专利名称：促淋巴细胞归巢剂在制备用于治疗移植物功能恢复延迟的药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及促淋巴细胞归巢(“ALH”)剂，例如2-氨基-1，3-丙二醇衍生物的新用途。
本发明的ALH剂是使淋巴细胞脱离外周组织而聚集至二级淋巴器官的化合物。适宜的ALH剂包括例如多球壳菌素的类似物或子囊菌辛克莱棒束孢(Isaria sinclairii)的天然代谢物ISP-1的类似物。适宜的ALH剂有例如具有通式I的、游离形式或可药用盐形式的2-氨基丙烷-1，3-二醇化合物 其中R1是取代或未取代的、具有12至22个碳原子的直链或支链碳链，所述碳链可任选地被取代或未取代的亚苯基间断，并且R2、R3、R4和R5各自独立地为氢原子或低级烷基。
当R1碳链被取代时，其优选被卤素、硝基、氨基、羟基或羧基取代。当所述碳链被取代或未取代的亚苯基间断时，优选碳链不被取代。当亚苯基部分被取代时，亚苯基优选被卤素、硝基、氨基、甲氧基、羟基或羧基取代。
优选的通式I化合物是那些化合物，其中R1是直链或支链、优选直链的、具有13至20个碳原子的烷基，所述烷基可任选地被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代；并且更优选的是那些化合物，其中R1是苯基烷基，其中苯基被直链或支链的、任选被卤素取代的C6-14烷基链所取代，并且烷基部分是任选被羟基取代的C1-6烷基；更优选地，R1是苯基-C1-6烷基，其中苯环被直链或支链、优选直链的C6-14烷基链取代。所述C6-14烷基链可以位于邻位、间位或对位，优选对位。
优选地，R2至R5均为氢。
当通式I化合物的分子中具有一个或多个不对称中心时，应当认为本发明包括各种光学异构体以及外消旋体、非对映异构体和它们的混合物。
通式I化合物的可药用盐的例子包括无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐)、有机酸盐(如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐)，以及当存在羧基时与金属(如钠、钾、钙和铝)形成的盐、与胺(如三乙胺)形成的盐和与含有第二个碱性基团的氨基酸如赖氨酸形成的盐。本发明的通式I化合物和盐包括水合物和溶剂化物的形式。
优选的通式I化合物是2-氨基-2-十四烷基-1，3-丙二醇。用于本发明的特别优选的ALH剂是游离形式或可药用盐形式的FTY720，即2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇，(以下称为化合物A)，例如以下所示的盐酸盐 基于观测到的活性，例如如EP-A1-627406中所述，已经发现通式I化合物例如在急性异体移植物排斥或自身免疫障碍的治疗中可用作例如免疫抑制剂。
根据本发明，现已惊讶地发现ALH剂，例如游离形式或可药用盐形式的化合物A，可减轻移植物功能恢复延迟。
在肾脏移植后，大约25％的患者表现出肾功能启动延迟，其在大多数情况下需要例如介入血液透析；这种情况被称为移植物功能恢复延迟(DGF)。尽管在过去的10年中有许多新的免疫抑制药物问世，但自从1990年以来，DGF的发生率一直保持稳定。与DGF发生率增长有关的主要危险因素是低温局部缺血时间过长和从老年捐献者或死者中获取肾脏。
DGF是器官在被移植入接受者体内之前低温保存时间过长所导致的严重后果。其特征在于移植物在经过再灌注后的功能恢复受损并常常导致对术后护理的需求增加。在心脏移植的情况下，DGF可以导致死亡、暂时性心衰和/或对变时性(体外起博术)或变力性(药物)支持的需求。在肾脏移植的情况下，DGF可以导致需要进行药物治疗和/或额外的透析的暂时性肾衰。DGF的严重程度与低温保存的持续时间成正比。任何旨在减轻DGF的治疗方法将不仅改善所有经低温保存的移植物的功能恢复，而且将减少由于过长的低温保存时间而不能使用的移植物(所谓的非最佳移植物)的数量。最终，这样可以增加可使用的移植物的数量。
对患有DGF的患者进行的免疫抑制处理仍然是移植过程中主要的尚未满足的治疗需求。
根据本发明的具体发现，本发明提供1.1减轻器官或组织移植物接受者中的DGF的方法，包括向所述接受者施用治疗有效量的ALH剂，例如游离形式或可药用盐形式的化合物A；1.2改善器官或组织移植物接受者中的移植器官或组织的功能恢复的方法，包括向所述接受者施用治疗有效量的ALH剂，例如游离形式或可药用盐形式的化合物A。
器官或组织移植物包括例如心脏、肺、联合心-肺移植物、肝、肾、脾、小肠、胰脏(全部或部分，例如兰氏岛)移植物、骨髓或干细胞。
1.3改善肾脏移植物接受者中的移植肾脏的肾小球滤过率的方法，其包括向所述接受者施用治疗有效量的ALH剂，例如游离形式或可药用盐形式的化合物A。
1.4以上所定义的方法，其包括联合施用治疗有效量的ALH剂，例如游离形式或可药用盐形式的化合物A，和第二种药物，所述第二种药物可以是免疫抑制或免疫调节药物。
1.5以上所定义的方法，其包括联合施用治疗有效量的ALH剂，例如游离或可药用盐形式的化合物A，和第二种药物，所述第二种药物可以是除钙调神经磷酸酶(calcineurin)抑制剂以外的免疫抑制或免疫调节药物。
适宜的第二种药物可以包括例如钙调神经磷酸酶抑制剂(例如环孢菌素A或FK-506)、显示免疫抑制性质的大环内酯类化合物例如雷帕霉素或其衍生物(例如40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素或40-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素)、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、霉酚酸、霉酚酸酯、15-脱氧精胍菌素或其衍生物、免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体(例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD11a/CD18、CD25、CD28、B7、CD40、CD45、CD58、CD137、ICOS、CD150、OX40、4-1BB或它们的配体)的单克隆抗体或其它具有免疫调节作用的化合物，例如CTLA4-Ig或其类似物、同族物或衍生物，例如LEA29Y。
在此使用的术语“共同施用”或“联合施用”等包括将所选择的治疗剂施用于单个患者，并且应该包括无须经相同的给药途径或同时施用药物的治疗方案。
2.用于以上1.1至1.5所定义的任何方法中的ALH剂，例如游离形式或可药用盐形式的化合物A；或3.用于制备以上1.1至1.5所定义的任何方法中使用的药物组合物的ALH剂，例如游离形式或可药用盐形式的化合物A；或4.用于以上1.1至1.5所定义的任何方法中的药物组合物，其包含ALH剂，例如游离形式或可药用盐形式的化合物A，以及一种或多种可药用的稀释剂或载体。
5.药物联合形式，例如用于以上1.1至1.5所定义的任何方法中的药物联合形式，其包含a)第一种药物，其为ALH剂，例如游离形式或可药用盐形式的化合物A，和b)联用药物，其为例如以上所公开的免疫抑制或免疫调节药物。
优选地，所述联用药物b)是例如以上所公开的除钙调神经磷酸酶抑制剂以外的免疫抑制或免疫调节药物。
这里使用的术语“药物联合形式”指的是通过将一种以上活性成分混合或组合而成的产品，并且活性成分的固定和不固定的联合形式都包括在内。术语“固定的联合形式”指的是将活性成分(例如化合物A和联用药物)以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“不固定的联合形式”指的是将活性成分(例如化合物A和联用药物)以分离的实体形式同时、并行或相继(没有具体的时间限制)施用于患者，其中这种施用在患者体内提供了治疗有效量的药物。“联用药物”指的是一种或多种以上所公开的化合物。
优选将ALH剂(例如游离形式或可药用盐形式的化合物A)与免疫抑制或免疫调节药物联合施用，所述免疫抑制或免疫调节药物为例如钙调神经磷酸酶抑制剂(例如环孢菌素A)或显示免疫抑制性质的大环内酯类化合物，例如雷帕霉素或其衍生物。
本发明的优选的联合形式包含游离形式或可药用盐(例如盐酸盐)形式的化合物A和作为联用药物b)的雷帕霉素或其衍生物(例如40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素)，并可任选地含有皮质类固醇。
以上所指出的ALH剂(例如游离形式或可药用盐形式的化合物A)在例如减轻DGF或改善移植物功能恢复中的用途，可以在例如依照以下所述方法进行的动物实验和临床实验中得到证实。A.体内实验将得自DA大鼠的肾脏于移植前在4℃下保存40小时，然后将其作为维持生命的异源移植物移植至Lewis大鼠中。通过监测肾小球滤过率(GFR)评价移植术后一星期内的DGF。用单独的或与大环内酯类化合物(例如40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素)或钙调神经磷酸酶抑制剂(例如环孢菌素A微乳)联用的待测试的ALH剂对接受移植物的大鼠进行治疗。在对照组中单独给予5mg/kg/日的环孢菌素A，此剂量可将移植物的存活时间增加至少80天。在这项实验中，无论是单独施用ALH剂还是与钙调神经磷酸酶抑制剂或大环内酯类化合物联合施用ALH剂，DGF都较对照组有所改善。
更具体地讲，在对照动物中，移植后一星期时的GFR降低了约65％，而在用0.3mg/kg/日的化合物A盐酸盐结合0.625mg/kg/日的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素治疗的接受移植物的动物中，移植后一星期时的GFR仅降低了35％。
B.临床实验30至60例新发的、患DGF的危险性增加的成人肾移植接受者参加了一项为期一年的开放实验。移植前24小时内进行了基线评价。在第0天，在肾脏被植入和进行血管再造之前进行了肾移植物穿刺活检，如果需要的话其结果可作为评价随后活检的基线对照。为参与这项研究，每名患者必须在基线期(移植前)和即将入组前满足入组标准并且不能符合任何一项排除标准。
患者在肾异体移植物血管再造(第0天)的至少2小时前，通过例如口服接受首剂量的ALH剂，例如游离形式的化合物A或其可药用盐。在移植后的次日早晨(第一天)开始用ALH剂维持免疫抑制，然后根据需要对每位患者的每天一次的剂量进行调节。
在肾异体移植物血管再造(第0天)的至少2小时前用首剂量的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、同时用一定剂量的ALH剂对患者进行治疗。随后全部患者每天接受一定剂量的ALH剂(例如2.5mg化合物A盐酸盐)并且每天两次接受1.5mg的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，所述剂量可根据需要进行调节。所有患者在手术前后、并且在整个一年的实验期间连续每天接受皮质类固醇。在一年的实验期间，于第0、1、7、14、28天和第2、3、6、9和12个月进行患者随访。当所有患者完成3个月的实验时进行疗效和安全性的期间分析，于移植后12个月进行最终分析。通过血清肌酐的测量结果及3和12个月内蛋白尿的发生率对肾功能进行评价。可以观察到有益的效果。
实施本发明的方法中所需的日剂量将随着例如所使用的ALH剂、宿主、给药方式、待治疗病症的严重程度以及任选地同时使用的免疫抑制药物(例如雷帕霉素或其衍生物)而变化。优选的日剂量范围是每天0.03至2.5mg/kg，所述剂量以单剂量或分剂量的形式施用。用于患者的适宜的日剂量为例如口服0.5至50mg。适宜的用于口服施用的单位剂量形式包含约0.1至25mg的活性成分(例如化合物A，例如盐酸盐形式的化合物A)以及一种或多种可药用的稀释剂或载体。或者，也可以每周两次或三次施用例如以上所示剂量的ALH剂。
ALH剂可以以任何常规的途径施用，特别是通过肠道内例如通过口服(例如以饮用溶液剂、片剂或胶囊形式)施用，或通过肠道外(例如以注射用溶液剂或混悬剂的形式)施用。包含通式I化合物的药物组合物可以以例如EP-A1-627406中所述的常规的方式制备。
所使用的联用药物的日剂量将随着例如所使用的化合物、宿主、给药方式和待治疗病症的严重程度而变化。优选的日剂量范围是约0.25至25mg的、单剂量或分剂量形式的大环内酯类化合物。用于患者的适宜的日剂量为例如每天口服0.2至25mg、优选0.75至5mg的雷帕霉素或40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素。联用药物b)可以通过任何常规的途径施用，特别是通过肠道内(例如通过口服，例如以片剂、胶囊、口服溶液剂的形式)、鼻腔、肺部(通过吸入)或肠道外(例如以注射用溶液剂或混悬剂的形式)施用。适宜的用于口服施用的单位剂量形式包含约0.05至12.5mg的雷帕霉素或40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，以及一种或多种可药用的稀释剂或载体。
游离形式或可药用盐形式的通式I化合物在本发明所需要使用的剂量下耐受性良好。例如在大鼠和猴子中的急性LD50值大于10mg/kg(口服)。
权利要求
1.游离形式或可药用盐形式的促淋巴细胞归巢剂在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于减轻器官或组织移植物接受者中的移植物功能恢复延迟。
2.权利要求1所述的游离形式或可药用盐形式的促淋巴细胞归巢剂的用途，其用于改善器官或组织移植物接受者中的移植器官或组织的功能恢复。
3.权利要求1所述的游离形式或可药用盐形式的促淋巴细胞归巢剂的用途，其用于改善肾移植物接受者中的移植肾脏的肾小球滤过率。
4.权利要求1所述的用途，其中促淋巴细胞归巢剂是游离形式或可药用盐形式的通式I化合物， 其中R1为取代或未取代的、具有12至22个碳原子的直链或支链碳链，所述碳链可任选地被取代或未取代的亚苯基间断，并且R2、R3、R4和R5各自独立地为氢原子或低级烷基。
5.权利要求4所述的用途，其中通式I化合物为游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇。
6.药物组合物，所述药物组合物用于在器官或组织移植物接受者中减轻移植物功能恢复延迟或改善移植器官或组织的功能恢复，或用于改善肾移植物接受者中的移植肾脏的肾小球滤过率，所述药物组合物包含游离形式或可药用盐形式的促淋巴细胞归巢剂以及一种或多种可药用的稀释剂或载体。
7.药物联合形式，所述药物联合形式用于在器官或组织移植物接受者中减轻移植物功能恢复延迟或改善移植器官或组织的功能恢复，或用于改善肾移植物接受者中的移植肾脏的肾小球滤过率，其包含a)第一种药物，其为游离形式或可药用盐形式的促淋巴细胞归巢剂，和b)联用药物，其为免疫抑制或免疫调节药物。
8.权利要求7所述的联合形式，其中联用药物不是钙调神经磷酸酶抑制剂。
9.权利要求6所述的组合物或权利要求7所述的联合形式，其中促淋巴细胞归巢剂是如权利要求4所述的通式I化合物。
10.在器官或组织移植物接受者中减轻移植物功能恢复延迟或改善移植器官或组织的功能恢复，或在肾移植物接受者中改善移植肾脏的肾小球滤过率的方法，所述方法包括向所述接受者施用治疗有效量的、游离形式或可药用盐形式的促淋巴细胞归巢剂。
全文摘要
本发明涉及促淋巴细胞归巢剂例如2－氨基－1，3－丙二醇衍生物在减轻器官或组织移植物接受者中的移植物功能恢复延迟中的用途。
文档编号A61P37/06GK1492757SQ02805395
公开日2004年4月28日 申请日期2002年2月21日 优先权日2001年2月22日
发明者M·比戈, V·布林克曼, T·萨布林斯基, M 比戈, 剂炙够, 挚寺 申请人:诺瓦提斯公司