专利名称：酶催化制备光学活性(s)-丁呋洛尔的方法
技术领域：
本发明涉及手性化合物合成技术领域，具体涉及(S)-丁呋洛尔的制备方法。
背景技术：
(S)- 丁呋洛尔英文名称为⑶-bufuralol,化学名为⑶-1-(7-乙基苯并呋喃-2-基)-2-叔丁基氨基-I-乙醇，被广泛用作研究细胞色素P450 (CYP)酶的底物，对
肾上腺素受体具有无选择性阻滞作用，可用于治疗轻、中度高血压，(S)-丁呋洛尔对^ -受体的阻滞性能比(R)- 丁呋洛尔强100倍。迄今为止，文献报道的光学活性丁呋洛尔的制备方法主要有(I)以外消旋的1-(7-乙基苯并呋喃-2-基)-2-取代基-I-乙醇为底物进行羟基酯化拆分反应；(2)以I- (7-乙基苯并呋喃-2-基)-2-取代基-I-乙酰为底物进行羰基不对称氢化还原反应；(3)以7-乙基苯并呋喃-2-甲醛为底物进行不对称氰化反应。第一种方法采用脂肪酶作为拆分试剂，制备了(R)-丁呋洛尔，其缺陷是最高收率仅为 50%,有一半原料被浪费掉。(Tetrahedron Asymmetry, 2003,14(5), 567-576 ；J. Org.Chem.，2010，75(13)，4596-4599)
权利要求
1.酶催化制备光学活性(S)-丁呋洛尔的方法，其具体合成步骤如下 (1)以7-こ基苯并呋喃-2-甲醒(I)为起始原料，加入氰化物，7-こ基苯并呋喃-2-甲醒与氰化物的摩尔比为I : (I 5),以(R)-醇腈酶((R)-Oxynitrilase)的交联酶聚合体(CLEA)作为催化剂，7-こ基苯并呋喃-2-甲醛与催化剂的重量比为I : (0. 5 2)，反应在有机溶剂和柠檬酸缓冲液组成的混合液中进行，在20-40°C之间反应24-72小时，反应液经过滤、浓缩得到(S)-2-(7-こ基苯并呋喃-2-基)-2-羟基こ腈(2);
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在干步骤(I)中所述的氰化物为丙酮腈醇或HCN ;柠檬酸缓冲液pH值为4. 5 6. 5,0. 05 0. 25mol/L ;有机溶剂为ニ异丙醚或甲基叔丁基醚；混合液中柠檬酸缓冲液的体积量为有机溶剂体积的I 10%。
3.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤⑵中所述的有机溶剂为ニ氯甲烷、甲基叔丁基醚、こ醚或四氢呋喃；酰化试剂为こ酰氯或こ酸；酰化反应催化剂为4-四氢吡咯基吡啶或4- ニ甲胺基吡啶。
4.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的催化剂为负载在SiO2上的聚丙烯酸甲酯(PMA/Si02)或高硅MFI沸石。
5.根据权利要求I所述的方法，其特征在干步骤(4)中所述的有机溶剂为こ醚或四氯化碳；还原剂为三氢化铝或氢化铝锂。
全文摘要
本发明提供了一种酶催化制备光学活性(S)-丁呋洛尔的方法。以7-乙基苯并呋喃-2-甲醛为原料，经(R)-醇腈酶((R)-Oxynitrilase)的交联酶聚合体(Cross-linked enzyme aggregates，缩写为CLEA)催化不对称氰化反应、羟基保护、Ritter反应、酰胺还原反应得到产品。本发明(S)-丁呋洛尔的制备方法其优点是反应步骤简单、反应条件温和、产率高，得到的产品光学纯度高。
文档编号C12P17/04GK102649973SQ20121013014
公开日2012年8月29日 申请日期2012年4月27日 优先权日2012年4月27日
发明者周双利, 褚朝森, 韩世清 申请人:南京工业大学