile Pro Glu Pro Pro
2780 2785 2790
Glu Glu Leu Ser Leu Gln Pro Thr Val Arg Leu Val Thr Thr Glu
2795 2800 2805
Thr Ala Ile Thr Ile Thr Gly Glu Ala Glu Val Met Thr Thr Gly
2810 2815 2820
Ile Thr Pro Val Val Glu Met Lys Glu Glu Pro Gln Leu Asp His
2825 2830 2835
Gln Ser Thr Thr Leu Lys Val Gly Leu Lys Glu Gly Glu Tyr Pro
2840 2845 2850
Gly Pro Gly Val Asn Pro Asn His Leu Ala Glu Val Ile Asp Glu
2855 2860 2865
Lys Asp Asp Arg Pro Phe Val Leu Ile Ile Gly Asn Lys Gly Ser
2870 2875 2880
Thr Ser Asn Arg Ala Arg Thr Ala Lys Asn Ile Arg Leu Tyr Lys
2885 2890 2895
Gly Asn Asn Pro Arg Glu Ile Arg Asp Leu Met Ser Gln Gly Arg
2900 2905 2910
Ile Leu Thr Val Ala Leu Lys Glu Leu Asp Pro Glu Leu Lys Glu
2915 2920 2925
Leu Val Asp Tyr Lys Gly Thr Phe Leu Asn Arg Glu Ala Leu Glu
2930 2935 2940
Ala Leu Ser Leu Gly Lys Pro Ile Lys Arg Lys Thr Thr Thr Ala
2945 2950 2955
Met Ile Arg Arg Leu Ile Glu Pro Glu Val Glu Glu Glu Leu Pro
2960 2965 2970
Asp Trp Phe Gln Ala Glu Glu Pro Leu Phe Leu Glu Ala Lys Ile
2975 2980 2985
Gln Asn Asp Leu Tyr His Leu Ile Gly Ser Val Asp Ser Ile Lys
2990 2995 3000
Ser Lys Ala Lys Glu Leu Gly Ala Thr Asp Asn Thr Lys Ile Val
3005 3010 3015
Lys Glu Val Gly Ala Arg Thr Tyr Thr Met Lys Leu Ser Ser Trp
3020 3025 3030
Ser Thr Gln Val Thr Lys Lys Gln Met Ser Leu Ala Pro Leu Phe
3035 3040 3045
Glu Glu Leu Leu Leu Lys Cys Pro Pro Cys Ser Lys Ile Ser Lys
3050 3055 3060
Gly His Met Val Ser Ala Tyr Gln Leu Ala Gln Gly Asn Trp Glu
3065 3070 3075
Pro Leu Gly Cys Gly Val Tyr Met Gly Thr Ile Pro Ala Arg Arg
3080 3085 3090
Leu Lys Ile His Pro Tyr Glu Ala Tyr Leu Lys Leu Lys Glu Leu
3095 3100 3105
Val Glu Val Glu Ser Ser Arg Ala Thr Ala Lys Glu Ser Ile Ile
3110 3115 3120
Arg Glu His Asn Thr Trp Ile Leu Arg Lys Val Arg His Glu Gly
3125 3130 3135
Asn Leu Arg Thr Lys Ser Met Ile Asn Pro Gly Lys Ile Ser Asp
3140 3145 3150
Gln Leu Cys Arg Asp Gly His Lys Arg Asn Ile Tyr Asn Lys Ile
3155 3160 3165
Ile Gly Ser Thr Met Ala Ser Ala Gly Ile Arg Leu Glu Lys Leu
3170 3175 3180
Pro Val Val Arg Ala Gln Thr Asp Thr Thr Ser Phe His Gln Ala
3185 3190 3195
Ile Arg Glu Lys Ile Asp Lys Thr Glu Asn Lys Gln Thr Pro Glu
3200 3205 3210
Leu His Glu Glu Leu Met Lys Val Phe Asp Cys Leu Lys Ile Pro
3215 3220 3225
Glu Leu Lys Glu Ser Tyr Asp Glu Val Ser Trp Glu Gln Leu Glu
3230 3235 3240
Ala Gly Ile Asn Arg Lys Gly Ala Ala Gly Tyr Leu Glu Ser Lys
3245 3250 3255
Asn Ile Gly Glu Val Leu Asp Thr Glu Lys His Ile Val Glu Gln
3260 3265 3270
Leu Ile Lys Asp Leu Arg Lys Gly Lys Lys Ile Arg Tyr Tyr Glu
3275 3280 3285
Thr Ala Ile Pro Lys Asn Glu Lys Arg Asp Val Ser Asp Asp Trp
3290 3295 3300
Glu Ala Gly Glu Phe Val Asp Glu Lys Lys Pro Arg Val Ile Gln
3305 3310 3315
Tyr Pro Asp Ala Lys Val Arg Leu Ala Ile Thr Lys Val Met Tyr
3320 3325 3330
Lys Trp Val Lys Gln Lys Pro Val Val Ile Pro Gly Tyr Glu Gly
3335 3340 3345
Lys Thr Pro Leu Phe Asp Ile Phe Asn Lys yal Lys Lys Glu Trp
3350 3355 3360
Asp Ser Phe Gln Asp Pro Val Ala Val Ser Phe Asp Thr Lys Ala
3365 3370 3375
Trp Asp Thr Gln Val Thr Ser Arg Asp Leu Met Leu Ile Lys Asp
3380 3385 3390
Ile Gln Lys Tyr Tyr Phe Lys Arg Ser Ile His Lys Phe Leu Asp
3395 3400 3405
Thr Ile Thr Glu His Met Val Glu Val Pro Val Ile Thr Ala Asp
3410 3415 3420
Gly Glu Val Tyr Ile Arg Asn Gly Gln Arg Gly Ser Gly Gln Pro
3425 3430 3435
Asp Thr Ser Ala Gly Asn Ser Met Leu Asn Val Leu Thr Met Ile
3440 3445 3450
Tyr Ala Phe Cys Lys Ser Thr Gly Ile Pro Tyr Arg Gly Phe Ser
3455 3460 3465
Arg Val Ala Arg Ile His Val Cys Gly Asp Asp Gly Phe Leu Ile
3470 3475 3480
Thr Glu Arg Gly Leu Gly Leu Lys Phe Ser Glu Lys Gly Met Gln
3485 3490 3495
Ile Leu His Glu Ala Gly Lys Pro Gln Lys Ile Thr Glu Gly Asp
3500 3505 3510
Lys Met Lys Val Ala Tyr Arg Phe Glu Asp Ile Glu Phe Cys Ser
3515 3520 3525
His Thr Pro Val Pro Val Arg Trp Ala Asp Asn Thr Ser Ser Tyr
3530 3535 3540
Met Ala Gly Arg Ser Thr Ala Thr Ile Leu Ala Lys Met Ala Thr
3545 3550 3555
Arg Leu Asp Ser Ser Gly Glu Arg Gly Ser Thr Ala Tyr Glu Lys
3560 3565 3570
Ala Val Ala Phe Ser Phe Leu Leu Met Tyr Ser Trp Asn Pro Val
3575 3580 3585
Val Arg Arg Ile Cys Leu Leu Val Leu Ser Gln Phe Pro Glu Ile
3590 3595 3600
Ser Pro Ser Lys Asn Thr Ile Tyr Tyr Tyr Gln Gly Asp Pro Ile
3605 3610 3615
Ala Ala Tyr Arg Glu Val Ile Gly Lys Gln Leu Cys Glu Leu Lys
3620 3625 3630
Arg Thr Gly Phe Glu Lys Leu Ala Gly Leu Asn Leu Ser Met Thr
3635 3640 3645
Thr Leu Gly Ile Trp Thr Lys His Thr Ser Lys Arg Leu Ile Gln
3650 3655 3660
Ala Cys Val Glu Ile Gly Lys Arg Glu Gly Thr Trp Leu Val Asn
3665 3670 3675
Ala Asp Arg Leu Ile Ala Gly Lys Thr Gly Lys Phe Tyr Ile Pro
3680 3685 3690
Ser Thr Gly Val Thr Leu Leu Gly Lys His Tyr Glu Glu Ile Asn
3695 3700 3705
Leu Lys Gln Lys Ala Ala Gln Pro Pro Ile Glu Gly Val Asp Arg
3710 3715 3720
Tyr Lys Leu Gly Pro Ile Val Asn Val Ile Leu Arg Arg Leu Arg
3725 3730 3735
Val Met Leu Met Thr Val Ala Ser Gly Ser Trp
3740 3745
<210>13
<211>13
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>13
Ser Leu His Gly Ile Trp Phe Glu Lys Ile Cys Thr Gly
1 5 10
<210>14
<211>20
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>14
Leu Gln Arg His Glu Trp Asn Lys His Gly Trp Cys Asn Trp Phe His
1 5 10 15
Ile Glu Pro Trp
20
<210>15
<211>20
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>15
Leu Gln Arg His Glu Trp Asn Lys His Gly Trp Cys Asn Trp Tyr Asn
1 5 10 15
Ile Glu Pro Trp
20
<210>16
<211>11
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>16
Ser Leu His Gly Ile Trp Pro Glu Lys Ile Cys
1 5 10
<210>17
<211>12
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>17
Arg His Glu Trp Asn Lys His Gly Trp Cys Asn Trp
1 5 10
<210>18
<211>4
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>18
Met Glu Leu Phe
1
<210>19
<211>6
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>19
Met Glu Leu Phe Ser Asn
1 5
<210>20
<211>7
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>20
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu
1 5
<210>21
<211>8
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>21
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu
1 5
<210>22
<211>9
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>22
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu
1 5
<210>23
<211>10
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>23
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu Tyr
1 5 10
<210>24
<211>11
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>24
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu Tyr Lys
1 5 10
<210>25
<211>12
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>25
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu Tyr Lys Thr
1 5 10
<210>26
<211>6
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>26
Ser Asn Glu Gly Ser Lys
1 5
<210>27
<211>6
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>27
Ser Asp Glu Gly Ser Lys
1 5
<210>28
<211>8
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>28
Met Glu Ser Asp Gln Gly Ser Lys
1 5
<210>29
<211>11
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>29
Met Glu Leu Phe Ser Ser Asp Gln Gly Ser Lys
1 5 10
<210>30
<211>13
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>30
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Ser Asp Gln Gly Ser Lys
1 5 10
<210>31
<211>14
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>31
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Ser Asp Gln Gly Ser Lys
1 5 10 15
<210>32
<211>15
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>32
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu Ser Asp Gln Gly Ser Lys
1 5 10 15
<210>33
<211>16
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>33
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu Tyr Ser Asp Gln Gly Ser Lys
1 5 10 15
<210>34
<211>17
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>34
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu Tyr Lys Ser Asp Gln Gly Ser
1 5 10 15
Lys
<210>35
<211>18
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>35
Met Glu Leu Phe Ser Asn Glu Leu Leu Tyr Lys Thr Ser Asp Gln Gly
1 5 10 15
Ser Lys
<210>36
<211>12
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>36
Met Glu Leu Ile Ser Asn Glu Leu Leu Tyr Lys Thr
1 5 10
<210>37
<211>12
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>37
Met Glu Leu Ile Thr Asn Glu Leu Leu Tyr Lys Thr
1 5 10
<210>38
<211>12
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>38
Met Glu Leu Asn His Phe Glu Leu Leu Tyr Lys Thr
1 5 10
<210>39
<211>12
<212>PRT
<213>BVDV的人工序列
<400>39
Met Glu Leu Asn Lys Phe Glu Leu Leu Tyr Lys Thr
1 5 10
权利要求
1.治疗和/或预防牛的微生物感染的联合疫苗，其中所述联合疫苗含有
a.一种或多种减毒的BVDV，其在糖蛋白Erns的编码序列中具有至少一个突变，和/或在Npro的编码序列中具有至少另一个突变，其中糖蛋白Erns的编码序列中的所述突变导致位于Erns的RNA酶活性失活，和/或Npro编码序列中的所述突变导致所述Npro失活；和
b.一种或多种免疫活性成分，所述成分可有效用于治疗和/或预防牛的除BVDV以外的牛病原体所导致的微生物感染。
2.根据权利要求1的疫苗，其中所述联合疫苗含有
a.一种或多种减毒的BVDV，其在糖蛋白Erns的编码序列中具有至少一个突变，其中糖蛋白Erns的编码序列中的所述突变导致位于Erns的RNA酶活性失活；和
b.一种或多种免疫活性成分，所述成分可有效用于治疗和/或预防牛的除BVDV以外的牛病原体所导致的微生物感染。
3.根据权利要求1的疫苗，其中所述联合疫苗含有
a.一种或多种减毒的BVDV，其在Npro的编码序列中具有至少一个突变，Npro编码序列中的所述突变导致所述Npro失活；和
b.一种或多种免疫活性成分，所述成分可有效用于治疗和/或预防牛的除BVDV以外的牛病原体所导致的微生物感染。
4.根据权利要求1的疫苗，其中所述联合疫苗含有
a.一种或多种减毒的BVDV，其在糖蛋白Erns的编码序列中具有至少一个突变和在Npro的编码序列中具有至少另一个突变，其中糖蛋白Erns的编码序列中的所述突变导致位于Erns的RNA酶活性失活，和/或Npro编码序列中的所述突变导致所述Npro失活；和
b.一种或多种免疫活性成分，所述成分可有效用于治疗和/或预防牛的除BVDV以外的牛病原体所导致的微生物感染。
5.根据权利要求1至4中任一项的疫苗，其中所述联合疫苗含有减毒BVDV 1型和减毒BVDV 2型，两者在糖蛋白Erns的编码序列中具有至少一个突变和在Npro的编码序列中具有至少另一个突变，其中糖蛋白Erns的编码序列中的所述突变导致位于Erns的RNA酶活性失活，和/或Npro编码序列中的所述突变导致所述Npro失活。
6.根据权利要求1至5中任一项的联合疫苗，其中牛中除BVDV外的所述感染由至少一种选自由下述组成的组的病原体导致
副流感病毒-3型(PI-3)、牛传染性鼻气管炎病毒(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV)、牛轮状病毒(BRV)、牛肠道病毒(BEV)、牛冠状病毒(BCV)、牛狂犬病毒(BR)、牛细小病毒(PPV)、腺病毒、星状病毒、Manheimia haemolytica(以前被称为溶血巴斯德氏菌)、多杀巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌(绵羊嗜组织菌和羔羊嗜血菌)、放线菌(棒杆菌)、化脓放线菌、鹦鹉热衣原体、胎儿弯曲杆菌性病亚种和胎儿弯曲杆菌胎儿亚种(以前的胎儿弯曲杆菌肠亚种)、问号钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和流感伤寒钩端螺旋体、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjoprajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、流产布鲁氏菌、猪布鲁氏菌和马尔他布鲁氏菌、单核细胞增生利斯特氏菌、鹦鹉热衣原体、肖氏梭菌、败毒梭菌、溶血梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、牛莫拉氏菌、克雷伯氏菌属的菌种、肺炎克雷伯氏菌、伤寒沙门氏菌、纽波特沙门氏菌、鸟分枝杆菌副结核亚种、Cryptsporidiumparvum、Cryptsporidium hominis、金黄色葡萄球菌、停乳链球菌、乳房链球菌、支原体属的种、殊异支原体、牛支原体和脲支原体属的种、恶臭毛滴虫、疣状发癣菌、须发癣菌、Trichophyton sarkisovii、Neospora caninum(以前的鼠弓形体)、Babesia bigemina和Babesia bovis，以及Dictyocaulusviviparous(肺线虫病)。
7.根据权利要求1至6中任一项的联合疫苗，其中所述免疫活性成分是选自由下列组成的组的至少一种病原体的抗原
副流感病毒-3型(PI-3)、牛传染性鼻气管炎病毒(IBR)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、牛疱疹病毒(BHV)、牛轮状病毒(BRV)、牛肠道病毒(BEV)、牛冠状病毒(BCV)、牛狂犬病毒(BR)、牛细小病毒(PPV)、腺病毒、星状病毒、Manheimia haemolytica(以前被称为溶血巴斯德氏菌)、多杀巴斯德氏菌、睡眠嗜血菌(绵羊嗜组织菌和羔羊嗜血菌)、放线菌(棒杆菌)、化脓放线菌、鹦鹉热衣原体、胎儿弯曲杆菌性病亚种和胎儿弯曲杆菌胎儿亚种(以前的胎儿弯曲杆菌肠亚种)、问号钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体、波摩那钩端螺旋体和流感伤寒钩端螺旋体、犬钩端螺旋体、流感伤寒钩端螺旋体、哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjoprajitno和哈德焦-牛钩端螺旋体)、流产布鲁氏菌、猪布鲁氏菌和马尔他布鲁氏菌、单核细胞增生利斯特氏菌、鹦鹉热衣原体、肖氏梭菌、败毒梭菌、溶血梭菌、诺氏梭菌、索氏梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、牛莫拉氏菌、克雷伯氏菌属的菌种、肺炎克雷伯氏菌、伤寒沙门氏菌、纽波特沙门氏菌、鸟分枝杆菌副结核亚种、Cryptsporidiumparvum、Cryptsporidium hominis、金黄色葡萄球菌、停乳链球菌、乳房链球菌、支原体属的种、殊异支原体、牛支原体和脲支原体属的种、恶臭毛滴虫、疣状发癣菌、须发癣菌、Trichophyton sarkisovii、Neospora caninum(以前的鼠弓形体)、Babesia bigemina和Babesia bovis，以及Dictyocaulusviviparous(肺线虫病)。
全文摘要
本发明涉及用于预防和治疗牛的微生物感染的联合疫苗，其包括用于预防和治疗由BVDV导致的感染的减毒牛病毒性腹泻病毒(BVDV)，以及另一种用于预防和治疗除BVDV外的微生物感染的免疫活性成分。
文档编号C12N7/00GK101360510SQ200680051113
公开日2009年2月4日 申请日期2006年11月15日 优先权日2005年11月15日
发明者格雷戈尔·迈耶斯, 杰弗里·P·尼特尔, 克努特·埃尔伯斯, 罗伯特·特伦布莱, 克雷格·琼斯, 阿克塞尔·利斯丘斯基 申请人:贝林格尔.英格海姆维特梅迪卡有限公司