专利名称：含n－苯基吡唑类药物的兽用长效注射剂的制作方法
技术领域：
本发明描述了一种兽用长效注射剂，组成注射剂的活性成份为N-苯基吡唑类化合物，优选氟虫腈(Fiproil)，组成制剂的分散介质为二甲基硅油、甘油三乙酸酯、辛-癸酸三甘油酯，也可将活性成份与非离子表面活性剂和助悬剂等助剂组合，制备成乳剂或混悬剂。本发明制剂缓释效果好，生物相容性好，适于动物寄生虫病防治。
背景技术：
N-苯基吡唑类化合物是一种农用杀虫剂和兽用驱虫剂。其代表如Fiproil，中文通用名为氟虫腈，也称之为锐劲特(农用)或Frontline(宠物用)。N-苯基吡唑类化合物的驱(杀)虫机制独特，它是与r-氨基丁酸-氯化物通道的Rdl亚基互相作用发挥其毒作用的。氟虫腈等N-苯基吡唑类化合物具有杀节肢动物、植物线虫、蠕虫及抗原虫等活性，氟虫腈等N-苯基吡唑衍生物的制备方法和制剂的制备与应用在专利CN1018733B中有详细的描述。
已商品化的N-苯基吡唑类化合物为氟虫腈，做为兽用主要用于猫、狗驱杀蠕虫和蚤，也可用它驱杀牛蜱，市售商品有经皮给药的浇泼剂、喷雾剂和注射剂，在CN1018733B专利中对含N-苯基吡唑衍生物的动物用制剂有明确的描述。
本发明是将N-苯基吡唑衍生物(如氟虫腈)制备成长效注射剂，应用本制剂驱杀寄生虫，一次用药，可维持较长的药效期，如用于猫、狗防治跳蚤感染，一次用药，可维持2～3个月或更长。本发明制剂，无论是制剂组合，还是制备方法都不同于专利CN1018733B中描述的制剂组合和制备方法，也不同于已市售的商品。
发明内容
1、本发明含N-苯基吡唑衍生物的兽用长效注射剂，其特征在于制剂组成a、N-苯基吡唑类化合物1～30％(W/V)；
b、甘油三乙酸酯或辛-癸酸三甘油酯加至100％(V/V)；c、还可加入二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、甲醛缩甘油和非离子表面活性剂及局部止痛剂。
优选的N-苯基吡唑类化合物为氟虫腈，优选由氟虫腈制备如下制剂a、氟虫腈2～20％(W/V)b、二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮 0～25％(V/V)c、苯甲醇1％(V/V)d、甘油三乙酸酯 至100％(V/V)进一步优选的制剂组成为a、氟虫腈10％(W/V)b、苯甲醇1％(V/V)c、甘油三乙酸酯 至100％(V/V)2、含N-苯基吡唑衍生物的兽用长效注射剂，还可以是如下组成a、N-苯基吡唑类化合物1～20％(W/V)b、二甲基硅油至100％(V/V)c、还可加入氢化蓖麻油、非离子表面活性剂、局部止痛剂。
优选的N-苯基吡唑类化合物为氟虫腈；优选由氟虫腈制备如下制剂(1)制剂组成a、氟虫腈1～15％(W/V)b、氢化蓖麻油0.2～5.5％(W/V)c、苯甲醇1％(V/V)d、二甲基硅油至100％(V/V)(2)制备方法将氟虫腈和氢化蓖麻油与1～3倍的丙酮或乙醇或其它低沸点溶剂混合，于90℃加热，待完全溶(熔)解后，于室温条件下搅拌，待其混浊或半固化时，加入3-4倍量(W/V)的二甲基硅油，继续搅拌，或减压搅拌，待丙酮或乙醇除净后，加入剩余的二甲基硅油至终体积，均质化，即得。
进一步优选的制剂组成及制备方法为(1)制剂组成a、氟虫腈 7％(W/V)
b、氢化蓖麻油1.5％(W/V)c、苯甲醇1％(V/V)d、二甲基硅油(10～100mm2/S) 至100％(V/V)(2)制备方法将氟虫腈与丙酮按1∶1混合，于80℃左右加热，使之完全溶解，之后与已熔化的氢化蓖麻油混合均匀，于室温磁力搅拌至半固化时，加入相当于氟虫腈3-4倍量的二甲基硅油，在减压条件下继续搅拌，待丙酮基本除净后，加入苯甲醇和剩余的二甲基硅油至终体积。
3、还可用氟虫腈/氢化蓖麻油固体分散体微粉制备长效注射剂，制剂组成及制备方法如下(1)制剂组成a、氟虫腈/氢化蓖麻油(1∶0.4～3)固体分散体微粉 5～30％(W/V)b、二甲基硅油(10～100mm2/S) 至100％(V/V)进一步优化的制剂组成a、氟虫腈/氢化蓖麻油(1∶1)固体分散体微粉 14～18％(W/V)b、二甲基硅油(10～100mm2/S) 至100％(V/V)(2)制备方法a、制备固体分散体微粉取氟虫腈与丙酮混合，加热溶解，之后与已熔化的氢化蓖麻油混匀，搅拌至固化，之后干燥或减压干燥，除去丙酮，得含氟虫腈/氢化蓖麻油固体分散体。用机械法粉碎固体分散体，使之细度小于150μm，即得含氟虫腈/氢化蓖麻油固体分散体微粉。也可将含溶解的氟虫腈和熔化的氢化蓖麻油混合液与水混合，氢化蓖麻油与氟虫腈即刻凝聚成固体分散体，过滤或离心，取固体分散体，干燥，粉碎，即得。
b、制剂配制取以上制备的固体分散体微粉，分散于二甲基硅油中，均质化(可用胶体磨研磨)，即得。
4、还可以用氟虫腈微粉制备混悬注射剂，优选的制剂组成及制备方法如下(1)制剂组成a、氟虫腈微粉10～20％(W/V)b、氢化蓖麻油0.2～3％(W/V)c、二甲基硅油(10～100mm2/S)至100％(V/V)
(2)制备方法取微粉化(细度小于75μm)的氟虫腈，分散于占制剂终体积约50％左右的二甲基硅油中，搅拌，使之均匀分散，之后再加入含氢化蓖麻油的剩余二甲基硅油至终体积。
5、还可将氟虫腈制备成乳剂或乳悬剂或水悬剂，制剂组成及制备方法如下制剂组成a、氟虫腈3～15％(W/V)b、聚乙烯吡咯烷酮3～10％(W/V)c、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮 3～15％(V/V)d、1，2-丙二醇 15～25％(V/V)e、氢化蓖麻油0～3％(W/V)f、非离子表面活性剂 0～20％(V/V)g、水或水/甘油 至100％(V/V)制备方法将氟虫腈、氢化蓖麻油在加热条件下用二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮溶(熔)解，之后加入或不加入非离子表面活性剂，在快速搅拌条件下加水或水/甘油和1，2-丙二醇至终体积。
以上所述的制剂中还可加入大环内酯类驱虫药组成复方制剂；所述的大环内酯类驱虫药包括阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、爱玛菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin，它们在制剂中的含量为0.1～10％(W/V)。
具体实施例方式
下面用实例予以说明本发明制剂，但实例不限制本发明的范围，本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
实例1、含10％氟虫腈注射液取氟虫腈10g，加入1ml苯甲醇，在加入甘油三乙酸酯至100ml。
实例2、含10％氟虫腈/1％伊维菌素的复方注射液取氟虫腈10g，伊维菌素1g，加入1ml苯甲醇，之后加入甘油三乙酸酯至100ml，即得。
实例3、含7％氟虫腈的长效注射剂
(1)制剂组成a、氟虫腈 7％(W/V)b、氢化蓖麻油 1.5％(W/V)c、苯甲醇 1％(V/V)d、二甲基硅油(20mm2/S) 至100％(V/V)(2)制备方法将氟虫腈与丙酮按1∶1混合，于80℃左右加热，使之完全溶解，之后与已熔化的氢化蓖麻油混合均匀，于室温磁力搅拌至半固化时，加入相当于氟虫腈3-4倍量的20mm2/S的二甲基硅油，在减压条件下继续搅拌，待丙酮基本发挥干净后，加入苯甲醇和剩余的二甲基硅油至终体积。
实例4、含氟虫腈/氢化蓖麻油固体分散体微粉的长效注射剂(1)制剂组成a、氟虫腈/氢化蓖麻油(1∶1)固体分散体微粉 14％(W/V)b、二甲基硅油(20mm2/S)至100％(V/V)(2)制备方法a、制备固体分散体微粉取氟虫腈与丙酮按1∶1～1.2(W/V)的比例混合，加热溶解，之后与已熔化的氢化蓖麻油混匀，搅拌至固化，之后干燥或减压干燥，除去丙酮，得含氟虫腈/氢化蓖麻油固体分散体。用机械法粉碎固体分散体使之细度小于100目(细度小于150μm)，即得含氟虫腈/氢化蓖麻油固体分散体微粉。
b、制剂配制取以上制备的固体分散体微粉，分散于二甲基硅油中，过胶体磨，均质化，即得。
实例5、含氟虫腈微粉的长效注射剂(1)制剂组成a、氟虫腈微粉 10％(W/V)b、氢化蓖麻油 1.5％(W/V)c、二甲基硅油(20mm2/S)至100％(V/V)(2)制备方法取微粉化(细度小于75μm)的氟虫腈，分散于占制剂终体积约50％左右的二甲基硅油中，搅拌，使之均匀分散，之后再加入含氢化蓖麻油的剩余二甲基硅油至终体积，均质化，即得。
实例6、含7％氟虫腈的长效水悬剂制剂组成a、氟虫腈 7％(W/V)b、二甲基乙酰胺 7％(V/V)c、1，2-丙二醇20％(V/V)d、氢化蓖麻油 0.5％(W/V)e、Tween-80 3％(V/V)f、聚乙烯吡咯烷酮 5％(W/V)e、水/甘油100％(V/V)制备方法将氟虫腈、聚乙烯吡咯烷酮、氢化蓖麻油在加热条件下用二甲基乙酰胺溶(熔)解，在快速搅拌条件下冷却至半固化，加1，2-丙二醇，研磨，之后加入非离子表面活性剂和水/甘油至终体积。
实例7、含7％氟虫腈/1％道拉菌素的长效水悬剂制剂组成a、氟虫腈7％/道拉菌素 1％(W/V)b、二甲基乙酰胺 7％(V/V)c、1，2-丙二醇20％(V/V)d、氢化蓖麻油 0.5％(W/V)e、Tween-80 3％(V/V)f、聚乙烯吡咯烷酮 5％(W/V)e、水/甘油至100％(V/V)制备方法将氟虫腈、道拉菌素、聚乙烯吡咯烷酮和氢化蓖麻油在加热条件下用二甲基乙酰胺溶(熔)解，在快速搅拌条件下冷却至半固化，加1，2-丙二醇，研磨，之后加入非离子表面活性剂和水/甘油至终体积。
权利要求
1.含N-苯基吡唑衍生物的兽用长效注射剂，其特征在于制剂组成为a、N-苯基吡唑类化合物 1～30％(W/V)b、甘油三乙酸酯或辛-癸酸甘油三酯至100％(V/V)c、还可加入二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、甲醛缩甘油、非离子表面活性剂和局部止痛剂
2.按权利要求1所述的制剂，其特征在于优选的N-苯基吡唑类化合物为氟虫腈，优选用氟虫腈制备如下制剂a、氟虫腈 2～20％(W/V)b、二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮 0～25％(V/V)c、苯甲醇 1％(V/V)d、甘油三乙酸酯 至100％(V/V)
3.按权利要求2所述的制剂，其特征在于优选的制剂组成为a、氟虫腈 10％(W/V)b、苯甲醇 1％(V/V)c、甘油三乙酸酯 至100％(V/V)
4.含N-苯基吡唑衍生物的兽用长效注射剂，其特征在于制剂组成为a、N-苯基吡唑类化合物 1～20％(W/V)b、二甲基硅油 至100％(V/V)c、还可加入氢化蓖麻油、非离子表面活性剂、局部止痛剂。
5.按权利要求4所述的制剂，其特征在于优选的N-苯基吡唑类化合物为氟虫腈；优选由氟虫腈制备如下制剂(1)制剂组成a、氟虫腈 1～15％(W/V)b、氢化蓖麻油 0.2～5.5％(W/V)c、苯甲醇 1％(V/V)d、二甲基硅油 至100％(V/V)(2)制备方法将氟虫腈和氢化蓖麻油与1～3倍的丙酮或乙醇或其它低沸点溶剂混合，于70～95℃加热，待完全溶(熔)解后，于室温条件下搅拌，待其混浊或半固化时，加入3-4倍量(W/V)的二甲基硅油，继续搅拌，或减压搅拌，除去丙酮或乙醇，之后加入剩余的二甲基硅油至终体积，均质化，即得。
6.按权利要求5所述的制剂，其特征在于优选的制剂组成及制备方法为(1)制剂组成a、氟虫腈 7％(W/V)b、氢化蓖麻油 1.5％(W/V)c、苯甲醇 1％(V/V)d、二甲基硅油(10～100mm2/S) 100％(V/V)(2)制备方法将氟虫腈与丙酮按1∶1混合，于80℃左右加热，使之完全溶解，之后与已熔化的氢化蓖麻油混合均匀，于室温磁力搅拌至半固化时，加入相当于氟虫腈3-4倍量的10～100mm2/S的二甲基硅油，在减压条件下继续搅拌，待丙酮基本除净后，加入苯甲醇和剩余的二甲基硅油至终体积。
7.按权利要求4所述的制剂，其特征在于优选的N-苯基吡唑类化合物为氟虫腈；优选由氟虫腈制备以下制剂(1)制剂组成a、氟虫腈/氢化蓖麻油(1∶0.4～3)固体分散体微粉5～30％(W/V)b、二甲基硅油(10～100mm2/S) 至100％(V/V)(2)制备方法制备固体分散体微粉取氟虫腈与丙酮混合，加热溶解，之后与已熔化的氢化蓖麻油混匀，搅拌至固化，之后干燥或减压干燥，除去丙酮，得含氟虫腈/氢化蓖麻油固体分散体。用机械法粉碎固体分散体，使之细度小于150μm，即得含氟虫腈/氢化蓖麻油固体分散体微粉。也可将含溶解的氟虫腈和熔化的氢化蓖麻油混合液与水混合，氢化蓖麻油与氟虫腈即刻凝聚成固体分散体，过滤或离心，取固体分散体，干燥，粉碎，即得。制剂配制取以上制备的固体分散体微粉，分散于二甲基硅油中，均质化，即得。
8.按权利要求7所述的制剂，其特征在于优选的制剂组成为a、氟虫腈/氢化蓖麻油(1∶1)固体分散体微粉10～20％(W/V)b、二甲基硅油(10～100mm2/S)至100％(V/V)
9.按权利要求4所述的制剂，其特征在于优选的N-苯基吡唑类化合物为氟虫腈；优选以氟虫腈制备以下制剂(1)制剂组成a、氟虫腈微粉 10～20％(W/V)b、氢化蓖麻油 0.2～1.5％(W/V)c、二甲基硅油(10～100mm2/S) 至100％(V/V)(2)制备方法取微粉化(细度小于75μm)的氟虫腈，分散于占制剂终体积约50％左右的二甲基硅油中，搅拌，使之均匀分散，之后再加入含氢化蓖麻油的剩余二甲基硅油至终体积，均质化，即得。
10.含氟虫腈的长效注射剂，其特征在于制剂组成及制备方法为制剂组成a、氟虫腈 3～15％(W/V)b、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮3～15％(V/V)c、1，2-丙二醇 15～25％(V/V)d、氢化蓖麻油 0.2～3％(W/V)e、助悬剂 0.3～10％(W/V)f、非离子表面活性剂1～20％(V/V)g、水或水/甘油 至100％(V/V)制备方法将氟虫腈、氢化蓖麻油在加热条件下用二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮溶(熔)解，加入或不加入稳定剂(非离子表面活性剂或助悬剂)，在快速搅拌条件下冷却，加1，2-丙二醇，均质化，加水或水/甘油以及稳定剂(如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或羧甲基纤维素钠或非离子表面活性剂等)至终体积，即得。
11.含氟虫腈的长效注射剂，其特征在于制剂组成如下a、氟虫腈3～20％(W/V)；b、氢化蓖麻油或硬脂酸铝0.5～2.5％(W/V)；c、辛-癸酸三甘油酯或植物油至100％(V/V)；d、还可加入20～40％(V/V)的苯甲酸苄酯。
12.按权利要求1～11所述的制剂，其特征在于制剂中还可加入大环内酯类驱虫药组成复方制剂；所述的大环内酯类驱虫药包括阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、爱玛菌素emamectin、艾普瑞菌素eprinomectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin，它们在制剂中的含量为0.1～10％(W/V)。
全文摘要
本发明描述了一种兽用长效注射剂，组成注射剂的活性成分为N－苯基吡唑类化合物，优选氟虫腈(Fiproil)。制剂组成为1.氟虫腈、二甲基硅油或甘油三乙酸酯或辛－癸酸三甘油酯、其它助剂(如非离子表面活性剂、局部止痛剂、氢化蓖麻油)；2.也可以将氟虫腈与水、1，2－丙二醇、甘油、非离子表面活性剂和助悬剂等助剂组合，制备成乳剂或混悬剂。氟虫腈在制剂中可以是溶解状态存在，或是以微粒状态存在，或是以固体分散体微粒状态存在，也可以乳滴状态存在。制剂中还可加入大环内酯类驱虫药物，组成复方长效注射剂。本发明制剂缓释效果好，生物相容性好，适用于动物寄生虫病防治。
文档编号A61K9/14GK1565445SQ0314888
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月16日 优先权日2003年6月16日
发明者王玉万, 潘贞德, 戴晓曦 申请人:王玉万