专利名称：1,5－二取代－3,4－二氢－1H－嘧啶并[4,5－d]嘧啶二酮化合物和其在治疗CSBP/p38激 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组新的1，5-二取代-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮化合物，其制备方法，其在治疗CSBP/p38激酶介导的疾病中的用途及用于此治疗的药物组合物。
背景技术：
细胞内信号传导是细胞借以对细胞内刺激产生反应的手段。不考虑细胞表面受体的性质(例如蛋白酪氨酸激酶或七跨膜G-蛋白偶联的)，蛋白激酶和磷酸酶以及磷脂酶是信号借以在细胞内进一步传导的基本构件[Marshall，J.C.Cell，80，179-278(1995)]。蛋白激酶可以分为五类，其中主要的两类，根据该酶是在特异的酪氨酸(一个和多个)或是在丝氨酸/苏氨酸(一个或多个)残基上磷酸化其底物，是酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶[Hunter，T.，酶学方法(蛋白激酶分类)p.3，Hunter，T.；Sefton，B.M.编辑，vol.200，Academic Press；San Diego，1991]。
对于大多数生物反应，其中有多种细胞内激酶参与，且个别激酶可以参与一种以上的信号传导过程。这些激酶常常是含于细胞胞质中的，并能够转运到细胞核或核糖体上，于是它们分别可以影响转录和翻译过程。正如通过对MAP/ERK激酶参与的生长因子引起的信号传导的研究所阐明的那样，较激酶对翻译的作用而言，目前人们对在转录控制中激酶的参与有更好的理解[Marshall，C.J.Cell，80，179(1995)；Herskowitz，I.Cell，80，187(1995)；Hunter，T.Cell，80，225(1995)；Seger，R.，及Krebs，E.G.FASEB J.，726-735(1995)]。
虽然很多信号路径是细胞稳态的一部分，但是多数细胞因子(例如，IL-1和TNF)以及某些炎症的其它介体(例如，COX-2和iNOS)只作为对应激信号如细菌脂多糖(LPS)的反应而产生。表明导致LPS-诱发的细胞因子生物合成的信号传导路径中有蛋白激酶参与的第一个证据，来自Weinstein的研究[Weinstein等，J.Immunol.151，3829(1993)]，但是其中参与的特异性蛋白激酶未得到鉴定。基于类似的研究，Han[Han等，Science265，808(1994)]鉴定了小鼠p38，是一种在对LPS反应中酪氨酸磷酸化的激酶。Lee通过对p38激酶作为一类新的抗炎剂的靶分子的独立发现，提供了p38激酶参与LPS-激发的导致促炎性细胞因子生物合成产生的信号传导路径的确切证据9Lee等，Nature，372，739(1994)]。p38(Lee将其命名为CSBP1和2)的发现提供了一类抗炎化合物的作用机制，其中SK&F 86002是原型实例。这些化合物在低uM浓度范围内抑制人单核细胞中IL-1和TNF合成[Lee等，Int.J.Immunopharmac.10(7)，835(1988)]并在动物模型中表现出活性，这些动物模型对环加氢酶抑制剂有抗药性[Lee等，AnnalsN.Y.Acad.Sci.，696，149(1993)]。
现在确信CSBP/p38是参与应激反应信号传导路径的几种激酶之一，其平行于并在很大程度上独立于类似的促分裂原活化蛋白(MAP)激酶级联。应激反应信号，包括LPS、促炎细胞因子、氧化剂、UV线和渗透压，由CSBP/p38开始激活上游激酶，其依次在苏氨酸180和酪氨酸182位点磷酸化CSBP/p38，导致CSBP/p38活化。已确定MAPKAP激酶-2和MAPKAP激酶-3为CSBP/p38的下游底物，其依次磷酸化热激蛋白Hsp27(附
图1)。已知被p38磷酸化的其它下游底物包括激酶(Mnk1/2、MSK1/2和PRAK)以及转录因子(CHOP、MEF2、ATF2和CREB)。虽然需要细胞因子生物合成的很多信号路径尚属未知，但似乎清楚其中涉及很多上述p38的底物[Cohen，P.TrendsCell Biol.，353-361(1997)和Lee，J.C.等，Pharmacol.Ther.vol.82，Nos.2-3，pp.389-397，1999]。
然而，正如所料，除了抑制IL-1和TNF外，CSBP/p38激酶抑制剂(SK&F86002和SB 203580)还降低多种促炎蛋白包括IL-6、IL-8、GM-CSF和COX-2的合成。也已表明CSBP/p38激酶的抑制剂抑制TNF-诱发的VCAM-1在内皮细胞上的表达、TNF-诱发的细胞胞质PLA2的磷酸化和活化以及IL-1-刺激的胶原酶和溶基质素的合成。这些以及其它数据表明CSBP/p38不仅参与细胞因子的合成，还涉及细胞因子信号[有关CSBP/P38激酶综述，见Cohen，P.TrendsCell Biol.，353-361(1997)]。
白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)是由多种细胞如单核细胞或巨噬细胞产生的生物物质。已表明IL-1介导在免疫调节和其它生理状态如炎性反应中至关重要的多种生物活性[见，例如，Dinarello等，Rev.Infect.Disease，6，51(1984)]。IL-1的多种已知生物活性包括激活T辅助细胞、引起发热、刺激前列腺素或胶原酶产生、嗜中性白细胞趋化作用、诱发急性期蛋白以及抑制血浆铁离子水平。
很多疾病中，IL-1产生的过度或失调造成疾病的恶化和/或产生。这些疾病包括类风湿性关节炎，骨关节炎，内毒素血症和/或中毒性休克综合征，其它急性或慢性炎性疾病如内毒素引起的炎性反应或炎性肠疾病；结核病，动脉粥样硬化，肌肉退化，恶病质，牛皮癣性关节炎，莱特尔氏综合征，类风湿性关节炎，痛风，外伤性关节炎，风疹性关节炎及急性滑膜炎。最近，有证据还将IL-1活性与糖尿病和胰腺β细胞联系在一起[属于IL-1活性的生物活性的综述，Dinarello，J.Clinical Immunology，5(5)，287-297(1985)]。
TNF产生的过度或失调与一些疾病的介导或恶化有关，这些疾病包括类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎及其它关节病症；败血症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性败血症，中毒性休克综合征，成人呼吸窘迫综合症，脑型疟，慢性肺炎，矽肺，肺肉瘤病，骨吸收病，再灌注损伤，移植物抗宿主反应，同种移植物排斥反应，由于感染引起的发烧和肌痛，如流感，感染后继发病质或者获得性免疫缺乏综合征(AIDS)后继发的恶性肿瘤、恶病质，AIDS，ARC(AIDS相关综合征)，瘢痕瘤形成，瘢痕组织形成，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎或发热(pyresis)。
白介素-8(IL-8)是趋化因子，其有若干类型的细胞产生，包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质形成细胞。其由内皮细胞的产生通过IL-1、TNF或脂多糖(LPS)诱导。IL-8在体外激活一些功能。已表明其对于嗜中性白细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞具有化学引诱物性质。此外，其诱导正常和特应性个体的嗜碱性粒细胞中释放组胺，并诱导从嗜中性白细胞中释放溶酶体酶和呼吸爆发作用。还已表明IL-8增加Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性白细胞表面的表达，不用全程蛋白合成，这可能归因于嗜中性白细胞对血管内皮细胞的粘附性升高。很多疾病的特征是大量的嗜中性白细胞浸润。与IL-8产生(其是嗜中性白细胞向炎性位点定向趋化的原因)的增加有关的病症将会得益于抑制IL-8产生的化合物。
IL-1和TNF影响很多种细胞和组织，而这些细胞因子以及其它白细胞产生的细胞因子是重要的，并且是多种疾病和病症中的关键炎性介体。这些细胞因子的抑制有利于很多此类疾病的控制、减轻和缓和。
除了上述IL-1、TNF和IL-8外，对若干其它促炎蛋白(即IL-6、GM-CSF、COX-2、胶原酶和溶基质素)的合成和/或作用中也需要经CSBP/p38的信号传导抑制，预计对于调节免疫系统的过度性和破坏性活化具有非常的效果。所描述的CSBP/p38激酶抑制剂的有效和多种抗炎活性支持了此预期效果[Badger等，J.Pharm.Exp.Thera.279 (3)1453-1461(1996)；Griswold，等，Pharmacol.Comm.7，323-229(1996)]。
公开用于治疗p38介导的疾病的化合物的专利领域和专利申请最近几年来迅速发展。在大多数实例中，中心核分子是咪唑、噁唑和吡唑衍生物，如WO 93/14081；WO 93/14082；WO 95/02591；WO 95/13067；WO 95/31451；WO 99/58523；WO 98/56377；WO 97/16442；WO 99/57101；WO 00/39116；和WO 00/31063中所描述的。比较新的环体系包括环烯基、嘧啶、吡嗪和三唑核如WO 00/25791；WO 98/24782；WO 99/17776；WO 00/10563；WO00/25791；和WO 00/35911所述；以及多环体系，如WO 99/64400；WO98/22457；WO 00/20402；WO 00/12497；WO 99/61426和WO 99/58502所述。
但是，尽管已进行了所有这些研究，在此领域中仍存在对治疗方法的需求，仍存在对抑制CSBP/p38/RK激酶并用于治疗该激酶介导的疾病的化合物的需求。
附图简述附图1显示了p38激酶级联。
附图2显示了柠檬酸引起的咳嗽模型。
附图3显示了抗原-或LTD4-诱导的豚鼠剧烈咳嗽(hypertussive)模型。
附图4显示了右甲吗南和可待因对柠檬酸引起的豚鼠咳嗽的作用。
发明概述本发明涉及式(I)至(V)和(Ia)至(Va)的新化合物，以及药物组合物，其中含有式(I)至(V)和(Ia)至(Va)的化合物和可药用稀释剂或载体。
本发明涉及治疗包括预防需要的哺乳动物中CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的方法，其中包括给所述哺乳动物使用有效量的式(I)至(V)和(Ia)至(Va)的化合物。
因此，本发明提供了式(I)的化合物或其可药用盐 或 其中R1是芳基或杂芳基环，该环任选地被取代；R2是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，任选地被取代；R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基；且其中各基团任选地被取代；X是R2，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14或(CH2)nNR2R4；n是0或1至10的整数；m是0或1或2的整数；R4和R14彼此独立地选自氢原子，任选地被取代的C1-4烷基，任选地被取代的芳基，或任选地被取代的芳基C1-4烷基，或R4和R14与它们所连接的氮原子一起形成5至7员的杂环，该环任选地含有另外一个杂原子，其选自氧原子、硫原子或NR9，且该环可以任选地被取代；R6是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，可以任选地被取代；R9是氢原子，C(Z)R6，任选地被取代的C1-10烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳基C1-4烷基；Z是氧原子或硫原子。
本发明的另一方面是式(II)的新化合物或其可药用盐，其由如下结构表示 或 其中R1是芳基或杂芳基环，该环可以任选地被取代；R2是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，任选地被取代；R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基；且其中各基团任选地被取代；Y是CRb，C(O)，N(Rd)，氧原子，或S(O)m；Rb是氢原子，C1-2烷基，NRc，羟基，硫代基，C1-2烷氧基，或S(O)mC1-2烷基；Rc是氢原子或C1-2烷基；Rd是氢原子或C1-2烷基；X是R2，OR2，S(O)mR2，(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4；m是0或1或2的整数；n是0或1至10的整数；R4和R14彼此独立地选自氢原子，任选地被取代的C1-4烷基，任选地被取代的芳基，或任选地被取代的芳基C1-4烷基，或R4和R14与它们所连接的氮原子一起形成5至7员的杂环，该环任选地含有另外一个杂原子，其选自氧原子、硫原子或NR9，且该环可以任选地被取代；R6是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，可以任选地被取代；R9是氢原子，C(Z)R6或任选地被取代的C1-10烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳基-C1-4烷基；Z是氧原子或硫原子。
本发明的另一方面是式(III)的新化合物或其可药用盐，其由如下结构表示 或 其中R1是芳基，或杂芳基环，该环可以任选地被取代；R2是杂环基或杂环基C1-10烷基环，该环任选地被取代；R2′是杂环基，杂环基C1-10烷基、芳基，或杂芳基环，该环任选地被取代；R3是芳基或杂芳基环，该环任选地被取代；X是R2′，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4；其条件是当X是(CH2)nNR4R14时，则R4R14必须形成任选地被取代的环合环，其中任选地含有氮原子、硫原子或氮原子；n是0或1至10的整数；m是0或1或2的整数；R4和R14独立地选自氢原子，任选地被取代的C1-4烷基，任选地被取代的芳基，或任选地被取代的芳基C1-4烷基；或R4和R14与它们所连接的氮原子一起形成5至7员的杂环，该环任选地含有另外一个杂原子，其选自氧原子、硫原子或NR9，且该环任选地被取代；R6是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，任选地被取代；R9是氢原子，C(Z)R6，任选地被取代的C1-10烷基，任选地被取代的芳基，或任选地被取代的芳基C1-4烷基；Z是氧原子或硫原子。
本发明的另一方面是新化合物式(IV)或其可药用盐，其由如下结构表示 或 其中R1是芳基或杂芳基环，该环任选地被取代；R2是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，任选地被取代；R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基；且其中各基团任选地被取代；Y是连接键，CRb，C(O)，N(Rd)，氧原子，或S(O)m；Rb是氢原子，C1-2烷基，NRc，羟基，硫代基，C1-2烷氧基，S(O)mC1-2烷基；Rc是氢原子或C1-2烷基；Rd是氢原子或C1-2烷基；X是R2，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4；n是0或1至10的整数；m是0或1或2的整数；R4和R14彼此独立地选自氢原子，任选地被取代的C1-4烷基，任选地被取代的芳基，或任选地被取代的芳基C1-4烷基，或R4和R14与它们所连接的氮原子一起形成5至7员的杂环，该环任选地含有另外一个杂原子，其选自氧原子、硫原子或NR9，且该环任选地被取代；R6是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基，且其中各基团，除氢原子外，任选地被取代；R9是氢原子，C(Z)R6，任选地被取代的C1-10烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳基-C1-4烷基；Z是氧原子或硫原子。
因此，本发明还提供了式(V)化合物或其可药用盐 或 其中X是R2，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4；n是0或1至10的整数；m是0或1或2的整数；R1任选地被取代芳基环；R2是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外任选地被取代；R3任选地被取代芳基环；R4和R14彼此独立地选自氢原子，任选地被取代的C1-4烷基，任选地被取代的芳基，或任选地被取代的芳基-C1-4烷基，或R4和R14与它们所连接的氮原子一起形成5至7员的杂环，该环任选地含有另外一个杂原子，其选自氧原子、硫原子或NR9，且该环任选地被取代；R6是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，可以任选地被取代；R9是氢原子，C(Z)R6，任选地被取代的C1-10烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳基C1-4烷基；Z是氧原子或硫原子。
发明详述本发明涉及式(I)至(V)和式(Ia)至(Va)的新化合物，或其可药用盐；含有化合物式(I)至(V)和(Ia)至(Va)，或其可药用盐，以及可药用载体或稀释剂的药物组合物；并还涉及这些化合物在治疗或预防有此需要的哺乳动物的CSDP介导的疾病的用途。
众所周知，化合物式(I)至(V)和(Ia)至(Va)之间的不同之处在于嘧啶-2-酮环的不饱和度。代表性的R1、R2、X和R3术语在两组通式即I和Ia中含义相同。为了本发明的目的，除非另行说明，任何适用于式(I)的也适用于式(Ia)、同样式(II)和(IIa)、式(III)和(IIIa)以及式(V)和(Va)也如此。应注意化合物式(I)、(II)、(III)和(V)都是式(IV)化合物的亚组。
更具体地讲，本发明涉及式(I)和(Ia)的新化合物，或其可药用盐。
适当地，对于式(I)和(Ia)的化合物，R1是芳基或杂芳基环，该环任选地被取代。该环可以在任何环上独立地被如下基团取代一次或多次，适当地1至4次，优选1至2次卤素，C1-4烷基，卤代-C1-4烷基，氰基，硝基，(CR10R20)vNR4R14，(CR10R20)vC(Z)NR4R14，(CR10R20)vC(Z)OR8，(CR10R20)vCORa，(CR10R20)vC(O)H，S(O)mR5，(CR10R20)vOR8，ZC(Z)R11，NR10C(Z)R11，或NR10S(O)2R7。优选该环是芳基环，更优选苯基，该环未被取代或者被如下基团取代一次或多次卤素，优选氯或氟，或烷基，优选甲基。适当地，该环在4位取代，且如果是二取代，则取代在该苯环的2-、4-位。
m适当地是0或1或2的整数。
v适当地是0或1或2的整数。
Z适当地是氧原子或硫原子。
适当地，Ra是C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，(CR10R20)vOR7，(CR10R20)vS(O)mR7，(CR10R20)vNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述烷基，环烷基，环烯基，芳基，芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，杂芳基和杂芳基烷基可以任选地被取代。
适当地，R4和R14彼此独立地选自氢原子，任选地被取代的C1-6烷基，任选地被取代的芳基，或任选地被取代的芳基-C1-6烷基，或R4和R14与它们在NR4R14取代基中连接的氮原子一起可以形成5至7员的杂环，该环任选地含有另外一个杂原子，其选自氧原子、硫原子或NR9，且该环可以任选地被取代。
适当地，R5是氢原子，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基或NR4R14，不包括所述基团SR5(其中m是0)是SNR4R14，S(O)2R5是SO2H(其中m是2)及S(O)R5是SOH(其中m是1)。
适当地，R6是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基，且其中这样的各个基团可以任选地被取代。在本文中认识到氢原子不能被取代，因此将其排除。
适当地，R7是C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，杂环基，杂环基C1-6烷基，杂芳基，或杂芳基C1-6烷基；且其中各基团可以任选地被取代。
适当地，R8是氢原子，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)1NR4R14；且其中所述烷基，环烷基，环烯基，芳基，芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，杂芳基和杂芳基烷基，可以任选地被取代。
t适当地是1至3的整数。
适当地，R9是氢原子，C(Z)R6，任选地被取代的C1-10烷基，任选地被取代的芳基，或任选地被取代的芳基-C1-4烷基。
适当地，R10和R20彼此独立地选自氢原子或C1-4烷基。
适当地，R11是C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可以任选地被取代。
适当地，R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基，且其中各基团可以独立地、任选地被如下基团取代一次或多次，适当地1至4次，优选1至2次(在任何合适的环中)C1-10烷基，卤代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
优选，R3是任选地被取代C3-7环烷基，或芳基C1-10)烷基，更优选任选地被取代的环己基，苄基或苯乙基。优选，该环未被取代或者独立地被如下基团取代一次或多次卤素，更优选氟或氯，或烷基，如甲基。该环优选在2位进行取代或在2-、6-位进行二取代，更优选用氟、甲基、二氟或二甲基进行取代。
适当地，n是0，或1至10的整数。
适当地，R2是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基；且其中这些基团，除氢原子外，可以独立地、任选地被如下基团取代一次或多次，适当地1至4次(在任何合适的环中)C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR7，或式-O-(CH2)s-O-的亚烷二氧基，其中s是1至3，优选s是2，得到1，3-亚乙二氧基。
适当地，X是R2，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4。
适当地，当X是基团OR2时，则R2优选是任选地被取代的C1-10烷基、任选地被取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。优选，当R2基团是烷基时，其是被取代的或未被取代的C1-6烷基，适当地，所述烷基取代基如本文中所定义，但是优选卤素、羟基或NR4R14。当R2是任选地被取代杂环基或杂环基烷基环时，其优选是吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉环或吡咯烷基烷基，哌啶基烷基，哌嗪基烷基，或吗啉基烷基。更优选，其是哌啶或被烷基取代的哌啶，如N-甲基哌啶。
优选，当X是基团S(O)mR2时，R2是被取代或未被取代的烷基、芳基或芳基烷基。
优选，当X是基团(CH2)nNR4R14时，n优选是0或1，更优选0。优选，如果R4和R14基团环合的环是5或6员环，如含吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉的环，则该环可以任选地被取代。优选当R4或R14是任选地被取代的C1-6烷基，其链可以是直链或支链时，其被如下基团取代一次或多次，适当地1至4次，优选1或2次卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代的C1-10烷氧基；S(O)mC1-4烷基，其中m是0、1或2；NR4R14，如氨基或者单或-二C1-6烷基取代的氨基，或其中R4R14可以与它们连接的氮原子一起环合形成5至7员环，其任选地含有另外一个杂原子，其选自O/N/S；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤代的C1-10烷基，如CF2CF2H或CF3；任选地被取代的芳基，如苯基，或任选地被取代的芳基烷基，如苄基或苯乙基；且其中这些芳基或芳基烷基本身也可以被如下基团取代一至二次卤素；羟基；羟基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)mC1-4烷基；氨基，单或二C1-6烷基取代的氨基，如在NR4R14基团中；C1-4烷基，或CF3。
优选，所述烷基链是支链，如在叔丁基或异丙基中。更优选所述烷链独立地被如下基团取代一次或多次卤素、羟基、氨基、或单或二C1-4烷基取代的氨基。
优选，当X是基团(CH2)nNR2R4时，n优选是0或1，更优选是0。R2基团优选是氢原子，被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的杂环基，被取代的或未被取代的杂环基烷基，被取代的或未被取代的杂芳基，或被取代的或未被取代的杂芳基烷基。此类基团优选包括咪唑，四唑，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，吡咯烷基烷基，哌啶基烷基，哌嗪基烷基，或吗啉基烷基。
优选，当X是基团R2时，则R2优选是任选地被取代的杂芳基，如咪唑或四唑，或任选地被取代杂环，如吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环本发明的另一方面涉及式(II)和(IIa)的化合物。
适当地，对于式(II)和(IIa)的化合物，R1是芳基或杂芳基环，该环可以任选地被取代。该环可以在任何环上独立地被如下基团取代一次或多次，适当地1至4次，优选1至2次卤素，C1-4烷基，卤代-C1-4烷基，氰基，硝基，(CR10R20)vNR4R14，(CR10R20)vC(Z)NR4R14，(CR10R20)vC(Z)OR8，(CR10R20)vCORa，(CR10R20)vC(O)H，S(O)mR5，(CR10R20)vOR8，ZC(Z)R11，NR10C(Z)R11，或NR10S(O)2R7。优选该环是芳环，更优选苯基，该环未被取代或者被如下基团取代一次或多次卤素，优选氯或氟，或烷基，优选甲基。适当地，该环在4位取代，且如果是二取代时，则取代在该苯环的2-、4-位。
v适当地是0或1或2的整数。
Z适当地是氧原子或硫原子。
适当地，Ra是C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，(CR10R20)vOR7，(CR10R20)vS(O)mR7，(CR10R20)vNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，杂芳基，或杂芳基烷基可以任选地被取代。
适当地，R4和R14彼此独立地选自氢原子，任选地被取代的C1-6烷基，任选地被取代的芳基，或任选地被取代的芳基-C1-6烷基，或R4和R14与它们所连接的氮原子一起形成5至7员的杂环，该环任选地含有另外一个杂原子，其选自氧原子、硫原子或NR9，且该环可以任选地被取代。
适当地，R5是氢原子，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基或NR4R14，不包括所述基团SR5(其中m是0)是SNR4R14，S(O)2R5是SO2H(其中m是2)和S(O)R5是SOH(其中m是1)。
适当地，R6是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基，且其中各基团可以任选地被取代的(除氢原子外)。
适当地，R7是C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，杂环基，杂环基C1-6烷基，杂芳基，或杂芳基C1-6烷基；且其中各基团可以任选地被取代。
适当地，R8是氢原子，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)tNR4R14；且其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可以任选地被取代。
t适当地是1至3的整数。
适当地，R9是氢原子，C(Z)R6，任选地被取代的C1-10烷基，任选地被取代的芳基，或任选地被取代的芳基-C1-4烷基。
适当地，R10和R20彼此独立地选自氢原子或C1-4烷基。
适当地，R11是C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可以任选地被取代。
m适当地是0或1或2的整数。
适当地，X是R2，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4。
适当地，Y是CRb，C(O)，N(Rd)，氧原子，或S(O)m。
适当地，Rb是氢原子，C1-2烷基，NRc，羟基，硫代基，C1-2烷氧基，S(O)mC1-2烷基。
适当地，Rc是氢原子或C1-2烷基。
适当地，Rd是氢原子或C1-2烷基。
适当地，R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基，且其中各基团可以独立地、任选地被如下基团取代一次或多次，适当地1至4次，优选1至2次(在任何合适的环中)C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基 C1-10烷基，卤素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10)R20)nNR10C(Z)OR7。
优选，R3是任选地被取代C3-7环烷基、芳基或芳基C1-10烷基，更优选任选地被取代的环己基、苯基、苄基或苯乙基。优选，该环未被取代或者独立地被如下基团取代一次或多次卤素，更优选氟或氯，或烷基，如甲基。该环优选在2位进行取代或在2-、6-位进行二取代，更优选用氟、甲基、二氟或二甲基进行取代。
适当地，n是0，或1至10的整数。
适当地，R2是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，可以独立地、任选地被如下基团取代一次或多次，适当地1至4次(在任何合适的环中)C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR7，或式-O-(CH2)s-O-的亚烷二氧基，其中s是1至3，优选s是2，得到1，3-亚乙二氧基。
适当地，当X是基团OR2时，则R2优选是任选地被取代的C1-10烷基、任选地被取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。优选，当R2基团是烷基时，其是被取代的或未被取代的C1-6烷基，如上所述。优选，所述烷基取代基独立地选自卤素，(CR10R20)nOR6，或(CR10R20)nNR4R14。
当R2任选地是被取代杂环基或杂环基烷基环时，其优选是吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环，或吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基或吗啉基烷基环。更优选，其是哌啶或被烷基取代的哌啶，如N-甲基哌啶。
优选的取代基包括卤素，C1-10烷基，卤代的C1-10烷基，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nOR6，和(CR10R20)nC(Z)OR6。
优选，当X是基团S(O)mR2时，R2是被取代的或未被取代的C1-10烷基、芳基或芳基烷基。
优选，当X是基团(CH2)nNR4R14时，n优选是0或1，更优选0。优选如果R4和R14基团环合的环是5或6员环，如含吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉的环，该环可以任选地被取代。优选，当R4或R14是任选地被取代C1-6烷基，其链可以是直链或支链时，其被如下基团取代一次或多次，适当地1至4次，优选1或2次卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代的C1-10烷氧基；S(O)mC1-4烷基，其中m是0、1或2；NR4R14，如氨基或单或-二C1-6烷基取代的氨基，或其中所述R4R14可以与它们连接的氮原子一起环合形成5至7员环，其任选地含有另外一个杂原子，其选自O/N/S；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤代的C1-10烷基，如CF2CF2H或CF3；任选地被取代的芳基，如苯基，或任选地被取代的芳基烷基，如苄基或苯乙基；且其中这些芳基或芳基烷基本身也可以被如下基团取代一至二次卤素；羟基；羟基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)mC1-4烷基；氨基，单或二C1-6烷基取代的氨基，如在NR4R14基团中；C1-4烷基，或CF3。
优选，所述烷基链是支链，如在叔丁基或异丙基中。更优选所述烷链独立地被如下基团取代一次或多次卤素、羟基、氨基或者单或二C1-4烷基取代的氨基。
优选，当X是基团(CH2)nNR2R4时，n优选是0或1，更优选0。所述R2基团优选是氢原子，被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的杂环基，被取代的或未被取代的杂环基烷基，被取代的或未被取代的杂芳基，或被取代的或未被取代的杂芳基烷基。此类基团优选包括咪唑，四唑，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉和2-、3-或4-吡啶基，吡咯烷基烷基，哌啶基烷基，哌嗪基烷基，或吗啉基烷基。
优选，当X是基团R2时，则R2优选是任选地被取代的杂芳基，如咪唑或四唑，或任选地被取代的杂环，如吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环。
本发明的另一方面是式(III)和(IIIa)的新化合物。
适当地，对于化合物式(III)和(IIIa)，R1是芳基或杂芳基环，该环可以任选地被取代。该环可以独立地在任何环中被如下基团取代一次或多次，适当地1至4次，优选1至2次卤素，C1-4烷基，卤代-C1-4烷基，氰基，硝基，(CR10R20)vNR4R14，(CR10R20)vC(Z)NR4R14，(CR10R20)vC(Z)OR8，(CR10R20)vCORa，(CR10R20)vC(O)H，S(O)mR5，(CR10R20)vOR8，ZC(Z)R11，NR10C(Z)R11，或NR10S(O)2R7。优选该环是芳基环，更优选苯基，该环未被取代或者被如下基团取代一次或多次卤素，优选氯或氟，或烷基，优选甲基。适当地，该环在4位取代，且如果是二取代时，则取代在该苯环的2-、4-位。
m适当地是0或1或2的整数。
v适当地是0或1或2的整数。
Z适当地是氧原子或硫原子。
适当地，Ra是C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，(CR10R20)vOR7，(CR10R20)vS(O)mR7，(CR10R20)vNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可以任选地被取代。
适当地，R4和R14彼此独立地选自氢原子，任选地被取代的C1-6烷基，任选地被取代的芳基，或任选地被取代的芳基-C1-6烷基；或R4和R14与它们所连接的氮原子一起形成5至7员的杂环，该环任选地含有另外一个杂原子，其选自氧原子、硫原子或NR9，且该环可以任选地被取代。
适当地，R5是氢原子，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基或NR4R14，不包括所述基团SR5(其中m是0)是SNR4R14，S(O)2R5是SO2H(其中m是2)和S(O)R5是SOH(其中m是1)。
适当地，R6是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，可以任选地被取代。
适当地，R7是C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，杂环基，杂环基C1-6烷基，杂芳基，或杂芳基C1-6烷基；且其中各基团可以任选地被取代。
适当地，R8是氢原子，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)tNR4R14；且其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，可以任选地被取代。
t适当地是1至3的整数。
适当地，R9是氢原子，C(Z)R6，任选地被取代的C1-10烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳基-C1-4烷基。
适当地，R10和R20彼此独立地选自氢原子或C1-4烷基。
适当地，R11是C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可以任选地被取代。
适当地X是R2′，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4；其条件是当X是(CH2)nNR4R14时，则R4R14形成任选地被取代的环合环，其中任选地含有氮原子、硫原子或氮原子，如上所述。
适当地，R3是任选地被取代的芳基，或任选地被取代的杂芳基。所述R3任选地被如下基团独立地取代一次或多次C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R4，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
优选，R3是任选地被取代的芳基，更优选任选地被取代的苯基。优选，该环未被取代或者独立地被如下基团取代一次或多次卤素，更优选氟或氯，或烷基，如甲基。该环优选在2位进行取代或在2-、6-位进行二取代，更优选用氟、甲基、二氟或二甲基进行取代。
适当地，n是0，或1至10的整数。
适当地，R2是杂环基，或杂环基C1-10烷基环，其中一个或多个环任选地被如下基团独立地取代一次或多次，适当地1至4次C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，(CR10R20)nOR4，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR7，或式-O-(CH2)s-O-的亚烷二氧基，其中s是1至3，优选s是2，得到1，3-亚乙二氧基。
适当地，R2′是杂环基，杂环基C1-10烷基、芳基或杂芳基环，其中一个或多个环任选地被如下基团独立地取代一次或多次，适当地1至4次C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR7，或式-O-(CH2)s-O-的亚烷二氧基，其中s是1至3，优选s是2，得到1，3-亚乙二氧基。
适当地，所述任选地被取代的R2或R2′杂环是吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环，或吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基或吗啉基烷基。更优选，其是哌啶或被烷基取代的哌啶，如N-甲基哌啶。
适当地，当R2′任选地被取代芳基或杂芳基环，该环是任选地被取代的苯基、咪唑或四唑环。
本发明的另一方面是式(IV)和(IVa)的新化合物。
适当地，对于化合物式(IV)和(IVa)，R1是芳基或杂芳基环，该环任选地被取代。该环可以在任何环上独立地被如下基团取代一次或多次，适当地1至4次，优选1至2次卤素，C1-4烷基，卤代-C1-4烷基，氰基，硝基，(CR10R20)vNR4R14，(CR10R20)vC(Z)NR4R14，(CR10R20)vC(Z)OR8，(CR10R20)vCORa，(CR10R20)vC(O)H，S(O)mR5，(CR10R20)vOR8，ZC(Z)R11，NR10C(Z)R11，或NR10S(O)2R7。优选该环是芳环，更优选苯基，该环未被取代或者被如下基团取代一次或多次卤素，优选氯或氟，或烷基，优选甲基。适当地，该环在4位取代，且如果是二取代时，则取代在该苯环的2-、4-位。最优选R1是2-甲基-4-氟苯基。
m适当地是0或1或2的整数。
v适当地是0或1或2的整数。
Z适当地是氧原子或硫原子。
适当地，Ra是C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，(CR10R20)vOR7，(CR10R20)vS(O)mR7，(CR10R20)vNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可以任选地被取代。
适当地，R4和R14彼此独立地选自氢原子，任选地被取代的C1-6烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳基-C1-6烷基，或R4和R14与它们所连接的氮原子一起形成5至7员的杂环，该环任选地含有另外一个杂原子，其选自氧原子、硫原子或NR9，且该环可以任选地被取代。
适当地，R5是氢原子，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基或NR4R14，不包括所述基团SR5(其中m是0)是SNR4R14，S(O)2R5是SO2H(其中m是2)和S(O)R5是SOH(其中m是1)。
适当地，R6是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，可以任选地被取代。
适当地，R7是C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，杂环基，杂环基C1-6烷基，杂芳基，或杂芳基C1-6烷基；且其中各基团可以任选地被取代。
适当地，R8是氢原子，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)tNR4R14；且其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可以任选地被取代。
t适当地是1至3的整数。
适当地，R9是氢原子，C(Z)R6，任选地被取代的C1-10烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳基-C1-4烷基。
适当地，R10和R20彼此独立地选自氢原子或C1-4烷基。
适当地，R11是C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可以任选地被取代。
适当地，R3是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，可以在合适的任何环中任选地被如下基团独立地取代一次或多次，适当地1至4次，优选1至2次C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20))nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
优选，R3是任选地被取代C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，或环烷基，更优选任选地被取代的C1-5烷基、环己基、苯基、苄基或苯乙基。优选，该环未被取代或者独立地被如下基团取代一次或多次卤素，更优选氟或氯，或烷基，如甲基。该环优选在2位进行取代或在2-、6-位进行二取代，更优选用氟、甲基、二氟或二甲基进行取代。
适当地，X是R2，OR2，S(O)mR2，(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4。
适当地，R2是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，可以任选地被如下基团独立地且在任何环上取代一次或多次，适当地1至4次C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)n(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR7，或式-O-(CH2)s-O-的亚烷二氧基，其中s是1至3，优选s是2，得到1，3-亚乙二氧基。
适当地，n是0，或1至10的整数。
适当地，当X是基团OR2时，则R2优选是任选地被取代的C1-10烷基、任选地被取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。优选，当R2基团是烷基时，其是被取代的或未被取代的C1-6烷基。适当地，所述烷基取代基是卤素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
优选，所述烷基取代基是卤素，(CR10R20)nOR6，或(CR10R20)nNR4R14。
当R2是任选地被取代杂环基或杂环基烷基环，其优选是吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环，或是吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基或吗啉基烷基环。更优选，其是哌啶或被烷基取代的哌啶，如N-甲基哌啶。
优选的取代基包括卤素，C1-10烷基，卤代的C1-10烷基，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nOR6和(CR10R20)nC(Z)OR6。
优选当X是基团S(O)mR2时，R2是被取代的或未被取代的C1-10烷基、芳基或芳基烷基。当X基团是S(O)mR2基时(IV)的化合物也是制备其它式(IV)化合物方法中的关键中间体，如本文中方案I所示。对于此用途优选m是0而R2是短链烷基，如甲基。
优选，当X是基团(CH2)nNR4R14，n优选是0或1，更优选0。优选，如果R4和R14基团环合的环是5或6员环，如含吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉的环，该环可以任选地被取代。优选，当R4或R14是任选地被取代C1-6烷基，其链可以是直链或支链时，其被选自如下的基团独立地取代一次或多次，适当地1至4次，优选1或2次卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代的C1-10烷氧基；S(O)mC1-4烷基，其中m是0、1或2；NR4R14，如氨基或单或-二C1-4烷基取代的氨基或其中所述R4R14可以与它们连接的氮原子一起环合形成5至7员环，其任选地含有另外一个杂原子，其选自O/N/S；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤代的C1-10烷基，如或CF3；任选地被取代的芳基，如苯基，或任选地被取代的芳基烷基，如苄基或苯乙基；且其中这些芳基或芳基烷基本身也可以被如下基团取代一至二次卤素；羟基；羟基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)mC1-4烷基；氨基，单或二C1-4烷基取代的氨基，如在NR4R14基团中；C1-4烷基，或CF3。
优选，所述烷基链是支链，如在叔丁基或异丙基中。更优选所述烷链独立地被如下基团取代一次或多次卤素、羟基、氨基或者单或二C1-4烷基取代的氨基。
优选，当X是基团(CH2)nNR2R4时，n优选是0或1，更优选0。优选R2或R4之一是氢原子而另一个是任选地被取代的基团。所述R2基团优选是氢原子，被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的杂环基，被取代的或未被取代的杂环基烷基，被取代的或未被取代的杂芳基，或被取代的或未被取代的杂芳基烷基。当R2是任选地被取代的杂环基、杂环基烷基或杂芳基时，这样的基团优选是咪唑，四唑，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉和2-、3-或4-吡啶基；吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基或吗啉基烷基。
当所述R2基团是任选地被取代C1-10烷基时，该链可以是直链或支链并被如下基团独立地取代的一次或多次，适当地1至4次卤素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR7，或式-O-(CH2)s-O-的亚烷二氧基，其中s是1至3，优选s是2，得到1，3-亚乙二氧基。
优选，当X是基团R2时，则R2优选是任选地被取代的杂芳基，如咪唑或四唑，或任选地被取代杂环，如吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环。
适当地，Y是连接键，CRb，C(O)，N(Rd)，氧原子，或S(O)m。优选Y是连接键。
适当地，Rb是氢原子，C1-2烷基，NRc，羟基，硫代基，C1-2烷氧基，S(O)mC1-2烷基。
适当地，Rc是氢原子或C1-2烷基。
适当地，Rd是氢原子或C1-2烷基。
适当地，m是0或1或2的整数。
本发明的另一方面是式(V)和(Va)的新化合物。
适当地，对于式(V)和(Va)化合物，R1是任选地被取代芳环，优选苯环。苯基或萘基(一个或多个)可以在任何环上被选自如下的取代基独立地取代一次或多次，优选1至4次卤素，C1-4烷基，卤代-C1-4烷基，氰基，硝基，(CR10R20)vNR4R14，(CR10R20)vC(Z)NR4R14，(CR10R20)vC(Z)OR8，(CR10R20)vCORa，(CR10R20)vC(O)H，S(O)mR5，(CR10R20)vOR8，ZC(Z)R11，NR10C(Z)R11，或NR10S(O)2R7。优选该环未被取代或者被如下基团取代一次或多次卤素，优选氯或氟，或烷基，优选甲基。适当地，该环在4位取代，且如果是二取代，则在苯环的2-、4-位。
v适当地是0或1或2的整数。
Z适当地是氧原子或硫原子。
适当地，Ra是C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，(CR10R20)vOR7，(CR10R20)vS(O)mR7，(CR10R20)vNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可以任选地被取代。
适当地，R4和R14彼此独立地选自氢原子，任选地被取代的C1-6烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳基-C1-6烷基，或与它们连接的氮原子一起形成5至7员的杂环，该环任选地含有另外一个杂原子，其选自氧原子、硫原子或NR9，该环可以任选地被取代。
适当地，R5是氢原子，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基或NR4R14，不包括所述基团SR5(其中m是0)是SNR4R14，S(O)2R5是SO2H(其中m是2)和S(O)R5是SOH(其中m是1)。
适当地，R6是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，可以任选地被取代。
适当地，R7是C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，杂环，杂环基C1-6烷基，杂芳基，或杂芳基C1-6烷基；且其中各基团可以任选地被取代。
适当地，R8是氢原子，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)tNR4R14；且其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可以任选地被取代。
t适当地是1至3的整数。
适当地，R9是氢原子，C(Z)R6，任选地被取代的C1-10烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳基-C1-4烷基。
适当地，R10和R20彼此独立地选自氢原子或C1-4烷基。
适当地，R11是C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；且其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可以任选地被取代。
m适当地是0或1或2的整数。
适当地，R2是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，可以任选地被独立地取代一次或多次，优选1至2次C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR7，或式-O-(CH2)s-O-的亚烷二氧基，其中s是1至3，优选s是2，得到1，3-亚乙二氧基。
适当地，R3是任选地被取代芳环，该环可以任选地被选自如下的基团在任何环上独立地取代一次或多次C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
优选，R3是任选地被取代苯基。优选，该环未被取代或者独立地被如下基团取代一次或多次卤素，更优选氟或氯，或烷基，如甲基。该环优选在2位进行取代或在2-、6-位进行二取代，更优选用氟、甲基、二氟或二甲基进行取代。
适当地，n是0，或1至10的整数。
适当地，X是R2，OR2，S(O)mR2，(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4。
适当地，当X是基团OR2时，则R2优选是任选地被取代的C1-10烷基、任选地被取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环基烷基。优选，当R2部分是烷基时，其是被取代的或未被取代的C1-6烷基。优选，所述烷基取代基独立地选自卤素，(CR10R20)nOR6，或(CR10R20)nNR4R14。
当R2，是任选地被取代杂环基或杂环基烷基环，其优选是吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环，或吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基或吗啉基烷基环。更优选，其是哌啶或被烷基取代的哌啶，如N-甲基哌啶。
优选的取代基包括卤素，C1-10烷基，卤代的C1-10烷基，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nOR6和(CR10R20)nC(Z)OR6。
优选当X是基团S(O)mR2时，R2是被取代的或未被取代的C1-10烷基、芳基或芳基烷基。
优选，当X是基团(CH2)nNR4R14时，n优选是0或1，更优选0。优选如果R4和R14基团环合的环是5或6员环，如含吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉的环，该环可以任选地被取代。优选，当R4或R14是任选地被取代C1-6烷基，其链可以是直链或支链时，其被如下基团取代一次或多次，适当地1至4次，优选1或2次卤素；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤代的C1-10烷氧基；S(O)mC1-4烷基，其中m是0、1或2；NR4R14，如氨基或单或-二C1-6烷基取代的氨基或其中所述R4R14可以与它们连接的氮原子一起环合形成5至7员环，其任选地含有另外一个杂原子，其选自O/N/S；C3-7环烷基；C3-7环烷基C1-10烷基；卤代的C1-10烷基，如CF2CF2H，或CF3；任选地被取代的芳基，如苯基，或任选地被取代的芳基烷基，如苄基或苯乙基；且其中这些芳基或芳基烷基本身也可以被如下基团取代一至二次卤素；羟基；羟基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)mC1-4烷基；氨基，单或二C1-6烷基取代的氨基，如在NR4R14基团中；C1-4烷基，或CF3。
优选，所述烷基链是支链，如在叔丁基或异丙基中。更优选所述烷链独立地被如下基团取代一次或多次卤素、羟基、氨基或者单或二C1-4烷基取代的氨基。
优选，当X是基团(CH2)nNR2R4时，n优选是0或1，更优选0。所述R2基团优选是氢原子，被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的杂环基，被取代的或未被取代的杂环基烷基，被取代的或未被取代的杂芳基，或被取代的或未被取代的杂芳基烷基。此类基团优选包括4-吗啉基乙基，吡咯基乙基，哌啶基乙基，吡啶基乙基或哌啶。
优选，当X是基团R2时，则R2优选是任选地被取代的杂芳基，如咪唑或四唑，或任选地被取代的杂环，如吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环在本文中，除非特别限定，“任选地被取代的”意指，其可以在合适部分被如下基团独立地取代一次或多次的基团卤素，如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；卤代的C1-10烷氧基；S(O)m烷基，其中m是0、1或2，如甲硫基，甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；NR4R14，如氨基或单或-二C1-4烷基取代的氨基，或其中所述R4R14可以与它们连接的氮原子一起环合形成5至7员环，其任选地含有另外一个杂原子，其选自O/N/S；C1-10烷基，C3-7环烷基，或C3-7环烷基C1-10烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基等，或环丙基甲基；卤代的C1-10烷基，如CF2CF2H，或CF3；任选地被取代的芳基，如苯基，或任选地被取代的芳基烷基，如苄基或苯乙基；且其中所述芳基或芳基烷基本身也可以被如下基团取代一至二次卤素；羟基；羟基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)m烷基；氨基，单或二C1-4烷基取代的氨基，如在NR4R14基团中；C1-4烷基，或CF3。
适宜的可药用盐是本领域技术人员熟知的，并包括无机酸和有机酸的碱盐，如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，乙酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，苯甲酸，水杨酸，苯乙酸和扁桃酸的盐。
此外，式(I)至(IV)化合物的可药用盐也可以与药用阳离子形成，例如，如果某一取代基含有羧基。适宜的药用阳离子是本领域技术人员熟知的，并包括碱金属、碱土金属、铵和季铵阳离子。
术语“卤原子”或“卤素”在本文中指氯、氟、溴和碘。
除非对链长另行限定，术语“C1-10烷基”或“烷基”或“烷基1-10”在本文中指1至10个碳原子的直链和支链基团，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
术语“环烷基”在本文中指环状基团，优选含有3至8个碳原子，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
术语“环烯基”在本文中指环状基团，优选含有5至8个碳原子，其具有至少一个双键，包括但不限于环戊烯基、环己烯基等。
除非其链长进行了具体限定，术语“链烯基”在本文中出现时都指含有2-10个碳原子的直链或支链基团，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
术语“芳基”在本文中指苯基和萘基。
术语“杂芳基”(就其本身或在任何结合形式中，如“杂芳基氧基”或“杂芳基烷基”)在本文中指5-10员芳环系，其中一个或多个环含有选自N、O或S的一个或多个杂原子，例如，但不限于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、四唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。
术语“杂环”(就其本身或在任何结合形式中，如“杂环基烷基”)在本文中指饱和或部分不饱和的4-10员环系，其中一个或多个环含有选自N、O或S的一个或多个杂原子，例如，但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃或咪唑烷。
术语“芳烷基”或“杂芳基烷基”或“杂环基烷基”或“环烷基烷基”或“环烯基烷基”在本文中指如上所定义的C1-4烷基链，该链分别与芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基连接，除非另行说明，芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或环烯基也如本文中所定义。
术语“亚磺酰基”在本文中指相应硫化物的氧化物S(O)；术语“硫代”指硫化物；而术语“磺酰基”指完全氧化的S(O)2部分。
术语“芳酰基”在本文中指C(O)Ar，其中Ar是苯基、萘基或定义如上的芳烷基衍生物，这样的基团包括但不限于苄基和苯乙基。
术语“烷酰基”在本文中指C(O)C1-10烷基，其中所述烷链定义如上。
应意识到本发明的化合物可以以立体异构体、区域异构体(regioisomers)或非对映异构体的形式存在。这些化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并可以以外消旋和旋光形式存在。所有这些化合物包括在本发明的范围内。
式(I)至(IV)和(Ia)至(IVa)化合物的示例性化合物包括合成实施例中所描述的及下文中所指出的化合物，以及它们的可药用盐。
式(I)的示例性化合物，包括7-甲硫基(methylsulfanyl)-5-苯基-1-(1-苯基乙基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮式(Ia)的示例性化合物，包括7-甲硫基-5-苯基-1-(1-苯基乙基)-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮式(II)的示例性化合物，包括5-苄基-7-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-1-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮式(IIa)的示例性化合物，包括5-苄基-7-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-1-苯基-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮式(III)的示例性化合物，包括7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，5-二苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮式(IIIa)的示例性化合物，包括7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，5-二苯基-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮式(IV)的示例性化合物，包括但不限于，1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲硫基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；式(IVa)的示例性化合物，包括7-甲硫基-1，5-二苯基-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。
式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物可以通过使用本文中描述的合成方法来制备。所提供的合成方法用于制备具有多种不同R1、R2、Y、X和R3基团的式(I)至(V)化合物，它们的反应使用适当保护的可选择的取代基，以与本文中概述的反应相适应。在这些情况中，随后脱保护得到其性质一般性公开的化合物。
一旦已建立母核，其它式(I)化合物可以通过使用本领域熟知的官能团相互转变的标准技术来制备。例如由CO2CH3和HNR4R14在CH3OH中通过在催化量的金属氰化物如NaCN的存在或不存在下加热得到C(O)NR4R14；由OH与例如ClC(O)R3在吡啶中得到OC(O)R3；由NHR10与异硫氰酸烷基酯或硫氰酸得到NR10-C(S)NR4R14；由NHR10与氯甲酸烷基酯得到NR10C(O)OR7；由NHR10通过用异氰酸酯如HN＝C＝O或R10N＝C＝O处理得到NR10C(O)NR4R14；由NHR10通过用Cl-C(O)R7在吡啶中处理得到NR10-C(O)R7；由C(NR4R14)SR3与H3NR3+OAc-通过在醇中加热得到C(＝NR10)NR4R14；由C(S)NR4R14与R6-I在惰性溶剂如丙酮中得到C(NR4R14)SR3；由C(S)NH2与HNR4R14-C(＝NCN)-NR4R14得到C(S)NR4R14(其中R4或R14不是氢原子)，HNR4R14-C(＝NCN)-NR4R14由C(＝NR4R14)-SR3与NH2CN通过在无水醇中加热得到，或由C(＝NH)-NR4R14通过用BrCN和NaOEt在EtOH中处理得到；由NHR10通过在吡啶中用ClSO2R3加热处理得到NR10SO2R3；由NR10C(O)R6通过用Lawesson试剂[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷(dithiadiphosphetane)-2，4-二硫化物]处理得到NR10C(S)R6；由NHR6用三氟甲磺酸酐和碱处理得到NR10SO2CF3，其中R3、R6、R7、R10、R4和R14如本文式(IV)中所定义。
此外，本文中多种取代基的其它前体可以是式(I)至(V)化合物的其它基团，其可以通过使用该官能团转变的标准技术进行转变。例如，在式(IV)化合物中使用S-烷基中间体作为X，其被氧化并用适宜的亲核试剂取代得到式(IV)的其它终产物。又如，其中一部分是卤代的C1-10烷基时，通过与适宜的叠氮盐反应，其可以转变为相应的C1-10烷基N3衍生物，如果需要随后可以还原为相应的C1-10烷基NH2化合物，其依次可以与R7S(O)2X反应，其中X是卤素(例如，氯)，得到相应的C1-10烷基NHS(O)2R7化合物。
或者，其中该部分是卤代的C1-10-烷基时，其可以与胺R4R14NH反应得到相应的C1-10烷基NR4R14化合物，或可以与R7SH的碱金属盐反应得到相应的C1-10烷基SR7化合物。
用于羟基和氮原子基团的适宜保护基是本领域熟知的，并在很多文献中进行了描述，例如，Protecting Groups inOrganic Synthesis，Greene TW，Wiley-Interscience，New York，1981。羟基的保护基的适宜实例包括甲硅烷基醚，如叔丁基二甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基醚，以及烷基醚，如通过可变连接的烷基链(CR10R20)n连接的甲基醚。
式(I)至(V)和(Ia)至(Va)化合物的药用酸加成盐可以通过已知的方法，例如用适量的酸在适宜溶剂的存在下处理获得。
方案1 在本文的方案I和II中，X1是C1-10烷基、芳基或杂芳基而Y-R1如式(IV)化合物所定义。
商购的4，6-二羟基-2-甲硫基嘧啶(1)(其也可以通过文献中的方法制备，并按照如下描述利用，可以使用除S-甲基外的S-烷基或S-芳基)通过文献方法[见Santilli等，J.Heterocycl.Chem.1971，8，445-453]转变为腈(3)。化合物3通过类似于针对相关化合物描述的方法与一当量的胺反应，得到2-甲硫基-4-氯-6-氨基-嘧啶-5-甲腈(4)[See Tumkevicius，S.Liebigs Ann.1995，1703-1705]。
使用钯催化剂如四(三苯基膦)合钯(O)催化剂，以良好至优异的收率进行了4与芳基硼酸的Suzuki反应。或者，可以用芳基或杂芳基有机锌、有机铜、有机锡或其它已知的有机金属试剂进行(4)的联芳基偶联反应，得到联芳基交联产物[例如，见Solberg，J.；Undheim，K.ActaChemica Scandinavia1989，62-68]。也可以用氮原子亲核试剂来完成对4的氯的取代[对于相关氨基化，见美国专利3,631,045和3,910,9131。也可以用含S亲核试剂，或含O的或烷基亲核试剂取代4的氯[见Tumkevicius，S.Liebigs Ann.1995，1703-1705]。
7-甲基氨磺酰基-1，5-二取代-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(7)通过将腈(5)还原来制备，优选用氢化物还原剂，如氢化锂铝或NaB2H7，优选在醚溶剂中，如THF、Et2O、甘醇二甲醚或二噁烷，该反应产生二胺(6)。在这些情况下，官能团与多数反应性氢化物还原剂不相容，其它供选择的腈还原方法包括在H3PO4中二碘化钐，阮内镍催化的氢化反应，或硼氢化钠-氯化钴催化的还原反应。所得二胺6可以与羰基二咪唑或混合酸酐如氯甲酸乙酯环合为(7)，或者对于反应性差的二胺，与光气或三光气和适宜的叔胺碱在温度-78°和100℃下反应。
用一个和两个当量的间氯过苯甲酸或Oxone氧化硫化物(7)，得到亚砜或砜。也可以用OsO4和催化量的叔胺N-氧化物将硫化物氧化为砜。硫化物氧化的其它方法包括用过氧化氢、其它过酸、氧、臭氧、有机过氧化物、高锰酸钾和高锰酸锌、过硫酸钾和次氯酸钠的氧化方法。
与式(IV)化合物有关的2-嘧啶基砜和亚砜，其中X是SO-烷基或SO2-烷基，在文献中已有报道，其可以被很多的亲核试剂取代。因此，式(IV)化合物的类似物，其中X是烷基砜或亚砜，可以被伯和仲烷基胺取代，不用其它碱催化，该反应优选在在极性非质子溶剂中进行，溶剂例如但不限于N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)，并根据该胺的亲核性在不同的温度下进行。例如，用乙醇胺取代式(IV)化合物的类似物的砜，在NMP中在约65℃下进行30，而位阻更大的胺如三(羟基甲基)氨基甲烷需要较高的温度和较长的反应时间(如约80℃和约24小时的反应时间)。也可以用被取代的芳基胺和杂芳基胺在较高温度下取代该砜，有时需要形成芳基或杂芳基胺阴离子，如在DMSO中与氢化钠或其它适宜的碱形成。此外，式(IV)化合物的亚砜类似物可以容易地用芳基和杂芳基胺的铵盐来取代，如在以前的专利文献(WO 9932121)中所述。
同样，(IV)的亚砜和砜类似物可以用芳基或杂芳基或烷基硫醇、或者烷基或芳基或杂芳基醇来取代。例如，含有砜作为X取代基的IV的类似物可以用醇化钠在该醇中进行取代，或者反应性的醇盐或酚盐亲核试剂可以由该醇或酚与适宜的碱如NaH或双-三甲基甲硅烷基胺基钠在极性非质子溶剂如DMSO中生成。
类似地，与(IV)有关的2-嘧啶基砜可以用碳亲核试剂如芳基或烷基Grignard试剂或相关的有机金属如有机锂、锌、锡或硼进行取代。在一些情况下，这些反应需要过渡金属催化，如用Pd或Ni催化剂。通过与NaH或其它适宜的碱在THF中产生阴离子，用氰化物、丙二酸盐阴离子、未活化的烯醇盐或杂环C亲核试剂如1-甲基咪唑阴离子，来取代相关的2-嘧啶砜，这样的反应也已有先例(见，例如，Chem Pharm Bull.1987，4972-4976)。例如，式(IV)化合物的类似物，其中X是烷基砜，可以用由正丁基锂处理1-甲基咪唑产生的1-甲基咪唑的阴离子，在溶剂如THF中在温度约-70℃下进行取代，得到取代在咪唑C-2上的C-烷基化产物。
在7位未取代的3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(9)(方案1)可以通过阮内镍氢解SMe化合物(7)获得，还可以通过由无S烷基取代基的1(在方案1)中直接合成来获得。
式(IVa)化合物类似物的氧化系列可以由5通过用适宜的氢化物还原剂如二异丁基氢化铝将该腈部分还原来制备，该反应优选在低温和避免水解的条件下进行，得到亚胺(方案2)。用光气和反应性较小的光气等同物如羰基二咪唑环合该亚胺，得到1a(方案2)。方案2 用芳基取代基在3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮的7位进行的取代反应，也可以如下面的方案3中所述，容易地通过处理2-芳基嘧啶来完成。虽然该方案中显示了R1和X作为芳基，但是在本文中其仅仅是为了陈述的目的。
方案3 本发明的另一方面是式(A)的中间体化合物 其中Y-R1和R3如本文中式(IV)所定义；而X1是C1-10烷基、芳基或杂芳基。优选X1是C1-10烷基，更优选甲基或丙基。
本发明的另一方面是式(C)的中间体化合物 其中Y-R1和R3如本文中式(IV)所定义；而X1是C1-10烷基、芳基或杂芳基。优选X1是C1-10烷基，更优选甲基或丙基。
治疗方法式(I)至(V)和(Ia)至(Va)的化合物或其可药用盐可以用于制备预防或治疗任何人或其它哺乳动物中，由于过度的或失调的细胞因子产生，或由于CSBP蛋白产生的剧增或过度或失调而加重或引起的疾病的药物，所述细胞因子的产生源自此类哺乳动物的细胞，例如，但不限于，单核细胞和/或巨噬细胞。
为了本发明的目的，除非另行指出，式(I)至(V)和(Ia)至(Va)的化合物都称为式(I)的化合物。
式(I)的化合物能抑制促炎细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8和TNF，并因此用于治疗中。IL-1、IL-6、IL-8和TNF影响多种不同的细胞和组织，而这些细胞因子以及得自白细胞的其它细胞因子，是多种不同疾病和病症的重要和关键的炎性介体。抑制这些促炎细胞因子有利于控制、降低和减轻很多此类疾病。
因此，本发明提供了治疗细胞因子介导的疾病的方法，该方法包括给药干扰细胞因子有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
式(I)化合物可以抑制诱导促炎蛋白，如COX-2，其还有很多其它名称，如前列腺素胞内过氧化物(endoperoxide)合酶-2(PGHS-2)，并因此用于治疗中。该环加氧酶(CO)路径的这些促炎脂类介体由诱导的COX-2酶产生。因此，COX-2(其引起得自花生四烯酸的影响多种不同细胞和组织的产物如前列腺素的产生)的调节，是多种不同疾病和病症的重要和关键炎性介体。COX-1的表达不受式(I)化合物的影响。对COX-2的选择性抑制可以减轻或免去与抑制COX-1随之抑制对细胞保护作用必需的前列腺素有关的溃疡倾向。因此，对这些促炎性介体的抑制有利于控制、降低和减轻很多此类疾病。最显著的是，这些炎性介体，特别是前列腺素，已涉及疼痛，例如，在疼痛受体的敏化和水肿中。因此，疼痛处置的此方面包括治疗神经肌肉疼痛、头痛、癌症疼痛和关节炎疼痛。通过抑制COX-2酶的合成，式(I)化合物或其可药用盐，用于预防和治疗人和其它哺乳动物。
因此，本发明提供了抑制COX-2合成的方法，该方法包括给药有效量的式(I)化合物或其可药用盐。本发明还提供了通过抑制COX-2酶的合成预防性治疗人或其它哺乳动物的方法。
具体地讲，式(I)化合物或其可药用盐用于预防或治疗人或其它哺乳动物中的任何疾病，该疾病由此类哺乳动物的细胞，例如，但不限于单核细胞和/或巨噬细胞产生IL-1、IL-6、IL-8或TNF的过度或失调而加重或引起。
因此，在另一方面，本发明涉及抑制有此需要的哺乳动物中IL-1的产生的方法，其中包括向所述哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
存在很多疾病，其中IL-1产生的过度或失调牵涉此疾病的加重和/或引起。这些疾病包括类风湿性关节炎，骨关节炎，脑膜炎，局部和出血性中风，神经外伤/闭合性颅脑损伤，中风，内毒素血症和/或中毒性休克综合征，其它急性或慢性炎性疾病如内毒素引起的炎性反应或炎性肠疾病，结核病，动脉粥样硬化，肌肉退化，多发性硬化，恶病质，骨吸收，牛皮癣性关节炎，莱特尔氏综合征，类风湿性关节炎，痛风，外伤性关节炎，风疹性关节炎和急性滑膜炎。最近有证据还将IL-1活性与糖尿病、胰腺呦赴々膊『驮缋闲猿沾袅 翟谝黄稹￡用CSAID治疗的CSBP介导的疾病可包括，不限于神经变应性疾病，如早老性痴呆(如上所述)、帕金森氏病和多发性硬化等。
在另一方面，本发明涉及抑制有此需要的哺乳动物中TNF的产生的方法，其中包括给所述哺乳动物使用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
TNF产生的过度和失调已牵涉一些疾病的介导或恶化，其中包括类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎及其它关节病症，败血症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性败血症，中毒性休克综合征，成人呼吸窘迫综合症，慢性肺炎和慢性阻塞性肺病，矽肺，肺肉瘤病，骨吸收病如骨质疏松，心脏、脑和肾再灌注损伤，移植物抗宿主反应，同种移植物排斥反应，由于感染引起的发烧和肌痛如流感，脑部感染包括脑炎(包括HIV引起的类型)，脑型疟，脑膜炎，局部缺血性中风和出血性中风，感染后继发噁病质或恶性肿瘤，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发的恶病质，AIDS，ARC(AIDS相关综合征)，瘢痕形成，瘢痕组织形成，炎性肠疾病，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎和发热。
式(I)化合物还用于治疗病毒感染，其中这样的病毒对通过TNF的上调敏感，或会在体内引起TNF产生。本发明中要进行治疗的病毒是作为感染的结果产生TNF的病毒，或者是对抑制，例如，通过抑制TNF的式(I)化合物直接或间接降低复制所造成的抑制敏感的病毒。这样的病毒包括但不限于HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨细胞病毒(CMV)，流感病毒，腺病毒和疱疹病毒，例如，但不限于带状疱疹和单纯性疱疹病毒。因此，在另一方面，本发明涉及治疗感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)的哺乳动物的方法，该方法包括给这样的哺乳动物使用抑制TNF有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
还认识到IL-6和IL-8都产生于鼻病毒(HRV)感染期间，并是感冒的发病和与HRV感染有关哮喘的加剧的原因(Turner等，(1998)，Clin.Infec.Dis.，Vol26，p840；Teren等，(1997)，Am JRespirCritCare Med vol 155，p1362；Grunberg等(1997)，Am JRespirCritCare Med 156609和Zhu等，JClinInvest(1996)，97421)。在体外，还已表明用HRV感染肺上皮细胞导致IL-6和IL-8的产生(Subauste等，J.Clin.Invest.1995，96549)。上皮细胞代表了HRV感染的原发部位。因此，本发明的另一方面是降低与鼻病毒感染有关的炎症的治疗方法，该方法没有必要直接作用于病毒本身。
式(I)化合物还可以用于除人以外的，需要抑制TNF产生的哺乳动物的兽医治疗中。动物中需要治疗(治疗性或预防性)的TNF介导的疾病包括如上所述的疾病，特别是病毒感染。这样的病毒感染的实例包括，但不限于，慢病毒属感染，例如，马传染性贫血病毒，山羊关节炎病毒，绵羊髓鞘脱落病毒或maedi病毒，或者逆转录病毒感染，例如，但不限于猫免疫缺陷病毒(FIV)，牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒或其它逆转录病毒感染。
式(I)化合物也可以局部使用，用来治疗或预防过量细胞因子如IL-1或TNF产生所介导的或加重的局部疾病，如炎性关节、湿疹、牛皮癣及其它炎性皮肤病如晒伤；炎性眼病包括结膜炎；发热、疼痛和与炎症有关的其它病症。牙周疾病也发生细胞因子产生的情况，既可以是局部的又可以是系统的。因此，使用式(I)化合物控制此种口腔疾病如齿龈炎和牙周炎中与细胞因子产生有关的炎症，是本发明的另一方面。
式(I)化合物还显示出抑制IL-8(白介素-8，NAP)的产生。因此，在另一方面，本发明涉及抑制有此需要的哺乳动物中IL-8产生的方法，其中包括给所述哺乳动物使用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
有很多疾病，其中IL-8产生的过度和失调牵涉加剧和/或引起疾病。这些疾病特征在于大量的嗜中性白细胞浸润，例如牛皮癣，炎性肠疾病，哮喘，心脏、脑和肾再灌注损伤，成人呼吸窘迫综合症，血栓形成和肾小球性肾炎。所有这些疾病与IL-8产生的增加有关，IL-8引起嗜中性白细胞向炎症部位的趋化性。与其它炎性细胞因子(IL-1，TNF和IL-6)目反，IL-8具有促进嗜中性白细胞趋化性和活化的独特性质。因此，抑制IL-8的产生将导致嗜中性白细胞浸润的直接降低。
式(I)化合物以足以抑制细胞因子，特别是IL-1、IL-6、IL-8或TNF产生的量给药，以便将其下调至正常水平，或者在一些情况下下调至正常水平以下，从而减轻或预防疾病。例如，在本发明的文本中，IL-1、IL-6、IL-8或TNF的异常水平的构成要素为(i)游离(没有与细胞结合)的IL-1、IL-6、IL-8或TNF水平大于或等于每毫升1pg；(ii)任何与细胞有关的IL-1、IL-6、IL-8或TNF；或(iii)细胞或组织中IL-1、IL-6、IL-8或TNF mRNA的存在超过基线水平，其中分别产生IL-1、IL-6、IL-8或TNF。
式(I)化合物是细胞因子，特别是IL-1、IL-6、IL-8和TNF的抑制剂的发现，是基于式(I)化合物在本文中描述的体外检测中对IL-1、IL-8和TNF产生的作用。
在本说明书中，术语“抑制IL-1(IL-6、IL-8或TNF)产生”指a)通过抑制所有细胞，包括但不限于单核细胞或巨噬细胞，细胞因子的内释放，将人体中细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)的过度的体内水平降低指正常水平或正常水平以下；b)在基因水平将人细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)的体内水平，从过度下调至正常水平或正常水平以下；c)作为翻译后事件，通过抑制细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)的直接合成进行下调；或者d)在翻译水平将人体中细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)的体内水平，从过度下调至正常水平或正常水平以下。
在本文中，术语“TNF介导的疾病或病症”指其中TNF起到了一定作用的任何及所有疾病，此作用或者通过TNF本身的产生，或者通过TNF引起其它单核因子释放而引起，其它单核因子例如但不限于IL-1、IL-6或IL-8。例如，IL-1是主要组分，且其产生或作用出于对TNF的应答而加剧或分泌的疾病，将因此被看做是TNF介导的疾病。
在本文中，术语“细胞因子”指影响细胞功能的任何分泌的多肽，且其是调节免疫反应、炎性反应和血生成反应中细胞之间相互作用的分子。细胞因子包括但不限于单核因子和淋巴因子，不论它们是何种细胞产生的。例如，单核因子一般指由单核细胞如巨噬细胞和/或单核细胞产生并分泌的。但是，很多其它细胞也产生单核因子，如天然杀伤细胞、成纤维细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性白细胞、内皮细胞、脑星形细胞、骨髓基质细胞、表皮角质形成细胞和B-淋巴细胞。淋巴因子一般指淋巴细胞产生的。细胞因子的实例包括，但不限于，白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子β(TNF-β)。
在本文中，术语“细胞因子干扰量”或“细胞因子抑制量”指当给患者使用来预防或治疗由细胞因子产生的过度或失调而加剧或引起的疾病时，引起细胞因子的体内水平降低至正常水平或正常水平以下的式(I)化合物的有效量。。
在本文中，在短语“抑制细胞因子以治疗HIV感染病人”中的细胞因子指牵涉如下问题的细胞因子(a)引发和/或维持T细胞活化和/或活化的T细胞介导的HIV基因表达和/或复制和/或(b)任何与细胞因子介导的疾病有关的问题，如恶病质或肌肉退化。
由于TNF-β(也称为淋巴毒素)与TNF-α(也称为恶液质素)结构非常相似，并由于它们各引起类似的生物反应并结合相同的细胞受体，故TNF-α和TNF-β都能被本发明化合物抑制，并因此在本文中，除非另行特别描述，将它们统称为“TNF”。
MAP激酶家族的一员，或者称为CSBP、p38或RK，已由若干实验室独立地鉴定。在被范围很广的刺激物如物理化学的应力刺激和用脂多糖或促炎细胞因子如白介素-1和肿瘤坏死因子处理时，已观察到不同细胞系中通过双重磷酸化作用，激活此新的蛋白激酶。已测定出本发明的细胞因子生物合成抑制剂，式(I)化合物是CSBP/p38/RK激酶活性的有效的和选择性的抑制剂。这些抑制剂有助于检测参与炎性反应的信号路径。具体地讲，确定的信号传导路径第一次可以指定为巨噬细胞的细胞因子产生中脂多糖的作用。除了已提及的疾病外，还包括对如下疾病的治疗中风，神经外伤，心脏和肾再灌注损伤，充血性心力衰竭，冠状动脉旁路搭桥(CABG)术，慢性肾衰竭，血管生成及相关病变，如癌症，血栓形成，肾小球性肾炎，糖尿病和胰腺β细胞，多发性硬化，肌肉退化，湿疹，牛皮癣，晒伤和结膜炎。
在一些动物模型中随后检测CSBP抑制剂的抗炎活性。为了显示细胞因子抑制剂的独特活性，选择对环加氧酶抑制剂相对而言不敏感的模型系统。此抑制剂在很多这样的体内研究中显示出了显著的活性。最显著的是，其在胶原引起的关节炎模型中的有效性，以及其在内毒素休克模型中对TNF产生的抑制。在后一个研究中，TNF的血浆水平的降低与存活和防止与内毒素休克有关的死亡有关。另一非常重要之处是，该化合物在抑制大鼠胎儿长骨器官培养系统中的有效性。Griswold等，(1988)ArthritisRheum.311406-1412；Badger等，(1989)Circ.Shock 27，51-61；Votta等，(1994)in vitro.Bone15，533-538；Lee等，(1993).B Ann.N.Y.Acad.Sci.696，149-170。
带有不适当的血管生成成分的慢性疾病为各种眼新血管形成，如糖尿病性视网膜病和黄斑变性。具有脉管系统增殖的过度和增加问题的其它慢性疾病，为肿瘤生长和转移、动脉粥样硬化及某些关节性疾病。因此，CSBP激酶抑制剂将用于阻断这些疾病的血管生成。
本文中使用的术语“脉管系统增殖的过度和增加”包括但不限于其特征为血管瘤的疾病和眼病。
本文中使用的术语“不适当的血管生成”包括但不限于其特征为伴发组织增殖的囊性增殖的疾病，例如，在癌症、转移瘤、关节炎和动脉粥样硬化中发生的。
本发明的另一方面是为有此需要的人治疗感冒或人鼻病毒(HRV)、其它肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸系统合胞体病毒或腺病毒引起的呼吸系统病毒感染的方法，该方法包括给所述病人使用有效量的CBSP/p38抑制剂。
本发明的另一方面是为有此需要的病人治疗(包括预防)流感引起的肺炎的方法，该方法包括给所述病人使用有效量的CBSP/p38抑制剂。
本发明还涉及CSBP/p38激酶抑制剂治疗(包括预防)与人鼻病毒(HRV)、其它肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸系统合胞体病毒或腺病毒的病毒感染有关的炎症的用途。
具体地讲，本发明涉及对人的病毒感染的治疗，该感染由人鼻病毒(HRV)、其它肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸系统合胞体病毒或腺病毒引起。具体地讲，本发明针对加重哮喘(由此类感染引起)的呼吸系统病毒感染、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、中耳炎和鼻窦炎。虽然人们可能知道抑制IL-8或其它细胞因子可以有利于治疗鼻病毒，但是相信用p38激酶的抑制剂来治疗HRV或引起感冒的其它呼吸系统病毒感染，这是新的。
应注意本文中治疗的呼吸系统病毒感染还可以与继发的细菌感染有关，如中耳炎、鼻窦炎或肺炎。
在本文中，治疗可以包括用于易患此类感染的群体中的预防措施。其还可以包括患者症状的减轻、症状的改善、严重性的降低、发病率的降低或该症状中的其它变化，它们改善了治疗的结果。
应指出本文中的治疗不是指对病毒有机体本身的消除或治疗，而是涉及对加重其它疾病或病症的呼吸系统病毒感染的治疗，如哮喘(由此类感染所引起)、慢性鼻炎、慢性阻塞性肺病、中耳炎和鼻窦炎。
本文中被治疗的优选病毒是人鼻病毒(HRV)或呼吸系统合胞体病毒(RSV)。
本发明的另一方面涉及吸入烟雾引起的呼吸道炎症、肺趋化因子产生和细胞因子产生的治疗。本发明可以涉及对呼吸道诱发的炎症的治疗，该炎症继发于其它呼吸系统疾病如加重哮喘(由此类感染引起)的病毒感染、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、中耳炎和鼻窦炎。与烟雾有关的呼吸道炎症结合治疗的呼吸道病毒感染也可以与继发的细菌感染有关，如中耳炎、鼻窦炎或肺炎。
注意炎症可能归因于从嗜中性白细胞激活作用及其它白细胞、以及血管和呼吸道内皮细胞激活作用中释放的细胞因子和趋化因子。
在本文中，治疗可以包括用于易患此类呼吸道炎症的群体中的预防措施。其还可以包括患者症状的减轻、症状的改善、严重性的降低、发病率的降低或该症状中的其它变化，它们改善了治疗的结果。
预防上得益于此的适宜的患者群可以是消防员，他们在岗位工作中常常吸入烟雾；可以在战争爆发时用于军队和平民。
如上所述，天然来源的烟雾，如源自植物提取物、天然植物产品、合成物质、经化学处理的天然物质或天然产物如石油和天然气或者其它化石燃料的，可以在本发明的范围内进行治疗。适当地，包括预防的此治疗涉及香烟烟雾，或者涉及，例如，在火灾发生时与燃烧的建筑物或民宅有关的合成/复合材料。
本发明的另一方面涉及CSBP/p38激酶抑制剂治疗(包括预防)有此需要的哺乳动物中与导致的呼吸道炎症有关的剧烈咳嗽活性和/或咳嗽的用途。
本发明还涉及CSBP/p38激酶抑制剂治疗(包括预防)有此需要的哺乳动物中与被炎症加剧的咳嗽有关疾病的用途。
本发明还涉及式(I)化合物在嗜酸性支气管炎和咳嗽变异性哮喘中的用途。
式(I)化合物也可以用于治疗(包括预防)呼吸道中的嗜酸性炎症和咳嗽。治疗(包括预防)适用于嗜酸性支气管炎(因其不同于哮喘)和咳嗽变异性哮喘。这些疾病可能指示对呼吸道诱发的炎症进行治疗，该炎症继发于其它呼吸道疾病如加重哮喘的病毒感染(哮喘由此感染引起)、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、中耳炎和鼻窦炎。结合与烟雾有关的呼吸道炎症治疗的呼吸系统病毒感染也可以与继发性细菌感染有关，如中耳炎、鼻窦炎或肺炎。
与剧烈咳嗽或炎症加剧的咳嗽有关的疾病，都可能是嗜酸细胞增多活性的直接结果或者与其有关。它也可能是阻断可以介导这些现象的某些细胞因子的结果，或其与其有关。
在本文中，治疗可以包括用于易患此类呼吸道炎症和/或咳嗽的群体中的预防措施。其还可以包括患者症状的减轻、症状的改善、严重性的降低、发病率的降低或该症状中的其它变化，它们改善了治疗的结果。
临床上，嗜酸性支气管炎表现为慢性咳嗽和痰液中嗜酸细胞增多，但是没有见于哮喘中的呼吸道功能异常。与没有嗜酸细胞增多痰液的患者中的咳嗽相比，此咳嗽是对抗炎治疗的反应，如吸入的皮质类固醇(Niimi等，Eosinophilic inflammation in cough variant asthma，EuropeanRespiratoryJournal.11(5)1064-9，(1998))。
咳嗽变应性哮喘的患者，也可以具有如下标准(1)以前没有被诊断为患有哮喘；(2)主诉至少3周的咳嗽；(3)没有喘鸣、气短和胸闷的主诉；(4)体检结果正常；(5)呼吸量测定的结果正常或接近正常；(6)在支气管刺激试验期间有支气管超强反应；和(7)对治疗哮喘的药物治疗存在有利反应(Irwin等，用于诊断和治疗咳嗽变异性哮喘中，乙酰甲胆碱吸入刺激和吸入支气管扩张剂1周的阳性结果的解释，(Archives of Internal Medicine.157(17)1981-1987，(1997))。
与常规止咳剂如可待因和右甲吗南不同，p38激酶抑制剂似乎没有直接止咳活性，但是降低呼吸道嗜酸细胞增多现象，并使剧烈咳嗽状态正常化。因此，p38抑制剂的使用将累计的咳嗽或者剧烈咳嗽状态降低到正常水平，在该正常水平可以适当地用适宜的常规试剂和/或疗法治疗。p38抑制剂的使用将对由于其它正存在的疾病或治疗造成的咳嗽反应加强的患者起到维护作用，特别是不生痰的咳嗽。此增加的咳嗽反应可以通过使用本发明新创的抗炎疗法进行调节或降低。
因此，本发明提供了治疗有此需要的哺乳动物优选人中CSBP激酶介导的疾病的方法，其中包括给所述哺乳动物使用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
为了将式(I)化合物或其可药用盐用于治疗中，一般将其按照标准的制药惯例配制为药物组合物。因此，本发明还涉及药物组合物，其中含有有效，无毒量的式(I)化合物和可药用载体或稀释剂。
式(I)化合物、其可药用盐和含有它们的药物组合物可以通过常规用于给药的任何途经便利地给药，例如，口服、局部、非肠道和吸入给药。式(I)化合物可以以常规剂型给药，这些剂型通过将式(I)化合物与标准可药用载体按照常规方法混合来制备。式(I)化合物也可以与已知的、第二治疗活性化合物联合以常规剂型中给药。这些方法包括混合、制粒和压制或者溶解适当的组分以制成所需的制剂。应领会可药用载体和稀释剂的形式和特性取决于与其混合的活性组分的量、给药途经以及其它熟知的可变参数。载体(一种或多种)必须是“可接受的”，即其与该制剂的其它组分相容并无害于接受者。
例如，所用的可药用载体可以是固体和液体。固体载体的实例为乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，该载体或稀释剂可以包括本领域熟知的延迟释放材料，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，其可以单独或与蜡混合使用。
可以使用多种药物形式。因此，如果使用固体载体，则该制剂可以是制成片剂、以粉末或颗粒形式置于硬明胶胶囊中或者制成锭剂或糖锭形式。固体载体的量会有很大变化，但是优选约25mg至约1g。当使用液体载体时，该制剂将是糖浆、乳液、软明胶胶囊、灭菌注射液如安瓿、或者无水液体混悬液。式(I)化合物可以局部给药，即非系统性给药。这包括外部施用式(I)化合物至表皮或口腔，以及将这样的化合物滴入耳、眼和鼻，使该化合物不明显地进入血流。相反，系统给药指口服、静脉内、腹膜内和肌肉内给药。
适于局部给药的制剂包括液体或半固体制剂，其透过皮肤进入炎症部位，例如，搽剂、洗剂、霜剂、软膏或糊剂，以及适于给眼、耳或鼻给药的滴剂。对于局部给药，活性组分含量可以为该制剂重量的0.001％至10％w/w，例如，1％至2％。虽然，其含量可以高达该制剂重量的10％w/w，但是优选小于5％w/w，更优选0.1％至1％w/w。
本发明的洗剂包括适于给皮肤或眼睛施用的那些制剂。眼部洗剂可以含有灭菌水溶液，其中任选地含有杀菌剂，并可以通过类似于制备滴剂的方法进行制备。施用于皮肤的洗剂或搽剂还可以含有加速干燥和冷却皮肤的试剂，如乙醇或丙酮，和/或增湿剂，如甘油或者油，如蓖麻油或花生油。
本发明的霜剂、软膏或糊剂为活性组分的外用半固体制剂。它们可以通过在适宜的机械帮助下，将细粉或粉末形式的活性组分单独或者在溶液中或在水性或非水性液体的悬浮液中，与脂膏状或非脂膏状基质混合而制成。该基质可以含有烃如硬、软或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；胶浆；天然来源的油如杏仁、玉米、花生、蓖麻或橄榄油；羊毛脂或其衍生物、或者硬脂酸或油酸与醇如丙二醇的混合物、或者大粒凝胶。该制剂可以掺入任何适宜的表面活性剂如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂，如脱水山梨醇脂或其聚氧乙烯衍生物。还可以包括助悬剂如天然胶、纤维素衍生物或无机物如硅质硅酸盐和其它组分如羊毛脂。
本发明的滴剂可以含有灭菌水性或油性溶液或者悬浮液，并可以通过将活性组分溶解于含有杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其它适宜防腐剂并优选含有表面活性剂的适宜水溶液中来制备。然后，将所得溶液通过过滤澄清，转移至适宜的容器中，然后将其密封并通过高压灭菌法或在98-100℃下维持半小时灭菌。或者，该溶液可以经过滤灭菌和通过无菌技术转移至该容器中。适于包括在滴剂中的杀菌剂和杀真菌剂的实例为硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和醋酸洗必太(0.01％)。制备油性溶液的适宜溶剂包括甘油、稀乙醇和丙二醇。
式(I)化合物可以通过非肠道给药，即静脉内、肌肉内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内给药。一般优选非肠道给药的皮下和肌肉内形式。可以通过常规技术来制备此类给药的适当剂型。式(I)化合物还可以通过吸入给药，即通过鼻内和口内吸入给药。可以通过常规技术制备此类给药的适当剂型，如气雾剂和计量药量的吸入器。
对于本文中公开的用途中的所有方法，式(I)化合物的每日口服给药剂量方案优选约0.1至约80mg/kg总体重，优选约0.2至30mg/kg，更优选约0.5mg至15mg。每日非肠道给药剂量方案为约0.1至约80mg/kg总体重，优选约0.2至约30mg/kg和更优选约0.5mg至15mg/kg。每日局部给药剂量方案优选0.1mg至150mg，每天给药1至4次，优选2或3次。每日吸入给药剂量方案优选约0.01mg/kg至约1mg/kg每天。本领域技术人员还应认识到式(I)化合物或其可药用盐的最佳用量和每个剂量的给药间隔，将由所治疗疾病的本质和患病程度，给药的形式、途经和部位以及接受治疗的特定患者来决定，且这样的最佳用量可以通过常规技术确定。本领域技术人员还应领会治疗的最佳疗程，即在规定的天数内式(I)化合物或其可药用盐每天给药的次数，可以由本领域技术人员用治疗决定试验的常规方法来确定。
新的式(I)化合物还可以用于兽医领域，治疗人以外的哺乳动物，该哺乳动物需要CSBP/p38的抑制或者细胞因子的抑制或产生。具体地讲，在动物中治疗(治疗性或预防性)的CSBP/p38介导的疾病包括在本文中“治疗方法”部分述及的疾病，但是特别是指病毒感染。此类病毒的实例包括，但不限于，慢病毒属如马传染性贫血病毒、山羊关节炎病毒、绵羊髓鞘脱落病毒或maedi病毒，或者逆转录病毒感染，例如但不限于猫免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒或者其它逆转录病毒感染。
现在参考下列生物实施例描述本发明，这些实施例仅仅是举例说明，不能解释为对本发明范围的限制。
生物实施例本发明化合物的细胞因子抑制作用可以通过如下体外检测方法进行测定对白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子(TNF)的检测是本领域熟知的，并可参见一些出版物和专利。适用于本文的代表性检测方法描述于Adams等，US 5,593,992中，其公开内容以整体引入作为参考。
白介素-1(IL-1)按照Colotta等，J Immunol，132,936(1984)的方法，由得自自愿供者的新鲜血液制品和由得自血库的血沉棕黄色层，分离并纯化人外周血单核细胞。将这些单核细胞(1×106)置于24孔板中，浓度为1-2百万/ml每孔。让这些细胞吸附2小时，此后通过温和地洗涤除去未吸附的细胞。然后，在加入脂多糖(50Ng/ml)1小时前，向这些细胞中加入被测化合物，并在37℃下再培养24小时。培养结束时，移出培养物上清液并将除去细胞和所有碎片。然后，立即检测培养物上清夜的IL-1生物活性，检测方法可以是Simon等，J.Immunol.Methods，84，85，(1985)的方法(基于IL-1刺激产生白介素2的细胞系(EL-4)分泌IL-2的能力，与A23187离子载体一致)或是Lee等，J.ImmunoTherapy，6(1)，1-12(1990)(ELISA检测)的方法。
体内TNF检测(1)Griswold等，Drugs Under Exp.和ClinicalRes.，XIX(6)，243-248(1993)；或(2)Boehm等，Journal Of MedicinalChemistry 39，3929-3937(1996)，这些公开内容本文整体引入作为参考。
在小鼠和大鼠中LPS-诱导的TNFα产生为了评价啮齿类动物中对LPS-诱导的TNFα产生的体内抑制，给小鼠和大鼠注射LPS。
小鼠方法用化合物或载体预处理(30分钟)得自CharlesRiver实验室的雄性Balb/c小鼠。30分钟的预处理后，给小鼠腹膜内注射存在于25ul磷酸盐缓冲盐水(pH7.0)中的LPS(得自大肠埃希氏杆菌血清型055-85的脂多糖，SigmaChemical Co.，St Louis，MO)25ug/小鼠。2小时后，通过吸入二氧化碳处死小鼠，并通过放血在肝素抗凝的血液采集管中收集血样，并在冰上保存。将血样离心并收集血浆，将血浆保存在-20℃下直到通过ELISA检测TNFα。
大鼠方法用化合物或载体在不同的时间预处理得自CharlesRiver实验室的雄性Lewis大鼠。一定的预处理时间后，给大鼠腹膜内注射LPS(得自大肠埃希氏杆菌血清型055-85的脂多糖，Sigma Chemical Co.，St Louis，MO)3.0mg/kg。LPS注射90分钟后，通过吸入二氧化碳处死大鼠，并通过心脏穿刺收集每只大鼠的肝素抗凝的全血。将血样离心并收集血浆以通过ELISA检测TNFα水平。
ELISA方法TNFα水平用夹层ELISA检测，如Olivera等，Circ.Shock，37，301-306，(1992)所述，其公开内容以整体引入本文作为参考，用仓鼠单克隆抗鼠TNFα(Genzyme，Boston，MA)作为捕获抗体而多克隆兔抗鼠TNFa(Genzyme)作为第二抗体。为了检测，加入过氧化物酶轭合的山羊抗兔抗体(Pierce，Rockford，IL)，接着加入过氧化物酶的底物(含有1％过氧化脲的1mg/ml邻亚苯二胺)。由重组鼠TNFα(Genzyme)产生的标准曲线计算每只动物血浆样品中的TNFα水平。
人全血中LPS-刺激的细胞因子的产生检测以10X浓度制备被测化合物的浓度并以1ug/ml制备LPS(最终浓度50Ng/ml LPS)，并将50uL的体积加入到1.5mL微量离心管中。由健康的自愿者获得肝素抗凝的人全血，并将其加入到含有体积0.4mL的化合物和LPS的微量离心管中，并将这些试管在37℃下温育。温育4小时后，将这些试管在TOMY微量离心机中以5000rpm离心5分钟，抽出血浆并冷冻于-80℃下。
细胞因子检测用标准ELISA技术测量IL-1和/或TNF。用内部ELISA试剂盒检测人IL-1和TNF。由适当细胞因子的标准曲线确定IL-1或TNF的浓度并通过线性回归分析计算被测化合物的IC50值(抑制50％的LPS-刺激的细胞因子产生的浓度)。
CSBP/p38激酶检测此试验检测在表皮生长因子受体(EGFR)-来源的肽(T669)中，CSBP/p38-催化的32p由[a-32p]ATP至苏氨酸残基的转移，该肽具有如下序列KRELVEPLTPSGEAPNQALLR(残基661-681)。(见Gallagher等，“吡啶基咪唑类对应激引起的细胞因子产生的调节CSBP激酶的抑制”，BioOrganic & Medicinal Chemistry，1997，5，49-64)。
这些反应在圆底96孔板(得自Corning)中以30ml的体积进行。反应物中含有(最终浓度)25mM Hepes，pH7.5；8mM MgCl2；0.17mM ATP(p38的Km[ATP](见Lee等，Nature 300，N72 pg.639-746(Dec.1994))；2.5uCi的[g-32P]ATP；0.2mM原钒酸钠；1mM DTT；0.1％BSA；10％甘油；0.67mM T669肽；和2-4NM的酵母表达的、活化并纯化的p38。通过加入[γ-32P]Mg/ATP来引发反应，并在37℃下温育25分钟。加入32p-ATP前，将抑制剂(溶解于DMSO)与此反应混合物在冰上温育30分钟。最终DMSO浓度为0.16％。通过加入10ul的0.3M磷酸终止反应，并通过将其捕获在p81磷酸纤维素滤器上从这些反应中分离磷酸化的肽。用75mM的磷酸洗涤滤器，并用β闪烁计数器测量掺入的32P。在这些条件下，p38的特异活性为400-450pmol/pmol酶，且在温育的2小时内，该活性是线性的。减去底物不存在时产生的数值(其为总数值的10-15％)后得到该激酶活性数值。
在此试验中，式(I)的代表性化合物，实施例1至167显示出了确定的抑制活性，在此结合试验中它们的IC50＜100uM。
外伤性脑损伤试验中的TNF-α提供此试验以检测大鼠中试验引起的外侧流体打击外伤性脑损伤(TBI)后，脑肿瘤坏死因子mRNA在特定脑区的表达。由于TNF-崮苡辗(5)窬 嗔 蜃 并刺激其它生长因子从活化的星形细胞中的释放，这种TNF-峄琏虮泶镏型馍撕蟮谋浠-，在对CNS外伤的急性和再生反应中起重要作用。适宜的检测方法可以参见WO 97/35856，将其公开内容引入作为参考。
IL-bmRNA的CNS损伤模型此试验确定大鼠中试验引起的外侧流体打击外伤性脑损伤(TBI)后特定脑区中白介素-1β(IL-1p)mRNA的区域性表达。这些试验所得结果表明TBI后，IL-1βmRNA的暂时表达在特定的脑区受到区域性刺激。细胞因子如IL-1β的这些区域性变化在外伤后病理性和再生脑外伤后遗症中起重要作用。适宜的检测方法参见WO 97/35856，将其公开内容引入本文作为参考。
血管生成试验WO 97/32583所述内容，将其公开内容引入本文作为参考，是检测炎性血管生成的试验，其可以用来显示细胞因子的抑制将停止血管过度和不适当增生的组织破坏作用。
吸烟模型开发鼠的吸烟模型以研究白细胞运输与肺趋化因子和细胞因子产生之间的关系。让Balb/c小鼠在一个特定的时间内接触商购的无过滤嘴香烟产生的烟雾，并在接触烟雾后的不同时间点采集样品。与本领域已知的其它吸烟模型相比，此模型详述如下。
建立小鼠吸烟模型，其中将一次将6只小鼠置于小动物有机玻璃给药室中，该给药室与蠕动泵连接，该泵入口连接有商购的无过滤嘴香烟(LuckyStrikeTM)的烟嘴。与新鲜空气一起，香烟烟雾被排到该室中直到该吸烟吸完(约5分钟)。在连续的l-3天内，改变香烟的只数(每天2-4只，2-3小时间隔)。最后一次接触后约18小时，用过量的戊巴比妥给动物实施安乐死。用磷酸盐缓冲盐水灌洗支气管肺泡以计算炎性细胞，并将BAL等分试样和肺冷冻以进行细胞因子分析。吸烟导致呼吸道中嗜中性白细胞、肺趋化因子(KC)和细胞因子(IL-6)含量呈现与时间及香烟数目相关的增加。
为了评价p38MAP激酶抑制剂在此炎性反应中的作用，用p38激酶抑制剂式(I)的化合物以约30mg/kg每天两次口服的剂量处理小时。在接触烟雾后第1天(嗜中性白细胞增多前)评价肺KC(IL-8的鼠类似物)水平，而在接触烟雾3天后评价减弱的呼吸道嗜中性白细胞增多和肺IL-6水平。
剧烈咳嗽模型如下所述是如何确定p38抑制剂在治疗剧烈咳嗽或因炎性而加重的咳嗽中的用途的实例。
先通过腹膜内注射10至30分钟的预处理期或口服给药的1小时预处理期，评价被测化合物的直接止咳活性。然后，将动物(豚鼠)进行吸入柠檬酸诱发咳嗽的刺激。柠檬酸诱发咳嗽的模型见附图2。
然后，评价化合物对接触抗原或LTD4起雾72小时后剧烈咳嗽反应的作用。用药物对动物的治疗发生在抗原或LTD4刺激前和/或后，但是不在柠檬酸刺激的当天。抗原或LTD4诱发的剧烈咳嗽模型见附图3。
已知止咳剂右甲吗南和可待因对柠檬酸引起的豚鼠咳嗽的作用见附图4。
在清醒的豚鼠中，吸入柠檬酸(CA；0.4％，1分钟)在接触期和12分钟的监控期中引起11次至15次咳嗽。让致敏的动物接触吸入的卵白蛋白在几天内造成剧烈咳嗽状态(CA-引起的咳嗽发生率增加了50-80％)，通过支气管肺泡灌洗测定其与呼吸道嗜酸细胞增多呈正相关。
同样，吸入LTD4(10ug/ml，1分钟)，在接触72小时后增加了咳嗽的发生率和呼吸道嗜酸性细胞。进一步的解释和细节可以参见PCT/US00/25386(2000年9月15日申请)，其公开内容以整体引入作为参考。
合成实施例现在参考下列实施例描述本发明，这些实施例仅仅是举例说明，不能解释为对本发明范围的限制。给出的所有温度单位为摄氏温度，所有的溶剂具有可以达到的最高纯度，且所有反应在无水条件下进行，如果需要，则在亚气氛下进行。
质谱用电喷射离子化作用在开放式(open access)LC-MS系统上进行。LC条件4.5％至90％CH3CN(0.02％TFA)，在3.2分钟内，其中0.4分钟滞留，1.4分钟再平衡；通过MS检测，在214nm下用光散射检测器(ELS)进行UV。柱1×40mm Aquasil(C18)1H-NMR(下文中称为“NMR”)谱在400MHz用Bruker AM 400光谱仪或Bruker AVANCE 400记录。峰裂数指示为s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰而br指示宽峰信号。制备(prep)hplc；将在500uL的DMSO中的约50mg的终产物注射到50×20mm I.D.YMCCombiPrepODS-A柱上，流速20mL/min，10分钟梯度由10％CH3CN(0.1％TFA)至90％CH3CN(0.1％TFA)，在H2O(0.1％TFA)中，并2分钟滞留。快速色谱在Merck Silica gel 60(230-400目)上进行。
使用的公认缩略语如ACS Style Guide(The ACS Style Guide.A Manualfor Authors；Dodd，J.A.，Ed.；AmericanChemical SocietyWashington，DC，1986；pp 47-69)所述。此外，使用了下列缩略语BOC叔丁氧羰基eq指一种试剂与主要试剂的摩尔当量比NMP1-甲基-2-吡咯烷酮satd饱和的Rthplc保留时间实施例1制备1，5-二苯基-7-甲硫基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮a)4-氯-2-甲硫基-6-苯基氨基-嘧啶-5-甲腈将存在于EtOH(2毫升(下文中称“mL”))和Et2O(1mL)中的4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲腈[Santilli等，J.Heterocycl.Chem.1971，8，445-453](0.222克(下文中称“g”)，1.0毫摩尔(下文中称“mmol”))用在EtOH(1mL)中的苯胺(184微升(下文中称“uL”)，2.0mmol)处理。开始形成清澈溶液但快速形成大量沉淀。将此混合物搅拌30分钟(下文中称“min”)并过滤，并将此固体用1∶1 Et2O∶EtOH洗涤，然后用Et2O洗涤，干燥得到162毫克(下文中称“mg”)(59％)的标题化合物，为白色固体。LCMS m/e＝277(MH+)，Rt＝2.32min。
b)2-甲硫基-4-苯基-6-苯基氨基-嘧啶-5-甲腈将上述实施例的产物(162mg，0.59mmol)、苯硼酸(360mg，2.95mmol)、Na2CO3(318mg，3mmol)、二噁烷(3mL)和H2O(1.5mL)进行混合并向此混合物中通入氩气30min。加入Pd[P(Ph)3](15mg，0.013mmol)并将此混合物加热至85°，保持1.5小时，然后冷却，用H2O(25mL)稀释并用乙酸乙酯(6×50mL)萃取。将合并的萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过10g二氧化硅填料(Varien bond elute)用CH2Cl2过滤，得到标题化合物，为白色固体，185mg(97％).LCMS m/e＝319(MH+)，Rt＝2.59min。
c)(5-氨基甲基-2-甲硫基-6-苯基-嘧啶-4-基)-苯胺。
将上述实施例的产物(151mg，0.47mmol)溶解于温二噁烷(6mL)，冷却至23°，并加入在Et2O中的1M LAH(1mL，1mmol)并将所得溶液加热至55°，保持1.5小时。用EtOAc(10mL)稀释，然后倒入到10％NaOH水溶液(20mL)中，并再用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的EtOAc用H2O洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到标题化合物，为黄色固体。153mg(100％)，LCMS m/e＝323(MH+)，Rt＝1.49min。
d)1，5-二苯基-7-甲硫基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮将上述实施例的产物(153mg，0.47mmol)溶解于甲苯(5mL)和吡啶(2mL)中。加入20％COCl2的甲苯(2mL)溶液并将所得混合物搅拌30min，用EtOAc(125mL)稀释，并用10％NaOH水溶液(20mL)和H2O(5×20mL)洗涤，并浓缩。粗品经chromatotron色谱纯化(0-2％MeOH在CH2Cl2中)，然后将所得几乎纯黄色固体进一步通过制备HPLC纯化。将所得白色泡沫物质真空干燥，用水研制，过滤并真空干燥得到33mg的标题化合物为白色粉末。LCMS m/e＝349(MH+)，Rt＝2.12min。
实施例21-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲硫基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮a)4-氯-6-(2，6-二氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲腈。
在23℃下，将2，6-二-氟苯胺(2.66mL，24mmol)、DMSO(12mL)和NaH(0.912g，22.8mmol)进行混合。当发泡停止时，加入存在于DMSO(12mL)中的4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲腈[Santilli等，J.Heterocycl.Chem.1971，8，445-453](5.0g，22.82mmol)。该反应放热，用冷H2O浴调节温度，然后在23°下搅拌3小时。将此反应物用EtOAc(300mL)稀释，并用H2O(4X)和饱和氯化钠水溶液(1X)洗涤。干燥(Na2SO4)并浓缩得到6.21g(82％)的黄褐色泡沫。LCMS m/z＝313(MH+)，Rt＝2.37min。
b)4-(2，6-二氟苯基氨基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲腈。
将上述实施例的产物(4.0g，12.8mmol)、2-甲基-4-氟苯硼酸(Lancaster)(5.91g，38.4mmol)、Na2CO3(4.04g，38.4mmol)、二噁烷(100mL)和H2O(50mL)进行混合，并向此混合物中通入氩气15min。加入Pd[P(Ph)3]4(Aldrich)(400mg)并将此混合物加热至85°，保持6小时。加入EtOAc(600mL)并将此有机相用H2O(100mL)洗涤。将洗涤水溶液用EtOAc(2×75mL)萃取，并将合并的有机相再用水H2O(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并将此残余物进行快速色谱，用CH2Cl2洗脱。收集所需馏分并真空浓缩得到4.16g(84％)的黄褐色泡沫。LCMS m/z＝387(MH+)，Rt＝2.52min。
c)5-氨基甲基-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲硫基嘧啶-4-基]-(2，6-二氟苯基)胺。
将上述实施例的产物(4.24g，11.0mmol)溶解于Et2O(200mL)，并滴加在Et2O中的1M LAH(22mL)。加毕，将此混合物加热至Et2O回流1.5小时，冷却至4°，并通过加入H2O(1.1mL)，然后加入10％NaOH水溶液(5.5mL)并再加入H2O(5.5mL)来停止反应，搅拌10min，然后加入存在于CH2Cl2(400mL)中的2.5％CH3OH。搅拌15min并倾析有机层，将此残余物再用2.5％甲醇的CH2Cl2溶液(200mL)洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO2)并浓缩得到4.02g(94％)的黄色泡沫状固体。LCMS m/z＝391(MH+)，Rt＝1.62min。
d)1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲硫基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮将上述实施例的产物(4.02g，10.4mmol)溶解于THF(100mL)，并加入羰基二咪唑(2.23g，13.8mmol)。将所得混合物搅拌16小时，用EtOAc(1L)稀释，并用H2O(4×150mL)和饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩成棕色泡沫。将此残余物溶解于CH2Cl2并在0-2％CH3OH的CH2Cl2溶液中进行快速色谱，得到2.97g(69％)的标题化合物，为米色固体。LCMSm/z＝417(MH+)，Rt＝2.27min。
实施例31-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲基磺酰基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮上述实施例2的产物(2.14g，5.14mmol)、CH2Cl2(100mL)和间氯过苯甲酸(57-85％)(3.102g，如果是57％则10.26mmol)一起溶解。16小时后，将此反应物用EtOAc(300mL)稀释并用5％碳酸钠水溶液(6×50mL)、H2O(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，干燥(Na2SO2)并浓缩得到2.3g(100％)的标题化合物，为白色固体。LCMS m/z＝417(MH+)，Rt＝1.94min。
实施例41-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(哌啶-4-基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸盐a)1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氨基)-3，4-二氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮将上述实施例3的产物(90mg，0.2mmol)、NMP(1mL)和4-氨基-1-BOC-哌啶(Astatech)(200mg，1.0mmol)在油浴中在65°下加热16小时。将此反应物冷却至23°，用EtOAc(75mL)稀释并用10％柠檬酸水溶液(2X)、H2O和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到112mg的白色固体。LCMS m/z＝569(MH+)，Rt＝2.14min。
b)1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(哌啶-4-基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸盐将上述实施例的产物溶解于TFA(5mL)并放置15min，然后浓缩并通过制备HPLC纯化得到56.8mg(61％)的白色粉末。LCMS m/z＝469(MH+)，Rt＝1.35min。
实施例51-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-二甲基氨基乙基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸盐将实施例3的产物(90mg，0.2mmol)溶解于NMP(1mL)并加入二甲基氨基乙胺(110uL，1.0mmol)，并将所得棕色溶液在油浴中搅拌，加热至65°，保持16小时，用EtOAc(75mL)稀释，并用H2O(3X)和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过制备HPLC纯化得到68mg(75％)。LCMSm/z＝457(MH+)，Rt＝1.39min。
实施例61-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1，3-二羟基丙-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮将实施例3的产物(90mg，0.2mmol)溶解于NMP(1mL)，并加入丝氨醇(91mg，1.0mmol)。将此溶液加热至65°，保持48小时，用EtOAc(75mL)稀释，并用10％柠檬酸水溶液(2X)、H2O和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过制备HPLC纯化得到46mg(50％)产物。LCMS m/z＝460(MH+)，Rt＝1.37min。
用适当的胺，通过实施例5的方法(方法A)或者通过实施例6的方法(方法B)，制备表1中的化合物。注意方法A和B的区别在于在处理期间没有(方法A)或有(方法B)柠檬酸水溶液洗涤的步骤。对于这些实施例，其反应时间和/或温度与实施例5和6所给出的不同时，在下表1中给出了这些变化。
表1
表1(续)
表1(续)
1.用40％二甲基胺水溶液。2.用2M甲基胺的THF溶液。
实施例311-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲基亚磺酰基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮将存在于THF中的实施例2的产物(204mg，0.49mmol)，通过滴加存在于水(10mL)中的oxone(0.307g，0.5mmol)进行处理。将此混合物在23℃下搅拌2小时，用EtOAc(100mL)稀释并用H2O(2×25mL)和饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。将此残余物通过制备HPLC纯化得到亚砜化合物，为白色粉末。LCMS m/z＝433(MH+)，Rt＝1.70min。
实施例321-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸盐将存在于干燥THF中的N-甲基咪唑(82uL，1.0mmol)冷却至-70°，加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液)(0.36mL，0.9mmol)，将此混合物搅拌15min，然后加入将实施例3的产物(45mg，0.1mmol)，并将此反应物加温至23°，并搅拌30min。将此反应物倒入饱和NaHCO3(20mL)中，并搅拌5min和然后用EtOAc(2X)萃取。合并的EtOAc用H2O(3X)，饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩.将此残余物通过制备HPLC纯化得到11.6mg(26％)的标题化合物为白色粉末。LCMS m/z＝451(MH+)，Rt＝1.55min。
实施例331-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-哌嗪-4-基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮此标题化合物通过实施例4的方法制备，不同的是1-BOC-哌嗪(Fluka)是所述的胺。如实施例4所述，用TFA分解中间体BOC保护的化合物并进行制备HPLC得到标题化合物，为白色粉末。LCMS m/z＝455(MH+)，Rt＝1.55min。
实施例341-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(4-羧基哌啶-1-基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮将实施例11的产物(56mg，0.11mmol)溶解于THF(2mL)中并加入存在于水(1.0mL)中的LiOH(24mg，1.0mmol)并将所得溶液搅拌4小时。将此反应物浓缩并再溶解于DMSO，并通过制备HPLC纯化得到24.8mg(45％)的标题化合物。LCMS m/z＝498(MH+)，Rt＝1.64min。
通过实施例2的方法制备实施例35至37的硫化物(表2)，不同的是步骤2b中的硼酸的不同如下表2所述。
表2
通过实施例2的方法制备实施例38-44的硫化物(表3)，不同的是步骤2a中胺的不同如下表3所述。
表3
表3(续)
通过实施例3的方法制备表4中的砜，不同的是硫化物底物是所指出实施例的产物。
表4
表4(续)
*底物是所指出序号的实施例的产物实施例551-(2，6-二氟苯基)-5-苯基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮将实施例45的产物(41.6mg，0.1mmol)、4-甲基哌嗪(30mg，0.3mmol)和NMP(1.0mL)一起溶解并加热至65°，保持18小时。高真空下除去NMP，并将此残余物通过制备HPLC纯化得到17mg的标题化合物。LCMS m/z＝437(MH+)，Rt＝1.47min。
实施例561-(2，6-二氟苯基)-5-苯基-7-哌嗪-1-基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮将实施例45的产物(41.6mg，0.1mmol)和1-BOC-哌嗪(Fluka)通过实施例55的方法处理，省略HPLC步骤，得到BOC保护的中间体。将此产物通过实施例4b的方法脱保护，并通过制备HPLC纯化得到标题化合物。LCMSm/z＝422(MH+)，Rt＝1.37min。
表5中的化合物或者通过实施例5的方法用表5中所示适当的胺和砜制备(方法C；包括水溶液处理)，或者通过实施例55的方法用表5中所示适当的胺和砜制备(方法D；浓缩粗品反应混合物，然后进行制备HPLC)，或者通过实施例33的方法用适当的砜制备(方法E；水溶液处理用柠檬酸，脱保护并进行制备HPLC)，或者通过实施例56的方法用表5所示适当的砜制备(方法F；浓缩、脱保护并进行制备HPLC)。在该表中，方法*的底物是所指示实施例的砜。
表5
表5(续)
实施例721-(2，6-二氟苯基)-5-苯基-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸盐通过实施例32的方法将实施例45的产物转变为目的化合物。LCMSn/z＝419(MH+)，Rt＝1.42min实施例731-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸盐通过实施例32的方法将实施例46的产物转变为目的化合物。LCMSm/z＝437，(MH+)，Rt＝1.44min。
实施例741-(2，6-二氟苯基)-5-苯基-7(4-羧基哌啶-1-基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸盐通过实施例34的方法将实施例69的产物转变为目的化合物。LCMSm/z＝466(MH+)，Rt＝2.39min。
实施例751-(26-二氟苯基)-5-(4-氟苯基)-7-(4-羧基哌啶-1-基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸盐通过实施例34的方法将实施例67的产物转变为目的化合物。LCMSm/z＝484(MH+)，Rt＝1.95min。
实施例761-(2-氯苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮将实施例50的产物(75mg，0.168mmol)、吡咯烷-1-基乙基胺(57mg，0.5mmol)在密封试管中在90°下混合20小时。浓缩并进行制备HPLC得到标题化合物，为琥珀色油状物。LCMS m/z＝480(MH+)，Rt＝1.52min。
实施例771-(2-氯苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1H-四唑-5-基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-酮重复实施例76的方法，不同的是用5-氨基四唑作为所述的胺并将此反应物加热至150°，保持10小时。浓缩并进行制备HPLC得到标题化合物，为琥珀色油状物。LCMS m/z＝450(MH+)，Rt＝1.94min。
通过实施例76的方法(方法G)或者通过实施例77的方法(方法H)用所示实施例的适当的胺和砜，制备表6中的化合物。
表6
表6(续)
表6(续)
表6(续)
表6(续)
表6(续)
表6(续)
表65(续)
*实施例编号的砜产物；a.作为反应物的胺是1-Boc-哌嗪。在此情况下，在该反应期间除去Boc基团。
实施例1481-(2-甲基苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-乙基哌啶-4-基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-酮将实施例52的产物(75mg，0.17mmol)、1-乙基哌啶-4-基胺盐酸盐(100mg，0.5mmol)、K2CO3(83mg，0.6mmol)和NMP(1mL)进行混合并在密封的试管中加热至150°，保持10小时。浓缩并进行制备HPLC得到标题化合物，为琥珀色油状物。LCMS m/z＝475(MH+)，Rt＝1.42min实施例1491-(2-氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-酮将实施例54的产物(75mg，0.17mmol)、1-甲基哌啶-4-基胺盐酸盐(94mg，0.5mmol)、K2CO3(83mg，0.6mmol)和NMP(1mL)进行混合并在密封的试管中加热至90°，保持10小时。浓缩并进行制备HPLC得到标题化合物，为琥珀色油状物。LCMS m/z＝465(MH+)，Rt＝1.49min。
用如表4所示的砜产物和适当的胺盐酸盐，或者通过实施例148的方法(方法I)，或者通过实施例149(方法J)的方法，制备表7中实施例的产物。
表7
表7(续)
*实施例编号的砜产物a.起始胺是甘氨酸叔丁基酯。该酯在此反应条件下裂解。
实施例1611-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲氧基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮将实施例3的产物(0.102g，0.22mmol)悬浮于MeOH(2mL)中，并在氩气氛下搅拌。加入存在于甲醇中的1 MNaOMe溶液(0.44mL，0.44mmol)。10min后真空除去溶剂并将此残余物在EtOAc和H2O之间分配。有机相H2O(2X)、饱和氯化钠水溶液(1X)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到粗产物。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到标题化合物，为白色结晶固体。mp210-211℃，LCMS m/z＝401(MH+)Rt＝2.0min。
实施例1621-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-乙氧基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮将实施例3的产物(0.0658g，0.147mmol)悬浮于EtOH(2mL)中，并在氩气氛下搅拌。加入存在于乙醇中的0.5MNaOEt溶液(0.587mL，0.294mmol)。15min后，真空除去溶剂并将此残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用H2O(2X)、饱和NaCl水溶液(1X)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。在硅胶上进行快速色谱，用0-5％EtOAc/CH2Cl2洗脱得到标题化合物，为白色无定型固体。mp191-194℃，LCMS m/z＝415(MH+)Rt＝2.15min。
实施例1631-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-羟基乙氧基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮将实施例3的产物(0.0658g，0.147mmol)悬浮于乙二醇(1mL)中，并在氩气氛下搅拌。加入干燥的95％的NaH(8.0mg，0.32mmol)。30min后，真空除去溶剂并将此残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用H2O(2X)、饱和氯化钠水溶液(1X)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到粗产物。在硅胶上进行快速色谱，用0-10％EtOAc/CH2Cl2洗脱得到标题化合物，为白色无定形固体。mp172-175℃，LCMS m/z＝431(MH+)Rt＝1.7min。
实施例1641-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸盐将4-羟基-1-甲基哌啶(35.1mg，0.3mmol)的DMSO(0.25ml)溶液在氩气氛下搅拌，并加入干燥的95％的NaH(7.5mg，0.3mmol)。将此混合物搅拌15min，然后加入溶解于DMSO(0.25mL)中的实施例3的产物(0.0672g，0.15mmol)的溶液。将此混合物搅拌30min后，将此反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用H2O(5X)、饱和氯化钠水溶液(1X)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。通过制备HPLC纯化，接着冻干得到标题化合物，为白色无定形固体。LCMS m/z＝484(MH+)Rt＝1.47min。
实施例1651-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-[[双-(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸盐将干燥的95％的NaH(8mg，0.4mmol)加入到三乙醇胺(243mg，1.6mmol)中，然后加入DMSO(0.25ml)。将此混合物搅拌2min，然后加入实施例3的产物(0.0896g，0.2mmol)。搅拌5后，再加入DMSO(0.25mL)。将此混合物搅拌10min后，将此反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用H2O(5X)、饱和氯化钠水溶液(1X)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到粗产物。通过制备HPLC纯化，接着冻干得到标题化合物，为白色无定形固体。LCMS m/z＝518(MH+)Rt＝1.25min。
实施例1661-(2，6-二氟苯基)-5-苯基-7-甲氧基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮按照实施例161的方法，不同的是用将实施例45的产物代替实施例3的产物得到标题化合物，为白色结晶固体。mp221-224°C，LCMS m/z＝369(MH+)Rt＝1.92min。
实施例1671，5-二苯基-7-甲氧基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮a)1-(2，6-二氟苯基)-5-苯基-7-甲基磺酰基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮按照实施例3的方法，不同的是用实施例1的产物代替实施例2的产物得到标题化合物，为白色固体。LCMS m/z＝381(MH+)Rt＝1.78min。
b)1，5-二苯基-7-甲氧基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮按照实施例161的方法，不同的是用实施例167(a)的产物代替实施例3的产物，得到标题化合物，为白色无定形固体。mp220-222℃，LCMS m/z＝333(MH+)Rt＝1.94min。
在本申请说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，引入本文作为参考，即使各出版物具体并各自表明，但如同完全给出那样引入本文作为参考。
上述描述充分公开了本发明，包括其优选的实施方案。对本说明书中公开的实施方案的修改和改进在下述权利要求的范围内。不需要进一步刻意研究，相信本领域技术人员根据上述描述，可以将本发明最充分地利用。因此，本说明书中的实施例只是举例说明，而不是要以任何方式限制本发明的范围。其中要求保护的专有特权的本发明的实施方案限定如下。
权利要求
1.下式的化合物或其可药用盐 或 其中R1是芳基或杂芳基环，该环任选地被取代；R2是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，任选地被取代；R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基；且其中各基团任选地被取代；Y是连接键，CRb，C(O)，N(Rd)，氧原子，或S(O)m；Rb是氢原子，C1-2烷基，NRc，羟基，硫代基，C1-2烷氧基，或S(O)mC1-2烷基；Rc是氢原子或C1-2烷基；Rd是氢原子或C1-2烷基；X是R2，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4；m是0或1或2的整数；n是0或1至10的整数；R4和R14彼此独立地选自氢原子，任选地被取代的C1-6烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳基-C1-4烷基，或R4和R14与它们所连接的氮原子一起形成5至7员的杂环，该环任选地含有另外一个杂原子，其选自氧原子、硫原子或NR9和其中该环任选地被取代；R6是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，任选地被取代；R9是氢原子，C(Z)R6，任选地被取代的C1-10烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳基C1-4烷基；Z是氧原子或硫原子。
2.权利要求1所述的化合物，其中所述结构是式(IV)。
3.权利要求1所述的化合物，其中R3是任选地被取代的芳基、芳基C1-10烷基或环烷基。
4.权利要求所述的化合物，其中R1是任选地被取代的芳基。
5.权利要求2或4任一项所述的化合物，其中所述基团任选地被选自如下的取代基独立地取代一次或多次卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基或卤代烷基。
6.权利要求1至5任一项所述的化合物，其中X是OR2。
7.权利要求1至5任一项所述的化合物，其中X是S(O)mR2。
8.权利要求1至5任一项所述的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14。
9.权利要求1至5任一项所述的化合物，其中X是(CH2)nNR2。
10.权利要求1至5任一项所述的化合物，其中X是R2。
11.权利要求1至10任一项所述的化合物，其中Y是CRb或C(O)。
12.权利要求1至10任一项所述的化合物，其中Y是N(Rd)、氧原子或S(O)m。
13.权利要求1至10任一项所述的化合物，其中Y是连接键。
14.权利要求1至13任一项所述的化合物，其中R2是任选地被取代烷基、杂芳基或杂环或者杂环基烷基。
15.权利要求14所述的化合物，其中R2是任选地被取代的咪唑、四唑、吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环。
16.权利要求15所述的化合物，其中该环被选自如下的取代基独立地取代一次或多次卤素、C1-10烷基、卤代的C1-10烷基、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nOR6或(CR10R20)nC(Z)OR6。
17.权利要求1所述的化合物，其是如下化合物或其可药用盐7-甲硫基-1，5-二苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲硫基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲基磺酰基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-哌啶-4-基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮三氟乙酸盐；1-(2，6二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-1，3-二羟基丙-2-基-氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲硫基-1-((R)-1-苯基乙基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-甲硫基-1-((S)-1-苯基乙基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-甲基哌嗪-4-基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-甲基哌嗪-4-基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-同；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(咪唑-1-基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-7-甲硫基-5-苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]-嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-7-甲硫基-5-(4-氟苯基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-([2-羟基乙基)-甲基氨基]-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-哌嗪-4-基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(4-羟基哌啶-1-基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(4-羧基哌啶-1-基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(4-乙氧羰基哌啶-1-基)-3，4-二-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(4-羟基甲基哌啶-1-基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-二(乙-2-醇-)氨基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-甲基哌啶-4-基-氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(1-吗啉-4-基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-哌啶-1-基乙基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；SB-647851-M1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-吡啶-3-基乙基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d1嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-二乙基氨基乙基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-吡啶-3-基乙基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d1嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-二甲基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-甲基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(2-甲基苯基)-7-甲硫基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(2-甲基苯基)-7-(1-哌嗪-4-基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(2-甲基苯基)-7-(2-二乙基氨基乙基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-苯基-7-甲氧基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]-嘧啶-2-酮；1-(2-氟苯基)-7-甲硫基-5-(2-甲基-4-氟)苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二甲基苯基)-7-甲硫基-5-(2-甲基-4-氟)苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2-甲基苯基)-7-甲硫基-5-(2-甲基-4-氟)苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-环己基-7-甲硫基-5-(2-甲基-4-氟)苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2-氯苯基)-7-甲硫基-5-(2-甲基-4-氟)苯基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-甲基-1，3-二羟基丙-2-基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基-7-乙氧基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-羟基-1，1-双-羟基-甲基-乙基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2-羟基乙基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1，5-二苯基-7-甲氧基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基-7-(2-羟基乙氧基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-[[双-(2-羟基乙基)-氨基]乙氧基]-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-7-(2，3-二羟基丙基氨基)-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。
18.药物组合物，其中含有权利要求1至17任一项所述的化合物以及可药用载体或稀释剂。
19.治疗包括预防有此需要的哺乳动物中CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的方法，该方法包括给所述哺乳动物使用有效量的权利要求1至17任一项所述的化合物。
20.权利要求19所述的方法，其中所述CSBP/RK/p38激酶介导的疾病为牛皮癣性关节炎、莱特尔氏综合征、痛风、外伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎及其它关节病、败血症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、脑型疟、脑膜炎、局部缺血性中风和出血性中风、神经外伤/闭合性颅脑损伤、哮喘、成人呼吸窘迫综合症、慢性肺炎、慢性阻塞性肺病、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收病、骨质疏松、再狭窄、心脏及脑和肾再灌注损伤、充血性心力衰竭、冠状动脉旁路搭桥(CABG)术、血栓形成、肾小球性肾炎、慢性肾衰竭、糖尿病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、移植物抗宿主反应、同种移植物排斥、炎性肠疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎神经变性疾病、肌肉退化、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、肿瘤生长和转移、血管生成疾病、流感引起的肺炎、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣、晒伤或结膜炎。
21.下式的化合物或其可药用盐 或 其中R1是芳基或杂芳基环，该环任选地被取代；R2是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，任选地被取代；R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，杂环基C1-10烷基；且其中各基团任选地被取代；X是R2，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4；n是0或1至10的整数；m是0或1或2的整数；R4和R14彼此独立地选自氢原子，任选地被取代的C1-4烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳基-C1-4烷基，或R4和R14与它们所连接的氮原子一起形成5至7员的杂环，该环任选地含有另外一个杂原子，其选自氧原子、硫原子或NR9；R6是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，可以任选地被取代；R9是氢原子，C(Z)R6，任选地被取代的C1-10烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳基-C1-4烷基；Z是氧原子或硫原子。
22.权利要求21所述的化合物，其中所述结构是式(I)。
23.权利要求22所述的化合物，其中R1和/或R3是任选地被取代的芳基。
24.权利要求23所述的化合物，其中所述芳基被选自如下的取代基独立地取代一次或多次卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基或卤代烷基。
25.权利要求21至24任一项所述的化合物，其中X是R2、OR2或S(O)mR2。
26.权利要求21至24任一项所述的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14或(CH2)nNR2R4。
27.权利要求21所述的化合物，其是7-甲硫基-5-苯基-1-(1-苯基乙基)-3，4-二氢-1H嘧啶并[4，5-d]-嘧啶-2-酮；或其可药用盐。
28.药物组合物，其中含有权利要求21至27任一项所述的化合物及可药用载体或稀释剂。
29.治疗有此需要的哺乳动物中CSBP/PK/p38激酶介导的疾病的方法，该方法包括给所述哺乳动物使用有效量的权利要求21至27任一项所述的式(I)或(Ia)的化合物。
30.权利要求29所述的方法，其中所述CSBP/RK/p38激酶介导的疾病为牛皮癣性关节炎、莱特尔氏综合征、痛风、外伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎及其它关节病、败血症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、脑型疟、脑膜炎、局部缺血性中风和出血性中风、神经外伤/闭合性颅脑损伤、哮喘、成人呼吸窘迫综合症、慢性肺炎、慢性阻塞性肺病、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收病、骨质疏松、再狭窄、心脏及脑和肾再灌注损伤、充血性心力衰竭、冠状动脉旁路搭桥(CABG)术、血栓形成、肾小球性肾炎、慢性肾衰竭、糖尿病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、移植物抗宿主反应、同种移植物排斥、炎性肠疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎神经变性疾病、肌肉退化、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、肿瘤生长和转移、血管生成疾病、流感引起的肺炎、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣、晒伤或结膜炎。
31.下式的化合物或其可药用盐 或 其中R1是芳基或杂芳基环，该环任选地被取代；R2是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，任选地被取代；R3是C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基；且其中各基团任选地被取代；Y是CRb，C(O)，N(Rd)，氧原子，或S(O)m；Rb是氢原子，C1-2烷基，NRc，羟基，硫代基，C1-2烷氧基，S(O)mC1-2烷基，Rc是氢原子或C1-2烷基；Rd是氢原子或C1-2烷基；X是R2，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4；m是0或1或2的整数；n是0或1至10的整数；R4和R14彼此独立地选自氢原子，任选地被取代的C1-4烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳基-C1-4烷基，或R4和R14与它们所连接的氮原子一起形成5至7员的杂环，该环任选地含有另外一个杂原子，其选自氧原子、硫原子或NR9；R6是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，可以任选地被取代；R9是氢原子，C(Z)R6或任选地被取代的C1-10烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳基-C1-4烷基；Z是氧原子或硫原子。
32.权利要求31所述的化合物，其中所述结构式(II)。
33.权利要求31所述的化合物，其中R1和/或R3为任选地被取代的芳基。
34.权利要求33所述的化合物，其中所述芳基被选自如下的取代基独立地取代一次或多次卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基或卤代烷基。
35.权利要求31所述的化合物，其中X是R2、OR2或S(O)mR2。
36.权利要求31所述的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14或(CH2)nNR2R4。
37.权利要求31至36任一项所述的化合物，其中R2是任选地被取代杂芳基或杂环基。
38.药物组合物，其中含有权利要求31至37任一项所述的化合物及可药用载体或稀释剂。
39.治疗有此需要的哺乳动物中的CSBP/PK/p38激酶介导的疾病的方法，该方法包括给所述哺乳动物使用有效量的权利要求31至37任一项所述的式(II)或(IIa)的化合物。
40.权利要求39所述的方法，其中所述CSBP/PK/p38激酶介导的疾病是牛皮癣性关节炎、莱特尔氏综合征、痛风、外伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎及其它关节病、败血症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、脑型疟、脑膜炎、局部缺风血中风和出血性中风、神经外伤/闭合性颅脑损伤、哮喘、成人呼吸窘迫综合症、慢性肺炎、慢性阻塞性肺病、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收病、骨质疏松、再狭窄、心脏及脑和肾再灌注损伤、充血性心力衰竭、冠状动脉旁路搭桥(CABG)术、血栓形成、肾小球性肾炎、慢性肾衰竭、糖尿病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、移植物抗宿主反应、同种移植物排斥、炎性肠疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎神经变性疾病、肌肉退化、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、肿瘤生长和转移、血管生成疾病、流感引起的肺炎、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣、晒伤或结膜炎。
41.下式的化合物或其可药用盐 或 其中R1是芳基或杂芳基环，该环任选地被取代；R2是杂环基或杂环基C1-10烷基环，该环任选地被取代；R2′是杂环基、杂环基C1-10烷基、芳基，或杂芳基环，该环任选地被取代；R3是芳基或杂芳基环，该环任选地被取代；X是R2′，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4；其条件是当X是(CH2)nNR4R14时，则R4R14必须形成任选地被取代的环合环，其中任选地含有氮原子、硫原子或氮原子；n是0或1至10的整数；R4和R14独立地选自氢原子，任选地被取代的C1-4烷基，任选地被取代的芳基，或任选地被取代的芳基C1-4烷基；或R4和R14与它们所连接的氮原子一起形成5至7员的杂环，该环任选地含有另外一个杂原子，其选自氧原子、硫原子或NR9，且该环任选地被取代；R6是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，任选地被取代；R9是氢原子，C(Z)R6，任选地被取代的C1-10烷基，任选地被取代的芳基，或任选地被取代的芳基C1-4烷基；Z是氧原子或硫原子。
42.权利要求41所述的化合物，其中所述结构是(III)。
43.权利要求41所述的化合物，其中R1和/或R3是任选地被取代的芳基。
44.权利要求43所述的化合物，其中所述芳基被选自如下的取代基独立地取代一次或多次卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基或卤代烷基。
45.权利要求42所述的化合物，其中X是OR2或S(O)mR2。
46.权利要求42所述的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14或(CH2)nNR2R4。
47.权利要求42所述的化合物，其中X是R2′。
48.权利要求47所述的化合物，其中R2′是任选地被取代杂芳基或杂环基。
49.权利要求48所述的化合物，其中该环是任选地被取代的咪唑、吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环。
50.权利要求49所述的化合物，其中该环被选自如下的取代基独立地取代一次或多次卤素、C1-10烷基、卤代的C1-10烷基、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nOR6和(CR10R20)nC(Z)OR6。
51.药物组合物，其中含有权利要求41至50任一项所述的化合物及可药用载体或稀释剂。
52.治疗有此需要的哺乳动物中CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的方法，该方法包括给所述哺乳动物使用有效量的权利要求41至50任一项所述的式(III)或(IIIa)化合物。
53.权利要求52的方法，其中所述CSBP/RK/p38激酶介导的疾病是牛皮癣性关节炎、莱特尔氏综合征、痛风、外伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎及其它关节病、败血症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、脑型疟、脑膜炎、局部缺血性中风和出血性中风、神经外伤/闭合性颅脑损伤、哮喘、成人呼吸窘迫综合症、慢性肺炎、慢性阻塞性肺病、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收病、骨质疏松、再狭窄、心脏及脑和肾再灌注损伤、充血性心力衰竭、冠状动脉旁路搭桥(CABG)术、血栓形成、肾小球性肾炎、慢性肾衰竭、糖尿病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、移植物抗宿主反应、同种移植物排斥、炎性肠疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎神经变性疾病、肌肉退化、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、肿瘤生长和转移、血管生成疾病、流感引起的肺炎、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣、晒伤或结膜炎。
54.下式的化合物或其可药用盐 或 其中X是R2，OR2，S(O)mR2或(CH2)nNR4R14，或(CH2)nNR2R4；n是0或1至10的整数；m是0或1或2的整数；R1是任选地被取代的芳基环；R2是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，任选地被取代；R3是任选地被取代芳环；R4和R14彼此独立地选自氢原子，任选地被取代的C1-4烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳基-C1-4烷基，或R4和R14与它们所连接的氮原子一起形成5至7员的杂环，该环任选地含有另外一个杂原子，其选自氧原子、硫原子或NR9；R6是氢原子，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；且其中各基团，除氢原子外，可以任选地被取代；R9是氢原子，C(Z)R6，任选地被取代的C1-10烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳基-C1-4烷基；Z是氧原子或硫原子。
55.权利要求54所述的化合物，其中R1和R3是任选地被取代的苯基环。
56.权利要求55所述的化合物，其中所述芳基被选自如下的取代基独立地取代一次或多次卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基或卤代烷基。
57.权利要求56所述的化合物，其中R3是未被取代或者独立地被卤素取代一次或多次。
58.权利要求55所述的化合物，其中R1未被取代或者独立地被卤素或烷基取代一次或多次。
59.权利要求54至58任一项所述的化合物，其中X是OR2。
60.权利要求任54至58一项所述的化合物，其中X是S(O)mR2。
61.权利要求54至58任一项所述的化合物，其中X是(CH2)nNR4R14。
62.权利要求54至58任一项所述的化合物，其中X是(CH2)nNR2。
63.权利要求54至58任一项所述的化合物，其中X是R2。
64.权利要求54所述的化合物，其中R2是任选地被取代的烷基、杂芳基或杂环基。
65.权利要求64所述的化合物，其中R2是任选地被取代的咪唑、吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环。
66.权利要求65所述的化合物，其中该环被选自如下的取代基独立地取代一次或多次卤素、C1-10烷基、卤代的C1-10烷基、(CR10R20)nNR4R14、(CR10R20)nOR6和(CR10R20)nC(Z)OR6。
67.权利要求54至66任一项所述的化合物，其中所述结构是式(V)。
68.制备权利要求1所述的式(IV)化合物的方法，该方法包括下式的化合物 其中Y-R1和R3如本文中式(IV)所定义；而X1是C1-10烷基、芳基或杂芳基；在环合的条件下反应得到下式的化合物 其中Y-R1和R3如本文中式(IV)所定义，而X1是C1-10烷基、芳基或杂芳基；且如果需要，则将式(B)的亚砜或砜用下式的化合物取代R2XH其中R2如式(IV)中所定义；而X是O/N/S；这样得到化合物式(IV)。
69.权利要求68所述的方法，其中所述式(A)化合物制备如下使下式的化合物 其中R1和R3如式(IV)所定义，而X1是C1-10烷基、芳基或杂芳基；与适当的还原剂反应得到式(A)的化合物。
全文摘要
作为CSBP/p38激酶抑制剂用于治疗的新的取代的嘧啶并[4，5－d]嘧啶－2－酮化合物及组合物。
文档编号A61K31/519GK1422273SQ01807686
公开日2003年6月4日 申请日期2001年3月2日 优先权日2000年3月2日
发明者杰里·L·亚当斯, 杰弗里·C·贝姆, 拉尔夫·F·霍尔, 约翰·J·塔格特 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司