作为药物的新的吡唑衍生物的制作方法

专利名称：作为药物的新的吡唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吡唑衍生物化合物及它们作为药物的用途，特别是它们作为TGF-β信号转导抑制剂的用途。
背景技术：
转化生长因子-β(TGF-β)(″TGF-β″)多肽影响许多类型的细胞的生长、分化和基因表达。这个家族被鉴定为TGF-β1的第一个多肽具有两个相同的共价连接的的112氨基酸亚基。TGF-β1是一种高度保守的蛋白质，人与小鼠的这种蛋白质的差别仅在于一个单一的氨基酸。TGF-β基因家族有两个成员在哺乳动物中表达。TGF-β2与TGF-β1有71％的同源性(de Martin等，(1987)EMBO J.63673-3677)，而TGF-p3与TGF-β1有80％的同源性(Derynck等，(1988)EMBO J 73737-3743)。TGF-β1的结构特征，如通过核磁共振所测定的(Archer等，(1993)Biochemistry 321164-1171)，与TGF-β2的结晶结构一致(Daopin等，(1992)Science 257369-374；Schlunegger and Grutter(1992)Nature 358430-434)。
至少有三种不同的细胞外TGF-β受体，I、11 and III型，它们参与TGF-β1，-β2和-β3的生物功能(参见Derynck(1994)TIBS 19548-553和Massague(1990)Ann.Rev.Cell Biol.6597-641的综述)。I型和II型受体为跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶，它们在TGF-β的存在下形成异数信号复合体(Wrana等，(1992)Cell 711003-1014)。
细胞表面的异数信号复合体的激活机制已得到阐明(Wrana等，(1994)Nature 370341-347)。TGF-β首先结合II型受体，后者为组成型活性跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶。I型受体随后补充到该复合体中，在GS结构域被磷酸化并使下游信号成分(如Smad蛋白质)磷酸化，以启动细胞内信号级联。已显示组成型活性I型受体(T204D突变体)有效地转导TGF-β应答，因而减轻了对TGF-β和II型受体的需要(Wieser等，(1995)EMBO J142199-2208)。虽然未发现III型受体的信号转导功能，但它增加TGF-β2对II型受体的亲和力，使得它基本上与TGF-β1and TGF-β3(Lopez-Casillas等，(1993)Cell 731435-1444)等效。
血管内皮细胞缺乏III型受体。作为替代，内皮细胞表达称作endoglin的结构相关蛋白(Cheifetz等，(1992)J.Biol.Chem.26719027-19030)，它仅与TGF-β1和TGF-β3高亲和力地结合。因此，TGF-β的相对效力反映了在细胞和器官组织中表达的受体类型。除了调节多功能信号途径的成分外，TGF-β多肽的合成的分布也影响生理学功能。TGF-β2和TGF-β3的分布(Derynck等，(1988)EMBO J 73737-3743)比TGF-β1更加受到限制，例如，TGF-β3限于间充质来源的组织，而TGF-β1存在于间充质和上皮来源的两种组织中。
TGF-β1是一种对组织修复极其重要的多功能细胞因子。通过血小板粒将高浓度的TGF-β1传递到损伤部位(Assoian和Sporn(1986)J.Cell Biol.1021217-1223)。TGF-β1启动一系列的促进愈合的过程，包括细胞，如白细胞、单核细胞和成纤维细胞的趋化性，调节涉及血管生成的生长因子和细胞因子，与组织修复和炎性反应有关的细胞分化。TGF-β1也刺激细胞内基质成分的合成(Roberts等，(1986)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 834167-4171；Sporn等，(1983)Science 2191329-1330；Massague(1987)Cell 49437-438)，并且更重要的是了解TGF-β1、TGF-β1自动调节其本身合成的病理生理学(Kim等，(1989)J.Biol.Chem.2647041-7045)。
EP-A-0666079公开了一类稠合吡唑衍生物，并指出该类化合物可用作治疗老年痴呆症的药物。
EP-A-0531901公开了一类稠合的吡唑衍生物，该类化合物具有白介素-1和肿瘤坏死因子抑制活性。
US-A-5358974提供了2，3-二取代的吡唑并[1,5-a]-1，3，5-三嗪-4(3H)-酮，并指出该化合物具有作为血管紧张素II(AII)拮抗剂的活性。
US-A-5670503提供了一类具有强的白介素-1生产抑制活性和强的肿瘤坏死因子(TNF)抑制活性的吡唑衍生物及其药学上可接受的盐。
WO-A-0116138公开了一类用于治疗环氧酶-2介导的疾病的磺酰基吡唑化合物。
EP-A-0923929和WO-A-9735551分别指出可在角蛋白纤维染料组合物中包含吡唑并噁唑，分别其氧化剂和染色偶合剂的作用。
WO-A-0044743公开可用作TGF-β生产抑制剂或TGF-β拮抗剂的稠合的吡咯衍生物以及药用组合物。
Yamamoto N等分别研究了FR167653(1-[7-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-8-(4-吡啶基)吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-2-基]-2-苯基乙二酮硫酸盐一水合物)作为炎性细胞因子抑制剂，抑制人单核细胞在脂多糖刺激下以及人淋巴细胞在植物凝集素-III的刺激下白介素-1α、白介素-1β和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的生产的活性；以及FR143430(2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-3-(4-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶一盐酸盐)作为白介素-1和肿瘤坏死因子-α(TNF-a)的抑制剂的活性，参见如“Effect ofFR167653，a cytokine suppressive agent，on endotoxin-induceddisseminated intravascular coagulation”，Eur J Pharmacol.(1996)，314(1/2)，137-142，XP002210048和“Effect of FR143430，a novelcytokine suppressive agent，on adenocarcinoma colon26-induced cachexiain mice”，Anticancer Res.(1998)，18(1A)，139-144，XP001096045。
Pirisino，R等研究了一些吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的抗炎活性，参见例如“Pharmacological activity of some pyrazolo[1，5-a]pyrimidines”FARMACO，ED.SCI.(1979)，34(9)，802-7，XP001097437。”以及“Further investigations on the anti-inflammatory activity of some 2-phenylpyrazolo[1，5-a]pyrimidine compounds”FARMACO，ED.SCI.(1981)，36(8)，682-91，XP001097427。
Kuroda，Satoru等在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(1999，9(14)，1979-1984，XP004171622)中发表的题为“Discovery of FR166124，a novel water-soluble pyrazolo-[1，5-a]pyridine adenosine A1 receptorantagonist”中公开了3-(2-环烷基和环烯基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶类化合物并评价了它们的腺苷A1受体结合活性。在吡唑并[1，5-a]吡啶类化合物中，认为3-(2-环烷基和环烯基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶是最具潜力和选择性的腺苷A1受体拮抗剂，其中环己烯基乙酸基团对于A1受体结合的选择性相当重要。此外，该文献还指出所述化合物的钠盐的水溶性较高。

发明内容
本公开的发明涉及具有以下结构的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体 式(I)其中 是4、5或6元饱和环和X为C、O或S；
R1为取代的或未取代的苯基；取代的或未取代的吡啶；取代的或未取代的吡啶N-氧化物；取代的或未取代的喹啉；取代的或未取代的喹啉N-氧化物；取代的或未取代的萘啶；取代的或未取代的吡嗪；呋喃基；取代的或未取代的噻唑基；取代的或未取代的咪唑基；取代的或未取代的吡唑基；或取代的或未取代的噻吩基；其中所述取代可以是下面的一种或多种(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C2-C6)烷酰基、(C2-C6)烷酰基氧基、(C2-C6)烷酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C2-C6)烷酰基氨基、(C3-C6)链烯酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)链烯酰基氨基、(C3-C6)链炔酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)链炔酰基氨基、N-(C1-C6)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨磺酰基、(C1-C6)链烷磺酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C1-C6)链烷磺酰基氨基、酰胺基(carboxamide)、1，2-亚乙基、噻吩基、氨基苯基、三氟甲基、卤基、三氟甲氧基、羟甲基、N-吡咯烷基、N-吗啉基、苯硫基、(C1-C4)二烷基氨基甲基、甲氧基苯基、氨基、羟基、羧基、苯基、芳基烷基；R2为取代的或未取代的喹啉；取代的或未取代的喹啉N-氧化物；取代的或未取代的苯基；取代的或未取代的萘；取代的或未取代的吡啶；取代的或未取代的吡啶N-氧化物；取代的或未取代的喹唑啉；取代的或未取代的噌啉；取代的或未取代的苯并间二氧杂环戊烯；取代的或未取代的苯并二氧六环；取代的或未取代的嘧啶；取代的或未取代的苯并噻吩；或取代的或未取代的邻二氮杂菲；其中所述取代基可以独立是下面的一个或多个氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基卤、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、氨基氧基、N-(C1-C6)烷基氨基氧基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基氧基、(C2-C6)烷酰基、(C2-C6)烷酰基氧基、(C2-C6)烷酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C2-C6)烷酰基氨基、(C3-C6)链烯酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)链烯酰基氨基、(C3-C6)链炔酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)链炔酰基氨基、氨磺酰基、N-(C1-C6)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨磺酰基、(C1-C6)链烷磺酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C1-C6)链烷磺酰基氨基、酰胺基、1，2-亚乙基、苯基、噻吩基、氨基苯基、苯硫基、卤基、氰基、吡啶基、芳烷基、羟基、N-吡咯烷基、N-吗啉基、羧基、[5-苯基-1，2，4-二唑-3-基]甲氧基、6-甲基-哒嗪-3-基氧基、(5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基、2-(4，5-二氢-1H-咪唑基)、N，N-二烷基氨基甲酰基氧基、1-羟基-1-甲基乙基、4-氟苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、三氟甲基、三氟甲氧基，或下式的基团 其中X1为O、N、S、SO2、NR13、C(O)，或键；Q1为氢、苯基、5-(2，2-二氟1-1，3-苯并二氧杂环戊基)、C(O)Q5或吡啶基，且m和n独立是0-2，但当一个为0时另一个不能为0；或Q1为OR11、NR11R12、卤基、N-吗啉基、N-哌嗪基-N′R13、N-咪唑基、N-吡唑基、N-三唑基、N-(4-哌啶基哌啶)、SO2R14、SOR14、NHSO2R15、乙酰氨基、N-苯二甲酰亚氨基、N-唑烷基、N-咪唑啉、N-苯并唑烷基、N-吡咯烷酮基(pyrolidinonyl)、N(N′-甲基苯并咪唑啉基)、N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基、N-苯并咪唑啉基，且m和n独立为0-2，但m或n中的一个或另一个不能为0；Q5为羟基、甲氧基、氨基、二乙基氨基、二甲基氨基；R10为氢、卤基、(C1-C6)烷基；R11和R12独立为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基甲基、4-(N-甲基哌啶基)、吡啶基，或R11和R10可以一起形成4、5、6或7元环，或R11和R12可以一起形成3、4、5、6或7元环；R13为氢、(C1-C6)烷基、2-甲氧基苯基、2-嘧啶基；R14为2-嘧啶基、N-甲基-2-咪唑基、4-氯代苯基、2-吡啶基甲基；R15为(C1-C6)烷基、N-甲基-4-咪唑基；R16为氢、卤基、芳烷基、芳基，或下式的基团 其中Q2为氢、4-咪唑基或C(O)NR24R25，且o和p独立为0-2；或Q2为OR23、NR24R25或N-吗啉基，且o和p独立为0-2，但o或p中的一个或另一个不为0；R20为氢或(C1-C6)烷基；R21为氢、(C1-C6)烷基，或R21和R20可以一起形成4、5、6或7元环；R22为氢、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基，或R21和R22可以一起形成3、4、5、6或7元环；R23为氢或(C1-C6)烷基；R24为氢、(C1-C6)烷基，或R24和R25可以一起形成3、4、5、6或7元环，或R24和R20可以一起形成6或7元环；R25为氢、(C1-C6)烷基或乙酰基，或下式的基团 其中R30为氢或(C1-C6)烷基；R31为氢、(C1-C6)烷基，2-吡啶基，吡啶基甲基、氨基或羟基，或下式的基团-NR32R33其中R32和R33各自独立为氢、(C1-C6)烷基、乙酰基、(C1-C4)烷基磺酰基，或R32和R33可以一起形成4、5、6或7元环，或下式的基团
其中X2为CH2、O或N；q为2-3，但当Q3为键时，q为0-3；Q3为NR36R37，或OR38，和R35为氢，或R35和Q3可以一起形成5元环；R36、R37和R38各自独立为氢或(C1-C6)烷基，或下式的基团 其中X3为氰基、酰胺基、N，N-二甲基甲酰胺基、N，N-二甲硫基甲酰胺基、N，N-二甲基氨基甲基、4-甲基哌嗪-1-基-甲基或羧酸根，或下式的基团 其中Q6为NR41R42；r为2-3；R40为氢或(C1-C6)烷基；R41和R42为氢、(C1-C6)烷基，或R41和R40可以一起形成6或7元环，或下式的基团 其中Q7为羟基、甲氧基、二甲基氨基或N-哌啶基；前提是当R1或R2之一为未取代的或取代的苯基时，则另一个不能是取代的或未取代的苯基或噻吩-2-基；并且前提是当R2为喹啉-4-基时，在喹啉7-位上的取代不能包括芳基、杂芳基、稠合的芳基，或稠合的杂芳基；k为1-8；R3为以下基团的一种或多种氢；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷基羟基；羟基；N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基；苄氧基甲基；苯氧基甲基；氧代基；羧基；(C1-C4)烷基芳基；苄氧基；乙酰氧基；氨基(C1-C4)烷基；(C2-C4)链烯基；卤基；-O-(C1-C4)烷基；氯代苯乙基；乙腈；未取代的或取代的苯基；其中所述取代可以是下面的一种或多种(C1-C6)烷氧基、卤基、羧基或(C1-C6)烷氧基羰基。
具体实施例方式
用于″有效量的式I化合物″中的术语”有效量”，例如，指本发明的化合物能够抑制TGFβ的量。
在此所用的一般化学术语具有其通常的意义。例如，在此所用的，术语″C1-C4烷基″，单独或结合使用时，指由碳和氢原子组成的直链或支链C1-C4烷基，其实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语″偕二甲基″表示两个甲基基团连接于相同的取代位置上。术语″C3-C6环烷基″指环丙基、环丁基、环戊基、环己基。术语″螺-稠合的C3-C6环烷基″指通过螺旋键(spiro linkage)连接于碳原子的如上定义的C3-C6环烷基。
术语″C1-C4烷氧基″，单独或结合使用时，表示如上定义的烷基基团，它通过氧原子连接，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。术语″C1-C4烷硫基″，单独或结合使用时，表示如上定义的烷基基团并通过硫原子连接，包括甲硫基、乙硫基、异丁硫基等。
在此所用的，术语″卤基″或″卤素″表示氟、氯、溴或碘。术语″羟基″，单独或结合使用时，表-OH部分。术语″羧基(carboxy)”或”羧基(carboxyl)″指羧酸。术语″酰胺基″指由-NH2部分取代的羰基。术语″氧代基″指羰基基团。
在此所用的，术语″杂芳基″意指芳基部分，它含有1-5选自O、S和N的杂原子。杂芳基的实例包括吡咯基、吡唑基、吡喃基、噻喃基、呋喃基、咪唑基，吡啶基，噻唑基、三嗪基、苯二甲酰亚氨基、吲哚基、嘌呤基和苯并噻唑基。
在此所用的，术语″芳基″表示取代的或未取代的苯基或萘基。芳基可以由独立选自以下的一个或多个基团任选取代羟基、羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素、酰胺基、三氟甲基、羟甲基和羟基(C1-C4)烷基。
术语″C3-C8环烷基″指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语″任选取代的C3-C8环烷基″指未取代的或由一个或多个独立选自以下的基团取代的如本文定义的C3-C8环烷基羟基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素、酰胺基、三氟甲基、羟甲基和羟基(C1-C4)烷基。
在此所用的，术语″饱和杂环″指含有氮和任选一个选自氧、氮和硫的其它原子的4-9元环。术语″任选取代的饱和杂环″指未取代的或由一个或多个独立选自以下的基团取代的如上定义的饱和杂环羟基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素、酰胺基、三氟甲基、羟甲基和羟基(C1-C4)烷基。
在此所用的，术语″C1-C6烷基″指1-6个碳原子的直链或支链的、一价的饱和脂肪链，包括(但不限于)，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。术语″C1-C6烷基″包括在其定义范围内的术语″C1-C4烷基”和”C1-C3烷基″。
″C1-C6链烯基″指1-6个碳原子的直链或支链的、二价不饱和脂肪链，包括(但不限于)，亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、异亚丁基、亚叔丁基、亚戊基、异亚烷基、亚己基。
″C1-C6烷氧基羰基″表示如上定义的直链或支链C1-C6烷氧基，它通过氧原子连接于羰基部分。典型的C1-C6烷氧基羰基包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、t-丁氧基羰基等。
术语″二(C1-C6烷基)氨基″指下式的基团 其中每个R基团独立表示如上定义的″C1-C6烷基″基团。
“任选取代的苯基″为未取代的或由1-5个取代基，更优选1-3个取代基取代的苯环，所述取代基有例如卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、三氟甲基、硝基和氰基。
“任选取代的苄基″为未取代的或由1-5个取代基，更优选1-3个取代基取代的苄基环，所述取代基有例如卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、硝基和氰基。
″苯氧基羰基″指基团苯基-O-C(O)-。″芳基″指6-14个碳原子的不饱和芳族碳环基，包括单环(例如，苯基)或多个稠合环(例如，萘基或蒽基)。
除非另外被对芳基取代基的定义所限定，这样的芳基基团可由1-5个取代基，更优选1-3个取代基任选取代，所述取代基选自卤基、羟基、乙酰基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基，二(C1-C6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、，-S(O)m-(C1-C6烷基)和-S(O)m-(苯基)，其中m可以是0、1或2。
″芳基烷基″指芳基基团连接于烷基基团，优选在烷基部分具有1-6个碳原子和在芳基部分具有6-10个碳原子。这样的芳基烷基基团的实例有苄基、苯乙基等。
除非另外被对芳烷基的定义所限定，这样的芳烷基基团可任选被1-5个取代基，更优选1-3个选自以下的取代基取代卤基、羟基、硝基、氰基，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二(C1-C6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基，氨基甲酰基、吡咯烷基、-S(O)m-(C1-C6烷基)-和-S(O)n，-(苯基)，其中m可以是0、1或2。芳基烷基基团可任选在芳基部分、烷基部分上被取代，或在芳基部分和烷基部分上同时被取代。
术语″杂环″表示未取代的或取代的5-至7-元单环杂环，或7-至11-元双环杂环，所述杂环为饱和的或不饱和的且由碳原子和1-5个选自氮、氧或硫的杂原子组成，并包括其中任何如上定义的杂环稠合于苯环或另一个如上定义的杂环的双环基团。
术语″杂芳基″表示如上定义的杂环稠合于苯环及另一个如上定义的杂环。
除非另外被对杂环基取代基的定义所限定，这样的杂环可以任选由1-8个选自以下的取代基取代卤基、硝基、氰基、羟基、乙酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、任选取代的苯基、苯乙基、苯氧基、苯氧基羰基、任选取代的苄基、1，1-二苯基甲基、氧代基、C1-C6烷氧羰基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、三氟甲基、吡啶基、(吡咯烷基)C1-C6烷基-和(吡啶基)C1-C6烷基-、二(C1-C6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、-S(O)m-、-(C1-C6烷基)-和-S(O)m-(苯基)，其中m可以是0、1或2。
这样的杂环的实例包括氮杂基、氮杂环丁烷基、苯并氮杂基、苯并咪唑基、苯并吡咯基(benzoazolyl)、苯并二氧杂环戊基、苯并二氧六环基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢吡咯并嗪基、二氢吡咯并唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异唑烷基、异唑基、吗啉基、萘啶基、二唑基、唑基、唑烷基、苯二甲酰亚氨基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、吡啶基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基，吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯烷基、吡咯并吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻二唑基、噻吩基、硫代吗啉基、三唑基等。
优选的杂环包括苯并二氧杂环戊基、二氢吡咯并吡唑基、吡啶基、喹啉基。
本发明的优选实施方案包括如下本发明的一个优选实施方案为具有以下结构的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体
式(II)其中 为5或6元饱和环，条件是该环为全饱和的碳环；R1如权利要求1所定义；R2′为氢；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷硫基；(C1-C6)烷氧基；卤基；噻吩基；氨基苯基；N-吡咯烷基；N-吗啉基；R6′和R7′独立为下面的一种或多种氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基卤、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、氨基氧基、N-(C1-C6)烷基氨基氧基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基氧基、(C2-C6)烷酰基、(C2-C6)烷酰基氧基、(C2-C6)烷酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C2-C6)烷酰基氨基、(C3-C6)链烯酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)链烯酰基氨基、(C3-C6)链炔酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)链炔酰基氨基、氨磺酰基、N-(C1-C6)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨磺酰基、(C1-C6)链烷磺酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C1-C6)链烷磺酰基氨基、酰胺基、1，2-亚乙基、苯基、噻吩基、氨基苯基、苯硫基、卤基、氰基、吡啶基、芳烷基、羟基、N-吡咯烷基、N-吗啉基、羧基、[5-苯基-1，2，4-二唑-3-基]甲氧基、6-甲基-哒嗪-3-基氧基、(5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基、2-(4，5-二氢-1H咪唑基)、N，N-二烷基氨基甲酰基氧基、1-羟基-1-甲基乙基、4-氟代苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、三氟甲基、三氟甲氧基，或下式的基团 其中X1为O、N、S、SO2、NR13、C(O)或键；Q为氢、苯基、5-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊基)、C(O)Q5或吡啶基，且m和n独立是0-2，但当一个为0时另一个不能为0；或Q1为OR11、NR11R12、卤基、N-吗啉基、N-哌嗪基-N′R13、N-咪唑基、N-吡唑基、N-三唑基、N-(4-哌啶基哌啶)、SO2R14、SOR14、NHSO2R15、乙酰氨基、N-苯二甲酰亚氨基、N-唑烷基、N-咪唑啉、N-苯并唑烷基、N-吡咯烷酮基、N(N′-甲基苯并咪唑啉基)、N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基、N-苯并咪唑啉基，且m和n独立为0-2，但m或n中的一个或另一个不能为0；Q5为羟基、甲氧基、氨基、二乙基氨基、二甲基氨基；R10为氢、卤基、(C1-C6)烷基；R11和R12独立为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳烷基、环烷基、环烷基甲基、4-(N-甲基哌啶基)、吡啶基，或R11和R10可以一起形成4、5、6或7元环，或R11和R12可以一起形成3、4、5、6或7元环；R13为氢、(C1-C6)烷基、2-甲氧基苯基；R14为2-嘧啶基、N-甲基-2-咪唑基、4-氯代苯基、2-吡啶基甲基；R15为(C1-C6)烷基、N-甲基-4-咪唑基；R16为氢、卤基、芳烷基、芳基，或下式的基团 其中Q2为氢、4-咪唑基或C(O)NR24R25，且o和p独立为0-2；或Q2为OR23、NR24R25或N-吗啉基，且o和p独立为0-2，但o或p中的一个或另一个不为0；R20为氢或(C1-C6)烷基；R21为氢、(C1-C6)烷基，或R21和R20可以一起形成4、5、6或7元环；R22为氢、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基，或R21和R22可以一起形成3、4、5、6或7元环；R23为氢或(C1-C6)烷基；R24为氢、(C1-C6)烷基，或R24和R25可以一起形成3、4、5、6或7元环，或R24和R20可以一起形成6或7元环；R25为氢、(C1-C6)烷基或乙酰基，或下式的基团 其中R30为氢或(C1-C6)烷基；R31为氢、(C1-C6)烷基，2-吡啶基，吡啶基甲基、氨基或羟基，或下式的基团-NR32R33其中R32和R33各自独立为氢、(C1-C6)烷基、乙酰基、烷基磺酰基，或R32和R33可以一起形成4、5、6或7元环，或下式的基团 其中X2为CH2、O或N；q为2-3，但当Q3为键时，q为0-3；Q3为NR36R37、OR38或键；R35为氢，或R35和Q3(当Q3为键时)可以一起形成5元环；R36、R37和R38各自独立为氢或(C1-C6)烷基，或下式的基团 其中X3为氰基、酰胺基、N，N-二甲基甲酰胺基、N，N-二甲硫基甲酰胺基、N，N-二甲基氨基甲基、4-甲基哌嗪-1-基-甲基或羧酸根，或下式的基团
其中Q6为NR41R42；r为2-3；R40为氢或(C1-C6)烷基；R41和R42为氢、(C1-C6)烷基，或R41和R40可以一起形成6或7元环，或下式的基团 其中Q7为羟基、甲氧基或N-哌啶基；k为1-8；R3为以下基团的一种或多种氢；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷基羟基；羟基；N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基；苄氧基甲基；苯氧基甲基；氧代基；羧基；(C1-C4)烷基芳基；苄氧基；乙酰氧基；氨基(C1-C4)烷基；(C2-C4)链烯基；卤基；-O-(C1-C4)烷基；氯代苯乙基；乙腈；苯基；或任选取代的苯基；其中所述取代可以是下面的一个或多个(C1-C6)烷氧基、卤基、羧基或(C1-C6)烷氧羰基；前提是R7′不能是芳基；杂芳基；稠合的芳基或稠合的杂芳基。
本发明的另一个优选实施方案为具有以下结构的化合物及其药学上可接受的盐、酯和药物前体 其中 为5或6元环，条件是该环是全饱和的碳环；R1如权利要求1所定义；R3″为氢；卤基；三氟甲基；
R4″为氢；卤基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；羟基；(C1-C6)烷基磺酰基；k和R3如权利要求1所定义。
本发明的另一个优选实施方案为具有以下结构的化合物及其药学上可接受的盐 其中 为5或6元环，条件是该环是全饱和的碳环；R6可以是下面的一种或多种氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C2-C6)烷酰基、(C2-C6)烷酰基氧基、(C2-C6)烷酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C2-C6)烷酰基氨基、(C3-C6)链烯酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)链烯酰基氨基、(C3-C6)链炔酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)链炔酰基氨基，N-(C1-C6)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨磺酰基、(C1-C6)链烷磺酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C1-C6)链烷磺酰基氨基、基酰胺基、1，2-亚乙基、噻吩基、氨基苯基、三氟甲基、卤基、三氟甲氧基、羟甲基、N-吡咯烷基、N-吗啉基、苯硫基、二烷基氨基甲基、甲氧基苯基、氨基、羟基、羧基、苯基、芳基苯基；R2″为取代的或未取代的喹啉-8-基；取代的或未取代的喹啉-6-基；取代的或未取代的1-萘基；取代的或未取代的2-萘基；取代的或未取代的3，4-亚甲二氧基苯基；取代的或未取代的3，4-亚乙二氧基苯基；取代的或未取代的苯并噻吩-2-基；其中所述取代基可以独立是下面的一个或多个(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基卤、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、氨基氧基、N-(C1-C6)烷基氨基氧基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基氧基、(C2-C6)烷酰基、(C2-C6)烷酰基氧基、(C2-C6)烷酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C2-C6)烷酰基氨基、(C3-C6)链烯酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)链烯酰基氨基、(C3-C6)链炔酰基氨基，N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)链炔酰基氨基、氨磺酰基、N-(C1-C6)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨磺酰基、(C1-C6)烷磺酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C1-C6)链烷磺酰基氨基、酰胺基、1，2-亚乙基、苯基、噻吩基、氨基苯基、苯硫基、卤基、氰基、吡啶基、芳烷基、羟基、N-吡咯烷基、N-吗啉基、羧基、[5-苯基-1，2，4-二唑-3-基]甲氧基、6-甲基-哒嗪-3-基氧基、(5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基、2-(4，5-二氢-1H-咪唑基)、N，N-二烷基氨基甲酰基氧基、1-羟基-1-甲基乙基、4-氟代苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、三氟甲基、三氟甲氧基，或下式的基团 其中X1为O、N、S、SO2、NR13、C(O)或键；Q为氢、苯基、5-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊基)、C(O)Q5或吡啶基，且m和n独立是0-2，但当一个为0时另一个不能为0；或Q1为OR11、NR11R12、卤基、N-吗啉基、N-哌嗪基-N′R13、N-咪唑基、N-吡唑基、N-三唑基、N-(4-哌啶基哌啶)、SO2R14、SOR14、NHSO2R15、乙酰氨基、N-苯二甲酰亚氨基、N-唑烷基、N-咪唑啉、N-苯并唑烷基、N-吡咯烷酮基、N(N′-甲基苯并咪唑啉基)、N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基、N-苯并咪唑啉基，且m和n独立为0-2，但m或n中的一个或另一个不能为0；Q5为羟基、甲氧基、氨基、二乙基氨基、二甲基氨基；R10为氢、卤基、(C1-C6)烷基；R11和R12独立为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳烷基、环烷基、环烷基甲基、4-(N-甲基哌啶基)、吡啶基，或R11和R10可以一起形成4、5、6或7元环，或R11和R12可以一起形成3、4、5、6或7元环；R13为氢、(C1-C6)烷基、2-甲氧基苯基；R14为2-嘧啶基、N-甲基-2-咪唑基、4-氯代苯基、2-吡啶基甲基；R15为(C1-C6)烷基、N-甲基-4-咪唑基；R16为氢、卤基、芳烷基、芳基，或下式的基团 其中Q2为氢、4-咪唑基或C(O)NR24R25，且o和p独立为0-2；或Q2为OR23、NR24R25或N-吗啉基，且o和p独立为0-2，但o或p中的一个或另一个不为0；R20为氢或(C1-C6)烷基；R21为氢、(C1-C6)烷基，或R21和R20可以一起形成4、5、6或7元环；R22为氢、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基，或R21和R22可以一起形成3、4、5、6或7元环；R23为氢或(C1-C6)烷基；R24为氢、(C1-C6)烷基，或R24和R25可以一起形成3、4、5、6或7元环，或R24和R20可以一起形成6或7元环；R25为氢、(C1-C6)烷基或乙酰基，或下式的基团 其中R30为氢或(C1-C6)烷基；R31为氢、(C1-C6)烷基，2-吡啶基，吡啶基甲基、氨基或羟基，或下式的基团-NR32R33
其中R32和R33各自独立为氢、(C1-C6)烷基、乙酰基、烷基磺酰基，或R32和R33可以一起形成4、5、6或7元环，或下式的基团 其中X2为CH2、O或N；q为2-3，但当Q3为键时，q为0-3；Q3为NR36R37、OR38或键；R35为氢，或R35和Q3(当Q3为键时)可以一起形成5元环；R36、R37和R38各自独立为氢或(C1-C6)烷基，或下式的基团 其中X3为氰基、酰胺基、N，N-二甲基甲酰胺基、N，N-二甲硫基甲酰胺基、N，N-二甲基氨基甲基、4-甲基哌嗪-1-基-甲基或羧酸根，或下式的基团 其中Q6为NR41R42；r为2-3；R40为氢或(C1-C6)烷基；R41和R42为氢、(C1-C6)烷基，或R41和R40可以一起形成6或7元环，或下式的基团 其中Q7为羟基、甲氧基、二甲氨基或N-哌啶基；k为1-8；R3为氢。
本申请举例的化合物包括如下a)6-溴-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，b)3-吡啶-4-基-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，
c)2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-对甲苯基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，d)4-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基]-喹啉，e)2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-萘-1-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，f)2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-吡啶-3-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，g)3-(4-氟-萘-1-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，h)3-(3，4-二氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，i)1-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-亚乙基氨基]吡咯烷-2-酮，j)7-甲氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，k)7-苄氧基-6-甲氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，l)6-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，
m)6-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，n)3-萘-2-基-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，o)2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-萘-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，p)3-(4-氟-苯基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，q)4-(喹啉-4-基)-3-(5-氟代吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，r)4-(7-溴代喹啉-4-基)-3-(吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，s)(喹啉-4-基)-3-(2，4-二氟代苯基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，t)4-(2-吡嗪-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，u)4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，v)6-溴-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，w)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-6-三氟甲基-喹啉，x)3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，y)3-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，z)3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，aa)2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(2，4，5-三氟-苯基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，bb)8-氟-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，cc)7-溴-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，dd)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-6-三氟甲氧基-喹啉，ee)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-7-三氟甲基-喹啉，ff)7-甲氧基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，gg)3-(2-氯-吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，hh)[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-喹啉-4-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑6-基]-甲醇，ii)[3-(7-溴-喹啉-4-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基]-甲醇，jj)4-[2-(6-氯-吡啶-2-基)-5-(4-氟代苯基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，kk)4-[2-(6-乙氧基-吡啶-2-基)-5-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，ll)(S)-4-[6-苄氧基甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-7-氯-喹啉，mm)(S)-4-[6-苄氧基甲基-2-(6-氯-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，nn)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-喹啉-4-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-5-基]-苯甲酸乙酯，oo)3-(4-氟-苯基)-5，5-二甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，pp)(R)-6-苄氧基甲基-3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，qq)5-(4-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，rr)4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]喹啉，ss)4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]喹啉，
tt)4-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，uu)4-[2-(3-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，vv)4-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，ww)4-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，xx)4-(2-苯基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-喹啉，yy)4-(2-吡啶-2-基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-[1，10]菲咯啉，zz)4-[2-(4-氟-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，aaa)4-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，bbb)4-[2-(2-氟-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]喹啉，ccc)4-(2-喹啉-2-基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)喹啉，ddd)4-[2-(4-乙基-吡啶-2-基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，eee)4-(2-喹啉-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，fff)2-(3-喹啉-4-基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[1，8]萘啶，ggg)4-[5-(4-氟-苯基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，hhh)4-(6-羟基甲基-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，iii)4-(3-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-喹啉，jjj)4-(4-甲基-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，kkk)4-(5-苄基-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，lll)4-(5-苯乙基-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，mmm)4-(5-苯基-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹
ffff)4-[2-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，gggg)4-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，hhhh)4-[2-(4-氯-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，iiii)4-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]喹啉，jjjj)4-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]-吡唑-3-基]-喹啉，kkkk)4-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，llll)4-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5-(3-甲氧基-苯基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，mmmm)4-(7-氯-喹啉-4-基)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，nnnn)4-(7-乙氧基喹啉-4-基)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，oooo)6-(3-喹啉-4-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-吡啶-2-甲酸盐酸盐，pppp)6，7-二氟-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，qqqq)6，7-二甲氧基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，rrrr)3-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，ssss)6-(4-氟-苯基)-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，tttt)6-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-啉，nnn)4-[2-(3-三氟甲基苯基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，ooo)4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，ppp)4-(2-苯基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，qqq)2-氯-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，rrr)6，8-二甲氧基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，sss)4-[2-(6-溴-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，ttt)6，8-二甲氧基-4-[2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，uuu)3-(4-氟代苯基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，vvv)3-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，www)3-(4-氟代苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，xxx)3-(4-甲氧基苯基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，yyy)4-(2-噻吩-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉，zzz)4-[2-(6-丙基吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]喹啉，aaaa)4-[2-(6-异丙基吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]喹啉，bbbb)4-[2-(6-乙基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]喹啉，cccc)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，dddd)4-[2-(3-氟代苯基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，eeee)4-[2-(2-氟-苯基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，uuuu)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]6-噻吩-2-基-喹啉，vvvv)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-6-苯基-喹啉，wwww)8-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，xxxx)3-苯并[b]噻吩-2-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，yyyy)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-甲酸甲酯，zzzz)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-甲酸甲酯，aaaaa)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-甲酸甲酯，bbbbb)4-[2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-甲酸甲酯，ccccc)2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[5，1-c]吗啉，ddddd)2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[5，1-c]吗啉-4-酮，eeeee)二甲基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺，fffff){3-[6-甲氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-二甲胺，ggggg)环丙基甲基-丙基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺，hhhhh)二乙基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺，iiiii)乙基-甲基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺)jjjjj)3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙胺，kkkkk)7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，lllll)苄基-甲基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺，mmmmm)7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，nnnnn)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-喹啉，ooooo)7-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，ppppp)7-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，qqqqq)7-(3-吡唑-1-基-丙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，rrrrr)1′-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-[1，4’]二哌啶，sssss)环丙基-(1-甲基-哌啶4-基)-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺，ttttt)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙氧基)-喹啉，uuuuu)二甲基-(3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基氧基}-丙基)-胺，vvvvv)二乙基-(3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基氧基}-丙基)-胺，wwwww)环丙基甲基-(3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基氧基}-丙基)-丙基-胺，xxxxx)乙基-甲基-(3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基氧基}-丙基)-胺，yyyyy)二甲基-{2-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙基}-胺，zzzzz)二乙基-{2-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-7-基氧基]-乙基}-胺，aaaaaa)7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，bbbbbb)乙基-甲基-{2-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]乙基}-胺，cccccc)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-(2吡咯烷-1-基-乙氧基)-喹啉，dddddd)7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，eeeeee)二甲基-{3-[1-氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺，ffffff)7-甲硫基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，gggggg)7-乙硫基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，hhhhhh)6-甲硫基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，iiiiii)7-苄硫基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，jjjjjj)3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基硫基]-丙-1-醇，kkkkkk)二甲基-{2-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基硫基]-乙基}-胺，llllll)二甲基[6-(3-喹啉-4-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-吡啶-2-基-甲基]胺，mmmmmm)7-(2-丙氧基-乙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，nnnnnn)N，N-二甲基-N′-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-吡啶-2-基]-乙烷-1，2-二胺，oooooo)N，N-二甲基-N′-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-吡啶-2-基]-丙烷-1，3-二胺，pppppp)3-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-唑烷-2-酮，qqqqqq)1-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-咪唑烷-2-酮，rrrrrr)3-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-3H-苯并唑-2-酮，ssssss)二甲基-(2-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-吡啶-2-基硫基}-乙基-胺，tttttt)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-2-吡咯烷-1-基-喹啉，uuuuuu)2-苯硫基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，vvvvvv)2-吗啉-4-基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，wwwwww)2-乙硫基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，xxxxxx)苯基-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-2-基]-胺，yyyyyy)2-甲氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，zzzzzz)2-乙氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，aaaaaaa)4-[2-(6-苯硫基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，bbbbbbb)苯基-[6-(3-喹啉-4-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-吡啶-2-基]-胺，ccccccc)4-{2-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基}-喹啉，ddddddd)4-[2-(6-苯基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，eeeeeee)4-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，fffffff)4-[2-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，ggggggg)4-[2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，hhhhhhh)2-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-异吲哚-1，3-二酮，iiiiiii)7-(3-氟-丙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，jjjjjjj)7-(3-氟-丙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，kkkkkkk)7-(3-氯-丙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，lllllll)7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，mmmmmmm)7-(3-氯-丙氧基)-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，nnnnnnn)(1-{3-[7-(2-氯-乙氧基)-喹啉-4-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基}-丙烯基)-亚甲胺，ooooooo)N，N-二乙基-2-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酰胺，ppppppp)7-[2-((2R)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，qqqqqqq)二甲基-{4-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-吡啶-2-基氧基]-丁基}-胺，rrrrrrr)1-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-吡啶-2-基氧基]-丙基}-吡咯烷-2-酮，sssssss)7-(1-甲基-哌啶3-基甲氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，ttttttt)7-(3-N，N-二甲基氨基-2-甲基-丙基氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，uuuuuuu)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-7-丙氧基-喹啉，vvvvvvv)4-[6-苄氧基甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，wwwwwww){4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基氧基}-乙酸甲酯，xxxxxxx)7-异丙氧基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，yyyyyyy)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉，zzzzzzz)4-(6-苄氧基甲基-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基)-喹啉，aaaaaaaa)7-苄氧基-2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶，
bbbbbbbb)2-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酰胺，cccccccc)7-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，dddddddd)7-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基甲氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，eeeeeeee)7-[2-((2S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，ffffffff)5-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基甲基]-吡咯烷-2-酮，gggggggg)4-(6-苯氧基甲基-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，hhhhhhhh)4-(6-亚甲基-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，iiiiiiii)3-(4-氟-苯基)-6-亚甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，jjjjjjjj)7-(1-甲基-哌啶-2-基甲氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉盐酸盐，kkkkkkkk)7-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉盐酸盐，llllllll)4-[2-(6-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉1-氧化物，mmmmmmmm)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉1-氧化物，nnnnnnnn)4-[2-(6-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，oooooooo)7-(3-氯-丙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉1-氧化物，
pppppppp)7-甲磺酰基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，qqqqqqqq)3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，rrrrrrrr)4-(喹啉-N-1-氧化物-4-基)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，ssssssss)6-甲磺酰基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，tttttttt)7-乙磺酰基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，uuuuuuuu)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-[3-(嘧啶-2-磺酰基)-丙氧基]-喹啉，vvvvvvvv)7-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基)-丙氧基]-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，wwwwwwww)7-[3-(4-氯-苯磺酰基)-丙氧基]-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，xxxxxxxx)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-[3-(吡啶-2-基甲磺酰基)-丙氧基]-喹啉，yyyyyyyy)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-[3-(吡啶-2-基甲烷亚磺酰基)-丙氧基]-喹啉，zzzzzzzz)4-(喹啉-1-N-氧化物-4-基)-3-(6-甲基吡啶-2-基-1-N-氧化物)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，aaaaaaaaa)3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙烯酸甲酯，bbbbbbbbb)3-{4-[2-(6-甲基吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]喹啉-7-基}-1-哌啶-1-基-丙烯酮，ccccccccc)3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-基}-丙烯酸甲酯，
ddddddddd)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-7-乙烯基-喹啉，eeeeeeeee)4-[2-(6-苄基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，fffffffff)7-苄基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，ggggggggg)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-甲酸，hhhhhhhhh)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-甲酸，iiiiiiiii)3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙烯酸，jjjjjjjjj)3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙酸，kkkkkkkkk)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-喹啉-4-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-5-基]-苯甲酸，lllllllll)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-环戊基-甲酰胺，mmmmmmmmm)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-甲酰胺，nnnnnnnnn)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-甲酰胺，ooooooooo)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-7-N-(2-甲基氨基-乙基)-甲酰胺，ppppppppp)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(3-甲基氨基-丙基)-甲酰胺，qqqqqqqqq)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(2-二甲基氨基-乙基)-甲酰胺，
rrrrrrrrr)(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-甲酮，sssssssss)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-环丁基-甲酰胺，ttttttttt)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-环丙基-甲酰胺，uuuuuuuuu)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(1-乙基-丙基)-甲酰胺，vvvvvvvvv)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-乙基-甲酰胺，wwwwwwwww)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-异丁基-甲酰胺，xxxxxxxxx)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-7-N-叔丁基-甲酰胺，yyyyyyyyy)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-异丙基-甲酰胺，zzzzzzzzz)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-丙基-甲酰胺，aaaaaaaaaa)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(2-甲基-丁基)-甲酰胺，bbbbbbbbbb)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-7-N-((2S)-2-甲基-丁基)-甲酰胺，cccccccccc)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-((2S)-仲丁基)-甲酰胺，dddddddddd)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-((2R)-仲丁基)-甲酰胺，eeeeeeeeee)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-((1R)-1，2-二甲基-丙基)-甲酰胺，
ffffffffff)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(吡啶-4-基甲基)-甲酰胺，gggggggggg)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(吡啶-3-基甲基)-甲酰胺，hhhhhhhhhh)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(吡啶-2-基甲基)-甲酰胺，iiiiiiiiii)6-(3-喹啉-4-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-吡啶-2-甲酰胺，jjjjjjjjjj)1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酮，kkkkkkkkkk)N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酰胺，llllllllll)N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-2-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酰胺，mmmmmmmmmm)N，N-二甲基-3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-苯甲酰胺，nnnnnnnnnn)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-甲酰胺，oooooooooo)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-H]吡唑-3-基)喹啉-7-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-甲酰胺，pppppppppp)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-H]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-甲酰胺，qqqqqqqqqq)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-H]吡唑-3-基)-喹啉-7-N，N-二甲基-甲酰胺，rrrrrrrrrr)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-H]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-甲基-甲酰胺，ssssssssss)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(吡啶-2-基)-甲酰胺，
tttttttttt)N-(2，2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙酰胺，uuuuuuuuuu)2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-N-(2-二甲基氨基-乙基)-甲酰胺，vvvvvvvvvv)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-N-(3-二甲基氨基-丙基)-甲酰胺，wwwwwwwwww)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-甲酰胺，xxxxxxxxxx)1-[2-(喹啉-4-基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]喹啉-7-N-(N，N-二甲基氨基乙基)-甲酰胺，yyyyyyyyyy)4-[2-(6-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氢4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]喹啉-7-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-甲酰胺，zzzzzzzzzz)N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙酰胺，aaaaaaaaaaa)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-N-(3-二甲基氨基-丙基)-甲酰胺，bbbbbbbbbbb)4-(2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-甲酰胺，ccccccccccc)4-(2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-甲酰胺，ddddddddddd)3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙酰胺，eeeeeeeeeee)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-N-(2-二甲基氨基-乙基)-甲酰胺，fffffffffff)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-甲酰胺，ggggggggggg)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-甲酸，
hhhhhhhhhhh)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-甲酰肼，iiiiiiiiiii)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-甲酰胺，jjjjjjjjjjj)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-N-(3-甲基氨基-丙基)-甲酰胺，kkkkkkkkkkk)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-甲酰胺，lllllllllll)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-N-(2-羟基-乙基)-甲酰胺，mmmmmmmmmmm)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-甲酰肼，nnnnnnnnnnn)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-羟基-甲酰胺，ooooooooooo)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(2-氨基-乙基)-甲酰胺，ppppppppppp)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(2-羟基-乙基)-甲酰胺，qqqqqqqqqqq)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-磺酰胺，rrrrrrrrrrr)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-甲基-磺酰胺，sssssssssss)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N，N-二甲基-磺酰胺，ttttttttttt)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(3-二甲基氨基-丙基)-磺酰胺，uuuuuuuuuuu)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N，N-二乙基-磺酰胺，
vvvvvvvvvvv)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-磺酰胺，wwwwwwwwwww)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(2-羟基-乙基)-磺酰胺，xxxxxxxxxxx)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基胺，yyyyyyyyyyy)2-二甲基氨基-N-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-乙酰胺，zzzzzzzzzzz)3-二甲基氨基-N-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]丙酰胺，aaaaaaaaaaaa)N-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-甲磺酰胺，bbbbbbbbbbbb)N-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-7-基]-乙酰胺，cccccccccccc)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(2-乙酰基氨基-乙基)-甲酰胺，dddddddddddd)N-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-甲磺酰胺，eeeeeeeeeeee)1-甲基-1H-咪唑-4-N-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-磺酰胺，ffffffffffff)1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-脲，gggggggggggg)1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-脲，hhhhhhhhhhhh)1-(2-羟基-乙基)-3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-脲，iiiiiiiiiiii)[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-氨基甲酸甲酯，
jjjjjjjjjjjj)[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-氨基甲酸2-羟基-乙酯，kkkkkkkkkkkk)[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯，llllllllllll)1，3-双-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-脲，mmmmmmmmmmmm)二甲基-氨基甲酸4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基酯，nnnnnnnnnnnn)7-溴-2-异丙基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，oooooooooooo)2-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-基}-丙-2-醇，pppppppppppp)7-(3-氯-丙基硫基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，qqqqqqqqqqqq)7-溴-4-(4-氯-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，rrrrrrrrrrrr)8-氯-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇，ssssssssssss)8-溴-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇，tttttttttttt)3-(7-溴-喹啉-4-基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-4-醇，uuuuuuuuuuuu)7-溴-4-(4-甲氧基-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，vvvvvvvvvvvv)[3-(7-溴-喹啉-4-基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-4-基]-甲胺，wwwwwwwwwwww)3-(7-溴-喹啉-4-基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氢吡咯并[1，2-b]吡唑-4-酮，
xxxxxxxxxxxx)3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-苯甲酰胺，yyyyyyyyyyyy)N，N-二甲基-3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-硫代苯甲酰胺，zzzzzzzzzzzz)二甲基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-苄基}-胺，aaaaaaaaaaaaa)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-1H-喹啉-2-酮，bbbbbbbbbbbbb)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇，ccccccccccccc)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-醇，ddddddddddddd)6-甲氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇，eeeeeeeeeeeee)3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙酸甲酯，fffffffffffff)4-(6-甲基-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，ggggggggggggg)3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-基}-丙酸甲酯，hhhhhhhhhhhhh)7-氨基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，iiiiiiiiiiiii)N，N-二甲基-3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙酰胺，jjjjjjjjjjjjj)N-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-乙酰胺，kkkkkkkkkkkkk)N-乙酰基-N-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-乙酰胺，
lllllllllllll)2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶-7-醇，mmmmmmmmmmmmm)7-乙酰氧基-2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶，nnnnnnnnnnnnn)甲基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺，ooooooooooooo)7-(哌啶4-基氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，ppppppppppppp)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-N-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)-甲酰胺，qqqqqqqqqqqqq){6-[3-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基]-吡啶-2-基}-甲醇，rrrrrrrrrrrrr)[6-(3-喹啉-4-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇，sssssssssssss)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-苯酚，ttttttttttttt)7-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，uuuuuuuuuuuuu)7-(1-甲基-哌啶4-基甲氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，vvvvvvvvvvvvv)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-N-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基-乙基)-甲酰胺，wwwwwwwwwwwww)(S)-[3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基]-甲醇，xxxxxxxxxxxxx)(R)-[3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基]-甲醇，yyyyyyyyyyyyy)(S)-[3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基]-乙腈，zzzzzzzzzzzzz)(R)-[3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基]-乙腈，aaaaaaaaaaaaaa)4-(3-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-喹啉，bbbbbbbbbbbbbb)4-(6-吡啶-2-基-2，3-二氢-吡唑并[5，1-b]唑-7-基)-喹啉，cccccccccccccc)3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-唑烷-2-酮，dddddddddddddd)1-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-咪唑烷-2-酮，eeeeeeeeeeeeee)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-(吡啶-4-基甲氧基)-喹啉，ffffffffffffff)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-喹啉，gggggggggggggg)7-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，hhhhhhhhhhhhhh)4-[5-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉(对映体A)，iiiiiiiiiiiiii)4-[5-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉(对映体B)，jjjjjjjjjjjjjj)2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[5，1-c]吗啉，kkkkkkkkkkkkkk)4-[2-(6-乙烯基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，llllllllllllll)3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-基}-丙烯酸，mmmmmmmmmmmmmm)7-(6-甲基-哒嗪-3-基氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，nnnnnnnnnnnnnn)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-[4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-喹啉，
oooooooooooooo)7-{3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，pppppppppppppp)吡啶-2-基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺，qqqqqqqqqqqqqq)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-N-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-甲酰胺，rrrrrrrrrrrrrr)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-甲酰胺，ssssssssssssss)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-(3-二甲基氨基-丙基)-甲酰胺，tttttttttttttt)4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-甲酰胺，uuuuuuuuuuuuuu)N，N-二甲基-3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙烯酰胺，vvvvvvvvvvvvvv)4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉1-氧化物，wwwwwwwwwwwwww)7-苄氧基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，xxxxxxxxxxxxxx)4-[2-(6-氯-6-二-氢-4H-吡咯并loro-吡啶-2-基)-5[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，yyyyyyyyyyyyyy)6-(3-喹啉-4-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯，zzzzzzzzzzzzzz)4-(7-氯喹啉-4-基)-3-(吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，aaaaaaaaaaaaaaa)4-(2-呋喃-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，bbbbbbbbbbbbbbb)3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-基}-丙烯酸甲酯，
ccccccccccccccc)4-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，ddddddddddddddd)3-(4-氟-苯基)-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，eeeeeeeeeeeeeee)4-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，fffffffffffffff)4-(2-噻唑-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉，ggggggggggggggg)4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，hhhhhhhhhhhhhhh)6，7-二氯-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，iiiiiiiiiiiiiii)(S)-6-苄氧基甲基-3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑，jjjjjjjjjjjjjjj)N，N-二甲基-3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙烯酰胺，及其药学上可接受的盐、酯和药物前体。
上文举例的化合物仅仅是本发明的代表性化合物并不以任何方式构成限制。
在此公开的化合物可以根据以下流程和实施例制备。所述实施例决不应该认为是以任何方式对可以如何制备所述化合物构成限制。
熟练的技术人员应该理解，引入某些取代基将引起式(I)化合物的不对称性。本发明构思了所有的旋光对映体和旋光对映体的混合物，包括外消旋体。优选本发明的含有手性中心的化合物为单一的旋光对映体。
本发明的化合物可以通过各种方法制备，其中一些方法在以下的流程中举例说明。本领域技术人员应该认识到，以下流程的每一步骤可以改变，以提供式(I)化合物。制备式(I)化合物所需步骤的具体顺序取决于被合成的具体的化合物，、起始化合物和所取代部分的相对不稳定性。
流程I 式(I)化合物可以由几种合成方法制备。
在流程I中，方法A和B采用一种合适取代的亚烷基氨基-吡咯烷-2-酮(1)的环化方法，方法A，或一种合适取代的链烷酮(alkanone)-链烯-酰肼(2)的环化方法，方法B。本领域技术人员还应该理解，方法C为一种用取代的合成子(4)与合适取代的炔烃(3)缩合的方法，以提供式(I)化合物。
步骤a描述了式(1)化合物或取代的式(2)化合物的环化，其中R基团可以是本文如对式(I)的R1、R2或R3所述的先前已定义的任何基团。典型地，使合适的式(1)化合物与能够形成腙的阴离子的合适的碱接触，如二异丙基氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化钠、氢化钠、氢化锂、氢化钾、烷醇钠(氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠)或烷醇钾(氢氧化钾、甲醇钾、叔丁醇钾或乙醇钾)，其中氢化钠是优选的碱。该反应在合适的溶剂，如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或甲苯，优选在N，N-二甲基甲酰胺中，在约0-100℃的温度下进行。产物可以通过本领域熟知的技术，如沉淀、过滤、提取、蒸发、研磨、层析和重结晶来分离和纯化。任选地，流程I的各种步骤b对形成4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物(当n等于2时)，以得到相应的如在方法B中所示的式(I)的衍生物可能是适宜的。
熟练的技术人员应该理解，另一种用于形成式(I)的变化为流程I方法C中的步骤b，其为本领域已知的和理解的(Ranganathan，Darshan；Bamezai，Shakti，Tetrahedron Lett.，1983，1067-1070)。例如，炔烃(3)与化合物(4)在合适的溶剂，如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，或甲苯、二甲苯，优选二甲苯中，在约0-150℃的温度下反应。产物通过上述技术分离和纯化。
流程II
流程II，步骤C描述了适当的式(5)芳族和/或杂芳族化合物和适当的式(6)的羰基酯的酰化，得到式(7)的化合物。式(5)的芳族和/或杂芳族化合物是可市售获得的或可通过采用适当的式(8)的取代的芳基-杂芳基-胺进行缩合和环化来制备，其中R″如上对式(I)的R2基团的取代所述。作为一个例子，甲基乙烯基酮可以可以与式(8)在酸的存在下反应，得到式(5)的芳族-杂芳族-甲基化合物。式(5)的酰化需要式(6)的X为合适的离去基团，如C1-C6烷氧基、二取代的氨基、卤基、C1-C6硫醚或芳硫基，优选二取代的氨基。该反应通常在能够产生式(5)的化合物的阴离子的合适的碱的存在下进行，所述碱有例如二异丙基氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化钠、氢化钠、氢化锂、氢化钾、烷醇钠(甲醇钠或乙醇钠)或烷醇钾(甲醇钾、叔丁醇钾或乙醇钾)，其中双(三甲基甲硅烷基)氨化钾是优选的碱。一般来说，该反应在合适的溶剂，如四氢呋喃和甲苯或这些溶剂的组合中，在约-78℃至室温的温度下进行。产物式(7)可以通过本领域熟知的技术分离和纯化，如沉淀、过滤、提取、蒸发、研磨、层析和重结晶。酰化步骤C的另一种变化为使用式(10)的腈化合物代替式(5)的芳族-或杂芳族-甲基化合物。通过水解腈基团，随后脱羧，产物式(11)可以转化为式(7)。一般来说，式(11)化合物可溶于氢卤酸溶液，优选盐酸中。该反应在室温至回流温度下进行约24小时。这种类型的反应为本领域熟知的和理解的(Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，Copyright 1989，VCH，993页)。式(10)化合物可以通过用卤化剂，如N-卤代琥珀酰亚胺，优选N-溴代琥珀酰亚胺，在四氯化碳中处理适当的取代的芳族-或杂芳族-甲基，接着使芳族-卤代亚甲基中间体与腈源，如氰化锂、氰化钾或三甲基甲硅烷基氰，优选氰化钠反应而获得。该反应在室温下进行约24小时，如在步骤d中所示，得到式(10)的乙腈化合物(Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，Copyright 1989，VCH，pp313；Eur.J.Org.Chem.1999，2315-2321)。
在流程II，步骤f中，式(7)的化合物与适当的式(9)化合物接触，这种类型的化合物为本领域已知的或理解的(Taylor，EdwardC.；Haley，Neil F.；Clemens，Robert J.，J.Amer.Chem.Soc.，1981，7743-7752)，得到式(1)化合物。典型地，该反应在酸性溶剂中，如乙酸和合适的酸清除剂如吡啶，或三乙胺中进行。该反应在约60℃至室温的温度下进行4-24小时。产物通过上述技术分离和纯化。
流程III 在式(I)的形成中，熟练的技术人员应该理解的另一种变化示于流程III中。
流程III，步骤g描述了两个适当的取代的羰基酯的Claisen缩合，其中式(6)和式(13)化合物的X为如前所述的合适的离去基团，优选C1-C6烷氧基。Claisen缩合为本领域熟知的和理解的(March，J.，Advanced Organic Chemistry，Copyright 1985，John Wiley and Sons，Inc.，437-439页)。式(14)的产物可以通过上述技术分离和纯化。
在流程III中，步骤f的条件可以应用于式(14)化合物与合适的式(9)化合物，得到式(15)化合物。典型地，该反应在合适的溶剂如乙醇、N-甲基吡咯烷酮或吡啶中进行，其中吡啶是优选的溶剂。该反应在约60℃至室温的温度下进行4-24小时。产物可以通过上述技术分离和纯化。
步骤C，如上所述，描述了式(15)化合物的环化，得到任选取代的式(16)化合物。典型地，合适的式(15)化合物与能够形成腙的阴离子的合适的碱(氢化钠是优选的碱)在合适的溶剂(优选N，N-二甲基甲酰胺)中，在约0-100℃下反应。任选地，可以进行式(16)的羧酸酯的水解。产物可以通过上述技术分离和纯化。
步骤h描述了甲酸，式(16)，转化为式(17)的卤化物。这种转化为本领域熟知的和理解的(Larock，R.C.，Comprehensive OrganicTransformations，第二版，Copyright 1999，John Wiley & Sons，741-742页)。在合适的钯催化剂，优选四(三苯膦)钯(0)和合适的碱如碳酸钾的存在下，式(17)的卤化物可以在与取代的芳基-或杂芳基硼酸或酯的缩合中用作离去基团，以进一步得到式(I)化合物(Suzuki reaction seeMiryaura，N.；Yanagi，T.；Suzuki，A.The Palladium-Catalyzed CrossCoupling Reaction of phenyl boronic acid with Haloarenes in the Presenceof Bases.Synth.Commun.，1981，513-518)。
流程IV 流程IV，步骤j描述了用于形成式(6)和(20)化合物的羰基化反应，其中X为如上所述的合适的离去基团，优选卤素。式(18)和(19)的化合物分别用于形成式(6)和(20)。式(6)和(20)的羰基可进一步经合成转化为结合的离去基团X，其中X如前所述。Y基团可以是芳族或杂芳族卤化物且该反应可以在一氧化碳，一种合适的亲核试剂的存在下进行，如胺或醇，所述亲核试剂有钯(0)或钯(II)催化剂，如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷、四(三苯膦)-钯(0)，双(三苯膦)氯化钯(II)或乙酸钯(II)、四(三苯膦)钯(0)、三-(亚苄基丙酮)二钯(0)、二氯化钯、双(三氟乙酸)钯，或优选1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷。所有的试剂在合适的溶剂，通常在四氢呋喃、甲苯或乙二醇二甲醚中混和，在约0-80℃的温度下搅拌。所有的产物可以通过上述技术分离和纯化。
流程V 流程V描述了任选取代的杂芳基转化为任选取代的羧酸衍生物。这种类型的反应顺序是本领域熟知的和理解的(Fife，Wilmer K.，J.Org.Chem.，1983，1375-1377)。这些反应的代表性实例如下。例如，在步骤k中，将任选取代的式(21)吡啶化合物，其中R如前对式(I)的R1或R2的取代基定义中所述，用过氧化氢在乙酸中回流处理。式(23)由粗品中间体，式(22)制备，并在步骤k中除去溶剂，加入腈源，优选三甲基甲硅烷基氰以及二取代的氨基甲酰卤，如二甲基氨基甲酰氯而获得。该反应在室温下进行约24小时。所有的产物可以通过上述技术分离和纯化。
流程V，步骤e，通过酸水解式(23)的腈化合物，得到式(24)的羧酸。一般来说，式(23)化合物溶于氢卤酸溶液，优选盐酸中。该反应在约室温至回流的温度下进行约24小时。这种类型的反应为本领域熟知的和理解的(Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，Copyright 1989，VCH，993页)。然后，式(24)可以转化为合适的羰基离去基团，其中X为在步骤m中所示的如上所述的合适的离去基团。这种转化为本领域熟知的和理解的(Larock，R.C.，ComprehensiveOrganic Trans Formations，Copyright 1989，VCH，966页)。
或者，通过在四氢呋喃中的硼烷可以将式(24)的羧酸还原为相应的醇。然后转化为离去基团。这些转化为本领域熟知的和理解的(Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，Copyright 1989，VCH，552页还原；335页转化为离去基团)。所需产物通过上述技术分离和纯化。
流程VI 流程VI，步骤o描述了式(7)的肼化(hydrazination)，得到式(27)的腙化合物。该反应通常用合适的肼源，优选无水肼，在由醇如甲醇、乙醇或丙醇和氢卤酸，优选盐酸组成的酸性溶剂中进行。产物通过上述技术分离和纯化。式(28)化合物可市售获得或可通过适当的取代的环状-羰基酯的开环而制备。步骤p描述了可以通过用酸例如氢溴酸与乙酸或三甲基铝进行酸水解而实现此类开环，因而可得到相应的羧酸衍生物，经进一步转化得到式(28)的化合物。
流程VI，步骤C如前所述，式(27)的腙通过用式(28)化合物酰化可转化为式(2)的肼。式(28)的化合物可以是适当的羧酸衍生物，其中X可以是如前所述的离去基团，优选卤素，最优选氯，其中n和m可以等于1或2个碳。该反应在酸清除剂如吡啶或三乙胺的存在下进行。试剂可以组合，并通过上述技术分离和纯化产物。通过酰化将胺转化为酰胺是本领域熟知的和理解的(Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，Copyright 1989，VCH，979页)。
流程VII 本领域技术人员应该理解，通过炔烃与芳族卤化物的钯催化的偶合反应可形成式(3)。这样的反应为本领域已知的或理解的(Reisch，Johannes；Gunaherath，G.M.Kamal B.，J.Heterocycl.Chem.，1993；1057-1060，Inouye，Masahiko；Miyake，Toshiyuki；Furusyo，Masaru；Nakazumi，Hiroyuki，J.Amer.Chem.Soc.，1995；12416-12425).例如，在流程VII，步骤q中，适当取代的式(29)的炔烃和可变取代的式(30)化合物，其中R′和R″如上分别对式(I)的R1和R2基团的取代基定义所述，且其中Y可以是适当的离去基团如卤化物和R基团可以是如前所述的一个或多个基团。典型地，通过用如前所述的钯(0)或钯(II)催化剂，优选双(三苯膦)氯化钯(II)与适宜的硷如三烷基胺或吡啶，优选三乙胺以及卤化酮(2)使式(30)化合物偶合到式(29)化合物上进行该反应。所有的试剂在合适的溶剂，通常在四氢呋喃、甲苯或乙二醇二甲醚中混合，在约0至80℃的温度下搅拌。所有的产物通过上述技术分离和纯化。
流程VIII 流程VIII，描述了将杂原子引入到式(I)的无环部分。在步骤r中，适当的式(27)化合物与草酸一烷基酯衍生物，如乙基草酰氯反应，得到式(31)化合物。一般来说，该反应在合适的溶剂，如吡啶中，在室温至回流的温度下进行。产物可以通过上述技术分离和纯化。
步骤s的反应是通过一系列反应将式(31)化合物转化为式(32)的内酯。在约0至80℃的温度下，适当的式(31)化合物溶于合适的溶剂，如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯中，优选溶于N，N-二甲基甲酰胺中。使用1-3摩尔量的合适的碱，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸氢铯、碳酸锂、碳酸钾，优选碳酸铯，以及适当的烷基化剂，如卤代醇，优选2-溴-乙醇。产物可以通过上述技术分离和纯化。
步骤t描述了式(32)化合物的开环和还原，得到式(33)的二醇化合物。典型地，该反应用合适的还原剂，如硼烷(硼氢化钠、硼烷-二甲硫复合物或硼氢化钾)，或氢化铝(氢化锂铝、氢化钠铝或氢化钾铝，优选氢化锂铝)。所有的试剂在合适的溶剂中混和，通常为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环或乙醚，并在室温至溶剂的回流温度下搅拌1-72小时。所需产物可以通过上述技术分离和纯化。
该反应在步骤u中描述了式(33)化合物的环形成，得到式(34)化合物，一种式(I)化合物的衍生物。式(33)的二-羟基化合物与合适的碱，如氢化钠、氢化钾，通常以约2-4摩尔量的碱/每摩尔量的二-醇的比率混合。将合适的磺酰化剂，如对甲苯磺酰氯、对硝基-苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐，或优选甲磺酰氯加入反应物中，以便将式(33)的羟基转化为合适的离去基团。该反应在合适的溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环或乙醚，优选四氢呋喃中进行，并在约0℃至室温的温度下搅拌1-24小时。所需产物通过上述技术分离和纯化。
流程IX 流程IX，对式(I)的R1和R2基团的取代作了精心设计。一种代表性的转化示于步骤v中，适当的式(35)和(36)化合物(其中Z为卤化物，如氯、溴或碘，或在芳环上任何部位取代的磺酸酯衍生物)的亲核加成可以用适当的亲核试剂进行亲核取代，其中R基团如上所述，分别得到式(37)和(38)化合物。典型地，该反应在纯的C1-C6醇盐或各种取代的胺的存在下，或在N，N-二甲基甲酰胺，甲苯或二甲苯，优选N，N-二甲基甲酰胺中，在100℃至回流温度下进行。或者，可以将金属-亲核试剂，如三烷基甲锡烷基，或硼烷和合适的碱如，烷醇钠(甲醇钠或乙醇钠)或烷醇钾(甲醇钾或乙醇钾与如前所述的钯催化剂，优选四(三苯膦)钯(0)一起使用。或技术人员可将金属-亲核试剂如镁-卤素试剂(Grignard试剂)与钯催化剂一起使用，以进一步设计式(I)的吡唑C3和C4位的芳基-取代基。所有的试剂在合适的溶剂，通常在四氢呋喃、甲苯或乙二醇二甲醚中混和，在室温至回流的温度下搅拌。所有的产物通过上述技术分离和纯化。
流程X 流程X描述了本发明范围内的式(40)的羟基-芳基化合物的进一步烷基化和转化的处理，其中R基团如前所述。代表性的转化示于流程X中。
步骤w，描述了保护的式(39)的芳族-羟基的去保护，得到式(40)化合物，其中″Pg″可以是醇盐。所述去保护是本领域熟知的和理解的(Greene T.W.，Wuts，P.G.M.有机合成中的保护基团，Copyright 1991，John Wiley and Sons，Inc.，146-149页)。式(40)的产物可以通过如上所述的技术分离和纯化。
步骤x，描述了式(40)的芳基醚化合物的形成，得到式(1)化合物。芳基醚的形成为本领域熟知的和理解的(March，J.，AdvancedOrganicChemistry，Copyright 1985，John Wiley and Sons，Inc.，342-343页，589；和Mundy，B.P.，Ellerd，M.G.Name Reactions and Reagents inOrganic Synthesis，Copyright 1988，John Wiley and Sons，Inc.，242页，530；Sawyer，J.S.，Schmittling，E.A.，Palkowitz，J.A.，Smith，III，W.J.，J.Org.Chem.，1998，63，6338-6343)。产物可以通过上述技术分离和纯化。
步骤y描述了式(40)化合物的烷基化，得到式(41)的各种取代的化合物，其中离去基团″Lg”和”Lg可包括这样的离去基团，但不限于，卤化物，氧离子、高氯酸烷基酯、氨基烷磺酸酯、氟代磺酸烷基酯、nonaflates、tresylates、三氟甲磺酸酯和磺酸酯，优选甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯，假定″Lg″和″Lg不是相同的基团。典型地，合适的式(40)化合物与能够形成苯酚的阴离子的合适的碱，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化锂、氢化钾(其中碳酸铯是优选的碱)在式(42)化合物的存在下反应。该反应在合适的溶剂，如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，二甲基乙酰胺或甲苯，优选N，N-二甲基甲酰胺中，在0至100℃的温度下进行。产物可以通过上述技术分离和纯化。
步骤z描述了离去基团″Lg″通过亲核试剂形成式(43)化合物的亲核取代。亲核取代为本领域熟知的和理解的(March，J.，AdvancedOrganic Chemistry，Copyright 1985，John Wiley and Sons，Inc.，255-446页)。典型地，式(41)化合物与式(44)反应，所述式(44)通常为，但不限于，伯胺、仲胺、醇或硫醇。该反应在合适的溶剂，如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，二甲基乙酰胺或甲苯，优选N，N-二甲基甲酰胺中，在0至100℃的温度下进行。产物可以通过上述技术分离和纯化。
流程XI 熟练的技术人员应该理解，对式(I)化合物的氧化反应进一步详细说明了本发明的范围。代表性的实施例示于流程XI中。例如，含硫-或含氮-化合物可以经氧化剂氧化为氧化物(氮或硫)或双氧化物(硫)。通常使式(I)化合物与氧化剂在酸的存在下接触，所述氧化剂通常为，但不限于，过氧化氢、acetoyl peroxide、苯甲酰基过氧化物、叔丁基过氧化物、臭氧、过硫酸氢钾制剂，优选过硫酸氢钾制剂，所述酸通常为，但不限于，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸，优选乙酸。该反应在合适的溶剂，如四氢呋喃、水、醇，例如，但不限于，乙醇或甲醇，优选在水和四氢呋喃中，在0至100℃的温度下进行。
氧化反应为本领域熟知的和理解的(March，J.，Advanced OrganicChemistry，Copyright 1985，John Wiley and Sons，Inc.，1089-1090页)。
流程XII 熟练的技术人员应该理解，如流程XII所示，钯催化的偶合详细说明了本发明的范围。
芳基取代可以通过在合适的钯催化剂和如前在流程III中所述合适的碱如碳酸钾的存在下，使用卤基或磺酰基离去基团X与取代的芳基-或杂芳基硼酸或酯组合来实现。另一种钯催化的反应，结合的链烯基取代可以通过在合适的碱如三乙胺，钯催化剂和合适的配基，如三苯膦的存在下，使相应的芳基卤化物与烯烃反应来完成。得到的烯烃可以通过氢化还原，得到取代的烷烃-连接的衍生物(Heck反应见Whitcombe，N.J.；Hii，K.K.；Gibson，S.E.Advances in the HeckChemistry of aryl bromides and chlorides，Tetrahedron，2001，57(35)，7449-7476)。
熟练的技术人员还应该理解，在如前在流程IV中所述的合适的溶剂如甲醇中，使用芳族卤化物以及钯催化剂，在一氧化碳气氛下进行羰基化。
流程XIII 流程XIII也详细设计了式(I)化合物，以进一步说明本发明的范围。在步骤aa中描述了苄硫基-芳基的转化而形成氨磺酰的过程。典型的反应是用在乙酸溶液中的分子氯处理苄硫基-芳基，除去溶剂，然后将产物偶合到适当的取代的胺上。本领域技术人员还应该意识到，步骤bb显示了式(I)的芳基卤化物转化为相应的胺。例如，用二苯酮亚胺和合适的碱如甲醇钠、异丙醇钠或优选叔丁醇钠，也使用如前所述钯催化剂，优选双(二亚苄基丙酮)-钯与适当的配基如2，2′双(二苯基膦基)-1，1’-二萘基处理芳基卤化物，这种类型的胺化转化为本领域熟知的和理解的(Prashad，M.；Hu，B.；Lu，Y.；Draper，R.；Har，D.；Repic，O.；Blacklock，T.J.，J.Org.Chem.，2000，65，2612-1614)。
流程XIV 如流程XIV所示，本领域技术人员还应该理解杂环取代的其它转化。
步骤cc描述了羟基乙基-氨基甲酸酯的环化，得到唑烷酮。这种类型的环化为本领域熟知的(Mistunobu，O.，Synthesis，1981，1-28)。
步骤dd描述了使用Lewis酸如三甲基铝将芳基羧酸酯转化为4，5-二氢-1H-咪唑。这种类型的转化为本领域熟知的(Neef，G.；Eder，U.；Sauer，G.；J.Org.Chem.，1981，46，2824-2826)。
本发明的许多化合物不仅为TGFβ受体激酶的抑制剂，而且也可用作制备本发明的其它化合物的中间体。例如，酯部分可以被还原或水解为相应的醇或羧酸(Larock，R.C.，Comprehensive Organictransformations，第二版.，Copyright 1999，John Wiley & Sons，1959-1968页)。然后这些醇可以被激活并被许多亲核试剂替换，得到本发明的其它化合物(见Larock，Comprehensive Organic transformations，第二版，John Wiley & Sons，New York，pg.779-780(1999))。
另外，为了用相应的胺取代醇衍生物，熟练的技术人员应该理解，必需的中间体将引入某些适当的离去基团。这样的离去基团包括，但不限于，卤化物，氧离子、高氯酸烷基酯、氨基烷磺酸酯、氟代磺酸烷基酯、nonaflates，tresylates，三氟甲磺酸酯和磺酸酯，优选甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。这些基团的引入技术也是熟练技术人员所熟知的；见，例如，March，Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley and Sons，New York，445-449页(2001)。熟练的技术人员应该理解，仲胺部分可以与适当的试剂反应，以引入合适的氨基保护基团″Pg″，如甲酰基、乙酰基，或优选叔丁氧基羰基部分。这些保护基团可以在合成本发明化合物的任何方便的点上除去。氨基-保护基团的形成和除去方法是本领域熟知的；见，例如，Greene and Wuts，有机合成中的保护基团，第3版.，John Wiley and Sons，New York，Chapter7(1999)。
例如，在标准条件下，在肽偶合试剂的存在下，任选在催化剂的存在下，仲胺可以被酰化、烷基化或与单一的羧酸或氨基酸偶合。合适的肽偶合试剂包括N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(PEPC)。聚合物负载的EDC形式(Tetrahedron Letters，34(48)，7685(1993))和PEPC(U.S.Patent#5,792,763)已被描述并对制备本发明的化合物是非常有用的。用于偶合反应的合适的催化剂包括N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)。这样的偶合反应是本领域熟知的和理解的(Larock，R.C.，ComprehensiveOrganic transformations，第二版，Copyright 1999，John Wiley & Sons，1941-1949页)。本领域技术人员还应该理解，用光气试剂，用合适的碱如吡啶处理仲胺，用胺或醇猝灭该反应，得到合适的脲和式(I)的氨基甲酸酯(March，J.，Advanced Organic Chemistry，Copyright 1985，John Wiley and Sons，Inc.，370-371页)。
本领域技术人员应该认识到，几种其它的转化可以应用于生产有用的和反应性的中间体的合成方法。这样的转化包括但不限于合适的胺的烷基化或酰化，羟基中间体的O-烷基化，或羟基-卤素交换(Larock，Comprehensive Organic transformations，第二版，John Wiley &Sons，New York，689-697页(1999))。
熟练的技术人员还应该认识到，并非式(I)化合物的所有取代基将能耐受用于合成式(I)化合物的某些反应条件。这些部分可以在合成过程的方便的点上引入，或者可以被保护，然后在必要时或需要时去保护。此外，熟练的技术人员应该理解，在许多情况下，所述部分引入的次序并不是决定性的。
熟练的技术人员应该理解，在方法A，B或C中，使用药学上可接受的酸可以使式(I)化合物形成酸加成盐。酸-加成盐的形成为本领域熟知的和理解的。
以下的制备和实施例进一步说明本发明化合物的制备，但决不能认为是限制其范围。本领域技术人员应该认识到，在不背离本发明的精神和范围的同时可以进行各种修饰。在本说明书中提及的所有的出版物都是本发明所属领域的技术人员的水平的反映。
制备14，5-二羟基-戊酸乙酯于室温下，将戊-4-烯酸乙酯(11.7g，91.3mmol)的四氢呋喃(420mL)和水(40mL)溶液用四氧化锇(1.0g，4.2mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(32.5mL，50％在水中)处理并搅拌3小时，此时经TLC未再捡出起始原料(二氧化硅，2％甲醇/二氯甲烷，Rf＝0.40)。真空浓缩该混合物，残留物经二氧化硅层析(2％甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物14.37g(96％)，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ4.10(q，J＝7Hz，2H)，3.60-3.80(m，2H)，3.45(dd，J＝7，11Hz，1H)，3.00(bs，2H)，2.45(dd，J＝1.3，7Hz，2H)，1.70-1.85(m，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)。
制备25-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-羟基-戊酸乙酯于室温、氮气下，将4，5-二羟基-戊酸乙酯(7g，43.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.2g，1.73mmol)的二氯甲烷(145mL)用叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯(7.8g，51.85mmol)和三乙胺(6.9mL，47.52mmol)处理并搅拌18小时。用二氯甲烷(100mL)稀释该混合物，用水(100mL)、饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。过滤该溶液，真空浓缩，得到标题化合物11.85g(99％)，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ4.05(q，J＝7Hz，2H)，3.50-3.65(m，2H)，3.30-3.40(m，1H)，2.30-2.45(m，3H)，1.60-1.75(m，2H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)，0.90(s，9H)，0.10(s，6H)。
制备3(2-氨基-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯将二碳酸二叔丁基酯(2.5g，11.3mmol)滴加到2-甲基-丙烷-1，2-二胺(3.0g，34.0mmol)的1，4-二氧六环(50mL)溶液中。于室温下搅拌该混合物18小时，真空浓缩。残留物经快速层析纯化(甲醇/二氯甲烷(5∶95))，得到标题化合物2.47g(40％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ5.07-4.87(m，1H)，3.08-2.92(m，2H)，1.54-1.41(m，9H)，1.09(s，6H)。
制备41-苄氧基-4-苯基-丁-2-醇使苄氧基-乙醛(3.0g，20mmol)溶于四氢呋喃(200mL)，冷却至-78℃。用氯化苯基乙基镁(1.0M在四氢呋喃中，24mL，24mmol)处理该溶液并搅拌1小时。使该混合物温热至室温并搅拌4小时。该混合物用盐酸(1M，40mL)处理，用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，经硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物4.0g(80％)，为无色液体。
1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.10(m，10H)，4.56(s，2H)，3.85-3.72(m，1H)，3.5-3.41(m，1H)，3.39-3.29(m，1H)，2.9-2.6(m，2H)，1.8-1.67(m，2H)。
制备51-苄氧基-4-苯基-丁-2-酮向1-苄氧基-4-苯基-丁-2-醇(8.4g，32.8mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中加入氯代铬酸吡啶(14.1g，65.6mmol)与二氧化硅(14g)的混合物，于室温下搅拌3小时。通过二氧化硅垫过滤该混合物并浓缩，得到标题化合物5.7g(68％)，为无色液体。
1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.14(m，10H)，4.6(s，2H)，4.03(s，2H)，2.9-2.82(m，2H)，2.8-2.72(m，2H)。
制备64-乙酰氧基-3-苯基-丁酸甲酯在氢气氛下，将4-乙酰氧基-3-苯基-丁-2-烯酸甲酯(1.0g，4.27mmol)，10wt.％载于活性炭上的钯(1.0g)、乙酸(10mL)的混合物在Parr震动器中震摇。通过硅藻土垫过滤该混合物，用甲醇清洗。真空浓缩该溶液，得到0.93g(92％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.10(m，5H)，4.30-4.05(m，2H)，3.60(s，3H)，3.55-3.40(m，1H)，2.80-2.50(m，2H)，2.10(s，3H)。
制备7乙酸2-氧代-2-苯基-乙酯将2-羟基苯乙酮(10g，73.4mmol)、吡啶(17.4g，220.2mmol)、二氯甲烷(734mL)、4-二甲基氨基吡啶3结晶的溶液冷却至-78℃。向该溶液中加入乙酸酐(13.9mL，146.9mmol)，然后温热至室温并搅拌18小时。用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤该混合物，然后经硫酸钠干燥。过滤该混合物，真空浓缩，得到标题化合物13g(99％)，为无色液体。
1H NMR(CDCl3)δ7.9-7.2(m，5H)，5.32(s，2H)，2.20(s，3H)。
制备84-(3-甲氧基-苯基)-5H-呋喃-2-酮使3-甲氧基-苯基-硼酸(2.16g，14.2mmol)和三氟甲磺酸5-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基酯1(3g，12.92mmol)溶于四氢呋喃(110mL)中并脱气15分钟。向该溶液中加入碳酸钠(3.42g，32.3mmol)的水溶液(10mL)和四-三苯膦-钯(0)(0.75g，0.646mmol)。使该反应混合物回流45分钟，冷却至室温，用醚(50mL)稀释，通过硅藻土垫过滤。用水和盐水洗涤滤液，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(3∶7乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物1.9g(71％)，为白色结晶固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，1H)，7.00-7.20(m，3H)，6.30(s，1H)，5，20(s，2H)，3.80(s，3H)。
1)Grigg，R.；Kennewell，P.；Savic，V.Tetrahedron，1994，5489-5494。
制备94-(4-氟-苯基)-5H-呋喃-2-酮采用类似于制备7的方法，但是使用4-氟-苯基硼酸，得到标题化合物，为白色结晶固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.60(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)，6.35(s，1H)，5.20(s，2H)。
制备104-(3-甲氧基-苯基)-二氢-呋喃-2-酮向4-(3-甲氧基-苯基)-5H-呋喃-2-酮(1.9g，10mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入阮内镍(7.6g，50％的水悬浮液)。于室温、氢气(大气压)下搅拌该混合物18小时。通过硅藻土过滤该混合物，真空浓缩，得到标题化合物1.54g(80％)，为白色结晶固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.25(m，1H)，6.75-6.90(m，3H)，4.65(dd，J＝7.9Hz，J＝9Hz，1H)，4.25(dd，J＝7.9.Hz，J＝9Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.70-3.85(m，1H)，2.90(dd，J＝8.7，17.5Hz，1H)，2.65(dd，1H，J＝8.7，17.5Hz)。
制备114-(4-氟-苯基)-二氢-呋喃-2-酮采用类似于制备9的方法，但是使用4-(4-氟-苯基)-5H-呋喃-2-酮(1.4g，7.86mmol)，得到标题化合物1.38g(97.6％)，为白色结晶固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.35(m，2H)，7.00-7.10(m，2H)，4.65(dd，J＝7.8，9Hz，1H)，4.20(dd，J＝7.8，9Hz，1H)，3.70-3.90(m，1H)，2.90(dd，J＝9，17.5Hz，1H)，2.60(dd，J＝9，17.5Hz，1H)。
制备124-苄基-二氢-呋喃-2-酮于室温下，将3-苯甲酰基丙酸(18g，101mmol)、碳酸钾(10g，75mmol)、水(45mL)和甲醛(36％在水中、7.8mL，101mmol)的混合物搅拌5天，温热至30℃，再搅拌3天。向该混合物中加入浓盐酸(10mL)至pH5.0，于50℃加热30分钟，冷却至室温。该混合物用氯仿提取(4×200mL)，用碳酸钠(10％在水中、3×100mL)洗涤合并的有机提取物。用无水硫酸钠干燥该溶液并浓缩。真空浓缩滤液，得到4-苯甲酰基-二氢-呋喃-2-酮(12g)，为无色液体。
向在Parr反应器中的4-苯甲酰基-二氢-呋喃-2-酮(5g)的甲醇(250mL)溶液中加入氯化钯(0.25g)。在氢气氛(50PSI)下震摇该混合物3小时。通过硅藻土垫(40g)过滤该混合物，浓缩滤液。残留物经二氧化硅层析(10％乙酸乙酯/己烷，然后30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.5g，34％自3-苯甲酰基丙酸)，为无色液体。
1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.05(m，5H)，4.38-4.30(m，1H)，4.02-3.98(m，1H)，2.98-2.70(m，2H)，2.68-2.55(m，1H)，2.38-2.25(m，1H)。
制备134-苯乙基-二氢-呋喃-2-酮将3-苄氧基甲基-5-苯基-戊-2-烯酸甲酯(3.2g，13.5mmol)、10wt.％载于活性炭上的钯(3.2g)和乙酸(40mL)的混合物置于氢气氛(45PSI)下的Parr震动器中并震摇4小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，真空浓缩。使残留物溶于甲苯(30mL)，用对甲苯磺酸(0.1g)处理，回流2小时，真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(10％乙酸乙酯/己烷然后50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物1.2g(62％)，为无色液体。
1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.15(m，5H)，4.50-4.40(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，2.70-2.50(m，4H)，2.25-2.15(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)。
制备144-甲基-二氢-呋喃-2-酮采用类似于制备13的方法，但是使用4-甲基-5H-呋喃-2-酮(3g，30.6mmol)，得到标题化合物3.06g(100％，)，为无色液体。
1H NMR(CDCl3)δ4.45-4.37(m，1H)，3.93-3.80(m，1H)，2.71-2.56(m，2H)，2.20-1.99(m，1H)，1.21-1.09(m，3H)。
制备154-苯基-二氢-呋喃-2-酮将4-乙酰氧基-3-苯基-丁酸甲酯(4.5g，19.2mmol)的1，4-二氧六环(29mL)和硫酸(29mL)溶液于室温下搅拌1小时，然后于45℃加热18小时。蒸发挥发性溶剂，用甲苯提取残留物。用水和盐水提取合并的有机提取物，过滤并浓缩，得到标题化合物2.2g(71％)，为无色液体。
1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.1(m，5H)，4.73-4.65(m，1H)，4.3-4.22(m，1H)，3.85-3.7(m，1H)，3.0-2.9(m，1H)，2.75-2.55(m，1H)。
制备16(R)-5-苄氧基甲基-二氢-呋喃-2-酮向(R)-5-羟基甲基-二氢-呋喃-2-酮(5g，43.06mmol)的四氢呋喃(130mL)溶液中加入氢化钠(2.58g，60％油悬浮液，64.59mmol)和碘化四丁基铵(1小匙)并搅拌30分钟。向该混合物中加入苄基溴(6.18mL，51.67mmol)并回流3小时。冷却该混合物，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(150mL)和盐水洗涤。经硫酸镁干燥混合物，过滤并真空浓缩，得到标题化合物8.87g(100％)，为淡黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.40(m，5H)，4.63-4.72(m，1H)，4.56(s.2H)，3.68(dd，J＝10.7，4.0Hz，1H).3.58(dd，J＝10.7，4.0Hz，1H)，2.04-2.68(m，4H)。
制备17(S)-5-苄氧基甲基-二氢-呋喃-2-酮采用类似于制备16的方法，但是使用(S)-5-羟基甲基-二氢-呋喃-2-酮(4.0g，34mmol)，得到标题化合物7.1g(＞98％)，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.40(m，5H)，4.63-4.72(m，1H)，4.56(s，2H)，3.68(dd，J＝10.7，4.0Hz，1H)，3.58(dd，J＝10.7，4.0Hz，1H)，2.04-2.68(m，4H)。
制备184-(5-甲氧基-四氢-呋喃-3-基)-苯甲酸乙酯将亚硝酸钠(1.67g，24.2mmol)的水(14mL)溶液滴加到冰冷却的4-氨基苯甲酸乙酯(4.0g，24.2mmol)和四氟硼酸(7.8mL，48％，59.78mmol)的混合物中并搅拌30分钟。加入甲醇(28.5mL)、2，5-二氢呋喃(3.66mL，48.4mmol)和乙酸钯(II)(70mg，0.31mmol)，将该混合物回流30分钟。通过硅藻土垫过滤该混合物，用二氯甲烷(100mL)稀释滤液。分离有机层，真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(10％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物2.45g(42％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.98(d，J＝8.3Hz，2H)，7.27-7.39(m，2H)，5.18(m，1H)，4.27-4.40(m，3H)，3.61-3.87(m，2H)，3.40(s，3H)，2.28-2.70(m，1H)，1.91-2.18(m，1H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。
制备194-(4-氯-苯基)-2-甲氧基-四氢-呋喃采用类似于制备18的方法，但是使用4-氯苯胺(100g，78.4mmol)，得到标题化合物6.7g(40％)，为淡黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.13-7.28(m，4H)，5.14(m，1H)，4.14-4.31(m，1H)，3.54-3.82(m，2H)，3.32-3.41(m，3H)，2.28-2.63(m，1H)，1.87-2.08(m，1H)。
制备204-(5-氧代-四氢-呋喃-3-基)-苯甲酸乙酯向75％3-氯过苯甲酸(2.7g，11.76mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液中加入硫酸镁(2.0g，16.6mmol)，将该混合物搅拌30分钟。过滤除去固体，用三氟化硼乙醚合物(0.5mL，3.92mmol)和4-(5-甲氧基-四氢-呋喃-3-基)-苯甲酸乙酯(2.45g，9.8mmol)在二氯甲烷(5mL)中处理滤液。于室温下搅拌该混合物18小时，用乙醚(200mL)稀释，用10％硫代亚硫酸钠溶液(150mL)、饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和盐水洗涤。经硫酸镁干燥混合物，过滤并真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物2.2g(96％)，为灰白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.04(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，4.69(dd，J＝9.0，7.9Hz，1H)，4.26-4.42(m，3H)，3.82-3.95(m，1H)，2.96(dd，J＝17.5，8.7Hz，1H)，2.68(dd，J＝17.5，8.7Hz，1H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。
制备214-(4-氯-苯基)-二氢-呋喃-2-酮采用类似于制备20的方法，但是使用4-(4-氯-苯基)-2-甲氧基-四氢-呋喃(6.78g，32mmol)，得到标题化合物6.2g(98％)，为灰白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，4.65(dd，J＝9.1，7.8Hz，1H)，4.23(dd，J＝9.1，7.8Hz，1H)，3.70-3.84(m，1H)，2.92(dd，J＝17.5，8.8Hz，1H)，2.63(dd，J＝17.5，8.8Hz，1H)。
制备224-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-丁酸二苯亚甲基-酰肼于室温、氮气下，将三甲基铝(12mL，2M在己烷中，24mmol)滴加到二苯酮腙(1.57g，8mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。搅拌混合物30分钟后，加入在二氯甲烷(5mL)中的4-(3-甲氧基-苯基)-二氢-呋喃-2-酮(1.54g，8mmol)。将该混合物回流5小时，冷却至室温，用二氯甲烷(30mL)稀释。用4N氢氧化钠(30mL)处理该混合物并搅拌1小时。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤该混合物，真空浓缩，经二氧化硅层析(2％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物2.25g(73％)为淡黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ8.35(bs，1H)，7.15-7.60(m，11H)，6.75-6.95(m，3H)，3.80-3.90(m，2H)，3.80(s，3H)，3.45-3.6(m，1H)，3.15-3.40(m，2H)，2.15(m，1H)。
制备233-(4-氟-苯基)-4-羟基-丁酸二苯亚甲基-酰肼采用类似于制备22的方法，但是使用4-(4-氟-苯基)-二氢-呋喃-2-酮(1.38g，7.67mmol)，得到标题化合物2.8g(90％)，为白色结晶固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.30(bs，1H)，7.15-7.60(m，12H)，6.95-7.15(m，2H)，3.75-3.95(m，2H)，3.40-3.60(m，1H)，3.20-3.35(m，3H)。
制备245-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-羟基-戊酸二苯亚甲基酰肼采用类似于制备22的方法，但是使用5-(叔丁基二甲基-甲硅烷氧基)-4-羟基-戊酸乙酯(6.41g，23.2mmol)，得到标题化合物6.2g(63％)，为黄色泡沫物。
1H NMR(CDCl3)δ8.30(bs，1H)，7.20-7.60(m，10H)，3.65-3.85(m，2H)，3.50-3.60(m，1H)，3.00-3.10(m，2H)，2.80(d，J＝4Hz，1H)，1.70-2.00(m，2H)，0.90(s，9H)，0.10(s，6H)。
制备25甲磺酸3-(二苯亚甲基-肼基羰基)-2-(3-甲氧基-苯基)丙基酯将4-羟基-3-(3-甲氧基-苯基)-丁酸二苯亚甲基酰肼(1.7g，4.38mmol)和4-二甲基氨基吡啶(26mg，0.22mmol)的吡啶(15mL)溶液冷却至0℃，用甲磺酰氯(0.4mL，5.25mmol)处理，于室温下搅拌18小时。用二氯甲烷(30mL)稀释该混合物，用1N盐酸(30mL)，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。经硫酸镁干燥混合物，过滤，真空浓缩，经二氧化硅层析(2％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物1.64g(80％)，为黄色泡沫物。
1H NMR(CDCl3)δ8.35(bs，1H)，7.15-7.60(m，1OH)，6.75-6.95(m，4H)，4.50(m，2H)，3.80(m.4H)，3.20-3.40(m，2H)，2.85(s，3H)。
制备26甲烷磺酸3-(二苯亚甲基-肼基羰基)-2-(4-氟-苯基)-丙基酯采用类似于制备25的方法，但是使用3-(4-氟-苯基)-4-羟基-丁酸二苯亚甲基-酰肼(2.78g，7.4mmol)，得到标题化合物2.1g(62％)，为黄色泡沫物。
1H NMR(CDCl3)δ8.30(bs，1H)，7.20-7.70(m，12H)，6.90-7.10(m，2H)，4.40-4.50(m，2H)，3.75(m，1H)，3.25-3.35(m，2H)，2.90(s，3H)。
制备27甲磺酸3-(二苯亚甲基-肼基羰基)-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-丙基酯采用类似于制备25的方法，但是使用5-(叔丁基二甲基-甲硅烷氧基)-4-羟基-戊酸二苯亚甲基-酰肼(5.55g，13mmol)，得到标题化合物6.08g(93％)，为黄色泡沫物。
1H NMR(CDCl3)δ8.30(bs，1H)，7.50-7.60(m，5H)，7.30-7.40(m，5H)，4.80-4.90(m，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.00-3.15(m，5H)，2.00-2.20(m，2H)，0.90(s，9H)，0.10(s，6H)。
制备281-氨基-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮将浓盐酸(0.35mL)加入1-(二苯亚甲基-氨基)-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮(0.8g，2.16mmol)在水(17mL)中的悬浮液中并回流1小时。真空浓缩该混合物，使用乙醇和甲苯共沸除去水。使残留物溶于甲醇(5mL)并载于SCX树脂(5g)中。用甲醇和2M氨的甲醇溶液洗涤树脂。浓缩合适的部分，得到标题化合物402mg(92％)，为白色结晶固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.25(t，J＝8Hz，1H)，6.75-6.85(m，3H)，4.20(bs，2H)，3.85(m，1H)，3.80(s，3H)，3.45-3.60(m，2H)，2.80(dd，J＝9，17Hz，1H)，2.50(dd，J＝9，17Hz，1H)。
通过前述方法制备下列化合物(除非另外指明)


制备381-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐在氮气下，在整个加入过程中以维持温和回流的速率，将4-氯代丁酰氯(57mL，510mmol)加入到二苯酮腙(100g，510mmol)和吡啶(41mL，510mmol)的无水二氯甲烷(520mL)溶液中。将该混合物搅拌0.5小时并倾入水(1L)中。分离各层，用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到为残留物的4-氯-丁酸二苯亚甲基-酰肼。MS ES+m/e303.1(M+1)。
使残留物溶于四氢呋喃(1.5L)中，在冰水浴中冷却，用60％氢化钠在矿物油中的悬浮液(20g，498mmol)分批处理并搅拌1小时。向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液(1L)和乙酸乙酯(1L)。分离各层，用盐水洗涤有机溶液，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到为残留物的1-(二苯亚甲基氨基)吡咯烷-2-酮。
1H NMR(CDCl3)δ7.58-7.62(m，2H)，7.39-7.46(m，4H)，7.29-7.36(m，4H)3.31(t，J＝7Hz，2H)，2.32(t，J＝7Hz，2H)，1.91(quintet，J＝7Hz，2H)；MSES+m/e267.1(M+1)。
使残留物悬浮于水(3L)中，用浓盐酸(80mL)处理，加热至回流1.5小时。使该溶液冷却至室温，用二氯甲烷提取两次。真空浓缩含水部分，接着用3份无水乙醇和3份甲苯共沸除去水，得到标题化合物56g(81％)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.58(t，J＝7Hz，2H)，2.33(t，J＝7Hz，2H)，2.04(五重峰，J＝7Hz，2H)，对C4H8N2(p+1)的TOF MS ES+的精确质谱计算值m/z＝100.0637。实测值100.0641。
制备39(L)-N-亚硝基脯氨酸将30g L-脯氨酸在100mL水和20mL浓盐酸中的溶液在冰浴上冷却，用25g亚硝酸钠处理10分钟。将该混合物搅拌1小时，在稍稍加热下真空浓缩。用1N盐酸(100mL)稀释该混合物，用氯仿(150mL)和二氯甲烷(2×200mL)提取。合并有机部分，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。残留物从二氯甲烷-己烷中结晶，得到5.58g(L)-N-亚硝基脯氨酸。
MS ES+m/e145(M+1)，MS ES-m/e143(M-1)。
制备403a H-吡咯烷并[1，2-C]1，2，3-二唑啉-3-酮将(L)-N-亚硝基脯氨酸(1.08g，7mmol)溶于乙醚(180mL)中。将该溶液加入到在冰浴中冷却的三氟乙酸酐(1.5mL)中。将该混合物在冰浴中搅拌6小时，稍稍加热蒸发，经二氧化硅层析(0-100％乙酸乙酯在己烷中)，得到(0.75g，85％)标题化合物，为油状物。
MS ES+m/e127(M+1)。
制备411-(亚苄基-氨基)-3-甲基-吡咯烷-2-酮在搅拌下，用20分钟向冰冷却的水(48mL)和浓盐酸(20.4mL)溶液中加入溶于水(48mL)中的亚硝酸钠(16.5g，240mmol)溶液。用30分钟将亚硝酸钠溶液加入到3-甲基吡咯烷酮(10.11g，102mmol)的水(60mL)溶液中，同时在冰-盐浴中冷却该反应混合物。在冰-盐浴中搅拌该反应混合物3小时，用二氯甲烷(2×300mL)提取。合并有机层，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到9.22g(71％)中间体亚硝基化合物，为油状物。经TLC(5％甲醇的氯仿溶液)证实产物形成。使粗品N-亚硝基产物(9.22g，72.0mmol)溶于冰醋酸(37.5mL)中并在冰浴中冷却。加入锌粉(17.5g，270mmol)，以使反应温度不超过21℃。1小时后，该反应混合物用水(125mL)稀释，过滤，锌盐用水(25mL)洗涤。将苯甲醛(5.3g，50mmol)加入到滤液中，将该混合物搅拌2小时。过滤收集白色的沉淀，用水洗涤，得到标题化合物。
MS ES+m/e203(M+1)。
制备421-氯甲基-4-氟代萘将1-氟代萘(5.5g，37.6mmol)、低聚甲醛(2.5g，83mmol)、冰醋酸(3.5mL)、磷酸(2mL)和浓盐酸(5mL)的溶液在85℃加热15小时。将该反应混合物倾入水中，用二氯甲烷提取3次。合并有机提取物，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，得到标题化合物6.53g(98％)，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.12-8.19(m，2H)，7.67(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.61(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.46(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.09(dd，J＝10，8Hz，JH)，5.02(s，2H)。
制备432-(苄氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯于室温下，将2-甲氧基-5-硝基苯酚(54.3g，321mmol)、苄基溴(26.5mL，223mmol，)和碳酸铯(73g，223mmol)的溶液在N，N-二甲基甲酰胺(250mL)中搅拌24小时。将该混合物分配于水和乙酸乙酯之间。分离各层，有机层用水洗涤3次，用盐水洗涤1次，，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，得到粗品固体。使粗产物从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物56.4g(68％)，为白色结晶固体。
MS ES+m/e260(M+1)。
制备443-苄氧基-4-甲氧基-苯基胺于80℃，用25分钟分批向2-(苄氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯(35.35g，136mmol)在1∶1乙酸乙酯∶乙醇(640mL)中的溶液中加入氯化锡(II)水合物。在该温度下将该混合物加热5小时。使该混合物冷却至室温并搅拌2天。将该混合物倾入水(1L)中，用固体碳酸氢钠中和。将该混合物用乙酸乙酯提取3次。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，得到标题化合物，为深棕色油状物。
MS ES+m/e230(M+1)。
制备452-溴-5-氟吡啶以类似于在Org.Syn.Coll.笫3卷，136页中用于从2-氨基吡啶制备2-溴吡啶所述的方法进行此制备，但是使用2-氨基-5-氟代吡啶，得到标题化合物47.5g(55％)，，为红色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.3(ddd，IH)，7.5(dd，1H)，8.3(d，1H)。
制备465-氟代吡啶-2-甲酸乙酯在50psi一氧化碳的气氛下，将2-溴-5-氟代吡啶(5.00g，28.4mmol)、乙酸钠(9.33g，114mmol)和1-1′双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(0.464g，0.57mmol)在乙醇(80mL)中的混合物置于Parr高压不锈钢反应容器中并于80-100℃加热4小时。冷却该容器，真空除去挥发物，残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用水和盐水洗涤乙酸乙酯提取物，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到深色固体。残留物经二氧化硅层析(10％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物2.8g(58％)，为白色固体，从己烷中重结晶，得到白色结晶mp61-63℃。
制备476-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯向冷却至0℃的6-甲基-吡啶-2-甲酸(10g，72.9mmol)在二氯甲烷(200mL)中的悬浮液中加入甲醇(10mL)、4-二甲基氨基吡啶(11.6g，94.8mmol)和EDC(18.2g，94.8mmol)。于室温下搅拌该混合物6小时，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。将该混合物过滤并真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物9.66g(92％)，为无色液体。
1H NMR(CDCl3)δ7.93-7.88(m，1H)，7.75-7.7(m，1H)，7.35-7.3(m，1H)，4.00(s，3H)，2.60(s，3H)。
制备486-丙基吡啶-2-甲酸将6-丙基-吡啶-2-甲腈(9.1g，61.9mmol)的6N盐酸溶液回流加热18小时。将该混合物冷却至室温并真空浓缩。使残留物分配于二氯甲烷和水之间。用饱和碳酸氢钠水溶液将水层部分调节至pH6，用二氯甲烷提取5次。合并有机提取物，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物8.32g(81％)，为白色固体。
对C9H12NO2(p+1)的TOF MS ES+的精确质谱计算值m/z＝166.0868。实测值166.0874。
制备496-异丙基吡啶-2-甲酸采用类似于制备48的方法，但是使用6-异丙基-吡啶-2-甲腈(6.35g，43.4mmol)，得到标题化合物6.62g(92％)，为白色固体。C9H12NO2(P+I)的TOF MS ES+的精确质谱计算值m/z＝166.0868。实测值166.0867。
制备506-乙基吡啶-2-甲酸盐酸盐采用类似于制备48的方法，但是使用在6N盐酸(150mL)中的6-乙基吡啶-2-甲腈(7.94g，60.1mmol)，回流加热18小时，冷却至室温，真空浓缩混合物，与甲苯共蒸发4次，得到标题化合物12.5g(72％)，为白色固体。
C8H10NO2(p+1)的TOF MS ES+的精确质谱计算值m/z＝152.0712。实测值152.0701。
制备513-氟代苯甲酸甲酯于0℃，通过滴加亚硫酰氯(3.1mL，42.8mmol)处理3-氟代苯甲酸(3.0g，21.4mmol)的甲醇(71mL)溶液。于0℃搅拌该溶液15分钟，于室温下搅拌2.5小时，于50℃搅拌2小时。真空浓缩反应物，使残留物溶于乙酸乙酯(150mL)中。用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤有机溶液，经硫酸钠干燥。倾出该溶液并浓缩，得到标题化合物2.61g(79％)，为澄清、无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(m，1H)，7.75(m，1H)，7.32(m，1H)，7.21(m，1H)，3.85(s，3H)。
通过前述方法，基本上相同地制备下列化合物(除非另外指明)


制备66吡嗪-2-N-甲氧基-甲基-甲酰胺于0℃，向吡嗪-2-甲酸(2.0g，16.1mmol)的二氯甲烷(54mL)溶液中加入草酰氯(7.1mL，80.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.12mL，1.6mmol)。10分钟后移去冷浴，将该反应混合物于室温下搅拌18小时。真空浓缩反应混合物。使残留的油溶于二氯甲烷(54mL)中，用N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.36g，24.15mmol)和三乙胺(11.2mL，80.6mmol)处理。于室温下搅拌反应混合物3小时，用二氯甲烷稀释。得到的混合物用水(50mL)、饱和碳酸氢盐水溶液(50mL)和盐水(100mL)洗涤，真空浓缩，得到标题化合物2.35g(88％)，为棕色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.63(s，1H)，8.52(s，1H)，3.72(s，3H)，3.51(s，3H)。
MS(Cl，甲烷)m/e168(M+1)。
通过前述方法，类似地制备下列化合物(除非另外指明)

制备693-苄氧基甲基-5-苯基-戊-2-烯酸甲酯将(三苯基正亚膦基(phosphoranylidiene))-乙酸甲酯(1eq)和1-苄氧基-4-苯基丁-2-酮(1eq)在甲苯中混和并回流18小时。加入另外的(三苯基正亚膦基)-乙酸甲酯，再回流另外18小时。真空除去溶剂，使残留物悬浮于己烷中并过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.1(m，10H)，6.08(s，1H)，4.5(s，2H)，3.9(s，2H)，3.65(s，3H)，2.9-2.55(m，4H)通过前述方法，类似地制备下列化合物(除非另外指明)

制备71(4-氟代萘-1-基)乙腈将1-氯甲基-4-氟代萘(5.45g，5.66mmol)、氰化钠(333mg，6.79mmol)和水(2mL)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液搅拌8小时，然后于70℃加热15小时。将该混合物冷却至室温并分配于饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间。用3份水，1份盐水洗涤有机部分，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发。残留物经二氧化硅层析(30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物4.67g(90％)，为浅棕色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.19(d，J＝8Hz，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.68(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.63(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.51(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.14(dd，J＝10，8Hz，1H)，4.09(s，2H)。
通过前述方法，类似地制备下列化合物(除非另外指明)

制备73喹啉-6-基-乙腈将6-甲基-喹啉(3.00g，20.6mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(3.96g，22.0mmol)和苯甲酰基过氧化物(0.51g，2.10mmol)的四氯化碳(100mL)溶液在回流下搅拌2小时。将反应物冷却至室温，然后用饱和亚硫酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。使有机相通过30g二氧化硅(2x)，用二氯甲烷和乙醚先后洗脱。将N，N-二甲基甲酰胺(83mL)加入到合并的有机部分，减压除去溶剂，仅留下在N，N-二甲基甲酰胺中的反应混合物。向在N，N-二甲基甲酰胺中的反应混合物中加入氰化钠(1.22g，24.9mmol)和碳酸氢钾(2.51g，24.9mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌2小时。将冷却的反应混合物倾入到pH7的缓冲液(75mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)提取。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，经固体氯化钠干燥，减压浓缩得到一种油状物，将其通过正相快速层析纯化(120g Biotage KP-Sil 40L10％乙酸乙酯的己烷溶液5分钟，20％乙酸乙酯的己烷溶液20分钟，40％乙酸乙酯的己烷溶液20分钟，60％乙酸乙酯的己烷溶液20分钟，然后60-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度20分钟)，得到645mg(18％)标题化合物。MS ES+m/e169(M+1)。
通过前述方法，制备下列化合物(除非另外指明)

制备772-乙炔基-6-甲基-吡啶用氩气吹洗2-溴-6-甲基吡啶(0.5g，2.9mmol)和(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.29g，2.9mmol)的三乙胺(15mL)溶液。加入碘化亚铜(I)(11mg，0.06mmol)和(PPh3)2PdCl2(42mg，0.06mmol)，将该反应物于室温、氩气下搅拌2小时。真空除去溶剂，残留物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。分离有机物，用盐水洗涤。除去溶剂，得到深色油状物。将该油在甲醇(50mL)中稀释，用1N氢氧化钠溶液(10mL)处理，于室温下搅拌3小时。用1N盐酸中和水溶液并用乙酸乙酯提取。真空除去溶剂，得到深色油状物，将其经二氧化硅柱层析纯化，得到116g(24％)标题化合物，为淡黄色油状物。
MS ES+m/e118(M+1)。
制备78(6-甲基-吡啶-2-基)-丙炔酸(propinoic acid)乙酯将2-乙炔基-6-甲基-吡啶(0.5g，4.3mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液冷却至-78℃并用1.6MN-丁基锂的己烷(2.9mL，4.7mmol)处理，搅拌0.5小时。然后用氯代甲酸乙酯(2.85mL，30mmol)处理该溶液并搅拌3小时，使溶液温热至室温。用饱和氯化铵溶液猝灭该反应，用乙酸乙酯提取。除去溶剂，得到0.67g(83％)所需产物，为淡黄色油状物。
MS ES+m/e190(M+1)。
制备79 4-(2-(2-吡啶基)乙炔基)喹啉将三苯膦氧化物(5.56g，10mmol)的1，2-二氯乙烷(30mL)混合物在冰浴中冷却。用15分钟滴加入三氟甲磺酸酐(1.57mL，10mmol)。向该混合物中加入1-(2吡啶基)-2-(4-喹啉基)乙-1-酮(2.5g，10mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)和三乙胺(2.84mL，20mmol)溶液。移去冰浴，将该混合物回流加热16小时。用二氯甲烷(100mL)稀释该混合物，用水(3×100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩，并经二氧化硅层析(0-100％己烷在乙酸乙酯中)，得到1g标题化合物，为油状物。
MS ES+m/e231(M+1)。
制备804-吡啶-2-基乙炔基-喹啉-2-甲酸乙酯在一密封管中，将4-溴喹啉-2-羧酸乙酯(2.80g，10.0mmol，J.Org.Chem.1947，12，456)，三乙胺(1.7mL，12mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(0.561g，0.80mmol)、CuI(0.114g，0.60mmol)和2-乙炔基吡啶(1.11g，10.8mmol)在乙腈(80mL)中的混合物于75-80℃加热18小时。加入另外的三乙胺(0.85ml，6.1mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(0.23g，0.40mmol)和CuI(0.055g，0.29mmol)，将该混合物再加热18小时。真空浓缩该混合物并在水和氯仿中分配。用盐水洗涤氯仿提取物并蒸发.残留物经二氧化硅层析(50％乙酸乙酯/己烷)，得到1.52g(50％)黄色固体。从乙酸乙酯中沉淀，得到标题化合物，为黄色结晶mp129-131℃；MS ES+m/e303(M+1)。
制备813-苄基-4-溴-丁酸将4-苄基-二氢呋喃-2-酮(1.0g，5.6mmol)、乙酸(1.7mL)、HBr(33％在乙酸中，2.0mL)的混合物于80℃加热4小时。将该混合物冷却至室温，倾入冰-水(20mL)中，并用氯仿(2×30mL)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到3-苄基-4-溴丁酸，1.5g(99％)，为无色液体。
1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.12(m，5H)，3.58-3.35(m，2H)，2.80-2.38(m，5H)。
通过前述方法，制备下列化合物(除非另外指明)

制备853-苄基-4-溴-丁酸(1-吡啶-2-基-2-喹啉-4-基-亚乙基)-酰肼将3-苄基-4-溴-丁酸(2.0g，7.78mmol)和亚硫酰氯(6.0mmol)的混合物于80℃加热2小时。蒸发亚硫酰氯，得到3-苄基-4-溴-丁酰氯2.1g(99％)，为无色液体。
1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.11(m，5H)，3.55-3.48(m，1H)，3.40-3.35(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.80-2.70(m，2H)，2.60-2.57(m，1H)。
将(1-吡啶-2-基-2-喹啉-4-基-亚乙基)-肼(2.25g，8.40mmol)的无水二氯甲烷(100mL)和吡啶(1.81mL，22.4mmol)溶液冷却至-78℃，用3-苄基-4-溴-丁酰氯(2.1g，7.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液处理并搅拌2小时。将该混合物用甲醇(3mL)处理，搅拌10分钟，用饱和氯化铵溶液(30mL)稀释，混合物用二氯甲烷(300mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物从乙醚中沉淀，得到标题化合物2.3g(60％)，为淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.88-8.82(m，1H)，8.68-8.60(m，2H)，8.30-8.15(m，2H)，7.80-7.65(m，2H)，7.40-7.20(m，7H)，7.00-6.92(m，1H)，4.85(s，2H)，3.60-3.40(m，2H)，3.18-3.05(m，1H)，2.98-2.80(m，3H)，2.70-2.60(m，1H)。
通过前述方法，制备下列化合物(除非另外指明)







制备1307-甲基-4-甲基-喹啉将3-甲基-苯基胺(1eq)的1，4-二氧六环溶液搅拌并冷却至约12℃，缓慢加入硫酸(2eq)并在回流下加热。将甲基乙烯基酮(1.5eq)滴加到回流的溶液中。加入完毕后，将该溶液加热1小时。将该反应溶液蒸发至干并溶于二氯甲烷中。用1M碳酸钠将该溶液调节至pH8，用水提取3次。残留物经二氧化硅层析(70/30己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物。
MS ES+m/e＝158.2(M+1)。
通过前述方法，制备下列化合物(除非另外指明)


制备1481-(2-吡啶基)-2-(4-喹啉基)乙-1-酮在一个装配有两个加料漏斗的3升容量的3-颈圆底烧瓶中，使对甲基喹啉(10.0mL，75.63mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中。一个漏斗加入吡啶甲酸乙酯(20.43mL，151.26mmol)，而另一个漏斗加入在甲苯中的0.5M双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(166.4mL，83.19mmol)。使该溶液冷却至-78℃，用40分钟将碱滴加到该反应混合物中。将该反应混合物再搅拌1.5小时，快速加入吡啶甲酸乙酯。移去冰浴，该反应混合物于室温下搅拌3小时。用水(20mL)猝灭该反应，5分钟后，加入甲酸，直至pH稍低于7。真空浓缩该混合物，在乙酸乙酯(300mL)和盐水-碳酸氢钠(300mL)混合物之间分配。用盐水和碳酸氢钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。产物经二氧化硅(27-30％丙酮在己烷中)层析，得到15.31g(82％)棕黄色固体。
MS ES+m/e249(M+1)。
通过前述方法，制备下列化合物(除非另外指明)








制备2052-(4-氟-苯基)-3-氧代-3-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙腈于0℃、氮气氛下，通过滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.5M甲苯，3.0mL，1.5mmol)处理4-氟代苯基乙腈(0.12mL，1.0mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液。将该混合物搅拌10分钟，然后立即加入6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸S-(4-氯-苯基)酯。使该混合物温热至室温然后温热至回流10分钟，此时经TLC(二氯甲烷)显示反应完成。冷却混合物，然后倾入10％柠檬酸中，用二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥二氯甲烷溶液并真空浓缩。残留物用己烷制备的硅胶柱纯化，然后用二氯甲烷洗脱，得到204mg(66％)2-(4-氟-苯基)-3-氧代-3-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)丙腈。MS ES-m/z307(M-1)。
制备2062-(3-氯-4-氟-苯基-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酮将氢化钠(60％在矿物油中，0.7g，17.7mmol)的悬浮液加入到乙醇(25mL)中。当气体发生停止时，加入3-氯-4-氟代苯基乙腈(Fluorochemicals，2.0g，11.8mmol)和6-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.8g，11.8mmol)。将该混合物回流2.5小时并用1N盐酸调节至pH7。真空浓缩混合物。将浓盐酸(50mL)加入到该混合物中，此后回流1.5小时。将该混合物倾入冰中，用5N氢氧化钠调节至pH8。将该混合物用二氯甲烷提取，有机部分经无水硫酸钠干燥。过滤该混合物并真空浓缩，得到标题化合物2.1g(68％)，为淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.86-7.83(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.42-733(m，2H)，7.26-7.04(m，2H)，4.49(s，2H)，2.65(s，3H。
通过前述方法，制备下列化合物(除非另外指明)


制备2111-(6-甲基吡啶-2-基)-2-对甲苯基-乙酮向镁屑(406mg，16.7mmol)在甲苯(10mL)中的淤浆中滴加入在四氢呋喃(0.2mL)中的4-甲基苄基氯(10mg，0.06mmol)。将两滴1，2-二溴乙烷加入加热至50℃的混合物中，使冷却至室温。重复该过程直至反应开始。缓慢加入在四氢呋喃(7mL)中的4-甲基苄基氯(1.5g，10mmol)，维持内温低于32℃。加入完毕后，将该反应物于室温下搅拌1小时。用5分钟将该反应混合物滴加到6-甲基-吡啶-2-N-甲氧基-甲基-甲酰胺(Prep250，1g，5.6mmol)的甲苯(5mL)溶液中。将该反应物再搅拌45分钟。用1N盐酸猝灭该反应，搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠中和水层，用乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。粗品残留物经二氧化硅层析(50％乙酸乙酯/己烷-75％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物633mg(25％)，为棕色油状物。
MS ES+m/e226(M+1)通过前述方法，基本相同地制备下列化合物(除非另外指明)

制备2132-(4-氟-苯基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮将2-(4-氟-苯基)-3-氧代-3-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙腈(1.4g，4.4mmol)在48％HBr中的淤浆温热至回流8小时，使静置于室温下16小时，然后温热至回流8小时。将该混合物用乙醚提取，用少量碳酸氢钠处理，用乙醚提取，用固体氢氧化钠使呈碱性，用乙醚再次提取。合并乙醚提取物，经硫酸镁干燥和真空浓缩至深色油状物。残留的油经用己烷制备的硅胶柱纯化，然后用二氯甲烷洗脱，得到816mg(65％)标题化合物，为深色油状物。
MS ES-m/z282(M-1)。
通过前述方法，制备下列化合物(除非另外指明)


制备229[2-喹啉-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-亚乙基]-肼将2-喹啉-4-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮(1.0g，3.2mmol)的乙醇(13mL)溶液冷却至0℃并用肼(0.6g，19mmol)和浓盐酸(0.13mL，1.6mmol)处理。将该混合物回流2小时并真空浓缩。使残留物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠(30mL)、水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥该溶液并过滤。浓缩滤液，得到标题化合物1.0g(97％)，为淡黄色泡沫物。
1H NMR(CDCl3)δ8.80(m，1H)，8.28-8.05(m，3H)，7.90-7.40(m，4H)，7.20-7.05(m，2H)，5.50(s，2H)，4.45(m，2H)。
通过前述方法，制备下列化合物(除非另外指明)




制备2524-苄基-1-(1-吡啶-2-基-2-喹啉-4-基-亚乙基氨基)-吡咯烷-2-酮于0℃，将3-苄基-4-溴-丁酸(1-吡啶-2-基-2-喹啉-4-基-亚乙基)-酰肼(PREP.70，0.8g，1.6mmol)在四氢呋喃(26mL中的混合物用NaH(60％在矿物油中，0.086g，2.2mmol)处理。将该混合物温热至室温并搅拌2小时。加入饱和氯化铵(2mL)，真空除去挥发物。残留物经二氧化硅层析(90％乙酸乙酯/己烷，接着二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵/94∶5∶1)，得到标题化合物0.4g(45％)，为黄色泡沫物。
1H NMR(CDCl3)δ8.86-8.82(m，1H)，8.70-8.60(m，1H)，8.30-8.05(m，3H)，7.80-7.30(m，4H)，7.30-7.20(m，5H)，6.85-6.80(m，1H)，5.20-4.85(m，2H)，3.05-2.95(m，2H)，2.30-2.15(m，3H)，2.00-1.90(m，2H)。
通过前述方法，基本相同地制备下列化合物






制备2864-(3-乙氧基-苯基)-1-(1-吡啶-2-基-2-喹啉-4-基-亚乙基氨基)-吡咯烷-2-酮于室温、氮气下，将1-吡啶-2-基-2-喹啉-4-基-乙酮(0.25g，1mmol)和吡啶(0.242mL，3mmol)的乙酸(2mL)溶液加入到1-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-吡咯烷-2-酮(0.2g，1mmol)。将该混合物搅拌18小时并真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(2％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物0.25g(57％)，为黄色泡沫物。
1H NMR(CDCl3)δ8.75(d，J＝4.5Hz，1H)，8.65(d，J＝4.5Hz，1H)，7.70-8.20(m，3H)，7.20-7.60(m，3H)，6.70-6.85(m，3H)，6.40-6.55(m，3H)，5.25(d，J＝16.7Hz，1H)，4.70(d，J＝16.7Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.45-3.60(m，1H)，3.10(dd，J＝8，9.3Hz，1H)，2.25-2.80(m，3H)。
通过前述方法，制备下列化合物(除非另外指明)











制备358(R)-5-苄氧基甲基-1-[2-(4-氟-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)亚乙基氨基]-吡咯烷-2-酮在氮气下，将三氟化硼乙醚合物(0.25mL，1.98mmol)加入到2-(4-氟-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酮(0.45g，1.98mmol)的四氢呋喃(6.6mL)溶液中并搅拌30分钟。加入(R)-1-氨基-5-苄氧基甲基-吡咯烷-2-酮(0.43g，1.98mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液并搅拌得到的混合物1小时。真空浓缩该混合物，残留物经二氧化硅柱层析(30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物380mg(45％)，为黄色泡沫物。
1H NMR(CDCl3)δ7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11-7.32(m，8H)，6.81(td，J＝8.7，2.0Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.30-4.43(m，2H)，3.80(m，1H)，3.39-3.51(m，2H)，2.51-2.63(m，4H)，2.23-2.41(m，1H)，1.86-2.04(m，2H)。
制备3594-(4-氯-苯基)-1-[2-(4-氟-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-亚乙基氨基]-吡咯烷-2-酮采用类似于制备358的方法但是使用1-氨基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-2-酮(1.47g，7.0mmol)，得到标题化合物1.56g(53％)，为黄色泡沫物。
1H NMR(CDCl3)δ7.55-7.66(m，1H)，7.15-7.45(m，7H)，6.89-7.07(m，3H)，4.61(d，J＝15.4Hz，1H)，4.28(d，J＝15.4Hz，1H)，3.54-3.71(m，2H)，3.26-3.42(m，1H)，2.75-2.89(m，1H)，2.58(s，3H)，2.46-2.56(m，1H)。
制备360(S)-5-苄氧基甲基-1-[2-(4-氟-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-亚乙基氨基]-吡咯烷-2-酮将(S)-1-氨基-5-苄氧基甲基-吡咯烷-2-酮(0.5g，2.27mmol)和2-(4-氟-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酮(0.52g，2.27mmol)在甲苯(2.5mL)中的混合物在装配有Dean-Stark装置的圆底烧瓶中回流1小时。真空浓缩该混合物，残留物经二氧化硅层析(40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物500mg(52％)，为淡黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11-7.32(m，8H)，6.81(td，J＝8.7，2.0Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.30-4.43(m，2H)，3.80(m，1H)，3.39-3.51(m，2H)，2.51-2.63(m，4H)，2.23-2.41(m，1H)，1.86-2.04(m，2H)。
制备3614-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-[3-(嘧啶-2-基硫基)-丙氧基]-喹啉将7-(3-氯-丙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉(0.060g，0.148mmol)、2-巯基嘧啶(0.033g，0.296mmol，2.0当量)和碘化钾(0.010g，0.120mmol，0.80当量)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中混和，将该反应物于60℃加热72小时。将该混合物置于10g SCX树脂柱上。依次用9∶1二氯甲烷∶甲醇(2×120mL)、4∶1二氯甲烷∶甲醇(2N氨)(2×125mL)和甲醇(2N氨)(125mL)洗涤树脂。蒸发氨的洗液至干，残留物经硅胶层析(20g，99∶1二氯甲烷∶甲醇(2N氨))，得到0.054g(76％)所需产物，为褐色固体。
MS ES+m/e482(M+1)。
通过类似的方法制备下列化合物(除非另外指明)

制备3682-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸乙酯将(6-甲基-吡啶-2-基)-丙炔酸乙酯(3g，15.9mmol)和3a H-吡咯烷并[1，2-C]1，2，3-二唑啉-3-酮(2g，15.9mmol)的溶液在二甲苯(50mL)中于150℃加热48小时。冷却该混合物并真空浓缩。粗品残留物经二氧化硅层析(乙酸乙酯)，得到标题化合物1.6g(37％)，为棕色固体。
MS ES+m/e272(M+1)。
制备3692-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸将2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸乙酯(1.6g，5.9mmol)和2 N氢氧化钠(6mL，29mmol)的无水乙醇(50mL)溶液回流5小时。将该混合物冷却至室温并真空浓缩。使残留物悬浮于水中，用1N盐酸酸化至pH5。用二氯甲烷提取水溶液3次。合并有机提取物，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物1.4g(97％)，为白色固体。
MS ES-m/e242(M-1)。
制备3703-溴-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑将2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸(1.4g，5.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液用N-溴代琥珀酰胺(1g，5.6mmol)处理并于室温下搅拌16小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤3次、用盐水洗涤1次，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物1.5g(94％)，为淡黄色固体。
MS ES+m/e278(M+1)。
制备3714-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-甲酸将氢氧化锂一水合物(0.65g，15.6mmol)加入到4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-甲酸甲酯(1.44g，3.89mmol)的2∶1四氢呋喃/水(30mL)溶液中，于室温下搅拌18小时并真空浓缩。残留物经SCX树脂纯化(2N氨的甲醇溶液)，得到标题化合物1.22g(88％)，为褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.91(m，1H)，8.55(m，1H)，7.48-7.85(m，7H)，7.41(m，1H)，7.09(m，1H)，4.22(m，2H)，2.81(m，2H)，2.60(m，2H)。
通过类似的方法制备下列化合物(除非另外指明)

制备374(S)-6-苄氧基甲基-3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑采用类似于制备360的方法，但是使用(S)-5-苄氧基甲基-1-[2-(4-氟-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-亚乙基氨基]吡咯烷-2-酮(0.5g，1.16mmol)，得到标题化合物325mg(68％)，为浅棕色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.50(t，J＝8.8Hz，1H)，7.17-7.47(m，8H)，6.96-7.06(m，3H)，4.61(m，1H)，4.50(s，2H)，3.98(dd，J＝9.8，3.2Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.8，5.6Hz，1H)，2.68-3.05(m，4H)，2.54(s，3H)。
MS APCI+m/e414(M+1)。
制备3755-氯甲基-2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯于室温下，将(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基)-甲醇(1.0g，5.32mmol)的四氯化碳(10.6mL)溶液加入到聚合物-荷载的三苯膦(3.5g，3mmol/g，10.6mmol)中。将该反应物于80℃加热3小时，冷却至室温，过滤，用二氯甲烷洗涤该固体。真空浓缩滤液，得到标题化合物0.79g(72％)，为澄清的橙色油状物.
MS CI+m/e207(M+1)。
通过前述方法，基本相同地制备下列化合物(除非另外指明)

制备378甲烷磺酸2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基甲酯将[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-喹啉-4-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基]-甲醇(30mg，0.07mmol)和4-二甲基氨基吡啶(催化量)的吡啶(0.2mL)溶液冷却至0℃，用甲磺酰氯(8mL，0.105mmol)处理并搅拌30分钟。于室温下搅拌该混合物30分钟，用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物30mg(86％,)，为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ8.90(d，J＝4.0Hz，1H)，8.45(d，J＝4.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55-7.70(m，2H)，7.36-7.48(m，2H)，7.05-7.30(m，3H)，4.80-4.90(m，2H)，4.65-4.75(m，1H)，2.65-3.05(m，7H)。
通过类似的方法制备下列化合物(除非另外指明)


制备3874-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯向4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇(0.27g，0.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的悬浮液中加入4-溴哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.29mL，2.28mmol)和碳酸铯(1.5g，4.57mmol)。将该混合物于80℃加热48小时并真空浓缩。使残留物溶于二氯甲烷中，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥和真空浓缩。经快速层析纯化(二氧化硅，7％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物262mg(61％,)，为黄色油状物。
MS ES+m/e512(M+1)。
通过前述方法，制备下列化合物(除非另外指明)


制备3944-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-2-甲酸乙酯和4-(3-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-喹啉-2-甲酸乙酯

将3a H-吡咯烷并[1，2-C]1，2，3-二唑啉-3-酮(28mg，0.22mmol)和4-吡啶-2-基乙炔基-喹啉-2-甲酸乙酯(0.11g，0.33mmol)在二甲苯(2.2mL)中的混合物在油浴中回流96小时。真空除去溶剂，残留物经二氧化硅层析(0-1％甲醇的氯仿溶液，每150mL溶剂含有3滴氢氧化铵)，得到9.1mg区域异构体1和28.6mg区域异构体2。
区域异构体11H NMR(CDCl3)δ8.26(d，2h)，8.04(s，1H)，7.69(d，1H)，7.63(t，1H)，7.39(t，1H)，7.35(t，1H)，7.25(d，1H)，6.79(t，1H)，4.47(四重峰，2H)，4.31(t，2H)，2.82(m，2H)，2.65(五重峰，2H)，1.40(t，3H)；MS ES+m/e385(M+1)。
区域异构体21H NMR(CDCl3)δ8.39(d，1H)，8.27(d，1H)，8.20(s，1H)，7.90(d，1H)，7.65(t，1H)，7.37(t，1H)，7.18(t，1H)，6.57(d，1H)，4.26(t，2H)，3.26(t，2H)，2.70(五重峰，2H)，1.38(t，3H)；MS ES+m/e385(M+I)。
制备3952-(2-羟基乙基)-3-羟基甲基-5-吡啶-2-基-4-喹啉-4-基-吡唑于室温下，向2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[5，1-c]吗啉-4-酮(0.50g，1.46mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化锂铝(0.50g，13.1mmol)。将该混合物搅拌2h，用1N氢氧化钠溶液猝灭，在二氯甲烷和水中分配。干燥(硫酸钠)有机部分，过滤并真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(10％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物0.35g(70％)，为灰白色固体。
对C20H19N4O2(p+1)的TOF MS ES+精确质谱计算值m/z＝347.1508。实测值347.1496。
通过前述方法，基本相同地制备下列化合物(除非另外指明)

制备3973-乙氧基羰基-5-吡啶-2-基-4-喹啉-4-基-吡唑将2-喹啉-4-基-1-吡啶-2-基乙酮(1.00g，4.0mmol)和肼一水合物(1.0mL)的乙醇(200mL)溶液回流加热2小时。将该混合物真空浓缩至干，使残留物溶于吡啶(50mL)中，冷却至0℃，用20分钟滴加乙基草酰氯(0.60mL，5.4mmol)进行处理。将该混合物温热至室温，搅拌2小时，回流加热3小时。真空浓缩该混合物，使残留物分配于二氯甲烷和水之间。干燥(硫酸钠)有机部分，过滤并真空浓缩，得到标题化合物0.6g(44％，)，为白色固体，其从乙醚中结晶。
1H NMR(CDCl3)δ12.43(br s，1H)，9.02(d，J＝ 5Hz，1H)，8.56(br s，1H)，8.32(d，J＝7Hz，1H)，7.76(t，J＝7Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.33(br s，1H)，7.17(t，J＝7Hz，1H)，4.11(m，1H)，0.90(t，J＝7Hz，1H)。
MS ES+m/e345.0(M+1)。
制备3985-吡啶-2-基-4-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-醇于0℃，向(1-吡啶-2-基-2-喹啉-4-基-亚乙基)-肼(2.0g，7.6mmol)的吡啶(20mL)溶液中滴加入氯代甲酸乙酯(2mL)。将该混合物温热至室温并搅拌2小时。将该溶液回流12小时并真空浓缩。残留物用二氯甲烷/甲醇处理，真空过滤收集沉淀，用乙醇研磨沉淀，得到标题化合物300mg(13％)，为白色固体。
MS ES+m/e288.9(M+1)。
制备399[2-甲基-2-({4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-羰基}-氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯向4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-甲酸(0.16g，0.43mmol)、(2-氨基-2-甲基丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.09g，0.47mmol)、EDC(0.09g，0.47mmol)、1-羟基苯并三唑(0.06g，0.47mmol)的二氯甲烷(8.6mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.25mL，1.29mmol)。于室温下搅拌该混合物18小时，真空浓缩。使残留物溶于乙酸乙酯，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(甲醇/二氯甲烷/2∶98)，得到标题化合物0.21g(91％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.93-8.86(m，1H)，8.51(s，1H)，7.79(s，2H)，7.39-7.23(m，2H)，7.08-7.00(m，1H)，6.93-6.85(m，1H)，532-5.20(m，1H)，4.42-4.31(m，2H)，3.41-3.32(m，2H)，2.89-2.78(m，2H)，2.75-2.61(m，2H)，2.26(s，3H)，1.54-1.41(m，15H)。
通过前述方法，制备下列化合物(除非另外指明)

制备4014-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯向4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇(0.27g，0.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的悬浮液中加入4-溴哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.29mL，2.28mmol)和碳酸铯(1.5g，4.57mmol)。将该混合物于80℃加热48小时并真空浓缩。使残留物溶于二氯甲烷中，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥和真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(7％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物262mg(61％)，，为黄色油状物。
MS ES+m/e512(M+1)。
通过前述方法，制备下列化合物(除非另外指明)

制备403[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酸于室温下，向[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酸乙酯(250mg，0.6mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入1N氢氧化锂(1.2mL，1.2mmol)。将该混合物于60℃加热4小时。将该混合物冷却至室温并真空浓缩。使残留物溶于水中，用1N盐酸酸化至pH＝6。用二氯甲烷提取水溶液5一次。干燥(硫酸钠)合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，得到标题化合物150mg(65％)，为灰白色固体。
MS ES-m/e385(M-1)。
制备4044-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-喹啉将甲烷磺酸四氢-呋喃-2-基甲酯(0.70g，3.66mmol)、4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇(400mg，1.22mmol)和碳酸铯(2.38g，7.32mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物于60℃加热42小时。真空浓缩该混合物，残留物经层析，得到标题化合物79mg(15％)，为褐色固体。
MS APC+m/e413(M+1)。
通过前述方法，制备下列化合物，除非另外指明。

实施例16-溴-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉

向用己烷-洗涤的氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，347mg，50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的悬浮液中加入1-[2-(6-溴-喹啉-4-基)-1-吡啶-2-基-亚乙基氨基]-吡咯烷-2-酮(2.2g，5.37mmol)。在氮气氛下将得到的混合物于80-85℃加热18小时。将该反应物调节至pH2，用固体碳酸钠中和。产物用乙酸乙酯提取，经硫酸钠干燥和真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(二氯甲烷至2％甲醇/二氯甲烷)，得到无色固体，1.145g(54％)。
MS ES+m/e391.2 & 393.2(M+1)。
通过所述方法，制备下列化合物(除非另外指明)













实施例1093-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑

将3-溴-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2b]吡唑(99mg，0.36mmol)、3，4-亚甲二氧基苯基硼酸(65mg，0.39mmol)、(PPh3)4Pd(20mg，0.02mmol)、1N碳酸钠水溶液(500μL，0.5mmol)在甲苯(5mL)和甲醇(1mL)中的混合物用氩气吹洗10分钟，在氮气下，于80℃加热30小时。冷却该混合物，在水和乙酸乙酯中分配，用水和盐水洗涤有机部分，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。粗品残留物经二氧化硅层析(乙酸乙酯)，得到标题化合物10mg(9％)，为黄色固体。
MS ES+m/e320(M+1)。
通过所述方法制备下列化合物(除非另外指明)

实施例1164-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-甲酸甲酯

向乙酸钠(0.84g，10.2mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(42mg，0.05mmol)在甲醇(40mL)中的混合物中加入6-溴-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉(1.0g，2.56mmol)。将该混合物于90℃、68psi一氧化碳下加热24小时。冷却混合物，过滤并真空浓缩。使产物分配于乙酸乙酯和水之间。有机层经硫酸钠干燥和真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(二氯甲烷至2％甲醇/二氯甲烷)，得到固体918mg(97％)。
MS ES+m/e371.2(M+1)。
通过所述方法，制备下列化合物(除非另外指明)

实施例1202-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[5，1-c]吗啉

向2-(2-羟基乙基)-3-羟基甲基-5-吡啶-2-基-4-喹啉-4-基-吡唑(0.10g，0.29mmol)的冷却至0℃的四氢呋喃(10mL)溶液中加入NaH(0.04g，50％在矿物油中)。将该混合物于室温下搅拌2小时，用30分钟滴加入甲磺酰氯(0.065g，0.57mmol)。用水猝灭该反应，用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(10％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物31mg(33％)，为白色固体。
对C20H16N4O(p+1)的TOF MS ES+精确质谱计算值m/z＝329.1402。
实测值329.1409。
实施例1212-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[5，1-c]吗啉-4-酮 将3-乙氧基羰基-5-吡啶-2-基-4-喹啉-4-基-吡唑(0.35g，1.00mmol)、2-溴乙醇(0.15g，1.12mmol)和碳酸铯(0.50g，1.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物于60℃加热2小时。将该混合物冷却至室温并倾入到乙酸乙酯(60mL)中。用水洗涤有机部分，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物110mg(32％)。
对C20H15N4O2(p+1)的TOF MS ES+精确质谱计算值m/z＝343.1195。实测值343.1179。
实施例122二甲基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺 将7-(3-氯-丙氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉(54mg，0.13mmol)、碘化钠(5mg，0.03mmol)和在四氢呋喃(3mL，6mmol)中的2N二甲基胺的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液于100℃加热48小时。冷却该混合物，真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(100％乙酸乙酯-10％甲醇的乙酸乙酯溶液)，得到标题化合物41mg(74％)，为棕色固体。
C25H28N5O(p+1)的TOF MS ES+精确质谱计算值m/z＝414.2294实测值414.2313通过所述方法制备下列化合物(除非另外指明)








实施例1782-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-异吲哚-1，3-二酮

将4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇(0.100g，0.305mmol)、N-(3-溴丙基)-邻苯二甲酰亚胺(0.163g，0.609mmol，2.0当量)和碳酸铯(0.248g，0.761mmol，2.50当量)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中混和，将该反应物于60℃加热48小时。该反应物用水(1mL)稀释，使该反应混合物分配于乙酸乙酯(6mL)和水(5mL)之间。除去有机层，将其置于10g SCX树脂柱上。顺序用二氯甲烷(20mL)和4∶1二氯甲烷/2N氨的甲醇溶液(125mL)洗涤树脂。将较后的部分蒸发至于，残留物经硅胶层析(20g)(9∶1乙酸乙酯∶甲醇(2N氨))，得到所需产物，为褐色固体，0.117g(75％)。
MS ES+m/e516(M+1)。
通过所述方法制备下列化合物(除非另外指明)



实施例2015-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基甲基]-吡咯烷-2-酮

将(R)-(-)-5-(羟基甲基)-2-吡咯烷酮(315mg，2.74mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液用甲磺酰氯(320mg，2.74mmol)处理并于60℃加热5小时。该反应混合物用N，N-二甲基甲酰胺(1mL)稀释，加入4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇(200mg，0.91mmol)。将该混合物于60℃再搅拌16小时，冷却至室温，分配于乙酸乙酯和水之间。用水洗涤有机部分3次、用盐水洗涤1次，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。粗品残留物经二氧化硅层析(89％二氯甲烷10％甲醇1％浓氢氧化铵)，得到标题化合物32mg(8％)，淡红色固体。
MS ES+m/e426(M+1)。
通过所述方法制备下列化合物(除非另外指明)


实施例2074-[2-(6-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉1-氧化物

向4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉(133mg，0.41mmol)的二氯甲烷溶液中加入间-氯过苯甲酸(248mg，1.44mmol)，将得到的混合物搅拌3小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用盐水洗涤1次，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物140mg(96％)，为白色泡沫物。
对C21H19N4O2(p+1)的TOF MS ES+精确质谱计算值m/z＝359.1508。实测值359.1516。
通过上述方法基本相同地制备下列化合物(除非另外指明)


实施例2233-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙烯酸甲酯

将氮气鼓泡通入7-溴-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉(0.050g，0.12mmol)、三丁胺(0.032mL，0.17mmol)、丙烯酸甲酯(0.02mL，0.24mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的甲苯(1.0mL)溶液中20分钟。加入Pd(OAc)2(0.002g，0.006mmol)和三(邻-甲苯基)膦(0.007g，0.021mmol)，向该反应混合物中鼓泡通入氮气10分钟。将该混合物加热至80℃24小时。加入另一份Pd(OAc)2(0.002g，0.006mmol)和三(邻-甲苯基)膦(0.007g，0.021mmol)，再继续加热24小时。冷却该反应物并真空浓缩，残留物经二氧化硅层析(2％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物0.49g(97％)，为淡黄色固体。
MS APCI+m/e411(M+1)。
通过上述方法制备下列化合物(除非另外指明)


实施例2274-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-7-乙烯基-喹啉

将氮气鼓泡通入7-溴-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉(0.050g，0.14mmol)和三丁基乙烯基锡(0.079mL，0.22mmol)的甲苯(2.0mL)溶液中20分钟。加入Pd(PPh3)2Cl2，并向该反应混合物中再鼓泡通入氮气10分钟。将该混合物加热至90℃24小时，真空浓缩和残留物经二氧化硅层析(用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到标题化合物0.030g(61％)，为淡黄色固体。
MS APCI+m/e353(M+1)。
实施例2284-[2-(6-苄基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉

于室温、搅拌下，将氯化锌(II)(0.34mL，1.0M溶液，0.34mmol)加入到氯化苄基镁(0.15mL，2.0M溶液，0.31mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中。15分钟后，加入Pd(PPh3)2Cl2(5.4mg，0.0076mmol)，接着加入4-[2-(6-溴-吡啶-2-基)-5，6二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉(60mg 0.153mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。该反应混合物于室温下搅拌18小时，用饱和氯化铵水溶液(1mL)猝灭。真空浓缩反应混合物，过滤，残留物经二氧化硅层析(20-50％丙酮/己烷)，得到标题化合物33.4mg(54％)，为白色固体。
MS(CI，甲烷)m/e403(M+1)。
通过以上方法，基本相同地制备下列化合物.除非另外指明。

实施例2304-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-甲酸

于室温下，向4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-甲酸乙酯(250mg，0.6mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入1N氢氧化锂(1.2mL，1.2mmol)。将该混合物于60℃加热4小时。将该混合物冷却至室温并真空浓缩。将该混合物用水稀释并用1N盐酸酸化至pH6。用二氯甲烷提取水溶液5次。干燥(硫酸钠)合并的有机提取物，过滤并真空浓缩，得到标题化合物150mg(65％)，为灰白色固体。
MS ES-m/e369(M-1)。
通过以上方法制备下列化合物(除非另外指明)


实施例2354-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-N-环戊基-甲酰胺

将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(53mg，0.30mmol)、HOBT(24mg，0.28mmol)、环戊基胺(0.03mL，0.30mmol)和4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-甲酸(90mg，0.25mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物于室温下搅拌18小时。真空浓缩该混合物，残留物经二氧化硅层析，得到标题化合物31mg(31％，)，为白色固体。
MS APC+m/e424(M+1)。
通过以上方法制备下列化合物(除非另外指明)



实施例2591-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酮

向[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酸(150mg，0.39mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入草酰氯(490mg，3.9mmol)和1滴N，N-二甲基甲酰胺。于室温下搅拌该混合物5小时，真空浓缩，通过与氯仿共蒸发3次除去残留的溶剂，得到[4-(2-吡啶-2-基-5，6二氢-4H-吡咯并[1，2-b吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酰氯，为黄色固体。于室温下，向[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-乙酰氯(50mg，0.12mmol)的二氯甲烷溶液中加入1-甲基-哌嗪(62mg，62mmol)，将该混合物搅拌2.5小时。将该混合物分配于二氯甲烷和水之间，干燥(硫酸钠)有机部分，过滤并真空浓缩。粗品残留物经二氧化硅层析(89％二氯甲烷10％甲醇1％浓氢氧化铵)，得到标题化合物28mg(48％)，为浅棕色固体。
MS ES+m/e469(M+1)。
通过以上方法基本相同地制备下列化合物(除非另外指明)

实施例2704-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-N-(2-二甲基氨基-乙基)-甲酰胺

将4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑3-基]-喹啉-6-甲酸甲酯(0.055g，0.14mmol)的2-N，N-二甲基氨基乙基胺(1.5mL)溶液于100℃加热24小时。真空浓缩该混合物，残留物经二氧化硅层析(100％乙酸乙酯)，得到标题化合物0.045g(74％)，为淡黄色固体。
MS APCI+m/e441(M+1)。
通过以上方法基本相同地制备下列化合物(除非另外指明)



实施例2954-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-磺酰胺

将分子氯鼓泡通入7-苄硫基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉(190.2mg，0.44mmol)的水中(0.3mL)和冰醋酸(1.8mL)溶液中10分钟。将得到的溶液分为6份，装入4mL小瓶中并浓缩。一瓶用7M氨的甲醇溶液处理10分钟。真空浓缩该混合物，残留物经二氧化硅层析(二氯甲烷，2％和5％甲醇/二氯甲烷)，得到所需产物，(17mg)，为无色油状物。
MS ES+m/e3923(M+1)。
通过以上方法基本相同地制备下列化合物.除非另外指明。


实施例3024-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基胺

将7-溴-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉(135.0mg，0.34mmol)、叔丁醇钠(64.0mg，0.62mmol)和二苯酮亚胺(91.0mg，0.51mmol)的甲苯(3mL)溶液用氮气脱气20分钟。向该溶液中加入三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(1.0mg，0.0011mmol)和2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(1.5mg，0.0024mmol)，将该混合物用氮气脱气另外10分钟。将该混合物于80℃加热24小时，冷却至室温，用饱和氯化铵猝灭，用氯仿提取。用水和盐水洗涤合并的有机部分，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。使残留物溶于1M盐酸(5mL)中，回流加热2.5小时。真空浓缩该混合物，残留物用饱和碳酸氢钠中和。得到的混合物用氯仿提取氯，真空浓缩有机部分，得到所需产物为黄色固体，96.5mg(85％)。
MS ES+m/e327.9(M+1)。
实施例3032-二甲基氨基-N-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-7-基]-乙酰胺

将二甲基氨基-乙酰氯(620.0mg，13.33mmol)、4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基胺(75mg，0.23mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(10.2mg，0.09mmol)在无水吡啶(1mL)中的混合物回流72小时。将该混合物用饱和碳酸氢钠溶液处理，用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，残留物经二氧化硅层析((5％-20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到黄色油状物62.3mg(67％)。
MS ES+m/e413.1(M+1)。
通过以上方法制备下列化合物(除非另外指明)


实施例3111-2-二甲基氨基-乙基)-3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-脲

向4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基胺(38.1mg，0.11mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(4.2mg，0.034mmol)在无水吡啶(1mL)中混合物中加入20％光气的甲苯(80μL，0.76mmol)溶液。于50℃搅拌得到的混合物18小时，用N，N-二甲基乙二胺(0.5mL)处理并搅拌4小时。真空浓缩该混合物，使残留物分配于乙酸乙酯和盐水之间。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，真空浓缩，残留物经二氧化硅层析(10％甲醇的二氯甲烷溶液-水/甲醇/二氯甲烷∶0.5∶3∶7)，得到所需产物，t14.2mg(29％)。
MS ES+m/e442.1(M+1)。
通过以上方法，基本相同地制备下列化合物(除非另外指明)

实施例3197-溴-2-异丙基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉

于室温下，将2M的氯化异丙基镁的四氢呋喃(65μL，0.13mmol)溶液加入到7-溴-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2b]吡唑-3-基)-喹啉(50.0mg，0.13mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中，并搅拌2小时。
将该混合物冷却至-78℃，加入三乙胺(21.4μL，0.154mmol)和甲磺酰氯(11μL，0.14mmol)。将该混合物温热至室温并使静置18小时。将该混合物用水处理、用乙酸乙酯提取，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(二氯甲烷-75％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到标题化合物，为固体，4.5mg(9％)。
MS ES+m/e433.1 & 435.1(M+1)。
实施例3202-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]喹啉-6-基}-丙-2-醇 将4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-甲酸甲酯(0.06g，0.16mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液冷却至-78℃，用氮气脱气20分钟。向该溶液中加入3M氯化甲基镁的四氢呋喃(0.17mmol，0.06mL)溶液，将得到的混合物于0℃搅拌2小时。将该混合物用饱和氯化铵处理，用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(100％乙酸乙酯)，得到标题化合物17mg(28％)，为灰白色泡沫物。
MS APCI+m/e385(M+1)。
实施例3217-(3-氯-丙硫基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉 向制备号21，3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基硫基]-丙-1-醇(25.0mg，0.062mmol)的无水吡啶(0.1mL)溶液中加入甲苯磺酰氯(60.0g，0.31mmol)，将得到的混合物于室温下搅拌72小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯提取得到的溶液。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。残留物经二氧化硅(5％-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到所需产物11.2mg(43％)。MS ES+m/e421.1(M+1)。
实施例3227-溴-4-(4-氯-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉 将1M磺酰氯的二氯甲烷(20mL，20mmol)溶液加入到7-溴-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉(2.2g，5.62mmol)的无水吡啶(50mL)溶液中。将该混合物搅拌18小时并真空浓缩。使残留物分配于氯仿和饱和氯化钠中。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，真空浓缩，残留物经二氧化硅层析(二氯甲烷-20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物，为红色固体，1.8g(75％)。
MS ES+m/e424.7 & 426.7(M+1)。
通过以上方法基本相同地制备下列化合物.除非另外指明。

实施例3253-(7-溴-喹啉-4-基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-4-醇

将7-溴-4-(4-氯-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉(765.0mg，1.80mmol)在15％(v/v)N-甲基吡咯烷酮水溶液(15mL)中的溶液于120℃加热18小时。真空浓缩该混合物，残留物经二氧化硅层析(二氯甲烷-20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到黄色固体，408.0mg(60％)。
MS ES+m/e406.8和408.8(M+1)。
通过以上方法制备下列化合物(除非另外指明)

实施例3283-(7-溴-喹啉-4-基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-吡咯并[1，2-b]吡唑-4-酮 向3-(7-溴-喹啉-4-基)-2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H吡咯并[1，2-b]吡唑-4-醇(89.0mg，0.22mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液中加入Dess-Marin periodinane(301.0mg，0.71mmol)，将得到的混合物搅拌18小时。该反应混合物经二氧化硅层析(二氯甲烷-20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到黄色固体78mg(88％)。
MS ES+m/e404.7和406.7(M+1)。
实施例3293-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-苯甲腈 和3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-苯甲酰胺 将4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-7-醇(1.42g，4.30mmol)、3-氟代苯甲腈(550.0mg，4.5mmol)、18-冠-6醚(80.0mg，0.37mmol)和37％(w/w)载于氧化铝上的氟化钾(3.5g)在二甲亚砜(12mL)中的混合物于140℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，用氯仿洗涤该固体。用盐水洗涤有机滤液，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(二氯甲烷-20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到黄色油状物。
3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]苯甲腈；MS ES+m/e430.1(M+1)。
3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]苯甲酰胺；MS ES+m/e447.8(M+1)。
通过以上方法制备下列化合物(除非另外指明)

实施例334N，N-二甲基-3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-7-基氧基]-硫代苯甲酰胺 将Lawasson′s试剂(1.01g，2.49mmol)加入到在甲苯(10mL)中的N，N-二甲基3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]苯甲酰胺(0.72g，1.51mmol)溶液中。将得到的混合物于120℃加热45分钟。真空浓缩该混合物，残留物经二氧化硅层析(二氯甲烷-20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到红色固体556mg(75％)。
MS ES+m/e491.8(M+1)。
实施例335二甲基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-17-基氧基]-苄基}-胺 向阮内镍和肼-一水合物(0.5mL，10.17mmol)在甲醇(5mL)中的回流混合物中加入在甲醇(20mL)中的N，N-二甲基-3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-硫代苯甲酰胺(311.0mg，0.63mmol)。将该混合物搅拌10分钟，冷却至室温，过滤并真空浓缩。残留物经HPLC(C18柱)层析，得到标题化合物60.2mg(20％)。
MS ES+m/e462.0(M+1)。
实施例3364-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-1H-喹啉-2-酮 向4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2b]吡唑-3-基]-喹啉-1-氧化物(103mg，0.30mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入三氟乙酸酐(425μL，3.0mmol)。将该混合物搅拌40小时，倾入水中，用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至8。将该混合物用乙酸乙酯提取3次，合并的有机提取物用水洗涤3次，用盐水洗涤1次，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。残留物用10％丙酮/90％二氯甲烷研磨并过滤。减压干燥固体，得到标题化合物11.6mg(10％)，为黄色固体。
对C23H22ClN4O2(p+1)的TOF MS ES+精确质谱计算值m/z＝343.1559。实测值343.1550。
实施例3374-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇 于室温下，向7-甲氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉(53mg，0.16mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入乙硫醇钠(133mg，1.6mmol)。将该溶液回流4小时，冷却，真空浓缩。使残留物溶于甲醇中，并装入SCX柱中。用水、甲醇和7N氨的甲醇溶液洗柱。真空浓缩合适的部分，得到标题化合物28mg(56％)，为黄色固体。
C20H17N4O(p+1)的TOF MS ES+精确质谱计算值m/z＝329.1402。实测值329.1413。
通过以上方法制备下列化合物(除非另外指明)

实施例3396-甲氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇

向7-苄氧基-6-甲氧基-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉(17mg，0.04mmol)和10％载于活性炭上的钯(3mg)在无水乙醇(2mL)中的混合物中加入1，4-环己二烯(100mg，1.2mmol)。于室温下搅拌该混合物3小时，用甲醇(500μL)处理，于60℃加热3小时。冷却混合物，过滤，装填于SCX柱中。用水、甲醇和7N氨的甲醇溶液洗柱。真空浓缩合适的部分，得到标题化合物10mg(77％)，为黄色固体。
C21H19N4O2(p+1)的TOF MS ES+精确质谱计算值m/z＝359.1508实测值359.1520。
实施例3403-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙酸甲酯

向3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙烯酸甲酯(0.041g，0.1mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入10％Pd/C(0.1g)。将得到的混合物置于氢气氛下并搅拌18小时。将该混合物过滤并真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(2％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到所需产物，为淡黄色固体0.035g(85％)。
MS APCI+m/e413(M+1)。
通过以上方法制备下列化合物(除非另外指明)

实施例3437-氨基-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉

将7-溴-4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉(1.35g，3.34mmol)、叔丁醇钠(0.64g，6.68mmol)、二苯酮亚胺(0.91g，5.01mmol)在甲苯(30mL)中的混合物用氮气脱气20分钟。向该混合物中加入Pd2(dba)3(0.008g，0.008mmol)和BINAP(0.012g，0.019mmol)，再用氮气脱气10分钟。将该混合物于80℃加热24小时。加入饱和氯化铵(30mL)，用氯仿提取混合物。合并的有机部分用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和真空浓缩。使残留物溶于1∶1甲醇/1N盐酸(50mL)中，回流加热2小时。真空浓缩该混合物，使残留物分配于饱和碳酸氢钠和氯仿之间。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。残留物从含己烷的二氯甲烷(100mL)中沉淀，过滤收集，得到标题化合物1.10g(96％)，为黄色固体。
MS APCI+m/e342(M+1)。
实施例344N，N-二甲基-3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙酰胺 向3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2b]吡唑-3-基]-喹啉-7-基}-丙酸甲酯(0.30g，0.73mmol)和2M二甲基胺的甲醇溶液(1.05mL，2.1mol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入2M在己烷(1.64mL，3.25mmol)中的三甲基铝。将该溶液于40℃加热48小时。混合物用二氯甲烷(150mL)稀释，用饱和酒石酸钾(30mL)处理并搅拌18小时。分离有机部分，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物0.29g(89％)，为黄色泡沫物。
MS APCI+m/e426(M+1)。
实施例345N-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-乙酰胺

于室温下，向3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-7-基氧基]-丙胺(25mg，0.06mmol)的吡啶(1mL)溶液中加入乙酸酐(50μL，5.3mmol)。将该混合物搅拌2小时，真空浓缩，残留物经二氧化硅层析(89％二氯甲烷10％甲醇1％浓氢氧化铵)，得到标题化合物12mg(47％)，为浅棕色固体C25H26N5O2(p+1)的TOF MS ES+精确质谱计算值m/z＝428.2086。实测值428.2095。
通过以上方法制备下列化合物(除非另外指明)

实施例3472-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶-7-醇

将纯的1-(1-氮杂-2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-丙-1-烯基)哌啶-2，6-二酮(0.64g，1.8mmol)于180℃加热2小时。冷却后，使残留物冷却，使溶于二氯甲烷(15mL)中，冷却至-70℃，滴加1.0M的DIBAL-H的甲苯(1.9mL，1.9mmol)溶液进行处理。将该混合物搅拌0.5小时，，移去冷浴，再搅拌18小时。该反应物用饱和氯化铵水溶液稀释。将该混合物分配于乙酸乙酯和水之间。用水和盐水洗涤有机部分，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。残留物从含己烷的乙酸乙酯中沉淀，得到标题化合物，0.58g(62％)，为白色固体。
对C21H18N4O(p+1)的TOF MS ES+精确质谱计算值m/z＝343.1559。实测值343.1570。
实施例3487-乙酰氧基-2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶 将2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶-7-醇(0.04g，0.12mmol)和乙酸酐(0.2mL)的吡啶(2mL)溶液于室温下搅拌24小时。将该混合物分配于乙酸乙酯和水之间。用水和盐水洗涤有机部分，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(5％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物0.41g(91％)，为白色固体。
对C23H21N4O2(p+1)的TOF MS ES+精确质谱计算值m/z＝385.1665。实测值385.1668。
实施例349甲基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-胺

将甲基-{3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.2mmol)的三氟乙酸(3mL)溶液于室温下搅拌6小时。真空浓缩该混合物，通过与氯仿反复蒸发除去痕量的三氟乙酸。将残留物置于SCX柱上，用水、甲醇和7N氨的甲醇溶液洗涤。浓缩合适的部分，得到标题化合物40mg(50％)，为黄色油状物。
MS ES+m/e400(M+1)。
通过以上方法制备下列化合物(除非另外指明)

实施例352{6-[3-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基]-吡啶-2-基}-甲醇

将3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑(82mg，0.27mmol)的氯仿(2mL)溶液用过量的三氟乙酸酐处理，回流加热2小时，然后真空浓缩。残留物用过量的固体碳酸钾在甲醇中回流处理30分钟。浓缩混合物，然后分配于乙酸乙酯和水之间。浓缩乙酸乙酯部分，残留物经硅胶柱(10％吡啶乙酸乙酯)纯化，得到24mg(29％)标题化合物，为黄色泡沫物。
MS，EI+m/e310(M+1)。
实施例353[6-(3-喹啉-4-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇 向6-(3-喹啉-4-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯(0.550g，1.48mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入硼氢化锂(35.5mg，1.63mmol)。将该混合物搅拌1小时，加入另外的硼氢化锂(35.5mg，1.633mmol)，将得到的混合物于室温下搅拌16小时。缓慢加入4N盐酸(3mL)，将得到的混合物真空浓缩。使残留物溶于甲醇(10mL)中并在乙酸乙酯(150mL)和饱和碳酸钾(150mL)之间分配。用盐水(150mL)洗涤有机部分，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。残留物从含有己烷的乙酸乙酯中沉淀，得到296mg(58％)标题化合物。
MS ES+m/e342(M+1)。
实施例3544-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-苯酚 向3-(4-甲氧基-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑(72mg，0.24mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三溴化硼(0.3mL)。将该溶液于室温下搅拌3小时，然用甲醇猝灭。将该混合物真空浓缩至红色固体，使固体通过硅胶柱(二氯甲烷，乙酸乙酯，然后丙酮)。真空浓缩合适的二氯甲烷部分，得到4mg(5.8％)标题化合物。较大极性的部分经真空浓缩后，用氯化铵水溶液和甲醇处理。真空浓缩该混合物，残留物经硅胶柱纯化，如上洗脱。合并适当的部分，真空浓缩，得到另外49mg(71％)标题化合物。
MS ES+m/z292(M+1)。
实施例3557-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲氧基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉 向1M的氢化锂铝的四氢呋喃(0.60mL，0.59mmol)溶液中加入3-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(215mg，0.39mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)。将该混合物于65℃加热2小时，冷却至0℃，用饱和酒石酸钠水溶液稀释。将该混合物用氯仿提取，有机部分经二氧化硅层析，得到标题化合物112mg(67％)，为黄色泡沫物。
MS APC+m/e426(M+1)。
通过以上方法制备下列化合物(除非另外指明)

实施例3574-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-N-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基-乙基)-甲酰胺

将4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-7-N-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)-甲酰胺(0.12g，0.27mmol)、氰基硼氢化钠(0.038g，0.6mmol)和乙酸(0.077mL，1.3mmol)在甲醇(5mL)中的混合物冷却至0℃并搅拌10分钟。滴加入37％含水甲醛(0.086mL，3.1mmol)的甲醇(2mL)溶液。使该混合物温热至室温并搅拌1小时。该反应用饱和碳酸钾水溶液猝灭，真空浓缩。使残留物溶于氯仿中，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(8％甲醇/92％二氯甲烷)，得到标题化合物33mg(27％)，为白色泡沫物。
MS APC+m/e504(M+1)。
实施例358(S)-[3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基]-甲醇

向(S)-6-苄氧基甲基-3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑(0.3g，0.73mmol)的氯仿(1.0mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基碘(0.173mL，1.21mmol)。将该混合物搅拌2小时，用甲醇(10mL)稀释，搅拌10分钟，真空浓缩。使残留物溶于乙酸乙酯(50mL)中，用饱和硫代硫酸钠(2×50mL)，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)得到的溶液，过滤并真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(3％甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物149mg(64％)，为淡黄色固体。
MS APCI+m/e324(M+1)；熔点范围142-144℃。
通过以上方法基本相同地制备下列化合物.除非另外指明。

实施例360(S)-[3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基]-乙腈

将氰化钾(44mg，0.67mmol)、碘化四丁基铵(催化量)和(S)-甲烷磺酸3-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-6-基甲酯(54mg，0.135mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.35mL)和水(0.13mL)中的混合物于70℃加热4小时。冷却混合物，使溶于乙酸乙酯(20mL)中，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。残留物经二氧化硅层析(2％甲醇/氯仿)，得到标题化合物25mg(56％)。
MS APCI+m/e333(M+1)。
通过以上方法制备下列化合物(除非另外指明)

实施例3624-(3-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)-喹啉

向4-(2-(2-吡啶基)乙炔基)喹啉(0.230g，1mmol)的二甲苯(2mL)溶液中加3a H-吡咯-烷并[1，2-C]1，2，3-二唑啉-3-酮(0.252g，2mmol)，在氩气下，将得到的溶液在油浴中回流加热48小时，真空浓缩，残留物经二氧化硅层析(0-1％甲醇的氯仿溶液，每150mL溶剂含3滴氢氧化铵)，得到18mg标题化合物，为油状物。
MS ES+m/e313(M+1)。
实施例3634-(6-吡啶-2-基-2，3-二氢-吡唑并[5，1-b]唑-7-基)-喹啉二草酸盐(dioxylate salt) 向5-吡啶-2-基-4-喹啉-4-基2H-吡唑-3-醇(50mg，0.17mmol)、乙二醇(15mg，0.24mmol)和三-正丁基膦(100mg，0.50mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(120mg，0.48mmol)。将该溶液回流加热5小时，冷却，通过SCX柱过滤。残留物经二氧化硅层析(15∶1二氯甲烷∶甲醇)。将产物残留物转化为二草酸盐，得到标题化合物40mg(46％)。
1HN MR(CDCl3)δ8.81(d，J＝4Hz，1H)，8.42(m，1H)，8.11(d，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)， 7.65(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.46(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)，7.38(ddd，J＝8，7，1Hz，1H)7.24-7.29(m，2H)，7.06-7.10(m，1H)；MS ES+m/e315.0(M+1)。
对C19H15N4O(p+1)的TOF MS ES+精确质谱计算值m/z＝315.1246。
实测值315.1248。
实施例3643-[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-基]-唑烷-2-酮

于室温下，向[4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)喹啉-7-基]-氨基甲酸2-羟基-乙酯(40.2mg，0.097mmol)和三苯膦(35.0mg，0.14mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯(50μL，0.11mmol)溶液。将该混合物搅拌18小时，过滤，真空浓缩滤液。残留物经二氧化硅层析(2％-15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到所需产物，15.2mg(40％)。
MS ES+m/e398.0(M+1)。
通过所述方法制备下列化合物(除非另外指明)

实施例3664-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-7-(吡啶-4-基甲氧基)-喹啉

将4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-7-醇(0.100g，0.305mmol)，三苯膦(0.080g，0.305mmol)和4-吡啶基甲醇(0.033g，0.305mmol)在甲苯(1.0mL)中混和，用偶二羧酸二异丙基酯(0.062g，0.305mmol)处理。将得到的混合物于75℃加热18小时。用四氢呋喃稀释该混合物，于75℃加热24小时。将该混合物置于10gSCX树脂柱上，依次用二氯甲烷(120mL)、甲醇(60mL)和4∶1二氯甲烷/2N氨的甲醇(125mL)溶液洗涤。真空浓缩较后的部分，残留物经二氧化硅层析(9∶1乙酸乙酯∶2N氨的甲醇溶液)，得到所需产物，为褐色固体，0.035g(27％)。
MS ES+m/e420(M+1)。
通过以上方法制备下列化合物(除非另外指明)

实施例3687-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉

于0℃，将乙二胺(45mL，0.67mmol)滴加到2.0M三甲基铝的甲苯(0.5mL，1.0mmol)和4-(2-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基)-喹啉-6-甲酸甲酯(250.0mg，0.675mmol)的搅拌溶液中。将该混合物温热至室温，然后回流3小时。冷却该溶液，用水(0.5mL)和甲醇(1mL)稀释。将该混合物回流10分钟，冷却，过滤，用氯仿提取，用盐水洗涤有机部分。真空浓缩有机层，残留物经二氧化硅层析(10％-30％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物46mg(18％)，为黄色油状物。
MS ES+m/e381.0(M+1)。
实施例3694-[5-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉 (对映体A)通过用Chiralcel OD(50×500mm)柱(25∶75异丙醇/庚烷，于220nm处检测)进行制备性HPLC，将外消旋的4-[5-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉(110mg，0.26mmol)分离为纯的旋光对映体。合并含有第一次洗脱的化合物的部分并浓缩，得到标题化合物44mg(40％)，为灰白色泡沫物1H NMR(CDCl3)δ8.85(d，J＝4.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(td，J＝1.5，8Hz，1H)，7.35(td，J＝1.5，8Hz，1H)，7.20-7.30(m，4H)，6.85-7.10(m，4H)，4.80(dd，J＝8.4，11Hz，1H)，4.35(dd，J＝7，11Hz，1H)，4.15-4.25(m，1H)，3.30(dd，J＝8.4，16Hz，1H)，2.85(dd，J＝6，16Hz，1H)，2.30(s，3H)。
MS APCI+m/e421(M+1)。
实施例3704-[5-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉 (对映体B)通过用Chiralcel OD(50×500mm)柱(25∶75异丙醇/庚烷，于220nm处检测)进行制备性HPLC，将外消旋的4-[5-(4-氟-苯基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉(110mg，0.26mmol)分离为纯的旋光对映体。合并含有第二次洗脱的化合物的部分并浓缩，得到标题化合物，59mg(54％)，为灰白色泡沫物。
1H NMR(CDCl3)δ8.85(d，J＝4.5Hz，1H)，8.10(d，J ＝8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(td，J＝1.5，8Hz，1H)，7.35(td，J＝1.5，8Hz，1H)，7.20-7.30(m，4H)，6.85-7.10(m，4H)，4.80(dd，J＝8.4，11Hz，1H)，4.35(dd，J＝7，11Hz，1H)，4.15-4.25(m，1H)，3.30(dd，J＝8.4，16Hz，1H)，2.85(dd，J ＝6，16Hz，1H)，2.30(s，3H)。
MS APCI+m/e421(M+1)。
实施例3714-[2-(6-乙烯基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉 于室温下，将三丁基乙烯基锡(0.059mL，0.19mmol)加入到4-[2-(6-氯-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉，实施例101，(59mg，0.17mmol)的甲苯(0.7mL)溶液中。将氮气鼓泡通入该反应混合物中5分钟，加入四-(三苯膦)钯(0)(10mg，0.0085mmol)。再次向该溶液中鼓泡通入氮气2分钟，将该反应物加热至110℃18小时。
真空浓缩该反应物，经快速柱层析(二氧化硅，20-40％丙酮/己烷)纯化，得到标题化合物(35mg，62％)，为白色固体。
MS计算值338；MS(APCI)(M+1)339。
实施例3723-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-基}-丙烯酸 将3-{4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-基]-喹啉-6-基}-丙烯酸甲酯(0.040g，0.1mmol)溶于甲醇/水(3∶1，2mL)中。加入氢氧化锂(0.010g，0.25mmol)并搅拌该混合物18小时。除去溶剂，然后将残留物装入含有甲醇的SCX树脂柱中。用甲醇(50mL)洗柱，然后用2N氨/甲醇洗柱，得到所需产物，为淡黄色固体0.036g(92％)MS APCI+m/e397(M+1)。
如在以下说明书的方案部分中所述，通过以下方案测定在此公开的化合物对TGF-β的抑制。由此收集的数据显示如下。
TGF-β受体I和II的纯化和体外激酶反应对于TGF-βI型(RIT204D)和II型(RII WT)受体如下所简述表达6X-HIS标记的细胞质激酶结构域的每种受体并从Sf9昆虫细胞溶解产物中纯化。
将感染48-72小时的细胞沉淀溶于溶胞缓冲液(LB50mM Tris pH7.5，150mM NaCl、50mM NaF、新近加入20mM β-巯基乙醇的0.5％NP40、10mM咪唑、1mM PMSF、无1X EDTA的完全蛋白酶抑制剂(Boehringer Mannheim)中。
通过离心纯化细胞溶解产物，经0.45uM孔径过滤，然后通过Ni/NTA亲合力层析法(Qiagen)纯化。
层析方案用10CV LB平衡，上样，用10CV RIPA缓冲液(50mM Tris pH7.5，150mM NaCl，1％NP40，1mM EDTA，0.25％脱氧胆酸钠，加入新配制的20mM β-巯基乙醇，1mM PMSF)洗涤，用10CV LB，用10CV 1XKB(50mM Tris pH7.5，150mM NaCl，4mM MgCl2，1mM NaF，2mMβ-巯基乙醇)洗涤，用含200mM咪唑的1X KB线性梯度洗脱。
两种酶约为90％纯度并具有自磷酸化活性。
反应170-200nM酶在1X KB中，化合物在1X KB/16％DMSO(20uM-1nM终浓度，含4％DMSO终浓度)中系列稀释，通过加入在1X KB中的ATP混合物(4uM ATP/1 uCi33P-□-ATP终浓度)开始反应。
对于RIT204D，该反应物于30℃孵育1小时或对于RII WT孵育40分钟。中止反应并定量，用标准TCA/BSA沉淀到微孔FB玻璃纤维过滤板上，通过在MicroBeta JET上液体闪烁计数。
具有RIT204D IC50＜20.00(uM)的本发明化合物的代表性数据于表I中给出。
TGF-β受体I表1


具有RII WT IC50＜20.00(uM)的本发明化合物的代表性数据在表II中给出。
TGF-β受体II表II


MVILU p3TP-LUX测定通过标准转染技术和嘌呤霉素选择方案建立含有p3TP-Lux报道基因的稳定的Mv1Lu克隆(Cl)。如下所述，这种稳定的克隆用于筛实施例化合物抑制TGF-β依赖的荧光素酶生产的能力1.将MvI Lu Cl细胞置于WallacTMBlack Isoplates中。
2.使细胞粘附过夜。
3.除去培养基并用0.5％FBS DMEM培养基替换。
4.加入在含1％DMSO的0.5％FBS/DMEM中的系列稀释的化合物，以使最终的化合物浓度范围在20uM-0.1nM和最终的DMSO浓度为0.2％。
5.于37℃/5％CO2下孵育2小时。
6.将作为对照品的0.5％FBS/DMEM或将在0.5％FBS/DMEM(10pM的终浓度)中稀释的TGF-β1分别加入到-/+TGF-β孔中。
7.于37℃/5％CO2下孵育16-20小时。
8.除去培养基并用PBS清洗1次。
9.除去PBS，于室温下用1X Passive溶胞缓冲液(Promega)溶解细胞。
10.通过注射荧光素酶分析试剂11(PROMEGA)，在MicroBetaJET上计算相对荧光素酶活性。
上述分析在测定TGF-β的反应活性中的用途描述于Wrana等，Cell711003-1014(1992)中。
具有p3TP-LUX IC50＜20.00(uM)的本发明化合物的代表性数据在表III中给出。
MVILUp3TP-LUX/分析表III


p38α体外激酶分析活性p38a/SAPK2α购自Upstate Biotechnology(cat#；14-251)。
在分析中使用得自EGFR的已知的p38α酶作用物(Young等，(1997)JBC27212116-12121)。
在含有5nM p38a，62.5uM酶作用物和在1X KB/16％DMSO(最终的4％DMSOC浓度)中的40uM-0.2nM系列稀释的化合物的1X激酶缓冲液(25mM tris-HCl pH7.5，5mM β-甘油磷酸酯，2mM DTT，0.1mM Na3VO4，10mM MgCl2，1uM微囊藻素)中进行反应。通过加入含有在1XKB中的1uCi33p-γ-ATP的100uM ATP(终浓度)开始反应，于30℃孵育40分钟。用磷酸中止反应，在Millipore PH磷酸纤维素滤板上经用MicroBeta JET进行液体闪烁计数。
具有p38a IC50＜20.00(uM)的本发明化合物的代表性数据在表IV中给出。
p3α/SAPK2α表IV


KDR(VEGFR2)纯化和体外激酶分析如上所述用以下改进方法表达6X-HIS标记的细胞质激酶结构域的KDR并从Sf9昆虫细胞溶解产物中纯化将用于层析洗液和洗脱液的1X激酶缓冲液更换为100mMHEPES pH7.5，10mM MnCl2和5mM β-巯基乙醇。得到的物质约为40％纯度并具有酪氨酸自磷酸化活性。
反应在1XKB中的1ug酶，在1X KB/16％DMSO(含有4％DMSO终浓度的20uM-1nM终浓度)中的系列稀释的化合物，通过加入在1X KB中的ATP mix(1uM ATP/1uCi33P-□-ATP终浓度)开始反应。
反应于30℃孵育20分钟。中止反应，采用沉淀到Millipore FC玻璃纤维滤器中的标准TCA/BSA并在MicroBeta JET上经液体闪烁计数。
具有KDR IC50＜20.00(uM)的本发明化合物的代表性数据在表V中给出。
KDR(VEGFR2)表V


“以增强的TGF-β活性为特征”的疾病包括那些其中TGF-β的合成受到刺激从而TGF-β表现为增高的水平，或其中TGF-β潜在蛋白(latent protein)不应有地被活化或转化为活性的TGF-β蛋白，或其中TGF-β受体上调，或其中TGF-β蛋白显示出对疾病部位的细胞或细胞外基质的增强结合。因此，在任何情况下“增强的活性”表示其中TGF-β的生物学活性不应有地升高的任何疾病，而不论其原因为何。
已经发现许多疾病与TGF-β1的过量产生相关。TGF-β细胞内信号通道的抑制剂是纤维增生性疾病的有用的治疗药物。特别是，纤维增生性疾病包括与TGF-β的活性失调以及过度的纤维化相关的肾脏疾病包括肾小球肾炎(GN)，如系膜增殖性肾小球肾炎、免疫的肾小球肾炎和新月体性肾小球肾炎。其他肾脏疾病包括糖尿病肾病、肾间质纤维化、接受环孢菌素治疗的移植术后患者的肾纤维化以及HIV相关性肾病。胶原血管疾病包括进行性系统性硬化症、多发性肌炎、硬皮病、皮肌炎、嗜酸粒细胞性筋膜炎、硬斑病或那些与雷诺氏(Raynaud′s)综合征的发生相关的疾病。过度的TGF-β活性导致的肺纤维化包括成人呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化和肺间质纤维化常与自身免疫疾病相关，如系统性红斑狼疮和硬皮病、化学制品接触或变态反应。另一个与纤维增生性特征相关的自身免疫疾病是类风湿性关节炎。
与纤维增生性状态相关的眼科疾病包括视网膜再附着手术伴发的增生性玻璃体视网膜病、白内障摘除术联合眼内晶状体植入术以及青光眼引流手术后均与TGF-β1的过量产生相关。
可将与TGF-β1的过量产生相关的纤维化疾病分为慢性的状态如肾、肺和肝纤维化以及更急性的状态如皮肤瘢疤形成和再狭窄(Chamberlain，J.Cardiovascular Drug Reviews，19(4)329-344)。肿瘤细胞合成和分泌的TGF-β1还可导致免疫抑制，如可见于有迅速蔓延的脑或乳腺肿瘤的患者(Arteaga，et al.(1993)J.Clin.Invest.922569-2576)。在小鼠上利什曼原虫感染的进程可被TGF-β1彻底地改变(Barral-Netto，et al.(1992)Science 257545-547)。TGF-β1加剧病情，而TGF-β1抗体在遗传易感的小鼠上中止该病的进展。对利什曼原虫感染遗传有抵抗力的小鼠经过以TGF-β1给药后就成为易感的。
TGF-β1对细胞外基质沉积的深远影响已有综述(Rocco andZiyadeh(1991)in Contemporary Issues in Nephrology v.23，Hormones，autocoids and the kidney.ed.Jay Stein，Churchill Livingston，New Yorkpp.391-410；Roberts，et al.(1988)Rec.Prog.Hormone Res.44157-197而且包括对细胞外基质成分合成的刺激和降解的抑制。由于肾小球的结构和滤过性大部分决定于肾小球系膜的细胞外基质的组成和肾小球膜，则TGF-β1对肾脏具有深远影响也不足为奇了。在增殖性肾小球肾炎(Border，et al.(1990)Kidney Int.37689-695)和糖尿病肾病(Mauer，et al.(1984)J.Clin.Invest.741143-1155)中，系膜基质的积聚是这些疾病的明确的和决定性的病理学特征。TGF-β1水平在人糖尿病肾小动脉硬化时升高(advanced neuropathy)(Yamamoto，et al.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.901814-1818)。TGF-β1在许多动物模型中是肾纤维化形成的一个重要的介质(Phan，et al.(1990)Kidney Int.37426；Okuda，et al.(1990)J.Clin.Invest.86453)。已证实应用抗TGF-β1抗血清(Border，et al.(1990)Nature 346371)和一种可与TGF-β1结合的细胞外基质蛋白decorin(Border，et al.(1992)Nature 360361-363)可在大鼠上抑制实验诱导的肾小球肾炎。
TGF-β1过多导致皮肤疤痕组织形成。在大鼠愈合中的伤口边缘注射TGF-β1中和抗体已证实可抑制疤痕形成而不干扰伤口愈合的速度或伤口的抗张强度(Shah，et al.(1992)Lancet 339213-214)。同时血管生成减少，伤口中巨噬细胞和单核细胞数目减少，而且疤痕组织中紊乱的胶原纤维沉积量减少。
球囊血管成形术后平滑肌细胞的增生和细胞外基质在动脉上的沉积导致动脉壁进行性地增厚，TGF-β1可能是其中一个因素。因为这种增厚可使再狭窄的动脉的直径减少90％，而因为直径的减少大部分是由于细胞外基质而非平滑肌细胞体，仅仅减少细胞外基质的沉积就可能将这些血管打开50％。在未受损伤的猪动脉上以TGF-β1基因进行活体转染，TGF-β1基因的表达与细胞外基质的合成和增生均相关(Nabel，et al.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9010759-10763)。TGF-β1介导的增生不如PDGF-BB所介导的广泛，但是TGF-β1转染物使细胞外基质更广泛。在该基因转染猪模型中细胞外基质沉积与FGF-1(FGF的一种分泌形式)介导的增生没有相关性(Nabel(1993)Nature 362844-846)。
有几种类型的癌症中肿瘤产生的TGF-β1可能是有害的。在以一个表达鼠TGF-β1的媒介进行转染后，MATLyLu大鼠前列腺癌细胞(Steiner and Barrack(1992)Mol.Endocrinol 615-25)和MCF-7人乳腺癌细胞(Arteaga，et al.(1993)Cell Growth and Differ.4193-201)变得更致瘤的和易转移的。已发现在人前列腺癌和晚期胃癌中TGF-β1与血管形成、转移和不良预后相关(Wikstrom，P.，et al.(1998)Prostate 3719-29；Saito，H.et al.(1999)Cancer 861455-1462)。在乳腺癌中，不良预后与TGF-β升高相关(Dickson，et al.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84837-841；Kasid，et al.(1987)Cancer Res.475733-5738；Daly，et al.(1990)J.Cell Biochem.43199-211；Barrett-Lee，et al.(1990)Br.JCancer 61612-617；King，et al.(1989)J.Steroid Biochem.34133-138；Welch，et al.(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 877678-7682；Walker，etal.(1992)Eur.J.Cancer 238641-644)且已发现通过他莫西芬治疗诱导的TGF-β1升高(Butta，et al.(1992)Cancer Res.524261-4264)与他莫西芬治疗乳腺癌的失败相关(Thompson，et al.(1991)Br.J.Cancer 63609-614)。抗TGF-β1抗体在无胸腺的小鼠上抑制MDA-231人乳腺癌细胞的生长(Arteaga，et al.(1993)J.Clin.Invest.922569-2576)，该治疗与脾内自然杀伤细胞活性的增高相关。在裸鼠上以潜在的TGF-β1转染的CHO细胞也表现出降低的NK(自然杀伤)活性和加速的肿瘤生长(Wallick，et al.(1990)J.Exp.Med.1721777-1784)。因此，乳腺肿瘤分泌的TGF-β可能导致一种内分泌的免疫抑制。已证实在晚期乳腺癌患者中高血浆TGF-β1浓度预示其不良预后(Anscher，et al.(1993)N.Engl.J.Med.3281592-1598)。在大剂量化疗和自体骨髓移植前有高循环TGF-β的患者有发生肝脏静脉阻塞性疾病(占所有患者的15-50％，死亡率高达50％)和特发性间质性肺炎(占所有患者的40-60％)的高度危险。这些发现的含意是1)升高的血浆TGF-β1浓度可用来鉴别有危险的病人以及2)TGF-β1的减少可降低应用这些常规治疗的乳腺癌病人的发病率和死亡率。
许多癌细胞分泌一种有效力的免疫抑制剂——变构生长因子-β(TGF-β)，提示TGF-β的产生可能代表一种重要的肿瘤避开宿主免疫监视的逃避机制。在荷瘤(tumor-bearing)宿主中以扰乱的TGF-β信号建立一个白细胞亚组提出了癌症免疫治疗的一种潜在的方法。在T细胞中有扰乱的TGF-β信号的一种转基因动物模型能够根除一种通常致命的TGF-β过表达的淋巴瘤EL4(Gorelik and Flavell，(2001)Namre Medicine 7(10)1118-1122)。在肿瘤细胞中TGF-β分泌的下调导致宿主的免疫原性的恢复，同时T细胞对TGF-β的不敏感性导致加速的分化和自身免疫性，可能需要这些原理以在一个有耐受性的宿主上抗击表达自身抗原的肿瘤。在HIV患者的一个亚组中，基于其CD4/CD8T细胞的计数而有低于预期的免疫反应也已暗示了TGF-β的免疫抑制效果(Garba，et al.J.Immunology(2002)1682247-2254)。一种TGF-β的中和抗体可以在培养中逆转此作用，提示TGF-β信号抑制剂可能有在该亚组HIV患者上逆转免疫抑制的效力。
在癌发生的最早期，TGF-β1能够作用为有效力的肿瘤抑制剂，而且可以介导一些化学预防剂的作用。然而，在恶性肿瘤增生和进展的某些阶段，在微环境中表现出TGF-β的生物活性的同时，肿瘤细胞看来逃避依赖于TGF-β的生长抑制。已经在角化细胞中的一个过表达TGF-β的转基因系统中最清楚地阐明了TGF-β的肿瘤抑制/肿瘤促进双重作用。当转基因对良性的皮肤病变的形成更加抵抗时，转基因的转化的转移率显著地升高(Cui，et al(1996)Cell 86(4)531-42)。在初始肿瘤中癌细胞产生的TGF-β1看来随肿瘤进展的进程而增加。对许多主要的上皮癌的研究提示人类癌症中增多产生的TGF-β在肿瘤进程中作为一个相关的晚期事件出现。更进一步，该肿瘤相关的TGF-β为肿瘤细胞提供一种选择有利性和促进肿瘤进展。TGF-β对细胞/细胞和细胞/基质互相作用的影响导致侵蚀和转移的更强倾向。因为它是一种有效力的活化淋巴细胞克隆扩增的抑制剂，肿瘤相关的TGF-β使得肿瘤细胞逃避免疫监视。还证实TGF-β抑制血管抑素(angiostatin)的产生。癌症的治疗方法如放射疗法和化学疗法在肿瘤中介导活化的TGF-β的产生，因此选择性地长出对TGF-β生长抑制效应有抵抗的癌细胞。从而这些抗癌治疗使得肿瘤的生长和侵蚀加强而增加其危险和加快其进展。在这种情况，针对TGF-β介导的信号转导的药剂可能是一个非常有效的治疗策略。已证实肿瘤细胞对TGF-β的抵抗使得放射疗法和化学疗法的细胞毒效应大多无效，且治疗导致的基质中的TGF-β活化甚至可能有害，因为它能使得微环境有助于肿瘤进展和促成组织损害而导致纤维化。TGF-β信号转导抑制剂的发展很可能有益于进展的癌症的治疗，无论是单独应用还是与其他治疗联合应用。
通过将所述的化合物(或复方化合物)给药与所述的患者，经由在所需患者中抑制TGF-β，这些化合物对治疗癌症和其他受TGF-β影响的疾病状态是有用的。TGF-β还将有益于治疗动脉粥样硬化(T.A.McCaffreyTGF-β and TGF-β Receptors in AtherosclerosisCytokine andGrowth Factor Reviews 2000，11，103-114)和Alzeheimer′s disease(Masliah，E.；Ho，G.；Wyss-Coray，T.Functional Role of TGF-β inAlzheimer′s Disease Microvascular InjuryLessons from Trangenic MiceNeurochemistry International 2001，39，393-400)。
药用组合物如上所述，本发明组合物是治疗有效量的TGF-β拮抗剂。本组成物可与普通赋形剂、稀释剂或载体配方，且可被压制成片剂或配方成酏剂或溶剂以便于口服或通过肌肉注射和静脉注射途径给药。所述化合物可通过皮下注射给药，也可被制成缓释剂型等等。
依照本发明来治疗病人的方法包括给予TGF-β拮抗剂。TGF-β拮抗剂可被制成配方通过口服和经直肠途径给药，局部地非肠道给药如 通过注射和持续或间断地动脉内输注给药，剂型为例如片剂、锭剂、舌下(含服)片剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、凝胶、悬浮液、气溶胶、油膏，举例来说，在一种适宜的基质中含有1～10％重量的活性化合物，软和硬的凝胶胶囊、栓剂、可注射的溶液和生理可接收的介质的悬浮液，和吸附于支持材料上的无菌包装的粉剂用来制成可注射的溶液。为了方便地达到这个目的，可将组成物以单位剂量的形式提供，优选每剂量单位含有大约5至500mg(在非肠道或吸入给药时为大约5至50mg，且在口服或经直肠给药时为大约25至500mg)所述化合物。用量每日大约以0.5至300mg/kg，优选0.5至20mg/kg的活性成分给药，然而当然地易于理解所述化合物的实际给药剂量将由内科医师决定，根据所有相关的情况包括要治疗的疾病、所用化合物的选择和给药途径的选择，因此上述的优选的剂量范围并非欲以任何方式限制本发明的范围。
用于将TGF-β拮抗剂分开给药的配方通常含有至少一种选自以下的详列的化合物与一种载体混和组成，或以一种载体稀释，或以一种可吸收的载体以胶囊、香囊剂、扁囊剂、纸或其他容器或一次性的容器如安瓿装入或形成胶囊。一种载体或稀释剂可以是一种固体、半固体或液体物质作为活性治疗物质的媒介、赋形剂或介质。在本发明药用组合物中可能采用的一些稀释液或载体的例子是乳糖、右旋糖(葡萄糖)、蔗糖、山梨(糖)醇、甘露醇、丙二醇、液体石蜡、白软石蜡、高岭土、热解法二氧化硅、微晶纤维素、硅酸钙、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、十六醇十八醇混合物、淀粉、改性淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、可可脂、乙氧基酯、可可油、花生油、藻酸盐、黄芪胶、凝胶、糖浆、甲基纤维素、聚氧乙烯山梨糖醇酐单甘油一月桂酸酯、乳酸乙酯、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇倍油酸酯和油醇以及抛射剂如三氯-氟化甲烷、二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷。就片剂来说，可合用一种润滑剂以防止粉状的成分附着和粘合在模具里和压片机的冲头上。为此目的可采用例如铝、镁或钙的硬脂酸盐、滑石或矿物油。
本发明优选的药学形式为胶囊、片剂、栓剂、可注射的溶液、乳膏剂和油膏，特别优选的是吸入应用配方如一种气溶胶，用于注射和经口摄入。
权利要求
1.一种具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐或酯 其中 是6元饱和环，X为C，前提是所述环为完全饱和的碳环，其中该环上的X可以是C的单取代；R1为取代的或未取代的苯基；取代的或未取代的吡啶；取代的或未取代的吡啶N-氧化物；取代的或未取代的喹啉；取代的或未取代的喹啉N-氧化物；取代的或未取代的萘啶；取代的或未取代的吡嗪；呋喃基；取代的或未取代的噻唑基；取代的或未取代的咪唑基；取代的或未取代的吡唑基；或取代的或未取代的噻吩基；其中所述取代可以是下面的一种或多种(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C2-C6)烷酰基、(C2-C6)烷酰基氧基、(C2-C6)烷酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C2-C6)烷酰基氨基、(C3-C6)链烯酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)链烯酰基氨基、(C3-C6)链炔酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)链炔酰基氨基、N-(C1-C6)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨磺酰基、(C1-C6)链烷磺酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C1-C6)链烷磺酰基氨基、酰胺基、1，2-亚乙基、噻吩基、氨基苯基、三氟甲基、卤基、三氟甲氧基、羟甲基、N-吡咯烷基、N-吗啉基、苯硫基、(C1-C4)二烷基氨基甲基、甲氧基苯基、氨基、羟基、羧基、苯基、芳基烷基；R2为取代的或未取代的喹啉；取代的或未取代的喹啉N-氧化物；取代的或未取代的苯基；取代的或未取代的萘；取代的或未取代的吡啶；取代的或未取代的吡啶N-氧化物；取代的或未取代的喹唑啉；取代的或未取代的噌啉；取代的或未取代的苯并间二氧杂环戊烯；取代的或未取代的苯并二氧六环；取代的或未取代的苯并噻吩；或取代的或未取代的邻二氮杂菲；其中所述取代基可以独立是下面的一个或多个氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基卤、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、氨基氧基、N-(C1-C6)烷基氨基氧基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基氧基、(C2-C6)烷酰基、(C2-C6)烷酰基氧基、(C2-C6)烷酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C2-C6)烷酰基氨基、(C3-C6)链烯酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)链烯酰基氨基、(C3-C6)链炔酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)链炔酰基氨基、氨磺酰基、N-(C1-C6)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨磺酰基、(C1-C6)链烷磺酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C1-C6)链烷磺酰基氨基、酰胺基、1，2-亚乙基、苯基、噻吩基、氨基苯基、苯硫基、卤基、氰基、吡啶基、芳烷基、羟基、N-吡咯烷基、N-吗啉基、羧基、[5-苯基-1，2，4-二唑-3-基]甲氧基、6-甲基-哒嗪-3-基氧基、(5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基、2-(4，5-二氢-1H-咪唑基)、N，N-二烷基氨基甲酰基氧基、1-羟基-1-甲基乙基、4-氟代苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、三氟甲基、三氟甲氧基，或下式的基团 其中X1为O、N、S、SO2、NR13、C(O)或键；Q1为氢、苯基、5-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊基)、C(O)Q5或吡啶基，且m和n独立是0-2，但当一个为0时另一个不能为0；或Q1为OR11、NR11R12、卤基、N-吗啉基、N-哌嗪基-N′R13、N-咪唑基、N-吡唑基、N-三唑基、N-(4-哌啶基哌啶)、SO2R14、SOR14、NHSO2R15、乙酰氨基、N-苯二甲酰亚氨基、N-唑烷基、N-咪唑啉、N-苯并唑烷基、N-吡咯烷酮基、N(N′-甲基苯并咪唑啉基)、N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基、N-苯并咪唑啉基，且m和n独立为0-2，但m或n中的一个或另一个不能为0；Q5为羟基、甲氧基、氨基、二乙基氨基、二甲基氨基；R10为氢、卤基、(C1-C6)烷基；R11和R12独立为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基甲基、4-(N-甲基哌啶基)、吡啶基，或R11和R10可以一起形成4、5、6或7元环，或R11和R12可以一起形成3、4、5、6或7元环；R13为氢、(C1-C6)烷基、2-甲氧基苯基、2-嘧啶基；R14为2-嘧啶基、N-甲基-2-咪唑基、4-氯代苯基、2-吡啶基甲基；R15为(C1-C6)烷基、N-甲基-4-咪唑基；R16为氢、卤基、芳烷基、芳基，或下式的基团 其中Q2为氢、4-咪唑基或C(O)NR24R25，且o和p独立为0-2；或Q2为OR23、NR24R25或N-吗啉基，且o和p独立为0-2，但o或p中的一个或另一个不为0；R20为氢或(C1-C6)烷基；R21为氢、(C1-C6)烷基，或R21和R20可以一起形成4、5、6或7元环；R22为氢、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基，或R21和R22可以一起形成3、4、5、6或7元环；R23为氢或(C1-C6)烷基；R24为氢、(C1-C6)烷基，或R24和R25可以一起形成3、4、5、6或7元环，或R24和R20可以一起形成6或7元环；R25为氢、(C1-C6)烷基或乙酰基，或下式的基团 其中R30为氢或(C1-C6)烷基；R31为氢、(C1-C6)烷基，2-吡啶基，吡啶基甲基、氨基或羟基，或下式的基团-NR32R33其中R32和R33各自独立为氢、(C1-C6)烷基、乙酰基、(C1-C4)烷基磺酰基，或R32和R33可以一起形成4、5、6或7元环，或下式的基团 其中X2为CH2、O或N；q为2-3，但当Q3为键时，q为0-3；Q3为NR36R37或OR38和R35为氢，或R35和Q3可以一起形成5元环；R36、R37和R38各自独立为氢或(C1-C6)烷基，或下式的基团 其中X3为氰基、酰胺基、N，N-二甲基甲酰胺基、N，N-二甲硫基甲酰胺基、N，N-二甲基氨基甲基、4-甲基哌嗪-1-基-甲基或羧酸根，或下式的基团 其中Q6为NR41R42；r为2-3；R40为氢或(C1-C6)烷基；R41和R42为氢、(C1-C6)烷基，或R41和R40可以一起形成6或7元环，或下式的基团 其中Q7为羟基、甲氧基、二甲基氨基或N-哌啶基；前提是当R1或R2之一为未取代的或取代的苯基时，则另一个不能是取代的或未取代的苯基或噻吩-2-基；并且前提是当R2为喹啉-4-基时，在喹啉7-位上的取代不能包括芳基、杂芳基、稠合的芳基或稠合的杂芳基；k为1-8；R3为以下基团的一种或多种氢；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷基羟基；羟基；N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基；苄氧基甲基；苯氧基甲基；氧代基；羧基；(C1-C4)烷基芳基；苄氧基；乙酰氧基；氨基(C1-C4)烷基；(C2-C4)链烯基；卤基；-O-(C1-C4)烷基；氯代苯乙基；乙腈；未取代的或取代的苯基；其中所述取代可以是下面的一种或多种(C1-C6)烷氧基、卤基、羧基或(C1-C6)烷氧羰基。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有以下结构 其中 为6元饱和环，前提是所述环为完全饱和的碳环；R1如权利要求1所定义；R2′为氢；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷硫基；(C1-C6)烷氧基；卤基；噻吩基；氨基苯基；N-吡咯烷基；N-吗啉基；R6′和R7′独立为下面的一种或多种氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基卤、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、氨基氧基、N-(C1-C6)烷基氨基氧基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基氧基、(C2-C6)烷酰基、(C2-C6)烷酰基氧基、(C2-C6)烷酰基氨基、N-(C 1-C6)烷基-(C2-C6)烷酰基氨基、(C3-C6)链烯酰基氨基、N-(C 1-C6)烷基-(C3-C6)链烯酰基氨基、(C3-C6)链炔酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)链炔酰基氨基、氨磺酰基、N-(C1-C6)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨磺酰基、(C1-C6)链烷磺酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C1-C6)链烷磺酰基氨基、酰胺基、1，2-亚乙基、苯基、噻吩基、氨基苯基、苯硫基、卤基、氰基、吡啶基、芳烷基、羟基、N-.吡咯烷基、N-吗啉基、羧基、[5-苯基-1，2，4-二唑-3-基]甲氧基、6-甲基-哒嗪-3-基氧基、(5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基、2-(4，5-二氢-1H咪唑基)、N，N-二烷基氨基甲酰基氧基、1-羟基-1-甲基乙基、4-氟代苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、三氟甲基、三氟甲氧基，或下式的基团 其中X1为O、N、S、SO2、NR13、C(O)或键；Q1为氢、苯基、5-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊基)、C(O)Q5或吡啶基，且m和n独立是0-2，但当一个为0时另一个不能为0；或Q1为OR11、NR11R12、卤基、N-吗啉基、N-哌嗪基-N′R13、N-咪唑基、N-吡唑基、N-三唑基、N-(4-哌啶基哌啶)、SO2R14、SOR14、NHSO2R15、乙酰氨基、N-苯二甲酰亚氨基、N-唑烷基、N-咪唑啉、N-苯并唑烷基、N-吡咯烷酮基、N(N′-甲基苯并咪唑啉基)、N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基、N-苯并咪唑啉基，且m和n独立为0-2，但m或n中的一个或另一个不能为0；Q5为羟基、甲氧基、氨基、二乙基氨基、二甲基氨基；R10为氢、卤基、(C1-C6)烷基；R11和R12独立为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳烷基、环烷基、环烷基甲基、4-(N-甲基哌啶基)、吡啶基，或R11和R10可以一起形成4、5、6或7元环，或R11和R12可以一起形成3、4、5、6或7元环；R13为氢、(C1-C6)烷基、2-甲氧基苯基；R14为2-嘧啶基、N-甲基-2-咪唑基、4-氯代苯基、2-吡啶基甲基；R15为(C1-C6)烷基、N-甲基-4-咪唑基；R16为氢、卤基、芳烷基、芳基，或下式的基团 其中Q2为氢、4-咪唑基或C(O)NR24R25，且o和p独立为0-2；或Q2为OR23、NR24R25或N-吗啉基，且o和p独立为0-2，但o或p中的一个或另一个不为0；R20为氢或(C1-C6)烷基；R21为氢、(C1-C6)烷基，或R21和R20可以一起形成4、5、6或7元环；R22为氢、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基，或R21和R22可以一起形成3、4、5、6或7元环；R23为氢或(C1-C6)烷基；R24为氢、(C1-C6)烷基，或R24和R25可以一起形成3、4、5、6或7元环，或R24和R20可以一起形成6或7元环；R25为氢、(C1-C6)烷基或乙酰基，或下式的基团 其中R30为氢或(C1-C6)烷基；R31为氢、(C1-C6)烷基，2-吡啶基，吡啶基甲基、氨基或羟基，或下式的基团-NR32R33其中R32和R33各自独立为氢、(C1-C6)烷基、乙酰基、(C1-C4)烷基磺酰基，或R32和R33可以一起形成4、5、6或7元环，或下式的基团 其中X2为CH2、O或N；q为2-3，但当Q3为键时，q为0-3；Q3为NR36R37、OR38或键；R35为氢，或当Q3为键时，R35和Q3可以一起形成5元环；R36、R37和R38各自独立为氢或(C1-C6)烷基，或下式的基团 其中X3为氰基、酰胺基、N，N-二甲基甲酰胺基、N，N-二甲硫基甲酰胺基、N，N-二甲基氨基甲基、4-甲基哌嗪-1-基-甲基或羧酸根，或下式的基团 其中Q6为NR41R42；r为2-3；R40为氢或(C1-C6)烷基；R41和R42为氢、(C1-C6)烷基，或R41和R40可以一起形成6或7元环，或下式的基团 其中Q7为羟基、甲氧基或N-哌啶基；k为1-8；R3为以下基团的一种或多种氢；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷基羟基；羟基；N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基；苄氧基甲基；苯氧基甲基；氧代基；羧基；(C1-C4)烷基芳基；苄氧基；乙酰氧基；氨基(C1-C4)烷基；(C2-C4)链烯基；卤基；-O-(C1-C4)烷基；氯代苯乙基；乙腈；苯基；或任选取代的苯基；其中所述取代可以是下面的一个或多个(C1-C6)烷氧基、卤基、羧基或(C1-C6)烷氧羰基；前提是R7′不能是芳基；杂芳基；稠合的芳基或稠合的杂芳基。
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有以下结构 其中 为6元饱和环，前提是所述环为完全饱和的碳环；R1如权利要求1所定义，前提是所述环为完全饱和的碳环；R3″为氢；卤基；三氟甲基；R4″为氢；卤基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；羟基；(C1-C6)烷基磺酰基；k和R3如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有以下结构 其中 为6元饱和环，前提是所述环为完全饱和的碳环；R6可以是下面的一种或多种氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、N，N-二[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C2-C6)烷酰基、(C2-C6)烷酰基氧基、(C2-C6)烷酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C2-C6)烷酰基氨基、(C3-C6)链烯酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)链烯酰基氨基、(C3-C6)链炔酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)链炔酰基氨基，N-(C1-C6)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨磺酰基、(C1-C6)链烷磺酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C1-C6)链烷磺酰基氨基、酰胺基、1，2-亚乙基、噻吩基、氨基苯基、三氟甲基、卤基、三氟甲氧基、羟甲基、N-吡咯烷基、N-吗啉基、苯硫基、二烷基氨基甲基、甲氧基苯基、氨基、羟基、羧基、苯基、芳基烷基；R2″为取代的或未取代的喹啉-8-基；取代的或未取代的喹啉-6-基；取代的或未取代的1-萘基；取代的或未取代的2-萘基；取代的或未取代的3，4-亚甲二氧基苯基；取代的或未取代的3，4-亚乙二氧基苯基；取代的或未取代的苯并噻吩-2-基；其中所述取代基可以独立是下面的一个或多个(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基卤、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)链烯基氧基、(C2-C6)炔基氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷氧羰基、N-(C1-C6)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、氨基氧基、N-(C1-C6)烷基氨基氧基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨基氧基、(C2-C6)烷酰基、(C2-C6)烷酰基氧基、(C2-C6)烷酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C2-C6)烷酰基氨基、(C3-C6)链烯酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)链烯酰基氨基、(C3-C6)链炔酰基氨基，N-(C1-C6)烷基-(C3-C6)链炔酰基氨基、氨磺酰基、N-(C1-C6)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(C1-C6)烷基]氨磺酰基、(C1-C6)烷磺酰基氨基、N-(C1-C6)烷基-(C1-C6)链烷磺酰基氨基、酰胺基、1，2-亚乙基、苯基、噻吩基、氨基苯基、苯硫基、卤基、氰基、吡啶基、芳烷基、羟基、N-吡咯烷基、N-吗啉基、羧基、[5-苯基-1，2，4-二唑-3-基]甲氧基、6-甲基-哒嗪-3-基氧基、(5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基、2-(4，5-二氢-1H-咪唑基)、N，N-二烷基氨基甲酰基氧基、1-羟基-1-甲基乙基、4-氟代苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、三氟甲基、三氟甲氧基，或下式的基团 其中X1为O、N、S、SO2、NR13、C(O)或键；Q1为氢、苯基、5-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊基)、C(O)Q5或吡啶基，且m和n独立是0-2，但当一个为0时另一个不能为0；或Q1为OR11、NR11R12、卤基、N-吗啉基、N-哌嗪基-N′R13、N-咪唑基、N-吡唑基、N-三唑基、N-(4-哌啶基哌啶)、SO2R14、SOR14、NHSO2R15、乙酰氨基、N-苯二甲酰亚氨基、N-唑烷基、N-咪唑啉、N-苯并唑烷基、N-吡咯烷酮基、N(N′-甲基苯并咪唑啉基)、N，N-二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基、N-苯并咪唑啉基，m和n独立为0-2，但m或n中的一个或另一个不能为0；Q5为羟基、甲氧基、氨基、二乙基氨基、二甲基氨基；R10为氢、卤基、(C1-C6)烷基；R11和R12独立为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳烷基、环烷基、环烷基甲基、4-(N-甲基哌啶基)、吡啶基，或R11和R10可以一起形成4、5、6或7元环，或R11和R12可以一起形成3、4、5、6或7元环；R13为氢、(C1-C6)烷基、2-甲氧基苯基；R14为2-嘧啶基、N-甲基-2-咪唑基、4-氯代苯基、2-吡啶基甲基；R15为(C1-C6)烷基、N-甲基-4-咪唑基；R16为氢、卤基、芳烷基、芳基，或下式的基团 其中Q2为氢、4-咪唑基或C(O)NR24R25，且o和p独立为0-2；或Q2为OR23、NR24R25或N-吗啉基，且o和p独立为0-2，但o或p中的一个或另一个不为0；R20为氢或(C1-C6)烷基；R21为氢、(C1-C6)烷基，或R21和R20可以一起形成4、5、6或7元环；R22为氢、(C1-C6)烷基、芳烷基、芳基，或R21和R22可以一起形成3、4、5、6或7元环；R23为氢或(C1-C6)烷基；R24为氢、(C1-C6)烷基，或R24和R25可以一起形成3、4、5、6或7元环，或R24和R20可以一起形成6或7元环；R25为氢、(C1-C6)烷基或乙酰基，或下式的基团 其中R30为氢或(C1-C6)烷基；R31为氢、(C1-C6)烷基，2-吡啶基，吡啶基甲基、氨基或羟基，或下式的基团-NR32R33其中R32和R33各自独立为氢、(C1-C6)烷基、乙酰基、(C1-C4)烷基磺酰基，或R32和R33可以一起形成4、5、6或7元环，或下式的基团 其中X2为CH2、O或N；q为2-3，但当Q3为键时，q为0-3；Q3为NR36R37、OR38或键；R35为氢，或当Q3为键时，R35和Q3可以一起形成5元环；R36、R37和R38各自独立为氢或(C1-C6)烷基，或下式的基团 其中X3为氰基、酰胺基、N，N-二甲基甲酰胺基、N，N-二甲硫基甲酰胺基、N，N-二甲基氨基甲基、4-甲基哌嗪-1-基-甲基或羧酸根，或下式的基团 其中Q6为NR41R42；r为2-3；R40为氢或(C1-C6)烷基；R41和R42为氢、(C1-C6)烷基，或R41和R40可以一起形成6或7元环，或下式的基团 其中Q7为羟基、甲氧基、二甲基氨基或N-哌啶基；k为1-8；R3为氢。
5.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物选自以下化合物rr)4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]喹啉，ss)4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]喹啉，tt)4-[2-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，uu)4-[2-(3-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，ww)4-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，xx)4-(2-苯基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-喹啉，yy)4-(2-吡啶-2-基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-[1，10]菲咯啉，zz)4-[2-(4-氟-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，aaa)4-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，bbb)4-[2-(2-氟-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]喹啉，ccc)4-(2-喹啉-2-基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)喹啉，ddd)4-[2-(4-乙基-吡啶-2-基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-喹啉，fff)2-(3-喹啉-4-基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-[1，8]萘啶，aaaaaaaa)7-苄氧基-2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶，lllllllllllll)2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶-7-醇，mmmmmmmmmmmmm)7-乙酰氧基-2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶，或其药学上可接受的盐或酯。
6.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物选自以下化合物iii)7-苄氧基-2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶，PPPPPPP)2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶-7-醇，qqqqqqq)7-乙酰氧基-2-吡啶-2-基-3-喹啉-4-基-吡唑并[1，5-a]哌啶，或其药学上可接受的盐或酯。
7.一种药用制剂，它包含根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的稀释剂或载体。
8.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗癌症、纤维变性、再狭窄、伤口愈合、HIV感染、阿尔茨海默氏病和/或动脉粥样硬化的药物中的用途。
全文摘要
新的吡唑衍生物化合物及它们作为药物的用途，特别是它们作为TGF－β信号转导抑制剂的用途。本公开的发明涉及结构式(I)的化合物，其中(I)是6元饱和环和X为C。
文档编号A61K31/4709GK1951939SQ20061009467
公开日2007年4月25日 申请日期2002年5月13日 优先权日2001年5月24日
发明者J·S·索耶尔, D·W·贝特, P·西亚佩蒂, T·V·德科洛, A·G·戈德弗里, T·小古德森, D·K·赫伦, H·-Y·李, J·廖, W·T·麦克米伦, S·C·米勒, N·A·莫尔特, J·M·英林, E·C·R·史密斯 申请人:伊莱利利公司