专利名称：手性3-芳基苯酞类化合物、合成方法及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及手性3-芳基苯酞类化合物、合成方法及其应用。该化合物有明显的促神经细胞分化作用，因而有可能被用于抗老年痴呆和抗血栓症等疾病。
本发明目的还提供一种上述手性3-芳基苯酞类化合物的合成方法。
本发明另一目的是提供一种上述手性3-芳基苯酞类化合物的应用。
本发明中所涉及的手性3-芳基苯酞类化合物，结构新颖独特，经过活性测定表明它们中的一部分具有强效的促神经细胞分化作用，有可能被用于抗老年痴呆和抗血栓症等疾病。
本发明的手性3-芳基苯酞类化合物具有如下结构式 其中Ar为芳基，或者R1、R2、R3、R4或Z取代的芳基；R1、R2、R3为H、C1-10的烃基、Cl、NO2、CN、OCH3、COOCH3或OR5；R2和R3还可以是-OCH2O-(环二氧丙基)，R4为H、C1-10的烷基直链、芳基、Cl、NO2、CN、OCH3、COOCH3或OR5；R5为H，C1-10的烃基；Z＝氢或卤素。如以下化合物为例 等。本发明的化合物的合成方法可分类描述如下用分子式为R1、R2、R3或R4取代的邻卤苯甲醛类化合物作为底物，用二价或零价的钯或镍化合物和双膦配体作为催化剂，在有机溶剂中和Zn存在下，以60～100℃的温度下与另一个芳香醛反应0.5到20小时得到结构式为 的芳基取代的苯酞类化合物，其中邻卤苯甲醛类化合物与二价或零价的钯或镍化合物、双膦配体、Zn和芳香醛的摩尔比为1∶0.05～1∶0.05～1∶1～5∶1～10，其中R1、R2、R3或R4如权利要求1所述，卤素为碘，溴，氯。
上述的反应中，所述的二价或零价的钯或镍化合物可以是二(三苯基膦)二氯化钯(PaCl2(PPh3)2)、二(三苯基膦)二氯化镍(NiCl2(PPh3)2)、四(三苯基膦)钯(Pa(PPh3)4)、四(三苯基膦)镍(Ni(PPh3)4)等，所述的双膦配体可以是1，2-二(二苯基膦)乙烷、1，3-二(二苯基膦)丙烷、1，4-二(二苯基膦)丁烷、1，1`-二(二苯基膦)二茂铁或2，2`-二(二苯基膦)联萘(BINAP)等，其中X为卤素碘，溴，氯。所述的有机溶剂可以是苯、甲苯、石油醚、四氯化碳等。
本发明的方法也可以由下述典型反应式表示 本发明的方法不仅简便，而且该化合物对大鼠脑细胞的神经生长有促进作用，可以用于脑细胞的神经生长以及有关抗老年痴呆和抗血栓症等疾病的药物。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1(R)-4，5，6-三甲氧基3-(2-碘3，4，5-三甲氧基苯基)苯酞(1)的合成将底物3，4，5-三甲氧基2-碘苯甲醛(1～100mmol)，NiCl2(PPh3)2(0.2～20mmol)，(S)-BINAP(0.2～20mmol)，活化的锌粉(3～300mmol)一起加入10～1000毫升(ml)的干燥反应瓶，加入4～400ml的无水甲苯，油浴升温到90℃，搅拌0.5小时，然后自然降温到室温，往反应瓶中加入4～400ml5％的稀盐酸和4～400ml二氯甲烷(CH2Cl2)，搅拌1小时，待体系变澄清后，用CH2Cl2萃取水相(3×10～1000ml)，然后先后用饱和碳酸氢钠水溶液(aq NaHCO3)，饱和氯化钠水溶液(brine)洗有机相(10～1000ml)，收集有机相之后，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，浓缩，残余物经柱层析得产物(R)-4，5，6-三甲氧基3-(2-碘3，4，5-三甲氧基苯基)苯酞，产率为98％，ee值为72％；[a]D20-8.7(0.61，CHCl3)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.60(s，3H)，3.66(s，3H)，3.88(s，3H)，3.92(s，3H)，3.93(s，3H)，3.97(s，3H)，6.16(s，1H)，6.87(s，PhH，1H)，7.27(s，PhH，1H)；EIMS(m/z，％)518((m++2，6.66)，517(m++1，25.80)，516(m+，100)，457(8.30)，389(11.32)，321(16.95)，195(26.04)，181(21.74)；FT-IR(KBr)ν 2941，1765，1613，1583，1561，1479，1102，474cm-1；元素分析，C20H21O8I理论值C，46.53；H，4.10.实测值C，46.53；H，4.13.HPLC(Chiral cel AD，hexane/i-PrOH＝80/20，flow rate＝0.7ml/min)tR＝11.44min(minor)，tR＝12.67min(major).
实施例2(R)-4，5，6-三甲氧基3-(2-溴3，4，5-三甲氧基苯基)苯酞(2)的合成将底物3，4，5-三甲氧基2-溴苯甲醛(1～10mmol)，NiCl2(PPh3)2(0.2～2mmol)，(S)-BINAP(0.2～2mmol)，活化的锌粉(3～30mmol)一起加入10～100毫升(ml)的干燥反应瓶，加入4～40ml的无水甲苯，油浴升温到90℃，搅拌3小时，然后自然降温到室温，往反应瓶中加入4～40ml 5％的稀盐酸和4～40ml二氯甲烷(CH2Cl2)，搅拌1小时，待体系变澄清后，用CH2Cl2萃取水相(3×10～100ml)，然后先后用饱和碳酸氢钠水溶液(aqNaHCO3)，饱和氯化钠水溶液(brine)洗有机相(10～100ml)，收集有机相之后，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，浓缩，残余物经柱层析得产物(R)-4，5，6-三甲氧基3-(2-溴3，4，5-三甲氧基苯基)苯酞，产率为85％，ee值为43％；[a]D20-33(0.38，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDC13)δ3.61(s，3H)，3.67(s，3H)，3.89(s，3H)，3.93(s，3H)，3.93(s，3H)，3.96(s，3H)，6.17(s，1H)，6.90(s，PhH，1H)，7.22(s，PhH，1H)；EIMS(m/z，％)471(m++2，23.49)，470(m++1，100)，469(m+，83.60)，468(m+-1，99.52)，389(17.06)，275(18.06)，273(19.33)，195(61.66)；FT-IR(KBr)ν3030，2941，2830，1761，1617，1588，1567，1479，1245，1201，587cm-1；元素分析，C20H21O8Br理论值C，51.19；H，4.51.实测值C，50.99；H，4.36.高压液相色谱(HPLC)(Chiral cel AD，hexane/i-PrOH＝80/20，flow rate＝0.7ml/min)tR＝10.46min(minor)，tR＝11.61min(major).
实施例3(R)-4，5，-二甲氧基3-(2-碘3，4-二甲氧基苯基)苯酞(3)的合成将底物3，4-二甲氧基2-碘苯甲醛(1～10mmol)，NiCl2(PPh3)2(0.2～2mmol)，(S)-BINAP(0.2～2mmol)，活化的锌粉(3～30mmol)一起加入10～100毫升(ml)的干燥反应瓶，加入4～400ml的无水甲苯，油浴升温到90℃，搅拌2小时，然后自然降温到室温，往反应瓶中加入4～40ml 5％的稀盐酸和4～ml二氯甲烷(CH2Cl2)，搅拌1小时，待体系变澄清后，用CH2Cl2萃取水相(3×10～100ml)，然后先后用饱和碳酸氢钠水溶液(aqNaHCO3)，饱和氯化钠水溶液(brine)洗有机相(10～100ml)，收集有机相之后，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，浓缩，残余物经柱层析得产物(R)-4，5-二甲氧基3-(2-碘3，4-二甲氧基苯基)苯酞，产率为48％，ee值为71％；[a]D20-48(0.07，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.53(s，3H)，3.84(s，3H)，3.88(s，3H)，3.95(s，3H)，6.58(d，J＝8.44Hz，PhH，1H)，6.78(d，J＝8.66Hz，PhH，1H)，6.88(s，1H)，7.13(d，J＝8.23Hz，PhH，1H)，7.69(d，J＝8.25Hz，PhH，1H)；EIMS(m/z，％)457(m++1，22.80)，456(m+，100)，397(15.16)，329(23.85)，330(10.84)，298(11.27)，291(19.73)，165(22.55)；FT-IR(KBr)ν3051，2980，1765，1580，1483，1203，1116，539cm-1；HPLC(Chiral cel AD，hexane/i-PrOH＝70/30，flow rate＝0.5ml/min)tR＝41.25min(minor)，tR＝48.31min(major).
实施例4(R)-4，6-二甲氧基3-(2-碘3，5-二甲氧基苯基)苯酞(4)的合成将底物3，5-二甲氧基2-碘苯甲醛(1～10mmol)，NiCl2(PPh3)2(0.2～2mmol)，(S)-BINAP(0.2～2mmol)，活化的锌粉(3～30mmol)一起加入10～100毫升(ml)的干燥反应瓶，加入4～40ml的无水甲苯，油浴升温到90℃，搅拌3.5小时，然后自然降温到室温，往反应瓶中加入4～40ml 5％的稀盐酸和4～40ml二氯甲烷(CH2Cl2)，搅拌1小时，待体系变澄清后，用CH2Cl2萃取水相(3×10～100ml)，然后先后用饱和碳酸氢钠水溶液(aq NaHCO3)，饱和氯化钠水溶液(brine)洗有机相(10～100ml)，收集有机相之后，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，浓缩，残余物经柱层析得产物(R)-4，6-二甲氧基3-(2-碘3，5-二甲氧基苯基)苯酞，产率为71％，ee值为98％；[a]D20-0.4(1.85，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.65(s，3H)，3.71(s，3H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，5.96(d，J＝0.009Hz，PhH，1H)，6.42(d，J＝0.01Hz，PhH，1H)，6.66(d，J＝0.006Hz，PhH，1H)，6.88(s，1H)，6.98(d，J＝0.006Hz，PhH，1H)；EIMS(m/z，％)457(m++1，22.80)，456(m+，100)，329(27.06)，291(39.26)，227(8.12)，193(18.15)，165(27.23)，151(17.28)；FT-IR(KBr)ν3068，2963，2936，2837，1753，1625，1589，1569，1450，1272，1036，492cm-1；HPLC(Chiral cel AD，hexane/i-PrOH＝95/5，flow rate＝0.8ml/min)tR＝35.85min(minor)，tR＝40.37min(major).
实施例5(R)-4，6-二甲氧基3-(2-溴3，5-二甲氧基苯基)苯酞(5)的合成将底物3，5-二甲氧基2-溴苯甲醛(1～10mmol)，NiCl2(PPh3)2(0.2～2mmol)，(S)-BINAP(0.2～2mmol)，活化的锌粉(3～30mmol)一起加入10～100毫升(ml)的干燥反应瓶，加入4～40ml的无水甲苯，油浴升温到90℃，搅拌4小时，然后自然降温到室温，往反应瓶中加入4～40ml 5％的稀盐酸和4～40ml二氯甲烷(CH2Cl2)，搅拌1小时，待体系变澄清后，用CH2Cl2萃取水相(3×10～100ml)，然后先后用饱和碳酸氢钠水溶液(aqNaHCO3)，饱和氯化钠水溶液(brine)洗有机相(10～100ml)，收集有机相之后，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，浓缩，残余物经柱层析得产物(R)-4，6-二甲氧基3-(2-溴3，5-二甲氧基苯基)苯酞，产率为97％，ee值为81％；[a]D20-33(0.22，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.65(s，3H)，3.72(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，5.97(d，J＝2.71Hz，PhH，1H)，6.48(d，J＝2.71Hz，PhH，1H)，6.67(d，J＝1.81Hz，PhH，1H)，6.92(s，1H)，6.99(d，J＝1.83Hz，PhH，1H)；EIMS(m/z，％)410(m++1，97.77)，408(m+-1，98.20)，329(39.36)，245(47.35)，243(52.18)，193(42.89)，165(100)，151(21.29)；FT-IR(KBr)ν2972，2941，2842，1765，1628，1592，1504，1463，1229，1207，607cm-1；元素分析，C18H17O6Br理论值C，52.83；H，4.19.实测值C，52.82；H，4.49.HPLC(Chiral cel OJ，hexane/i-PrOH＝90/10，flow rate＝0.7ml/min)tR＝15.59，min(major)，tR＝21.32min(minor).
实施例6(R)-4-甲氧基3-(2-碘3-甲氧基苯基)苯酞(6)的合成将底物3-甲氧基2-碘苯甲醛(1～100mmol)，NiCl2(PPh3)2(0.2～2mmol)，(S)-BINAP(0.2～2mmol)，活化的锌粉(3～30mmol)一起加入10～100毫升(ml)的干燥反应瓶，加入4～40ml的无水甲苯，油浴升温到90℃，搅拌6小时，然后自然降温到室温，往反应瓶中加入4～40ml 5％的稀盐酸和4～40ml二氯甲烷(CH2Cl2)，搅拌1小时，待体系变澄清后，用CH2Cl2萃取水相(3×10～100ml)，然后先后用饱和碳酸氢钠水溶液(aqNaHCO3)，饱和氯化钠水溶液(brine)洗有机相(10～100ml)，收集有机相之后，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，浓缩，残余物经柱层析得产物(R)-4-甲氧基3-(2-碘3-甲氧基苯基)苯酞，产率为54％，ee值为61％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.75(s，3H)，3.93(s，3H)，6.37(dd，J1＝1.07Hz，J2＝1.39Hz，PhH，1H)，6.81(dd，J1＝1.23Hz，J2＝1.25Hz，PhH，1H)，6.97(s，1H)，7.18(m，PhH，2H)，7.55(t，J＝1.95，3.47Hz，PhH，2H)；EIMS(m/z，％)397(m++1，22.66)，396(m+，100)，270(27.30)，269(82.24)，261(59.73)，237(19.36)，139(18.82)，135(46.37)；FT-IR(KBr)ν3005，2968，2940，2838，1764，1609，1568，1492，500cm-1；Anal.calcd for C16H13O4IC，48.51；H，3.31.FoundC，48.93；H，3.77.HPLC(Chiral cel AD，hexane/i-PrOH＝80/20，flow rate＝0.7ml/min)，tR＝13.92min(minor)，tR＝16.47min(major).
实施例74，5，6-三甲氧基3-(4-氯苯基)苯酞(7)的合成将底物4-氯苯甲醛(1～100mmol)，NiCl2(PPh3)2(0.2～2mmol)，BINAP(0.2～2mmol)，活化的锌粉(3～30mmol)一起加入10～100毫升(ml)的干燥反应瓶，加入4～40ml的无水甲苯，油浴升温到90℃，慢慢滴加甲苯溶解的3，4，5-三甲氧基2-碘苯甲醛(1～100mmol)，搅拌6小时，然后自然降温到室温，往反应瓶中加入4～40ml 5％的稀盐酸和4～40ml二氯甲烷(CH2Cl2)，搅拌1小时，待体系变澄清后，用CH2Cl2萃取水相(3×10～100ml)，然后先后用饱和碳酸氢钠水溶液(aq NaHCO3)，饱和氯化钠水溶液(brine)洗有机相(10～100ml)，收集有机相之后，用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，浓缩，残余物经柱层析得产物(R)-4-甲氧基3-(2-碘3-甲氧基苯基)苯酞，产率为80％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.95(s，6H)，6.32(s，1H)，7.14-7.36(m，PhH，5H)；EIMS(m/z，％)336(m++2，29.08)，335(m++1，16.87)，334(m+，82.66)，319(13.19)，196(60.35)，195(100)，181(20.57)，125(14.86)；FT-IR(KBr)ν2941，1765，1613，1583，1561，1479，1102，474cm-1；元素分析，C17H15O5Cl理论值C，60.00；H，4.52.实测值C，60.20；H，4.63.
实施例8测试了本发明的化合物对照神经生长因子(NGF)的促神经细胞分化作用，本发明的对大鼠脑细胞的神经生长的促进作用，结果如下所示。 消旋-苯酞3(1μg/ml) (S)-苯酞(10-0.1μg/ml)在生理活性的测试中，芹菜甲素没有表现出明显的活性，而我们的消旋-4，5，6-三甲氧基3-(2-溴3，4，5-三甲氧基苯基)苯酞的1μg/ml的水溶液表现了明显的促神经细胞分化作用，S构型的4，5，6-三甲氧基3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯酞的10-0.1μg/ml的水溶液表现了明显的促神经细胞分化作用。
权利要求
1.一种3-取代苯酞类化合物，其具有如下结构式 其中Ar为芳基，或者R1、R2、R3、R4或Z取代的芳基；R1，R2，R3为H、C1-10的烃基、Cl、NO2、CN、OCH3、COOCH3或OR5；或R2和R3是-OCH2O-(环二氧丙基)，R4为H、C1-10的烷基直链、芳基、Cl、NO2、CN、OCH3、COOCH3或OR5；R5为H，C1-10的烃基；Z＝H或卤素。
2.如权利要求1所述的一种3-取代苯酞类化合物，其特征是具有如下结构式 或
3.如权利要求1所述的一种3-芳基苯酞类化合物的合成方法，其特征是用分子式为R1、R2、R3或R4取代的邻卤苯甲醛类化合物作为底物，用二价或零价的钯或镍化合物和双膦配体作为催化剂，在有机溶剂中和Zn存在下，以60～100℃的温度下与另一个芳香醛反应0.5到20小时得到结构式为 的芳基取代的苯酞类化合物，其中邻卤苯甲醛类化合物与二价或零价的钯或镍化合物、双膦配体、Zn和芳香醛的摩尔比为1∶0.05～1∶0.05～1∶1～5∶1～10，其中R1、R2、R3或R4如权利要求1所述，卤素为碘、溴或氯。
4.如权利要求3所述的一种3-芳基苯酞类化合物的合成方法，其特征是所述的二价或零价的钯或镍化合物是二(三苯基膦)二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化镍、四(三苯基膦)钯或四(三苯基膦)镍。
5.要求3所述的一种3-芳基苯酞类化合物的合成方法，其特征是所述的双膦配体是1，2-二(二苯基膦)乙烷、1，3-二(二苯基膦)丙烷、1，4-二(二苯基膦)丁烷、1，1`-二(二苯基膦)二茂铁或2，2`-二(二苯基膦)联萘。
6.利要求1所述的一种3-芳基苯酞类化合物的用途，其特征是用于神经细胞生长作用以及有关抗老年痴呆和抗血栓症疾病的药物。
全文摘要
发明涉及手性3－芳基苯酞类化合物、合成方法及其应用。该化合物具有如下结构式其中Ar为芳基，或者R
文档编号A61K31/343GK1475486SQ0314923
公开日2004年2月18日 申请日期2003年6月19日 优先权日2003年3月14日
发明者林国强, 雷建光 申请人:中国科学院上海有机化学研究所