安非他明盐的缓释传递的制作方法

专利名称：安非他明盐的缓释传递的制作方法
本文所述组合物用于提供口服缓释(SR)形式的一种或多种安非他明和/或安非他明盐。也描述施用缓释形式的一种或多种安非他明盐给需要它的病人的方法。方法优选用于治疗患注意缺陷多动障碍(ADHD)的病人，但也能治疗其它疾病状态。根据发明的缓释形式的一种或多种安非他明和/或安非他明盐优选配制成提供体内血浆浓度分布(即通过测量病人血浆中的安非他明和/或安非他明盐总浓度(通常分开追踪d-和1-异构体))，当施用给病人时基本上与相同安非他明和/或安非他明盐脉动释放制剂达到的体内血浆浓度分布相等，例如阿德来尔XR，Shire USInc.达到的分布，其FDA包装说明书和标鉴全部纳入本文供参考。此缓释分布(血浆浓度分布区别于释放分布)更优选通常表现出一级或双相或S形特征。
根据发明的SR制剂特别优选表现出与

图1所示基本上相同的单剂量体内血浆浓度分布。后者显示阿德来尔XR中右旋安非他命和左旋安非他命盐达到的基本平滑的平均(超过约20个病人)血浆浓度曲线(总安非他命水平的整体平均血浆浓度曲线仅是图1所示2条曲线总和)。由于此发明制剂获得基本上相同的平均血浆浓度曲线，按照起始上升斜率它们可称为快速缓释制剂。
本文基本上相同的“分布”指2条曲线具有基本上相同的AUC(曲线下面积)和Cmax，例如各曲线的这些参数是彼此的±20％或甚至更接近如±10％、±5％、±2％等，参数完全由常规方法定义和确定。参见例如《临床药物动力学基础》(Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics)，J.G.Wagner，Drug Intelligene Publications，Inc.，Hamilton，Illinois，1975；《口服药物产品的工业、生物利用度和生物等效性研究指南-一般见解》(Guidance for Industry，Bioavailabiliy and Bioequivalence Studiesfor Orally Administered Drug Products-General Considerations.FDA.CDER)，2000年10月。对于图1，d-安非他明的AUC(时间零点到无穷大)是556.6ng hr/mL且Cmax是28.0ng/mL，1-安非他明的AUC和Cmax分别为205.1ng hr/mL和8.7ng/mL。当然，此发明达到的血浆曲线可甚至更接近图1所示靶曲线进程，例如大体上(如±20％)匹配起始上升斜率、后峰曲线形状、Tmax值(对于图1，d-安非他明为7.1小时且1-安非他明为7.4小时)等。尽管图1显示20mg片剂(即2个10mg脉动剂量)的数据，对应其它日剂量如10、30、40、50、60、70、80、90mg的血浆曲线(例如AUC和Cmax)基本与图1所示成线性比例，图1所示血浆曲线对应于包括的剂量。
在另一个独立的实施方案中，对于图1的阿德来尔XR20mg剂量，本发明快速SR制剂显示的血浆浓度曲线对右旋安非他命有约3.7到约11.4ng/(mL hr)的起始斜率(例如施用后2小时到施用后4小时)，对左旋安非他命有约1.4到约3ng/(mLhr)的起始斜率，分别优选约4到约8ng/(mL hr)和约1.5到约2.2ng/(mL hr)。特定个体的精确斜率依照常规因素变化，包括病人是否进食。对于其它剂量例如上面所提剂量，斜率变化与剂量成正(线性)比。
WO 00/23055的制剂(其完整说明纳入本文供参考)例如用于阿德来尔XR的制剂，获得2倍释放的活性安非他命盐，一种是即释剂型且另一种是延释剂型。通常，即释(施用时释放)和延释形式间的滞后时间是2-6小时，优选约3到约5小时，更优选约3到约4小时，通常约4小时。在一个实施方案中，此发明的快速缓释制剂用于提供与WO 00/23055的实施例5(实施例1和2的组合)基本上相同的平均血浆浓度分布，尽管后者说明常规缓释制剂技术不适合于安非他命(注意到WO 00/23055图7所示实施例5的血浆分布不是平均分布，而是来自单独个体的分布，此专利申请的图1是平均分布)。
此发明的SR制剂有效治疗例如ADHD，治疗方式与阿德来尔XR相同。例如，它们有效治疗ADHD，以实施例10所报导数据确立的出乎意外好的方式。它们还有效治疗ADHD而副作用发生率低，包括药物滥用、成瘾性、耐受性、快速耐受等。
优选的盐是商业产品阿德来尔XR，即硫酸右旋安非他命、糖二酸右旋安非他命、一水天冬氨酸安非他命(amphetamine aspartate monohydrate)和硫酸安非他命。然而，发明不限于这些特定安非他命盐。其它安非他命和安非他命盐和其混合物可用于缓释传递系统以获得发明的血浆浓度分布。例如，可使用安非他命碱、其化学和手性衍生物和其它安非他命盐。
可通过提供固体剂型的安非他命盐达到优选的安非他命盐的体内血浆浓度分布，它能在一段时间内缓释一种或多种安非他命盐，例如从8-12小时或更长，优选10-12小时。例如，安非他命盐能在片心提供，片心涂有包衣，包衣能随着时间释放安非他命盐，如单独的药学上可接受的水不溶性成膜剂或与溶解调节剂一起。此外，通过结合即释珠和缓释珠能获得双相释放分布。已知提供药物缓释的其它方法，包括下面进一步讨论的，能用于提供缓释传递，产生上面所讨论的体内血浆浓度分布。
合适的缓释系统包括SR包衣，例如在珠、SR基质(即没有所需包衣)、SR渗透系统上等，安非他命盐达到一级、双相、S形等释放分布以获得血浆分布，分布与上面所讨论相同药物的脉动释放系统相等。与用SR的所需靶血浆浓度分布的匹配是常规的。
制备缓释珠能通过水不溶性聚合物或水不溶性聚合物的组合或水不溶性与水溶性聚合物的组合涂覆常规含药物的片心。这通常不是层组合，而是单包衣中的聚合物组合。然后所得珠(或微小片剂)能置于胶囊。除了胶囊壳中的珠，胶囊壳中的片剂(例如胶囊壳中的一种即释片剂和一种延释片剂，用于提供总体缓释)也能用于获得所需血浆分布。
各种聚合物质可用于达到产生所需血浆浓度分布需要的释放模式类型，例如用于在最初4到8小时的传递中增加传递的快速率。例如，本发明的多剂型(如下所讨论)能传递快速和完全剂量的药学上活性安非他命盐以在单独口服的约8-12小时进程中获得受者中所需的药物血浆分布。这样做，血浆中药学上活性安非他命盐的药物水平相当迅速地达到峰值，例如在约8小时的过程中或更少，然后随着进程缓慢减少，例如下12个或更多小时。因此，获得所需血浆浓度分布可用快速缓释的一天一次安非他命盐剂量。
用于缓释的有用珠构成的例子包括下列各项·糖片心，涂有安非他命，涂有聚合物，·糖片心，涂有安非他命，涂有安非他命与聚合物的混合物，涂有聚合物，·糖片心，涂有安非他命，涂有相对高浓度的安非他命与聚合物的混合物，涂有较低浓度的安非他命与聚合物的混合物，涂有聚合物，·含安非他命的珠，涂有聚合物，·含安非他命的珠，涂有安非他命与聚合物的混合物，涂有聚合物，·含安非他命的珠，涂有相对高浓度的安非他命与聚合物的混合物，涂有较低浓度的安非他命与聚合物的混合物，涂有聚合物，和·含上述多种珠类型的片剂或胶囊，具有不同定时释放的安非他命和/或不同释放速度的安非他命。
如上所述，也能使用SR基质珠，即没有任何所需层以达到缓释。这种基质所用成分选自常规SR聚合物。在另一种构建物中，它们可包括于制剂中，与成层珠或基质珠、即释制剂一起，提供一种获得所需起始快速释放的途径。这种即释制剂是完全常规的。参见例如WO 00/23055。
使用上述构建物和其它构建物获得上面所讨论的所需血浆分布的细节是完全普通的且能由本领域技术人员确定，用至多一些常规参数实验和常规调整，例如包括聚合物和其混合物的同一性、成分的相对量、包衣厚度、珠直径、层和其组合物的数量等。因此例如，对于特定构建物(如本文例子中的构建物之一)，能确定溶出度分布和测量体内血浆分布。后者然后能按常规与靶血浆分布比较(如阿德来尔XR的分布且差异通过完全常规制剂和溶出度分布调整来补偿，例如但不限于所提及的)。
能用于本发明SR制剂的合适物质是熟知的，包括但不限于聚乙酸乙烯酯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙基纤维素、脂肪酸和其酯、烷基醇、蜡、玉米醇溶蛋白(来自玉米的谷醇溶蛋白)和含水聚合分散液如EudragitRS和RL30D、Eudragit NE30D、Aquacoat、Surelease、Kollicoat SR30D和乙酸纤维素胶乳。
生产片心的方法包括a.挤出-滚圆—药物和其它添加剂通过加入粘合溶液制粒。湿物质经过挤压机，挤压机装备有一定大小的筛子。压出物在球形造粒机中滚圆。干燥所得丸并过筛用于进一步应用。
b.高切力制粒—药物和其它添加剂干燥混合，然后通过在高切力制粒机/混合器中加入粘合剂溶液来弄湿混合物。通过混合与研磨的组合作用捏和润湿后的颗粒。干燥所得颗粒或丸并过筛用于进一步应用。
c.溶液或悬浮液分层—有或没有粘合剂的药物溶液或分散液喷射到流化床加工机或其它合适设备中具有一定颗粒大小的起始晶种上。因此，药物涂覆在起始晶种表面上。干燥加载药物的丸用于进一步应用。
为了本发明目的，片心颗粒优选直径在约500-1500微米(测微仪)范围内；更优选100-800微米。这些颗粒然后可在流化床设备中包衣，流化床设备具有所选择包衣层的交替顺序。
组合物能掺入硬明胶胶囊中，用额外的赋形剂或单独，优选以上述珠形式的组合物。待加入胶囊制剂的典型赋形剂包括但不限于填充剂如微晶纤维素、大豆多糖、磷酸钙二水合物、硫酸钙、乳糖、蔗糖、山梨醇或任何其它惰性填充剂。此外，可以有助流剂如发烟二氧化硅、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙或任何其它赋予粉末流动性的物质。如果需要，可进一步加入滑润剂，使用例如聚乙二醇、亮氨酸、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁或硬脂酸钙。
组合物也可掺入片剂中，特别是掺入片剂基质中，这可在摄入后迅速分散颗粒。为使这些颗粒掺入这种片剂，填充剂/粘合剂必须加入片剂，片剂能接受颗粒，但在压片过程中不允许它们破坏。适用于此目的的物质包括但不限于微晶纤维素(AVICEL.RTM.)、大豆多糖(EMCOSOY.RTM.)、预胶凝淀粉(STARCH.RTM.1500，NATIONAL.RTM.1551)和聚乙二醇(CARBOWAX.RTM.)。物质优选以5-75重量％范围存在，更优选25-50重量％范围。
此外，任选加入崩解剂，一旦摄入片剂则用于分散珠。合适的崩解剂包括但不限于交联的羧甲基纤维素钠(AC-DI-SOL.RTM.)、羟基乙酸淀粉钠(EXPLOTAB.RTM.，PRIMOJEL.RTM.)和交联的聚乙烯吡咯烷酮(Plasone-XL)。这些物质优选以3-15重量％比例存在，更优选5-10重量％范围。
也任选加入滑润剂以确保适当压片，它们可包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇、亮氨酸、山嵛酸甘油酯和氢化植物油。这些滑润剂优选以0.1-10重量％的量存在，更优选0.3-3.0重量％范围。
形成片剂，例如如下形成。颗粒与AVICEL.RTM.、崩解剂和滑润剂一起导入混合机，混合设定分钟数以提供均匀混合物，混合物然后放入压片机的料斗，压缩片剂。所用压缩力适合形成片剂；然而不足以破碎珠或包衣。
各种肠物质如邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯和EUDRAGIT.RTM.丙烯酸聚合物，可用作耐胃(gastroresistant)、肠溶性包衣以当需要时产生肠内药物释放。可在较高pH值溶解的肠物质常用于结肠-特异性传递系统且完全常规用于本发明的SR系统。本发明所用肠聚合物也能常规修饰，通过混合其它已知对pH不敏感的包衣产品来修饰。这种包衣产品的例子包括具有小部分甲基丙烯酸三甲氨基乙酯氯(trimethylammonioethyl methacrylate chloride)的中性甲基丙烯酸酯，它目前以商品名EUDRAGIT.RTM.和EUDRAGIT.RTM.RL出售；没有任何官能团的中性酯分散液，以商品名EUDRAGIT.RTM.NE30D和EUDRAGIT.RTM.NE30出售；其它不依赖于pH的包衣产品。
常规保护性包衣层也可在片心外立即应用，片心是含药物的基质片心或药物层的片心，通过常规包衣技术如锅式包衣法或流化床包衣法，使用水或合适有机溶剂中的聚合物溶液，或通过使用含水聚合物分散液。用于保护层的合适物质包括纤维素衍生物如羟乙基纤维素、羟丙基纤维索、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、乙基纤维素水分散液(AQUACOAT.RIM.，SURELEASE.RTM.)、EUDRAGIT.RTM.RL30D、OPADRY.RTM.等。建议的包衣水平从1-6重量％，优选2-4重量％。
外涂层能进一步任选应用于本发明组合物。OPADRY.RTM.、OPADRYII.RTM.(Colorcon)和来自Colorcon的对应颜色和无色等级可用于保护丸免于发粘并提供颜色给产物。建议的保护或颜色包衣水平从1到6％，优选2-3重量％。
许多成分可掺入外涂层配方中，例如提供更快的(立即)释放，如增塑剂柠檬酸乙酰三乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰三丁酯、癸二酸二丁酯、三醋精、聚乙二醇、丙二醇和其它；滑润剂滑石、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化钛、硅酸镁等。
可用于肠或其它包衣的任选保护层的修饰成分包括水渗透阻挡层(半渗透性聚合物)，它在肠或其它包衣后能连续涂覆以降低通过肠包衣层的水渗透速度并从而增加药物释放的滞后时间。本领域普通技术人员通常已知的缓释包衣可用于此目的，通过常规包衣技术如锅式包衣法或流动床包衣法，使用水或合适有机溶剂中的聚合物溶液，或通过使用含水聚合物分散液。例如，可使用下列物质，但不限于乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙基纤维素、脂肪酸和其酯、蜡、玉米醇溶蛋白和含水聚合物分散液如EUDRAGIT.RTM.RS和RL30D、EUDRAGIT.RTM.NE30D、AQUACOAT.RTM.、SURELEASE.RTM.、乙酸纤维素胶乳。也可使用上面聚合物和亲水聚合物的组合，如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(KLUCEL.RTM.，Hercules Corp.)、羟丙基甲基纤维素(METHOCEL.RTM.，DowChemical Corp.)、聚乙烯吡咯烷酮。
可应用于此发明的缓释制剂技术的原理包括本文所述示范模式，描述于例如R.K.Chang和J.R.Robinson，第4章“通过包衣来自片剂和颗粒的持续药物释放”(Sustained Drug Release from Tablets and Particles Through Coating)，刊于《药物剂型片剂》(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)，第3卷，H.A.Lieberman，L.Lachman和J.B.Schwartz编辑，Marcel Dekker，Inc.，1991；R.J.Campbell和G.L.Sackett，第3章“薄膜包衣”(Film coating)，刊于《制药单元操作包衣》(Pharmaceutical UnitOperationCoating)，K.E.Avis，A.J.Shukla和R.K.Chang编辑，Interpharm Press，Inc.，1999，其说明全部纳入本文供参考。
此发明也涉及使用SR制剂以治疗除了ADHD的适应症，剂量和方案与本文所述类似。这些包括但不限于阿尔茨海默氏病和其它记忆紊乱、纤维肌痛、慢性疲劳、忧郁症、强迫症，单独或与SSRI联用；对抗障碍(ODD)，有或没有ADHD且有或没有胍法辛或盐酸安非他酮；焦虑，有或没有ADHD，单独或与抗焦虑药或SSRI联用；抗抑郁；中风康复；帕金森氏症；心境障碍；精神分裂症；亨廷顿氏症；痴呆，例如AIDS痴呆和额叶痴呆；运动功能不良；情感淡；疲劳；皮克病；睡眠障碍，例如眠发作性睡病、猝倒、睡眠性麻痹和睡前幻觉等。
此发明还涉及本发明SR制剂与其它治疗剂的组合，包括用于特定适应症的所有治疗剂。所含药物可制成与本发明SR剂量相同的剂型或可分开配制，例如制成常规单独使用的，在此情况中，药物可以任何顺序或同时顺序地施用。通常，剂量范围可与各药物分别使用的相同，或当产生协同效果时，一种或多种组合药物能以较低剂量使用。组合涵盖能在病人中同时产生生物利用药物的任何地方，包括病人中产生的组合。
这些其它治疗剂包括例如用于阿尔茨海默氏病的雷明尼尔、科奈斯、艾里赛特、艾思能、美金刚胺(Akatinol)、布他诺吡啶、司来吉兰、雌激素、氯碘羟喹、布洛芬、银杏叶；用于ADHD哌甲酯(如利他林)、右旋苯丙胺、阿德来尔、赛勒特、可乐定、胍法辛等；用于忧郁症百优解、左洛复、帕罗西汀、瑞波西汀、盐酸安非他酮(Wellbutrin)、奥氮平、氟西汀、艾乐维尔、Totranil、帕美乐、那地尔、帕耐特、德色罗尔和文拉法辛；用于心障碍索拉嗪、哈尔多、纳维、美乐尔、氯扎平、维思通、再普乐、氯氮平、利司培酮和奥氮平；用于疲劳苯并二氮杂类、阿诺普罗、萘普生、百优解、左洛复、帕罗西汀、文拉法辛和德色罗尔；用于纤维肌痛大仑丁、卡马西平、依匹托、得理多、德巴康、德帕科特、洛普敏、艾芬替尔、帕美乐、艾乐维尔、伊诺维、多虑平、西那科、佐那龙和非甾醇族炎症药物；用于对抗障碍(ODD)可乐定、利司培酮、再普乐；用于情感淡漠氨璜必利、奥氮平、维司哌立酮、喹硫平、氯氮平和佐替平；用于帕金森氏症左旋多巴、溴隐亭、硫丙麦角林和米拉帕；用于精神分裂症氯氮平、再普乐、思瑞康和维思通；用于亨廷顿氏症氟哌啶醇(haloperidal)和氯硝安定；用于痴呆甲硫哒嗪、氟哌啶醇、利司培酮、科奈斯、艾里赛特和艾思能；用于发作性睡病不夜神(provigil)、右旋苯丙胺、莫达非尼和利他林；用于猝倒羟丁酸钠(xyrem)；用于幻觉氯氮平、利司培酮、再普乐和思瑞康；用于睡眠性麻痹Perocet、Vicodin和Lorcet；用于强迫症安拿芬尼、百优解、左洛复、帕罗西汀、卢沃克斯；用于焦虑艾乐维尔、阿森丁、盐酸安非他酮、得理多、安拿芬尼、洛普敏、多虑平、西那科、托法尼、依匹托、盐酸丙咪嗪、帕美乐、Ventyl、艾芬替尔、舒莫替尔等；选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)包括百优解、卢沃克斯、奈法唑酮、帕罗西汀、左洛复、文拉法辛等；苯并二氮杂类，包括阿普唑仑、利瑞尔、克洛平、安定、Zetran、地西泮、盐酸氟西泮、阿地凡、阿尔西泮、塞拉克斯、海西恩等，单胺氧化酶抑制剂包括吗氯贝胺、莫罗酰胺、那地尔、帕耐特等。
上面和下面引用的所有专利申请、专利和出版物的全部说明纳入本文供参考。
实施例在上述和以下例子中，所有温度以未校正的摄氏度列出，除非另有说明，所有部分和百分比按重量计算。
Sr涂层珠实施例1加载混合安非他明盐的珠(MASL) 500克乙基纤维素(Ethocel N-10，Dow Chemical)15.46克乙酸乙酯 515克乙基纤维素(15.46克)溶解于515克乙酸乙酯。Wurster柱中装满500克MASL珠，然后在40℃、1巴喷射压力和10克/分钟喷射速度的条件下用包衣混合物涂覆珠。管道用乙酸乙酯冲洗，沉淀干燥约20分钟并回收以得到产物，产物含97％重量的MASL珠和3％重量的乙基纤维素包衣。
实施例2加载混合安非他明盐的珠500克乙基纤维素(Ethocel N-10，Dow Chemical)37.78克羟丙基纤维素(Klucel LF，Aqualon) 8.70克二氯甲烷 744克甲醇 186克乙基纤维素(37.78克)和羟丙基纤维素(8.70克)溶解于二氯甲烷和甲醇的混合物(4∶1)。Wurster柱中装满500克MASL珠，然后在40℃、1巴喷射压力和10克/分钟喷射速度的条件下用包衣混合物涂覆珠。管道用甲醇冲洗，沉淀干燥约20分钟并回收以得到产物，产物含92％重量的MASL珠和8％重量的乙基纤维素/羟丙基纤维素包衣。
实施例3加载混合安非他明盐的珠 500克Surelease(以乙基纤维素为基础的分散液，Colorcon) 173.92克水 43.48克Surelease(173.92克)用43.85克水稀释。Wurster柱(Versa-Glatt，Glatt AirTechniques)中装500克MASL珠，然后在60℃入口温度、1巴喷射压力和6克/分钟喷射速度的条件下用包衣混合物涂覆珠。管道用水冲洗，沉淀干燥约20分钟并回收以得到产物，产物含92％重量的MASL珠和8％重量的乙基纤维素包衣。
实施例4加载混合安非他明盐的珠500克Eudragit RS30D111.49克柠檬酸三乙酯 10.03克水115.94克柠檬酸三乙酯在Eudragit RS30D中混合30分钟。增塑的Eudragit RS30D用水稀释并经60-网孔筛子过滤。Wurster柱中装500克MASL珠，然后在40℃入口温度、1巴喷射压力和6克/分钟喷射速度的条件下用包衣混合物涂覆珠。管道用乙酸乙酯冲洗，沉淀干燥约20分钟并回收以得到产物，产物含92％重量的MASL珠和8％重量的乙基纤维素包衣。
实施例5加载混合安非他明盐的珠500克混合的安非他明盐 48.5克山嵛酸甘油酯(Compritol 888，Gattefosse) 436.5克混合的安非他明盐分散于熔化的山嵛酸甘油酯。在30℃入口温度、喷射压力2巴和10克/分钟喷射速度的条件下，含药物的热熔融物喷射到Wurster柱中加载混合安非他明盐的珠上。
实施例6加载混合安非他明盐的珠500克Eudragit L100 25.25克乙基纤维素(Ethocel N-10，Dow Chemical)25.25克柠檬酸三乙酯 5.05克丙酮 833.4克甲醇 277.8克Eudragit L100和乙基纤维素溶解于丙酮和甲醇的混合物。其后，柠檬酸三乙酯加入聚合物溶液。Wurster柱中装500克MASL珠，然后在40℃、1巴喷射压力和10克/分钟喷射速度的条件下用包衣混合物涂覆珠。管道用甲醇冲洗，沉淀干燥约20分钟并回收以得到产物，产物含90％重量的MASL珠和10％重量的乙基纤维素/羟丙基纤维素包衣。
SR基质珠/片剂实施例7天冬氨酸安非他明 50克硫酸安非他明L100 50克糖二酸右旋安非他命50克硫酸右旋安非他命 50克微晶纤维素400克聚(环氧乙烷)，Polyox WSR 303 1380克硬脂酸镁 20克所有安非他明盐、微晶纤维素和聚(环氧乙烷)经60网孔筛子过筛并装载到有增强式栅栏(intensifier bar)的V-形搅拌机中。粉末混合物搅拌15分钟，增强式栅栏在混合过程当中开3分钟。卸载粉末混合物且经60网孔筛子筛选。筛选的粉末混合物用硬脂酸镁在V-形搅拌机中润滑3分钟。润滑的粉末混合物在辊式压实机中压实以形成颗粒。
实施例8天冬氨酸安非他明 50克硫酸安非他明L100 50克糖二酸右旋安非他命50克硫酸右旋安非他命 50克微晶纤维素1780克硬脂酸镁 20克所有安非他明盐、微晶纤维素经60网孔筛子过滤并装载到有增强式栅栏的V-形搅拌机中。粉末混合物混合15分钟，增强式栅栏在混合过程当中开3分钟。卸载粉末混合物且经60网孔筛子筛选。筛选的粉末混合物用硬脂酸镁在V-形搅拌机中润滑3分钟。润滑的粉末混合物用3/32”刀具压缩成片剂。
实施例9小片剂500克Surelease 127.7克水85.1克Surelease(127.7克)用85.1克水稀释。Wurster柱(Versa-Glatt，Glatt Air Techniques)中装500克小片剂，然后在60摄氏度入口温度、1巴喷射压力和6克/分钟喷射速度的条件下用包衣混合物涂覆小片剂。管道用水冲洗，沉淀干燥约20分钟并回收以得到产物，产物含94％重量的MASL小片剂和6％重量的乙基纤维素包衣。
实施例10加载混合安非他明盐的珠 500克Surelease(以乙基纤维素为基础的分散液，Colorcon)272.7克水 68.2克Surelease(272.7克)用68.2克水稀释。Wurster柱(Versa-Glatt，Glatt Air Techniques)中装满500克MASL珠，然后在60摄氏度入口温度、1巴喷射压力和6克/分钟喷射速度的条件下用包衣混合物涂覆珠。管道用水冲洗，沉淀干燥约20分钟并回收以得到产物，产物含88％重量的MASL珠和12％重量的乙基纤维素包衣。
8％和12％包衣水平的溶解数据概括如下1小时 2小时 4小时 6小时 8小时8％包衣 45％ 74％ 93％ 98％ 100％12％包衣25％ 47％ 70％ 81％ 87％实施例11背景阿德来尔的2-成分延时释放制剂(d-和1-安非他明的混合盐)设计用于脉冲释放药物，产生治疗效果以治疗注意缺陷/多动障碍(ADHD)，早晨一次剂量的效果持续整天。此阿德来尔XR胶囊制剂由2类安非他明混合盐的MicrotrolTM珠组成，在1个胶囊内的比例为50∶50。即释珠设计用于释放药物成分，时程类似阿德来尔片剂。延释珠设计用于在口服胶囊后约4小时释放药物成分。用阿德来尔XR20mg QD的初始制剂研究证明，4小时间隔时其生物利用度和药物动力学分布可与即释阿德来尔XR10mg BID相比，推断阿德来尔XR20mg QD生物等效于阿德来尔XR10mg BID(Michaels等提出，NCDEU 2001)。
目标阿德来尔XRTH在治疗患ADHD儿童中的作用功效和延伸持续时间在先前2个关键性双盲研究中证明1个在实验室课堂环境中进行(McCracken等.提交)，另1个在家庭和学校的自然环境中进行(Biederman等.Pediatrics 2002.In press)。此大规模、开放标记试验主要用于评估阿德来尔XRTM在社区实际环境中治疗儿科ADHD的耐受性和有效性。
方法这里列出此预期、开放标记、7周研究的未检查数据，研究在全国378个点进行。此起始阶段完成后任选8周延伸臂(extension arm)(图表A)。
受试者6到12岁的儿童，他们由DSM-IV诊断患ADHD且目前接受稳定剂量的即释阿德来尔或包括任何哌甲酯制剂。
包含标准身体健康状况良好，血压、脉搏和心电图正常；Conners总体指数量表-(Conners Global Index Scale-Parent)父母(CGIS-P)等级分数，男孩≤12且女孩≤10；精神刺激药物的已知响应者。排除标准不受控制；症状性复合病变精神病；IQ＜80；癫痫发作症或图雷特氏症史；伴随药物治疗，如可乐定、胍法辛、抗惊厥药或者任何影响血压或心脏的药物。
测量初级功效确认的CGIS-P基线以前精神刺激药物的早晨剂量服用之后2到3小时评估症状控制程度加上服药后8和12小时的另外评估。
下面是用阿德来尔XRTM的初始治疗在第1、3和7周临床随访前；在阿德来尔XRTM的早晨剂量服用后8小时由相同父母/护理者施用，服药后12小时再次施用。二级功效临床总体印象表(CGI)。由医生评等级。给出随着时间的临床状态总体评估。
在以前精神刺激药物治疗的基线评定受试者严重性。CGI-S是7分表，范围从1(正常/完全没病)到7(病很严重)。
通过CGI-I评定受试者在第1、3和7周的改善，CGI-I是7分表，范围从1(改善很多)到7(恶化很多)。
初级耐受性儿科生命质量(PedsQLTM)确认的测量方法在健康儿童和有急性与慢性健康状况的儿童中评估年龄-特异的生命质量标记。
由父母/护理者在研究起始阶段的基线和末期完成(第7周)。
二级耐受性药物治疗满意和优选仪器等级表允许父母/护理者和医师评估阿德来尔XRTM的可接受度(医师和父母用分开的等级表)。
满意仪器在基线和第7周供给。优选仪器在第7周供给。
初级安全性筛选的身体检查(包括身高和体重)；ECG基线和研究末期；重要器官征兆，包括各研究随访时的脉搏、血压和体重；每次随访时记录自发报导的不利事件(AEs)。
结论在接受稳定剂量的不同刺激药物的儿童中，服药后8和12小时的CGIS-P分数显示ADHD症状在转用阿德来尔XRTM后有显著改善。
转用阿德来尔XRTM后，CGI改善分数和儿科生命质量测量也有明显的大幅改善。
在此实际全世界临床经验试验中，来自医师和父母/护理者的满意和优选调查结果(尽管没有完全描述于此)也提示与以前药物治疗相比，阿德来尔XRTM治疗有显著益处。
这些发现可能反映(1)阿德来尔XRTM作用的确定功效和较长持续时间，(2)多日剂量组的病人(处于基线)不需要另外的日剂量和(3)在社区实际环境中，刺激药物治疗方案的日剂量较低且以前用ADHD治疗方案鉴定的ADHD症状学水平较高。
治疗期间不利事件的发生率低，大部分AEs性质温和；研究药物耐受性好。阿德来尔XRTM是用于社区实际环境治疗患ADHD儿童的安全和有效药物，尽管病人可能在其它刺激治疗方案中有显著益处，病人转用此每日一次剂量的产品可获得额外的显著益处。
图表A随访安排和监控 任选8周安全性延伸在第11和15周评估重要器官、AEs，第15周评估ECG。
治疗基线随访后的一天开始阿德来尔XRTM，根据表1所概括的剂量转变范例。剂量能增加，只要在CGI和CGIS-P基础上临床认为是正确的；可在安全性/耐受性基础上允许剂量减少。
表1.药物转变范例
注释需要40-mg起始剂量阿德来尔XR的病人接受2个20-mg胶囊OD。
结果在2968个接受研究药物的受试者中，2911个(98％)有至少1个基线后CGIS-P总分数可用于功效分析。这些受试者组成意向到治疗(ITT)群体(表2)。
表2.人口统计和基线信息
-以前药物的早晨剂量服用之后2到3小时的平均CGIS-P基线分数＝5实施例12个体病人用阿德来尔XR，20mg治疗。受试者接受与食物一起施用的单一剂量或10小时过夜禁食后施用的单一剂量，在服药后持续禁食3.5小时。个体的曲线抽样在图7-12中给出。图1的平均血浆浓度分布从平均这种个体曲线获得。
上述例子可重复，具相似成功，重复是通过取代一般或特定描述的反应物和/或操作前面例子中所用的本发明条件。
根据上面的描述，本领域技术人员能容易确定本发明的基本特征，可对发明作出各种改变和修改而不背离发明的精神和范围，以适应不同用途和条件。
权利要求
1.一种包括一天一次缓释制剂的药物组合物，所述制剂有至少一种安非他明盐，它在人ADHD患者中提供平均血浆浓度分布，这与含即释剂量和延迟约2到约6小时剂量的制剂所提供的基本上相同。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，即释和延释剂量相同。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，至少一种安非他明或安非他明盐是两种或更多安非他明盐的混合物。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，至少一种安非他明或安非他明盐是硫酸右旋安非他命、糖二酸右旋安非他命、一水天冬氨酸安非他命和硫酸安非他命的混合物。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述分布与图1基本上相同。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包括一天一次缓释制剂，制剂有至少一种安非他明盐，它在人ADHD患者中提供与图1基本上相同的平均血浆浓度分布。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，至少一种安非他明或安非他明盐是硫酸右旋安非他命、糖二酸右旋安非他命、一水天冬氨酸安非他命和硫酸安非他命的混合物。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，硫酸右旋安非他命、糖二酸右旋安非他命、一水天冬氨酸安非他命和硫酸安非他命盐以相等重量的量施用。
9.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，至少一种安非他明或安非他明盐在片心提供，片心用包衣涂覆，包衣包含括药学上可接受的水不溶性成膜剂或其它提供缓释的聚合物。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，包衣进一步包含一种溶解调节剂。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括所述盐的缓释制剂和用于即释至少一种安非他明盐的剂型。
12.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，至少一种安非他明或安非他明盐在缓释基质中提供。
13.一种治疗注意缺陷多动障碍的方法，所述方法包括给予需要的人患者权利要求1所述的药物组合物。
14.一种治疗注意缺陷多动障碍的方法，所述方法包括给予需要的人患者权利要求5所述的药物组合物。
15.一种治疗注意缺陷多动障碍的方法，所述方法包括给予需要的人患者权利要求6所述的药物组合物。
16.一种包括一天一次缓释制剂的药物组合物，所述制剂有至少一种安非他明盐，它在人ADHD患者中提供平均血浆浓度分布，起始斜率与图1基本上相同。
17.一种药物组合物，所述组合物包括一天一次缓释的安非他明盐制剂，它在人ADHD患者中提供平均血浆浓度分布，对右旋安非他命有约3.7到约11.4ng/(mL hr)的起始斜率且对左旋安非他命有约1.4到约3ng/(mL hr)的起始斜率，总安非他命剂量都是20mg，或对于除了20mg的总剂量，起始斜率直接成正比。
18.一种包括一天一次缓释制剂的药物组合物，所述制剂有至少一种安非他明盐，它在人ADHD患者中提供平均血浆浓度分布，其右旋安非他命的起始斜率为约4到约8ng/(mL hr)且左旋安非他命为约1.5到约2.2ng/(mL hr)。
19.一种治疗注意缺陷多动障碍的方法，所述方法包括给予需要的人患者权利要求16所述的药物组合物。
20.一种治疗注意缺陷多动障碍的方法，所述方法包括给予需要的人患者权利要求17所述的药物组合物。
21.一种包括一天一次缓释制剂的药物组合物，所述制剂有至少一种安非他明盐，它在人ADHD患者中提供平均血浆浓度分布，其d-安非他明的AUC是556.6nghr/mL±20％且Cmax是28.0ng/mL±20％，1-安非他明的AUC是205.1ng hr/mL±20％且Cmax是8.7ng/mL±20％。
22.一种治疗注意缺陷多动障碍的方法，所述方法包括给予需要的人患者一天一次缓释制剂，所述制剂在人ADHD患者中提供平均血浆浓度分布，其d-安非他明的AUC是556.6ng hr/mL±20％且Cmax是28.0ng/mL±20％，l-安非他明的AUC是205.1ng hr/mL±20％且Cmax是8.7ng/mL±20％。
全文摘要
一种药物组合物包括一天一次缓释制剂，制剂有至少一种安非他明盐，它在人ADHD患者中提供平均血浆浓度分布，这与阿德来尔XR 类脉动制剂提供的基本上相同。
文档编号A61K31/137GK1684668SQ03822702
公开日2005年10月19日 申请日期2003年9月24日 优先权日2002年9月24日
发明者R·A·库齐, B·伯恩赛德, R·-K·常 申请人:希拉实验室股份有限公司