治疗认知损伤和改善认知的方法

专利名称：治疗认知损伤和改善认知的方法
相关的申请本申请是2004年3月2日提出的美国申请No.10/791,223的部分继续申请，美国申请No.10/791,223是2003年5月23日提出的美国申请No.10/444,970的部分继续申请，美国申请No.10/444,970是2002年5月2日提出的美国申请No.10/139,606的部分继续申请，美国申请No10/139,606是2001年10月31日提出的美国申请No10/003,740的部分继续申请，美国申请No10/003,740要求2000年11月1日提出的美国临时申请No.60/245,323的优先权，并且要求2001年10月31提出的国际申请PCT/USO1/45793的优先权，该国际申请指定了美国，采用英文公开。本申请也要求了2003年5月23日提出的美国临时申请No.60/473,168的优先权。上述的专利申请的教导通过在此引述而全部合并于本文。
背景技术：
“记忆”这个术语包含许多不同的过程，需要许多不同的大脑区域的功能。总的来说，人类的记忆提供了陈述性回忆，例如对于一些事实和事件的有意识的回想；还提供了非陈述性记忆，例如没有被按照时间和地点存储的技术和操作的程序性记忆。近些年的研究对理解记忆的许多不同组成提供了一些必要的信息，也鉴别了相关联的大脑区域。最初地，新近获得的经验对不同形式的破坏敏感。然而，伴随时间的推移，这个新经验对破坏有抵抗力了。这个观察资料已经指出不安定记忆，工作记忆，短期记忆被固化成为更稳固的、长期的记忆。
行为研究已经发现人类的头脑在一定重要瞬间巩固记忆。在产生一个新的想法或学习经历之后，记忆固化的最初阶段发生在最早的几分钟内。下一个阶段发生在比较长的一段时间内，例如在睡眠中。如果对于我们学习经历正在进行中，那么下一个星期左右提供了记忆固化的更深阶段。事实上，在这个阶段，记忆从短期变为长期的存储。
此外，不同的机理已经被提出来说明长期记忆的形成。大范围的观察资料提出了涉及长期记忆形成的存储分子演变机理。这些包括增加的突触传递素，增加了突触受体的数量，受体的KD的降低，在前突触或后突触成分里中新的记忆因素的合成，新的突触连接的萌发，前突触膜里活跃的区域增加和许多其它方面。突触塑性，大脑内部神经元连接强度的改变，被认为是长期记忆存储的基础。
记忆固化，作为在长期记忆中存储新信息的过程，被认为在多种神经混乱和精神混乱，包括精神迟钝、阿尔茨还默氏疾病和抑郁症中，起到关键性的作用。确实，长期记忆的丢失和损伤是这些疾病的重要特征，对于那些已经出现的影响没有有效的治疗方法。总的来说，在这些患者中，短期的记忆和工作记忆的损伤不显著。
相应的，提高长期记忆的功能或性能，或者防护性(神经保护治疗)地阻止或降低长期记忆功能或者性能退化的方法和合成物将值得大家期望。同样的，用于恢复长期记忆的功能或者性能的方法和合成物也是需要的。
人类认知过程和记忆过程的损伤可发生在许多种情况或疾病中，例如与年龄相关的记忆丢失，轻微认知损伤，阿尔茨还默氏疾病，多样硬化，脑损伤，脑部动脉瘤，撞击，精神分裂症，癫痫症，慢性疲劳综合症，纤维肌瘤综合症，化学疗法(例如癌症的化学疗法)，脑外伤和帕金森疾病。接触毒胆碱性受体对抗剂，例如阿托品或者东莨菪碱之后，人将遭受认知和记忆过程损伤。目前，临床处理方案提供了记忆和认知功能的改进很小。因此，需要开发新型、改良和有效的对人类认知和记忆过程损害的治疗方法。
发明概述本发明是关于有记忆损害和认知功能损害的人的治疗方法。
人类有记忆固化(在长期记忆中存储新信息的过程)中的损伤，短期记忆过程的损伤，工作记忆的损伤，长期记忆的损伤，陈述性记忆的损伤或者程序性记忆的损伤。由这些损伤的人用安非他明类化合物(在本文中统称为“安非他明化合物”)治疗提高，阻止和/或者存储长期记忆功能和性能，例如，改善在人类长期记忆中存储信息的过程(记忆巩固)或者提高短期记忆或者提高工作中记忆。由于暴露于毒胆碱性受体的对抗剂下，人类能有记忆和认知功能的损伤。更为独特的，这个发明是关于安非他明类化合物的独特的结构对映体(R)-(-)-安非他明(l-安非他明，左旋-安非他明)或(R)-(-)-脱氧麻黄碱(l-脱氧麻黄碱，左旋-脱氧麻黄碱)，这个对映体对于治疗患有记忆损伤和认知功能损伤的人是有效的。
在一个实施方案中，本发明包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括将至少一个选自于由l-安非他明和l-脱氧麻黄碱组成的组的成分对患有记忆固化损伤的人给药的步骤。
在另一个实施方案中，本发明包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括该方法。
然而在另外的实施方案中，本发明包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括包括将至少一个选自于由l-安非他明和l-脱氧麻黄碱组成的组的成分对患有记忆固化损伤的人给药的步骤，其中，l-安非他明相对于d-安非他明为至少90摩尔百分比左右，而l-脱氧麻黄碱相对于d-脱氧麻黄碱为至少90摩尔百分比左右。
本发明的另外的实施方案包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括评估人类记忆固化损伤程度的步骤；使用至少一个选自于由l-安非他明和l-脱氧麻黄碱组成的组的成分对人给药；并且确定在给药l-安非他明或l-脱氧麻黄碱后的患者记忆固化的改善。
在另一个的实施方案中，本发明包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括给患有记忆固化损伤的人服用对改善患者记忆固化为有效剂量的安非他明来改善患者记忆固化的步骤，其中，安非他明是至少85摩尔百分比的l-安非他明。
在另一个的实施方案中，本发明包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括给患有记忆固化损伤的人服用对改善患者记忆固化为有效剂量的安非他明来改善患者记忆固化的步骤，其中安非他明是至少80摩尔百分比的l-安非他明。
本发明的另一个实施方案包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括给患有记忆固化损伤的人服用对改善患者记忆固化为有效剂量的安非他明来改善患者记忆固化的步骤，其中安非他明是至少99摩尔百分比的l-安非他明，并且l-安非他明给人服用按照一剂药至少大约0.01mg的剂量服用。
然而在另一个实施方案中，本发明包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括给患有记忆固化损伤的人服用对改善患者记忆固化为有效剂量的安非他明来改善患者记忆固化的步骤，其中安非他明是至少90摩尔百分比的l-安非他明，l-安非他明给人服用按照一剂药在大约0.01mg到125mg的剂量服用。
在另一个实施方案中，本发明包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括给患有记忆固化损伤的人服用对改善患者记忆固化为有效剂量的安非他明来改善患者记忆固化的步骤，其中安非他明是至少80摩尔百分比的l-安非他明，l-安非他明给人服用按照一剂药在大约0.01mg。
在进一步的实施方案中，本发明包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括给患有记忆固化损伤的人服用对改善患者记忆固化为有效剂量的安非他明来改善患者记忆固化的步骤，其中安非他明是在大约80摩尔百分比到99摩尔百分比的l-安非他明。
在另一个实施方案中，本发明包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括给患有记忆固化损伤的人服用对改善患者记忆固化为有效剂量的安非他明来改善患者记忆固化的步骤，其中安非他明是在约80摩尔百分比到约99摩尔百分比之间的l-安非他明，并且l-安非他明给人服用按照一剂药在至少0.01mg。
本发明的另一个的实施方案包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括评定患有记忆固化损伤的患者损伤程度；给患者服用对改善患者记忆固化为有效剂量的安非他明来改善了人类记忆固化，其中安非他明是至少约80摩尔百分比的l-安非他明。服用安非他明后的对记忆固化的改善被确定。
在另外的实施方案中，本发明包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括给患有记忆固化损伤的人服用对改善患者记忆固化为有效剂量的安非他明来改善患者记忆固化的步骤，其中安非他明是至少约90摩尔百分比的l-安非他明，并且具如下的结构式 在另外的实施方案中，本发明包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括给患有记忆固化损伤的人服用对改善患者记忆固化为有效剂量的安非他明来改善患者记忆固化的步骤，其中安非他明是至少约90摩尔百分比的l-脱氧麻黄碱。
在另外的实施方案中，本发明包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括给患有记忆固化损伤的人服用对改善患者记忆固化为有效剂量的安非他明来改善患者记忆固化的步骤，其中安非他明是至少约85摩尔百分比的l-脱氧麻黄碱。
本发明的另一个的实施方案包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括给患有记忆固化损伤的人服用对改善患者记忆固化为有效剂量的安非他明来改善患者记忆固化的步骤，其中安非他明是至少约80摩尔百分比的l-脱氧麻黄碱。
在另外的实施方案中，本发明包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括给患有记忆固化损伤的人服用对改善患者记忆固化为有效剂量的安非他明来改善患者记忆固化的步骤，其中安非他明是至少约99摩尔百分比之间的l-脱氧麻黄碱，并且l-脱氧麻黄碱给人服用按照一剂药在至少约0.01mg。
本发明的另一个的实施方案包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括给患有记忆固化损伤的人服用对改善患者记忆固化为有效剂量的安非他明来改善患者记忆固化的步骤，其中安非他明是至少90摩尔百分比之间的l-脱氧麻黄碱，并且l-脱氧麻黄碱给人服用按照一剂药在至少约0.01mg。
然而在另一个实施方案中，本发明包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括给患有记忆固化损伤的人服用对改善患者记忆固化为有效剂量的安非他明来改善患者记忆固化的步骤，其中安非他明是至少约80摩尔百分比的l-脱氧麻黄碱，并且l-脱氧麻黄碱给人服用按照一剂药在至少约0.01mg。
在进一步的实施方案中，本发明包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括给患有记忆固化损伤的人服用对改善患者记忆固化为有效剂量的安非他明来改善患者记忆固化的步骤，其中安非他明是在约80摩尔百分比到约99摩尔百分比之间的l-脱氧麻黄碱。
这个发明的另一个的实施方案包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括给患有记忆固化损伤的人服用对改善患者记忆固化为有效剂量的安非他明来改善患者记忆固化的步骤，其中安非他明是在约80摩尔百分比到约99摩尔百分比之间的l-脱氧麻黄碱，并且l-脱氧麻黄碱给人服用按照一剂药在至少约0.01mg。
这个发明的另一个的实施方案包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括评定患有记忆固化损伤的患者损伤程度；给患者服用对改善患者记忆固化为有效剂量的安非他明而改善人类记忆固化，其中安非他明是至少约80摩尔百分比的l-脱氧麻黄碱。确定给人类服用安非他明之后记忆固化得到的改善。
在另外的实施方案中，这个发明包含了改善人类记忆固化的方法，该方法包括给患有记忆固化损伤的人服用对改善患者记忆固化为有效剂量的安非他明来改善患者记忆固化的步骤，其中安非他明是至少约90摩尔百分比的l-脱氧麻黄碱，并且具如下结构式 在一个实施方案中，本发明涉及一种药物试剂盒，该试剂盒包括对提高患者长期记忆为充足量的一种或多种安非他明化合物，药理学可接受的配药载体和描述使用提高记忆制剂的说明书(文字或者图绘)。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种或多种安非他明化合物药物的制剂，该制剂为一次口服制剂，用量为足够提高患者长期记忆但又导致在患者体内的浓度低于作为中枢神经系统的刺激物的EC50值。
在另一个实施方案中，本发明是包含一种或多种安非他明化合物的药物制剂，该制剂是以一种透皮贴片形式并且以安非他明持续释放的配方提供的，用以足够充分的提高患者的长期记忆，但又导致在患者体内的浓度低于作为中枢神经系统的刺激物的EC50值。
在具体的实施方案中，本发明的试剂盒和制剂包括至少一种被公式I代表的安非他明化合物，或其药物用盐、溶剂化物、代谢物或者它们的前药物 其中，在化合价及稳定性允许的情况下，R1，独立存在，代表氢或取代的或非取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R2代表氢或取代的或非取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R3代表氢或取代的或非取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R4代表在其所连接的环上的1至3个的取代基，可以是氢、卤基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氢硫基、烷硫基、氰基、硝基、酯基、酮、甲酸基、酰胺基、酰基氨基、酰氧基、低级烷基、低级烯基、磺酸酯、脒基、磺酰基、亚砜、磺酰胺基和磺胺基基团。
在某些实施方案中，R3代表氢，而在另外的实施方案中，R3代表低级烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等，羟基，氨基，或者羰基。
在某些实施方案中，R4代表氢，而在另外的实施方案中，R4代表环上的1至3位的取代基，可以是卤基、羟基、氨基、氢硫基、氰基、硝基、低级烷基、硫酸盐。
在某些实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少一个代表氢。在某些实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少两个代表氢。在某些实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少三个代表氢。在某些实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3全部代表氢。
在某些实施方案中，一个R1代表氢，另一个R1为低级烷基，例如，甲基、乙基，丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等，R3和R4代表氢。
在某些优选实施方案中，一个R1代表氢，第二个R1代表氢，或者低级烷基；R2代表氢，或者低级烷基，R3代表氢，或者低级烷基，R4代表氢，或者为在其所连接的环上的1至3个的取代基，可以是卤基、三氟甲基、羟基、氨基、氰基、硝基、和低级烷基。
在某些优选实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少一个代表氢。
在某些优选实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少两个代表氢在某些优选实施方案中，两个R1独立地代表氢，R2代表甲基，R3代表氢，R4代表氢。
在某些优选实施方案中，一个R1代表氢，第二个R1代表甲基，R2代表甲基，R3代表氢，R4代表氢。
在最优选的实施方案中，每个R1代表氢，R2代表甲基，R3、R4都分别代表氢。
在其他的优选的实施方案中，本发明的药物试剂盒和制剂包括至少一种如下述公式II所代表的安非他明化合物或其药理学可接受的盐 其中，在化合价及稳定性允许的情况下，R1，在每次存在时，独立地代表氢或取代的或非取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R2代表氢或取代的或非取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R3代表氢或取代的或非取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R4代表在其所连接的环上的1至3个的取代基，可以是氢、卤基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氢硫基、烷硫基、氰基、硝基、酯基、酮、甲酸基、酰胺基、酰基氨基、酰氧基、低级烷基、低级烯基、磺酸酯、脒基、磺酰基、亚砜、磺酰胺基和磺胺基基团；并且，L是无毒的有机或者无机酸。
在某些实施方案中，R3代表氢，在其他的实施方案中，R3代表低级烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等，羟基，氨基，或者羰基。
在某些实施方案中，R4代表氢，然而在其他的实施方案中，R4代表环上的1至3位的取代基，可以是卤基、羟基、氨基、氢硫基、氰基、硝基、低级烷基、硫酸盐。
在某些实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少一个代表氢。在某些实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少两个代表氢。在某些实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少三个代表氢。在某些实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3全部代表氢。
在某些实施方案中，一个R1代表氢，一个R1代表低级烷基，例如，甲基、乙基，丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等，R2代表低级烷基，例如，甲基、乙基，丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等，R3和R4代表氢。
在某些优选实施方案中，一个R1代表氢，第二个R1代表氢，或者低级烷基；R2代表氢，或者低级烷基，R3代表氢，或者低级烷基，R4代表氢，或者其所连接的环上的1至3个取代基，可以是卤基、三氟甲基、羟基、氨基、氰基、硝基、和低级烷基。
在某些优选实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少一个代表氢。
在某些优选实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少两个代表氢。
在某些优选实施方案中，两个R1独立地代表氢，R2代表甲基，R3代表氢，R4代表氢。
在某些优选实施方案中，一个R1代表氢，第二个R1代表甲基，R2代表甲基，R3代表氢，R4代表氢。
在最优选的实施方案中，每个R1代表氢，R2代表甲基，R3、R4都分别代表氢。
在其他的优选实施方案中，本发明的药物试剂盒和制剂包括至少一种安非他明化合物，其是由如下结构式III所代表的安非他明代谢物 其中，在化合价及稳定性允许的情况下，R1，当每次存在时，独立地代表氢或取代的或非取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基，例如，任意地被一个或者更多的取代基所取代，如卤基、羟基、烷氧基；R2代表氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基，例如，任意地被一个或者更多的取代基所取代，如卤基、羟基、烷氧基；R3代表氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基，例如，任意地被一个或者更多的取代基所取代，如卤基、羟基、烷氧基；
R4代表在其所连接的环上的1至3个的取代基，可以是氢、卤基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氢硫基、烷硫基、氰基、硝基、酯基、酮、甲酸基、酰胺基、酰基氨基、酰氧基、低级烷基、低级烯基、磺酸酯、脒基、磺酰基、亚砜、磺酰胺基和磺胺基基团；R5，每次存在时都独立的代表氢或者羟基。
在某些实施方案中，R3代表氢，然而在其他的实施方案中，R3代表低级烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等，羟基，氨基，或者羰基。
在某些实施方案中，R4代表氢，然而在其他的实施方案中，R4代表环上的1至3位的取代基，可以是卤基、羟基、氨基、氢硫基、氰基、硝基、低级烷基、硫酸盐。
在某些实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少一个代表氢。在某些实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少两个代表氢。在某些实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少三个代表氢。在某些实施方案中，R4代表氢，所有4个R1、R2、R3全部代表氢。
在某些实施方案中，一个R1代表氢，一个R1低级烷基，例如，甲基、乙基，丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等，R3和R4代表氢。R2代表低级烷基，例如，甲基、乙基，丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等，R3和R4代表氢。
在某些优选实施方案中，一个R1代表氢，第二个R1代表氢，或者低级烷基；R2代表氢，或者低级烷基，R3代表氢，或者低级烷基，R4代表氢，或者环上的1至3位的取代基，可以是卤基、三氟甲基、羟基、氨基、氰基、硝基、和低级烷基。
在某些优选实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少一个代表氢。
在某些优选实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少两个代表氢。
在某些优选实施方案中，两个R1独立地代表氢，R2代表甲基，R3代表氢，R4代表氢。
在某些优选实施方案中，一个R1代表氢，第二个R1代表甲基，R2代表甲基，R3代表氢，R4代表氢。
在一个实施方案中，R1每次存在时都独立地代表氢，R2代表甲基，R3和R4代表氢独立的存在。
在一个实施方案中，安非他明化合物的代谢物是选自于p-羟化苯丙胺，苄基甲基酮，l-苯丙烷-2-醇、安息酸，氨基乙酸，马尿酸，p-羟去甲麻黄碱和N-羟去甲麻黄碱。
在试剂盒、制剂、组合物和方法的某些实施方案中，本发明提供的是试剂盒或者制剂，其包括了单一系列的安非他明化合物或者至少两个不同系列的安非他明化合物的混合物。被提出的不同系列的安非他明化合物具有相等的量或者彼此不相等的量。
在试剂盒、制剂、组合物和方法的另一个实施方案中，本发明提供的是组合物，其包括是一种安非他明对映体相对于另一种安非他明对映体至少51％(重量比或者摩尔百分比)，约60％(重量比或者摩尔百分比)，约75％(重量比或者摩尔百分比)，约80％(重量比或者摩尔百分比)，约85％(重量比或者摩尔百分比)，约95％(重量比或者摩尔百分比)，或者约99％(重量比或者摩尔百分比)的混合物(例如，l-安非他明相对于d-安非他明或者l-脱氧麻黄碱相对于d-脱氧麻黄碱)。例如，用这种方法制得的安非他明族合物中l-安非他明或者l-脱氧麻黄碱相对于d-安非他明或者d-脱氧麻黄碱约80％(重质量比或者摩尔百分比)，d-安非他明或者d-脱氧麻黄碱是安非他明的20％(也就是剩余物)(重量比或者摩尔百分比)。
在另一个实施方案中，这个发明的方法使用一种安非他明，其为约100％(重量比或者摩尔百分比)的l-安非他明或者l-脱氧麻黄碱，其中，l-安非他明是组合物，该组合物包含相对于组合物总的安非他明含量为100摩尔百分比的l-安非他明，或者其中，l-脱氧麻黄碱被作为组合物给药，该组合物包含相对于组合物的总的安非他明含量为至少约100摩尔百分比的l-安非他明。“约100％”l-安非他明或者l-脱氧麻黄碱的安非他明，其中可含有微量的d-安非他明或者d-脱氧麻黄碱。
在某些优选实施方案中，独别是使用(R)-(-)-安非他明(l-安非他明)或者l-脱氧麻黄碱的优选实施方案中，试剂盒、制剂、组合物、制备方法都优选使用(R)-(-)-安非他明的组合物，该组合物中包含少于10％(重量比或者摩尔百分比)的(S)-(+)-安非他明，更优选地少于5％(重量比或者摩尔百分比)，小于1％(重量比或者摩尔百分比)或甚至少于0.5％(重量比或者摩尔百分比)的(S)-(+)-安非他明。
在另一个实施方案中，在方法中使用的给人服用的安非他明占总合成物的1％。合成物中的安非他明成分占约给人服用的合成物总量的50％(重量比)，约60％(重量比)，约75％(重量比)，约80％(重量比)，约85％(重量比)，约90％(重量比)，约95％(重量比)和约100％(重量比)。例如，人服用的合成物中含有80重量百分比或者体积百分体的安非他明和约20％重量百分比或者体积百分比的惰性赋形剂。合成物的安非他明成分包括至少一个成分出自于由l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，d-安非他明和d-脱氧麻黄碱组成的组。
在试剂盒、制剂、组合物和方法的另一个实施方案中，经过标准性能测试评定，本发明的特点是将一种或更多种安非他明化合物以足以在统计学上为显著性地提高患者的长期记忆的用量而使用。
在试剂盒、制剂、组合物和方法的某些实施方案中，本发明的特点是，所述的一种或多种的安非他明化合物，相对于等同的有效提高长期记忆的安非他明化合物的药剂量而言，包含至少少于2倍的，或少于4倍的劣对映体。
在试剂盒、制剂、组合物和方法的某些实施方案中，本发明的特点是，其相对于(S)-(+)-安非他明的等同的有效提高长期记忆的药剂量而言，本发明的安非他明包含至少少于2倍，或者至少少于4倍的(R)-(-)-安非他明。
在试剂盒、制剂、组合物和方法的另一些实施方案中，经过标准性能测试评定，本发明的特点是，将一种或更多种安非他明化合物以足以在统计学上为显著性地提高患者的长期记忆的用量而使用，，测试方法举例有，一个或多个的听觉口语学习测验；剑桥神经心理测验组合(CANTAB)；儿童记忆量表(CMS)；连续记忆测试；连续认知记忆测试(CMRT)；神经心理记忆量表；物体记忆检查(FOME)；Graham-Kendall图形记忆测试(Memoryfor Designs Test)；Guild记忆测试(Memory Test)；记忆与学习量表(LAMB)；记忆临床自评价量表(MAC-S)；记忆评价量表(MAS)；Randt记忆测验；再认记忆测验(RMT)；Rivermead行为记忆测试；Russell韦氏记忆量表修订版(RWMS)；记忆与学习测验(TOMAL)；佛蒙特记忆量表[Vermont Memory Scale(VMS)]；韦氏记忆量表；和宽范围的记忆与学习量表(WRAML)；姓氏组合(Youngjohn J.R.，et al.，Archives of Clinical Neuropsychology 6287-300(1991))；Name-Face Association；修订韦氏记忆量表；(Wechsler，D.，Wechsler Memory Scale-Revised Manual，NY，NY，The Psychological Corp.(1987))；California词语学习测验第二版(Delis，D.C.，et al.，The Californian Verbal Learning Test，SecondEdition，Adult Version，Manual，San Antonio，TXThePsychological Corporation(2000))；面部识别(延迟的无匹配范本)；认知药物研究(CDR)；计算机化测评组合-Wesnes；Buschke选择性提示测试(Buschke，H.，et al.，Neurology 241019-1025(1974))；电话拨号测试；和短暂的视觉空间记忆测试修订版。在某些实施方案中，经过单词回忆测试评价，例如RAVLT，本发明的方法和药物组合物的的特点是，将一种或更多种安非他明化合物以足以提高患者的长期记忆的用量而使用(改善人类记忆固化)。
在试剂盒、制剂、组合物和方法的另一个实施方案中，经过再认知记忆测验评定，本发明的特点是，将一种或更多种安非他明化合物以足以在统计学上为显著性地提高患者的长期记忆的用量而使用。
在另外的实施方案中，本发明是一种通过服用本发明所述的安非他明化合物而改善患有多种硬结症的人记忆损伤的方法。通过使用被确立的标准(例如，Thornton，A.E.，et al.Neuropsychology 11357-366(1997))，记忆损伤和记忆改善被评价出来。这些技术包括Brown-Peterson测验(Brown，J.，Quarterly J.of Exp.Psychology 1012-21(1958))；标准间隔听觉系列加法测验(PASAT)(Gronwall，D.M.A.，Perceptual andMotor Skills 44367-373(1977))；和描述的操作，例如，DeLuca，J.，et al.，J.Clinical and Exp.Neuropsychology(2004)。
在试剂盒、制剂、组合物和方法的另一个实施方案中，本发明的特点是，以糖质酸盐、硫酸盐、或者天冬氨酸盐的形式提供一个或更多的安非他明化合物。
在某些实施方案中，药物制剂是按照不同的剂量制备的，并且最好持续不断增加的剂量，例如，过至少4小时，过至少8小时甚至16小时更好。例如，安非他明化合物装入无吸收的壳内，按照控制的速率释放药物。
在某些逐步增加药剂量的制剂中，安非他明化合物被制备在一个传送系统中，这个系统包含不同的层，每个层含有相同或者不同的聚合物、在不同的层中安非他明化合物的剂量不断增加，在该制剂的使用过程中，每过一段时间，就会增加安非他明化合物的药剂量。
在其他的逐步增加制剂剂量的实施方案中，安非他明化合物在传送体系中被制备，这个体系包括生物降解聚合物、最初剂量的安非他明化合物和最终剂量的安非他明化合物，从而该制剂先传送最初的剂量，经过一段时间后传送最终剂量。
在其他的逐步增加制剂剂量的实施方案中，安非他明化合物在传送体系中被制备，这个体系包含多个珠子，每个珠子包含安非他明化合物并具有一定的溶解特性，这些珠子相对于剂量和/或溶解特性而言是众多不一的，从而，在给药后，可以在至少4个小时内传送持续增加的药剂量。
在某些逐步增加制剂剂量的实施方案中，安非他明化合物在传送体系中被制备，其中，安非他明化合物(i)装入无吸收的壳内，按照控制的速率释放药物，(ii)以至少两个不同的溶解特性制备。
在试剂盒、制剂、组合物和方法的另一个实施方案中，发明进一步包括了神经元生长因子、神经生存因子、神经营养因子、类胆碱能调节剂、肾上腺素调节剂、非肾上腺素调节剂、多巴胺能调节剂、谷氨酸能调节剂、或者调制PKC，PKA，GABA，NMDA，大麻醇、AMPA、海人藻酸、磷酸二酯酶(PDE)、CREB或者促智路径的动因。在一个实施方案中，调制是对一种或多种上述提到的路径的刺激。然而，在试剂盒、制剂、组合物和方法的另一个实施方案中，本发明进一步包括了哌醋甲酯。
这个发明的另一方面涉及安非他明化合物的药物组合物在制备用于预防和治疗动物易感染或遭受焦虑、沮丧、与年龄相关的记忆减退、最小程度的认知损伤、健忘症、痴呆、学习障碍、服用有毒药物而引发的记忆损伤、脑损伤、脑动脉瘤帕金森疾病、脑外伤、杭廷顿氏舞蹈症、皮克病、克罗伊茨费尔特-雅各布综合征、撞击、精神分裂症、癫痫症、多样硬化症、精神迟钝、阿尔兹海默氏病、老化、与年龄相关的记忆衰退、轻微的认知损伤、注意力紊乱、注意缺陷多动障碍、大脑前动脉综合症、慢性疲劳综合症、纤维肌痛综合症(在这里被提到的“纤维肌痛”)、化学疗法、脑外伤、或者和艾滋病相关的痴呆的药物中的应用。所述的安非他明化合物由公式I表示，或者是其药物用盐、溶剂化物、代谢物、前药物
其中，当化合价及稳定性允许时，R1，每次存在时，独立地代表氢或取代的或非取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R2代表氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R3代表氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R4代表在其所连接的环上的1至3个的取代基，可以是氢、卤基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氢硫基、烷硫基、氰基、硝基、酯基、酮、甲酸基、酰胺基、酰基氨基、酰氧基、低级烷基、低级烯基、磺酸酯、脒基、磺酰基、亚砜、磺酰胺基和磺胺基基团。
在某些优选实施方案中，一个R1代表氢，第二个R1代表氢，或者低级烷基；R2代表氢，或者低级烷基，R3代表氢，或者低级烷基，R4代表氢，或者其所连接的环上的1至3个的取代基，可以是卤基、三氟甲基、羟基、氨基、氰基、硝基、和低级烷基。
在某些优选实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少一个代表氢。
在某些优选实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少两个代表氢。
在某些优选实施方案中，两个R1独立地代表氢，R2代表甲基，R3代表氢，R4代表氢。
在某些优选实施方案中，一个R1代表氢，第二个R1代表甲基，R2代表甲基，R3代表氢，R4代表氢。
在最优选的实施方案中，每次R1存在，独立地代表氢，每次R2存在，独立地代表甲基，每次R3和R4存在，独立地代表氢。
这个发明的另一方面涉及安非他明化合物的药物组合物在制备用于预防和治疗动物易感染或遭受焦虑、沮丧、与年龄相关的记忆减退、最小程度的认知损伤、健忘症、痴呆、学习障碍、服用有毒药物而引发的记忆损伤、脑损伤、脑动脉瘤帕金森疾病、脑外伤、杭廷顿氏舞蹈症、皮克病、克罗伊茨费尔特-雅各布综合征、撞击、精神分裂症、癫痫症、多样硬化症、精神迟钝、阿尔兹海默氏病、老化、与年龄相关的记忆衰退、轻微的认知损伤、注意力紊乱、注意缺陷多动障碍、大脑前动脉综合症、慢性疲劳综合症、纤维肌痛综合症(在这里被提到的“纤维肌痛”)、化学疗法、脑外伤、或者由艾滋病引发的痴呆的药物中的应用。这类安非他明化合物由公式II表示 其中，当化合价及稳定性允许时，R1，每次存在时，独立地代表氢或取代的或非取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R2代表氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；
R3代表氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R4代表其所连接的环上的1至3个取代基，可以是氢、卤基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氢硫基、烷硫基、氰基、硝基、酯基、酮、甲酸基、酰胺基、酰基氨基、酰氧基、低级烷基、低级烯基、磺酸酯、脒基、磺酰基、亚砜、磺酰胺基和磺胺基基团；而且，L是无毒的有机或者无机酸。
在某些优选实施方案中，一个R1代表氢，第二个R1代表氢，或者低级烷基；R2代表氢，或者低级烷基，R3代表氢，或者低级烷基，R4代表氢，或者其所连接的环上的1至3个的取代基，可以是卤基、三氟甲基、羟基、氨基、氰基、硝基、和低级烷基。
在某些优选实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少一个代表氢。
在某些优选实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少两个代表氢。
在某些优选实施方案中，两个R1独立地代表氢，R2代表甲基，R3代表氢，R4代表氢。
在某些优选实施方案中，一个R1代表氢，第二个R1代表甲基，R2代表甲基，R3代表氢，R4代表氢。
在最优选的实施方案中，每次R1存在，独立地代表氢，R2代表甲基，每次R3和R4存在，分别代表氢。
这个发明的另一方面涉及安非他明化合物的药物组合物在制备用于预防和治疗动物易感染或遭受焦虑、沮丧、与年龄相关的记忆减退、最小程度的认知损伤、健忘症、痴呆、学习障碍、服用有毒药物而引发的记忆损伤、脑损伤、脑动脉瘤、帕金森疾病、脑外伤、杭廷顿氏舞蹈症、皮克病、克罗伊茨费尔特-雅各布综合征、撞击、精神分裂症、癫痫症、多样硬化症、精神迟钝、阿尔兹海默氏病、老化、与年龄相关的记忆衰退、轻微的认知损伤、注意力紊乱、注意缺陷多动障碍、大脑前动脉综合症、慢性疲劳综合症、纤维肌痛综合症(在这里被提到的“纤维肌痛”)、化学疗法、脑外伤、或者由艾滋病引发的痴呆的药物中的应用。安非他明化合物由公式III表示 其中，当化合价及稳定性允许时，R1，每次存在时，独立地代表氢或取代的或非取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；例如，任意地被一个或者更多的取代基所取代，如卤基、羟基、烷氧基；R2代表氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基，例如，任意地被一个或者更多的取代基所取代，如卤基、羟基、烷氧基；R3代表氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基，例如，任意地被一个或者更多的取代基所取代，如卤基、羟基、烷氧基；
R4代表其所连接的环上的1至3个的取代基，可以是氢、卤基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氢硫基、烷硫基、氰基、硝基、酯基、酮、甲酸基、酰胺基、酰基氨基、酰氧基、低级烷基、低级烯基、磺酸酯、脒基、磺酰基、亚砜、磺酰胺基和磺胺基基团；R5每次存在时，独立地代表氢或者羟基。
在某些优选实施方案中，一个R1代表氢，第二个R1代表氢，或者低级烷基；R2代表氢，或者低级烷基，R3代表氢，或者低级烷基，R4代表氢，或者其连接的环上的1至3个的取代基，可以是卤基、三氟甲基、羟基、氨基、氰基、硝基、和低级烷基。
在某些优选实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少一个代表氢。
在某些优选实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少两个代表氢。
在某些优选实施方案中，两个R1独立地代表氢，R2代表甲基，R3代表氢，R4代表氢。
在某些优选实施方案中，一个R1代表氢，第二个R1代表甲基，R2代表甲基，R3代表氢，R4代表氢。
在最优选的实施方案中，R1每次存在时，独立地代表氢，R2代表甲基，R3和R4每次存在时，独立地代表氢。
在这里，左旋-安非他明，l-甲基苯丙胺和(R)-(-)-安非他明被互换使用。在这里，左旋-甲基苯丙胺，l-甲基苯丙胺和(R)-(-)-甲基苯丙胺被互换使用。
在一个实施方案中，本发明所述的方法中使用的(R)-(-)-安非他明有下面结构的结构式 结构式IV在本文中还称为C105，左旋-安非他明硫酸盐或者l-安非他明硫酸盐。结构式IV的分子式是C18H28N2O4S，分子量是368.50。国际理论和应用化学联合会定义公式IV的化学名称是(-)-1-甲基-2-苯(基)乙胺硫酸盐(2∶1)和CAS化学名称为(-)-a-苯丙胺硫酸盐(2∶1)。
在另一实施方案中，本发明所述的方法中使用的(R)-(-)-安非他明具有下面结构式 结构式V在本文中还称为SN522-HCl(氢氯化物)，左旋-甲基苯丙胺盐酸盐或者l-甲基苯丙胺盐酸盐。结构V的分子式是C10H16NCl.
在另一实施方案中，本发明所述的方法中使用的(R)-(-)-安非他明具有下面结构式
结构式VI在本文中还称为SN522，SN522的自由基，左旋-脱氧麻黄碱、左旋-盐酸脱氧麻黄碱、l-盐酸脱氧麻黄碱、左旋甲基苯丙胺结构式VI的分子式是C10H15N，分子量是149.24。
在另一实施方案中，本发明所述的方法中使用的安非他明化合物是在这里描述的安非他明合成物的混合物，例如结构式IV，V和VI在任何混合物都可使用。例如，患有轻微认知损伤、阿尔兹海默氏病、认知功能损伤(例如，注意力、执行功能、反应时间、学习、信息加工、概念化、处理问题、流利的语言)或者记忆损伤(例如，记忆固化、短期记忆、工作记忆、长期记忆、陈述性记忆、或者程序记忆)的人服用l-安非他明(例如C105)和l-脱氧麻黄碱(例如，SN522、SN522-HCl)，或者混合在一起服用，或者按次序服用，疾病能够被治疗。
本发明的方法中使用的安非他明合成物(例如，l-安非他明或者l-脱氧麻黄碱)可作为组合物的成分服用，该组合物中l-安非他明相对于化合物中总的安非他明含量为至少约99摩尔百分比，至少约95摩尔百分比、或者至少约90摩尔百分比、或者至少约85摩尔百分比、或者至少约80摩尔百分比、或者至少约75摩尔百分比、或者至少约70摩尔百分比、至少约65摩尔百分比、或者至少约60摩尔百分比；或相对于化合物中总的安非他明含量为至少约99摩尔百分比，至少约95摩尔百分比、或者至少约90摩尔百分比、或者至少约85摩尔百分比、或者至少约80摩尔百分比、或者至少约75摩尔百分比、或者至少约70摩尔百分比、至少约65摩尔百分比、或者至少约60摩尔百分比的l-脱氧麻黄碱。
在某些实施方案中，被治疗的动物是哺乳动物。在某些优选的实施方案中，被治疗的动物是人、狗、猫、马、猪或者山羊。
在某些实施方案中，药物组合物是口服剂。
在其他的实施方案中，药物组合成物是一种皮肤贴片。在某些实施方案中，皮肤贴片包括一种或者多种渗透增强剂。
在某些实施方案中，所述的药物组合物含有安非他明化合物，该化合物中安非他明合成物的优对映体相对于劣对映体至少约51％(重量百分比或者摩尔百分比)、约60％(重量百分比或者摩尔百分比)、约75％(重量百分比或者摩尔百分比)、约80％(重量百分比或者摩尔百分比)、约80％(重量百分比或者摩尔百分比)、85％(重量百分比或者摩尔百分比)、95％(重量百分比或者摩尔百分比)、99％(重量百分比或者摩尔百分比)(例如，l-安非他明相对于d-安非他明)。在另一实施方案中，用于治疗患者的安非他明是约100％l-安非他明(重量百分比或者摩尔百分比)。
在某些实施方案中，药物组合物按照不同的剂量来制备，优选传送持续性的药剂量，例如，经过至少4小时，优选至少8小时甚至16小时。例如，安非他明化合物装入无吸收的壳内，其按照控制的速率释放药物。
在某些实施方案中，药用组合物含有安非他明化合物(l-安非他明，l-脱氧麻黄碱)，其剂量是经过标准性行为测试检验确认为对轻微的认知损伤、阿尔兹海默氏病、提高患者长期记忆、短期记忆、工作记忆、陈诉记忆、程序性记忆、或者认知功能损伤，例如注意力、执行功能、反应时间、学习等患者产生统计学上为显著性效果的剂量。
在某些实施方案中，本发明的药用组合物包括一种或者多种的安非他明化合物，其剂量是足以能够在统计学上显著性地提高患者的长期记忆的剂量，这种治疗效果经过一个或多个下述的方法所测定，如听觉口语学习测验(RAVLT)、剑桥神经心理测验组合(CANTAB)；儿童记忆量表(CMS)；连续记忆测试；连续认知记忆测试(CMRT)；神经心理记忆量表；物体记忆检查(FOME)；aGraham-Kendall图案记忆测试；Guild记忆测试；记忆与学习量表(LAMB)；记忆临床自评价量表(MAC-S)；记忆评价量表(MAS)；Randt记忆测验；再认记忆测验(RMT)；Rivermead行为记忆测试；Russell韦氏记忆量表修订版(RWMS)；记忆与学习测验(TOMAL)；a Vermont Memory Scale(VMS)；韦氏记忆量表；和宽范围的记忆与学习量表(WRAML)；姓氏组合(Youngjohn J.R.，et al.，Archives of Clinical Neuropsychology 6287-300(1991))；Name-Face Association；修订韦氏记忆量表；(Wechsler，D.，Wechsler Memory Scale-Revised Manual，NY，NY，ThePsychological Corp.(1987))；California词语学习测验第二版(Delis，D.C.，et al.，The Californian Verbal Learning Test，Second Edition，Adult Version，Manual，San Antonio，TXThe PsychologicalCorporation(2000))；面部识别(延迟的无匹配范本)；认知药物研究(CDR)；计算机化测评组合-Wesnes；Buschke选择性提示测试(Buschke，H.，et al.，Neurology 241019-1025(1974))；电话拨号测试；和短暂的视觉空间记忆测试修订版.
在某些实施方案中，药用组合物包括一种或多种安非他明化合物，这些化合物的剂量足以在统计学上显著性地提高患者的长期记忆，使用的是单词回忆测试例如RAVLT测试。
在某些实施方案中，药用组合物包括一个或更多的安非他明合成物，以糖质酸盐、硫酸盐、或者天冬氨酸盐的形式提供。
在试剂盒、制剂、组合物和方法的另一个实施方案中，本发明进一步描述安非他明化合物以口服药剂给患者服用显著提高患者长期记忆，但其导致的在患者体内的浓度却低于作为中枢神经系统的刺激物的EC50值。
在试剂盒、制剂、组合物和方法的另一个实施方案中，本发明进一步描述安非他明化合物被用于治疗和/或预防记忆损伤(记忆固化损伤、短期记忆损伤、运转中的记忆损伤)记忆损伤来自于焦虑、沮丧、与年龄相关的记忆减退、最小程度的认知损伤、健忘症、痴呆、学习障碍、服用有毒药物而引发的记忆损伤、脑损伤、脑动脉瘤、帕金森疾病、脑外伤、杭廷顿氏舞蹈症、皮克病、克罗伊茨费尔特—雅各布综合征、撞击、精神分裂症、癫痫症、多样硬化症、精神迟钝、阿尔兹海默氏病、老化、与年龄相关的记忆衰退、轻微的认知损伤、注意力紊乱、注意缺陷多动障碍、大脑前动脉综合症、慢性疲劳综合症、纤维肌痛综合症(在这里被提到的“纤维肌痛”)、化学疗法、脑外伤、或者由艾滋病引发的痴呆、慢性疲劳综合症、纤维肌瘤综合症、脑外伤、化学疗法等疾病中的一种或者多种。
在另一实施方案中，是使用了本发明所述的安非他明化合物(l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522，SN522-HCl)来治疗绝经前、更年期、绝经后的患有记忆损伤(记忆固化损伤、短期记忆损伤、工作记忆损伤)妇女的方法。本发明所述的安非他明化合物给绝经前、更年期、绝经后的妇女服用，同时或者之后服用其他的化合物、药物、药剂。例如，安非他明化合物可以给接受过甾体激素替代治疗或者抑郁症治疗(例如选择性再摄取抑制剂—西酞普兰(喜普妙)、氟西汀(Prozac)、氟伏沙明(Faverin)、帕罗西汀(赛乐特)和舍曲林(Lustral))的绝经前、更年期、绝经后的妇女服用。
在试剂盒、制剂、组合物和方法的另一个实施方案中，本发明进一步包括将安非他明化合物用来提高正常人的记忆。
在试剂盒、制剂、组合物和方法的另一个实施方案中，本发明涉及一种或者多种安非他明化合物，其中安非他明化合物是(R)-(-)-安非他明。
在试剂盒、制剂、组合物和方法的某些优选的实施方案中，本发明所述的一种或者多种安非他明化合物是(R)-(-)-脱氧麻黄碱。
在试剂盒、制剂、组合物和方法的一个实施方案中，本发明描述的一次口服剂量配方是至少约2.5mg到25mg、50mg、75mg、100mg或者125mg安非他明化合物(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522，SN522-HCl)和药物可接受的载体。
在另一个实施方案中，一个剂量配方是至少约0.001mg、0.01mg、0.1mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、200mg、300mg、400mg、500mg、750mg、或者约1000mg的安非他明化合物(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522，SN522-HCl)。在特定的实施方案中，安非他明化合物(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522，SN522-HCl)的剂量在5mg到50mg之间；或者每天约2mg到60mg；约1mg到100mg之间；或者1mg到150mg之间。
在另一实施方案中，本发明的方法采用多剂量的安非他明化合物。安非他明化合物的每种剂量至少约0.001mg、约0.01mg、约0.1mg、约1mg、约2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、200mg、300mg、400mg、500mg、750mg、或者1000mg(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522，SN522-HCl)。多剂量是按一天、几天、一个星期、几个星期、一个月、几个月或者几年分配。
本发明的安非他明化合物被患者短期大量的(短时或者短期的)或者长期的(延长或者长期的)服用。例如，本发明的安非他明化合物(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522，SN522-HCl)被用在治疗患者，每天一次、一天几次(例如2、3、4)、一天、几天、一个星期、几个星期、一个月、几个月、或者几年给患者服用。
在药物箱、制剂、组合物和方法的其它实施方案中，本发明描述了一个口服剂的配方，其包含安非他明化合物(l-安非他明、C 105、l-脱氧麻黄碱、SN522)的优对映体的药剂量在约0.001到125mg之间；0.001mg到250mg之间；0.001mg到500mg之间；0.01mg到125mg之间；或者0.1mg到125mg之间；或者1mg到125mg之间；或者1mg到250mg之间；或者1mg到500mg之间；或者1mg到1000mg之间；或者2.5mg到25mg、50mg、75mg、100mg、125mg之间，它们可选地包含药理学可接受的载体。
在进一步的实施方案中，本发明的方法使用了多剂量，在0.001mg到500mg之间的安非他明化合物(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522，SN522-HCl、SN522-HCl)和可选性地药理学可接受的载体，其中多种剂量的安非他明化合物的每一剂中安非他明化合物(l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522)的优对映体的量在0.001mg到125mg之间；或者0.001mg到250mg之间；或者0.001mg到500mg之间；或者0.01mg到125mg之间；或者0.01mg到500mg之间；或者0.1mg到125mg之间；或者1mg到125mg之间；或者1mg到100mg之间；或者1mg到150mg之间；或者1mg到500mg之间；或者5mg到50mg之间；2mg到60mg之间；2.5mg到25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、250mg、500mg、750mg、1000mg。
在进一步的实施方案中，本发明的方法采用单剂安非他明化合物(l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522、SN522-HCl)，每天的剂量在0.0015mg/kg到2mg/kg之间；0.015mg/kg到2mg/kg之间；0.07mg到0.7mg；或者0.14mg到0.7mg之间；或者0.03mg到1.0mg之间在另一实施方案中，本发明的方法采用的单剂为约0.04mg/kg、0.07mg/kg、0.15mg/kg、0.20mg/kg、0.40mg/kg、0.65mg/kg、1mg/kg、1.50mg/kg、1.80mg/kg或者3.5mg/kg的l-安非他明，C105，l-脱氧麻黄碱，SN522，SN522-HCl。
在另一实施方案中，本发明的方法采用多剂安非他明化合物(l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522，SN522-HCl、SN522-HCl)，其中多剂药物中的每剂剂量在0.0015mg/kg到2mg/kg之间；或者0.015mg/kg到2mg/kg之间。
在另一个实施方案中，本发明的方法采用多剂的l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522，SN522-HCl、SN522-HCl，其中每剂药物剂量是0.04mg/kg、0.07mg/kg、0.15mg/kg、0.20mg/kg、0.40mg/kg、0.65mg/kg、1mg/kg、1.50mg/kg、1.80mg/kg或者3.50mg/kg。
应用在本发明所述方法中的安非他明化合物(l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522，SN522-HCl、SN522-HCl)的累计药剂量在0.2mg到250mg之间、或者1mg到1250mg之间的安非他明化合物，不管服用安非他明是单剂量或是多剂量。在一个特殊的实施方案中，累计药剂量是约2mg、10mg、20mg、30mg、50mg、60mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、450mg、750mg、1000mg、1250mg、2500mg或者5000mg。
在某些实施方案中，本发明所述的提高动物记忆的方法和治疗患有记忆固化损伤、或者短期记忆损伤、或者工作记忆损伤患者的方法是给动物服用安非他明化合物的组合物来有效的提高动物(或人)的长期记忆或者改善其记忆固化，组合物中含有优对映体相对于劣对映体的至少约51％(重量百分比或摩尔百分比)、60％(重量百分比或摩尔百分比)、75％(重量百分比或摩尔百分比)、80％(重量百分比或摩尔百分比)、85％(重量百分比或摩尔百分比)、95％(重量百分比或摩尔百分比)、99％(重量百分比或摩尔百分比)的安非他明，或者100％(重量百分比或摩尔百分比)的由公式I表示的合成物，或者其药物用盐、或者溶剂化物、或者代谢物、或者它的前体药 其中，当化合价及稳定性允许时，R1，每次存在时，独立代表氢或取代的或非取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；
R2代表氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R3代表氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R4代表其所连接的环上的1至3个的取代基，可以是氢、卤基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氢硫基、烷硫基、氰基、硝基、酯基、酮、甲酸基、酰胺基、酰基氨基、酰氧基、低级烷基、低级烯基、磺酸酯、脒基、磺酰基、亚砜、磺酰胺基和磺胺基基团；在某些优选实施方案中，一个R1代表氢，第二个R1代表氢，或者低级烷基；R2代表氢，或者低级烷基，R3代表氢，或者低级烷基，R4代表氢，或者其所连接的环上的1至3个的取代基，可以是卤基、三氟甲基、羟基、氨基、氰基、硝基、和低级烷基。
在某些优选实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少一个代表氢。
在某些优选实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少两个代表氢。
在某些优选实施方案中，两个R1独立地代表氢，R2代表甲基，R3代表氢，R4代表氢。
在某些优选实施方案中，一个R1代表氢，第二个R1代表甲基，R2代表甲基，R3代表氢，R4代表氢。
在最好的实施方案中，R1独立地存在，代表氢，R2代表甲基，R3和R4分别代表氢。
在某些实施方案中，发明所述的提高动物记忆的方法和治疗患有记忆固化损伤患者的方法是给动物(或人)服用安非他明化合物的组合物来有效的提高动物(或人)的长期记忆或者改善其记忆固化，组合物中含有优对映体相对于劣对映体的至少约51％(重量百分比或摩尔百分比)、60％(重量百分比或摩尔百分比)、75％(重量百分比或摩尔百分比)、80％(重量百分比或摩尔百分比)、85％(重量百分比或摩尔百分比)、95％(重量百分比或摩尔百分比)、99％(重量百分比或摩尔百分比)的安非他明合成物，其中安非他明化合物是由公式II表示的药物用盐 其中，当化合价及稳定性允许时，R1，每次存在时，独立代表氢或取代的或非取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R2代表氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R3代表氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R4代表其所连接的环上的1至3个的取代基，可以是氢、卤基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氢硫基、烷硫基、氰基、硝基、酯基、酮、甲酸基、酰胺基、酰基氨基、酰氧基、低级烷基、低级烯基、磺酸酯、脒基、磺酰基、亚砜、磺酰胺基和磺胺基基团；并且L是无毒的有机酸或无机酸。
在某些优选实施方案中，一个R1代表氢，第二个R1代表氢，或者低级烷基；R2代表氢，或者低级烷基，R3代表氢，或者低级烷基，R4代表氢，或者其所连接的环上的1至3个的取代基，可以是卤基、三氟甲基、羟基、氨基、氰基、硝基、和低级烷基。
在某些优选实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少一个代表氢。
在某些优选实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少两个代表氢。
在某些优选实施方案中，两个R1独立地代表氢，R2代表甲基，R3代表氢，R4代表氢。
在某些优选实施方案中，一个R1代表氢，第二个R1代表甲基，R2代表甲基，R3代表氢，R4代表氢。
在最优选的实施方案中，R1独立地存在，代表氢，R2代表甲基，R3和R4分别代表氢。
在某些实施方案中，本发明涉及提高动物记忆的方法或治疗患有记忆固化损伤患者的方法，该方法包括给动物(或人)服用有效的提高动物(或人)的长期记忆或者改善其记忆固化的剂量的安非他明化合物的组合物，组合物中含有优对映体相对于劣对映体为至少约51％(重量百分比或摩尔百分比)、60％(重量百分比或摩尔百分比)、75％(重量百分比或摩尔百分比)、80％(重量百分比或摩尔百分比)、85％(重量百分比或摩尔百分比)、95％(重量百分比或摩尔百分比)、99％(重量百分比或摩尔百分比)的安非他明化合物，其中安非他明化合物是由公式II表示的安非他明代谢物；或其药物用盐、溶剂化物、或者它的前体药 其中，当化合价及稳定性允许时，R1，每次存在时，独立代表氢或取代的或非取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；例如，任意地被一个或者更多的取代基所取代，如卤基、羟基、烷氧基；R2代表氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基，例如，任意地被一个或者更多的取代基所取代，如卤基、羟基、烷氧基；R3代表氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基，例如，任意地被一个或者更多的取代基所取代，如卤基、羟基、烷氧基；R4代表其所连接的环上的1至3个的取代基，可以是氢、卤基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氢硫基、烷硫基、氰基、硝基、酯基、酮、甲酸基、酰胺基、酰基氨基、酰氧基、低级烷基、低级烯基、磺酸酯、脒基、磺酰基、亚砜、磺酰胺基和磺胺基基团；
R5，每次存在时，独立地代表氢或者羟基。
在某些优选实施方案中，一个R1代表氢，第二个R1代表氢，或者低级烷基；R2代表氢，或者低级烷基，R3代表氢，或者低级烷基，R4代表氢，或者其所连接的环上的1至2个的取代基，可以是卤基、三氟甲基、羟基、氨基、氰基、硝基、和低级烷基。
在某些优选实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少一个代表氢。
在某些优选实施方案中，R4代表氢，R1、R2、R3中至少两个代表氢。
在某些优选实施方案中，两个R1独立地代表氢，R2代表甲基，R3代表氢，R4代表氢。
在某些优选实施方案中，一个R1代表氢，第二个R1代表甲基，R2代表甲基，R3代表氢，R4代表氢。
在最优选的实施方案中，R1每次存在时，独立地代表氢，R2代表甲基，R3和R4分别代表氢。
在某些实施方案中，本发明涉及试剂盒，其包括本文所述的安非他明化合物配方，，并且优选为口服单剂和皮肤贴片，用来提高患者(最好是人)的记忆，同时还有提高记忆配方的使用说明书(文字或图示的)，以及可选性地副作用的提示和药物与药物之间或药物与食物之间的相互作用。
本发明的另一方面涉及关于开展医药业务的方法，包括(a)生产本发明的试剂盒，制剂，和组合物；(b)向卫生保健行业促销提供使用本发明的试剂盒，制剂，和组合物对提高被治疗患者的记忆的好处。
本发明的另一方面设计关于开展医药业务的方法，包括(a)为销售本发明的试剂盒，制剂，和组合物而建立的销售网络；(b)给患者和医生提供说明书材料，介绍采用本发明的试剂盒、制剂、组合物来提高被治疗患者的记忆。
本发明的另一方面涉及关于开展医药业务的方法，包括(a)确定用来提高一类患者的记忆功能所需用的安非他明化合物的合适剂量；(b)处理通过考察在动物体内的功效和无毒性试验，而在第一步确立的安非他明化合物的一个或多个配方的图谱；(c)提供在(b)步骤中确立的作为治疗方案配方的销售网络体系。
例如，所述的商业方法可包括额外的步骤，即给卫生保健机构提供销售化合物的队伍。
本发明的另一方面涉及关于开展医药业务的方法，包括(a)确定用来提高一类患者的记忆功能所用的安非他明化合物的合适剂量；(b)向第三方提供进一步发展和销售提高记忆用药安非他明化合物的许可。
在这个方法的某些实施方案中，一类病人患有记忆损伤。在这个方法的优选的实施方案中，记忆损伤来自于焦虑、沮丧、与年龄相关的记忆减退、最小程度的认知损伤、健忘症、痴呆、学习障碍、服用有毒药物而引发的记忆损伤、脑损伤、脑动脉瘤帕金森疾病、脑外伤、杭廷顿氏舞蹈症、皮克病、克罗伊茨费尔特-雅各布综合征、撞击、精神分裂症、癫痫症、多样硬化症、精神迟钝、阿尔兹海默氏病、老化、与年龄相关的记忆衰退、轻微的认知损伤、注意力紊乱、注意缺陷多动障碍、大脑前动脉综合症、慢性疲劳综合症、纤维肌痛综合症(在这里被提到的“纤维肌痛”)、化学疗法、脑外伤、或者由艾滋病引发的痴呆、慢性疲劳综合症、纤维肌瘤综合症、脑外伤、化学疗法等疾病中的一种或者多种。在其他的优选实施方案中，一类病人是正常的个体。
本发明的另一方面涉及固体药剂，其包括公式I所代表的安非他明化合物的优对映体，或者其药物用盐、溶剂化物、或者它的前体药，剂量是25mg或者少于25mg 其中，当化合价及稳定性允许时，R1每次存在时，对立代表氢或取代的或非取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R2代表氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R3代表氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R4代表其所连接的环上的1至3个的取代基，可以是氢、卤基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氢硫基、烷硫基、氰基、硝基、酯基、酮、甲酸基、酰胺基、酰基氨基、酰氧基、低级烷基、低级烯基、磺酸酯、脒基、磺酰基、亚砜、磺酰胺基和磺胺基基团；
本发明的另一方面涉及固体药剂，其包括在本发明的方法中使用的安非他明化合物优对映体的药物用盐，例如，由公式II表示的，其溶剂化物、代谢物或者它的前体药，剂量是25mg或者少于25mg 其中，当化合价及稳定性允许时，R1每次存在时，独立代表氢或取代的或非取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R2代表氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R3代表氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；R4代表其所连接的环上的1至3个的取代基，可以是氢、卤基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氢硫基、烷硫基、氰基、硝基、酯基、酮、甲酸基、酰胺基、酰基氨基、酰氧基、低级烷基、低级烯基、磺酸酯、脒基、磺酰基、亚砜、磺酰胺基和磺胺基基团；并且，L是无毒的有机或无机酸。
本发明的另一方面涉及固体药剂，其包括安非他明代谢物的优对映体(由公式III表示)、溶剂化物、或者它的前体药，其药剂量是约25mg或少于25mg 其中，当化合价及稳定性允许时，R1，每次存在时，独立代表氢或取代的或非取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基；例如，任意地被一个或者更多的取代基所取代，如卤基、羟基、烷氧基；R2代表氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基，例如，任意地被一个或者更多的取代基所取代，如卤基、羟基、烷氧基；R3代表氢或低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基，例如，任意地被一个或者更多的取代基所取代，如卤基、羟基、烷氧基；R4代表其所连接的环上的1至3个的取代基，可以是氢、卤基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氢硫基、烷硫基、氰基、硝基、酯基、酮、甲酸基、酰胺基、酰基氨基、酰氧基、低级烷基、低级烯基、磺酸酯、脒基、磺酰基、亚砜、磺酰胺基和磺胺基基团；R5每次存在时，独立地代表氢或者羟基。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗人类轻微认知损伤的方法，该方法包括给患者服用有效剂量的安非他明的步骤，其中安非他明作为组合物的一个成分服用，组合物包括安非他明和可选性的脱氧麻黄碱，组合物中总的安非他明和脱氧麻黄碱含量的至少85摩尔百分比是l-安非他明。
在另一实施方案中，本发明是关于治疗人类轻微认知损伤的方法，该方法包括给患者服用有效剂量的脱氧麻黄碱的步骤，其中脱氧麻黄碱作为组合物的一个成分服用，组合物包括安非他明以及可任选性的脱氧麻黄碱，其中组合物中安非他明和脱氧麻黄碱的总含量的至少85摩尔百分比是l-脱氧麻黄碱。
在进一步的实施方案中，本发明是关于治疗人类轻微认知损伤的方法，该方法包括给患者服用有效剂量的安非他明的步骤，其中安非他明作为组合物的一个成分服用，组合物包括安非他明和可任选性的脱氧麻黄碱，组合物中安非他明和脱氧麻黄碱的总含量的85摩尔百分比是l-安非他明，并且安非他明按照每天剂量为约2mg到约60mg之间服用。
在另一实施方案中，本发明是关于治疗人类轻微认知损伤的方法，该方法包括给患者口服有效剂量的安非他明的步骤，其中安非他明作为组合物的一个成分服用，组合物包括安非他明和可任选性的脱氧麻黄碱，组合物中安非他明和脱氧麻黄碱的总含量的至少95摩尔百分比是l-安非他明，其中安非他明按照每天剂量为约2mg到约60mg之间服用。
在另一实施方案中，本发明是关于治疗人类轻微认知损伤的方法，该方法包括给患者服用有效剂量的脱氧麻黄碱的步骤，其中脱氧麻黄碱作为组合物的一个成分服用，组合物包括脱氧麻黄碱和可任选性的安非他明，该组合物中安非他明和脱氧麻黄碱的总含量的至少85摩尔百分比是l-脱氧麻黄碱，其中，脱氧麻黄碱按照每天剂量为约2mg到约60mg之间服用。
在另外的实施方案中，本发明是关于治疗人类轻微认知损伤的方法，该方法包括给患者口服有效剂量的脱氧麻黄碱的步骤，其中脱氧麻黄碱作为组合物的一个成分服用，该组合物包括脱氧麻黄碱和可任选性的安非他明，该组合物中安非他明和脱氧麻黄碱的总含量的至少95摩尔百分比是l-脱氧麻黄碱，其中，脱氧麻黄碱按照每天剂量为约2mg到约60mg之间服用。
在另一实施方案中，本发明是关于治疗患有阿尔兹海默氏病病人的方法，该方法包括给患者服用有效剂量的安非他明的步骤，其中安非他明作为组合物的一个成分服用，组合物包括安非他明和可任选性的脱氧麻黄碱，组合物中安非他明和脱氧麻黄碱的总含量的至少85摩尔百分比是l-安非他明。
在另一实施方案中，本发明是关于治疗患有阿尔兹海默氏病病人的方法，该方法包括给患者服用有效剂量的脱氧麻黄碱的步骤，其中脱氧麻黄碱作为组合物的一个成分服用，组合物包括脱氧麻黄碱和可任选性的安非他明，组合物中总的安非他明和脱氧麻黄碱含量的至少85摩尔百分比是l-脱氧麻黄碱。
本发明的进一步实施方案是关于治疗患有阿尔兹海默氏病病人的方法，该方法包括给患者服用有效剂量的安非他明的步骤，其中安非他明作为组合物的一个成分服用，组合物包括安非他明和可任选性的脱氧麻黄碱，组合物中总的安非他明和脱氧麻黄碱含量的至少85摩尔百分比是l-安非他明，其中安非他明按照每天剂量为约2mg到约60mg之间服用。
本发明的另一实施方案是关于治疗患有阿尔兹海默氏病病人的方法，该方法包括给患者口服有效剂量的安非他明的步骤，其中安非他明作为组合物的一个成分服用，组合物包括安非他明和可任选性的脱氧麻黄碱，组合物中总的安非他明和脱氧麻黄碱含量的至少95摩尔百分比是l-安非他明，其中安非他明按照每天剂量为约2mg到约60mg之间服用。
在另一实施方案中，本发明是关于治疗患有阿尔兹海默氏病病人的方法，该方法包括给患者服用有效剂量的脱氧麻黄碱的步骤，其中脱氧麻黄碱作为组合物的一个成分服用，组合物包括脱氧麻黄碱和可任选性的安非他明，组合物中总的安非他明和脱氧麻黄碱含量的至少85摩尔百分比是l-脱氧麻黄碱，其中脱氧麻黄碱按照每天剂量为约2mg到约60mg之间服用。
在另一实施方案中，本发明是关于治疗患有阿尔兹海默氏病病人的方法，该方法包括给患者口服有效剂量的脱氧麻黄碱的步骤，其中脱氧麻黄碱作为组合物的一个成分服用，组合物包括脱氧麻黄碱和可任选性的安非他明，组合物中总的安非他明和脱氧麻黄碱含量的至少95摩尔百分比是l-脱氧麻黄碱，其中脱氧麻黄碱按照每天剂量为约2mg到约60mg之间服用。
本发明的另一实施方案是关于治疗患有轻微认知损伤病人的方法，该方法包括给患者口服有效剂量的安非他明的步骤，其中，安非他明是组合物中总的安非他明含量的至少95摩尔百分比的l-安非他明。
在另一实施方案中，本发明是关于治疗患有轻微认知损伤病人的方法，该方法包括给患者口服有效剂量的脱氧麻黄碱的步骤，其中，脱氧麻黄碱是组合物中总的脱氧麻黄碱含量的至少95摩尔百分比的l-脱氧麻黄碱。
在进一步的实施方案中，本发明是关于治疗患有阿尔兹海默氏病病人的方法，该方法包括给患者口服有效剂量的安非他明的步骤，其中安非他明是组合物中总的安非他明含量的至少95摩尔百分比的l-安非他明。
在另外的实施方案中，本发明是关于治疗患有阿尔兹海默氏病病人的方法，该方法包括给患者口服有效剂量的脱氧麻黄碱的步骤，其中脱氧麻黄碱是组合物中总的脱氧麻黄碱含量的至少95摩尔百分比的l-脱氧麻黄碱。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有记忆损伤的病人的方法，该方法包括给患有多种硬化症而引发的记忆损伤的患者服用安非他明组合物的步骤，组合物选自于包含有l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、或者两者混合物的组合。
在其他的实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法和给患有多种硬化症而引发的认知功能损伤的患者服用安非他明组合物的步骤，组合物选自于包含有l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、或者两者混合物的组合。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有脑动脉瘤而引发的认知功能损伤的患者服用安非他明组合物的步骤，组合物选自于包含有l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、或者两者混合物的组合。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有精神发育迟缓而引发的认知功能损伤的患者服用安非他明组合物的步骤，组合物选自于包含有l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、或者两者混合物的组合。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有由轻微认知损伤引发认知功能损伤的病人服用有效剂量安非他明的步骤，其中安非他明作为组合物的一个成分服用，组合物包括安非他明和可任选性的脱氧麻黄碱，其中安非他明和脱氧麻黄碱总含量的至少85摩尔百分比是l-安非他明，并且试验者没有记忆、注意力和学习方面的损伤。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有由轻微认知损伤引发认知功能损伤的病人服用有效剂量脱氧麻黄碱的步骤，其中脱氧麻黄碱作为组合物的一个成分服用，组合物包括脱氧麻黄碱和可任选性的安非他明，其中脱氧麻黄碱和安非他明总含量的至少85摩尔百分比是l-脱氧麻黄碱，并且试验者没有记忆、注意力和学习方面的损伤。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有由轻微认知损伤引发认知功能损伤的病人服用有效剂量安非他明的步骤，其中安非他明作为组合物的一个成分服用，组合物包括安非他明和可任选性的脱氧麻黄碱，其中安非他明和脱氧麻黄碱总含量的至少85摩尔百分比是l-安非他明，安非他明按照每天剂量为约1mg到约150mg之间给药，其中试验者没有记忆、注意力和学习方面的损伤。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有由轻微认知损伤引发认知功能损伤的病人口服有效剂量安非他明的步骤，其中安非他明作为组合物的一个成分服用，组合物包括安非他明和可任选性的脱氧麻黄碱，其中安非他明和脱氧麻黄碱总含量的至少85摩尔百分比是l-安非他明，安非他明按照每天剂量为约1mg到约150mg给药，其中试验者没有记忆、注意力和学习方面的损伤。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有由轻微认知损伤引发认知功能损伤的病人口服有效剂量脱氧麻黄碱的步骤，其中脱氧麻黄碱作为组合物的一个成分服用，组合物包括脱氧麻黄碱和可任选性的安非他明，其中脱氧麻黄碱和安非他明总含量的至少85摩尔百分比是l-脱氧麻黄碱，脱氧麻黄碱按照每天剂量为约1mg到约150mg之间给药，其中试验者没有记忆、注意力和学习方面的损伤。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有由阿尔兹海默氏病引发认知功能损伤的病人服用有效剂量脱氧麻黄碱的步骤，其中脱氧麻黄碱作为组合物的一个成分服用，组合物包括脱氧麻黄碱和可任选性的安非他明，其中脱氧麻黄碱和安非他明总含量的至少85摩尔百分比是l-脱氧麻黄碱，其中试验者没有记忆、注意力和学习方面的损伤。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有由阿尔兹海默氏病引发认知功能损伤的病人服用有效剂量安非他明的步骤，其中安非他明作为组合物的一个成分服用，组合物包括安非他明和可任选性的脱氧麻黄碱，其中安非他明和脱氧麻黄碱总含量的至少85摩尔百分比是l-脱氧麻黄碱，其中试验者没有记忆、注意力和学习方面的损伤。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有由阿尔兹海默氏病引发认知功能损伤的病人口服有效剂量安非他明的步骤，其中安非他明作为组合物的一个成分服用，组合物包括安非他明和可任选性的脱氧麻黄碱，其中安非他明和脱氧麻黄碱总含量的至少95摩尔百分比是l-安非他明，安非他明按照每天剂量为约1mg到约150mg之间给药，其中试验者没有记忆、注意力和学习方面的损伤。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有由阿尔兹海默氏病引发认知功能损伤的病人口服有效剂量脱氧麻黄碱的步骤，其中脱氧麻黄碱作为组合物的一个成分服用，组合物包括脱氧麻黄碱和可任选性的安非他明，其中脱氧麻黄碱和安非他明总含量的至少95摩尔百分比是l-安非他明，脱氧麻黄碱按照每天剂量为约1mg到约150mg之间给药，其中试验者没有记忆、注意力和学习方面的损伤。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有由轻微认知损伤引发认知功能损伤的病人口服有效剂量安非他明的步骤，其中组合物中安非他明总含量的至少95摩尔百分比是l-安非他明，其中试验者没有记忆、注意力和学习方面的损伤。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有由轻微认知损伤引发认知功能损伤的病人口服有效剂量脱氧麻黄碱的步骤，其中组合物中脱氧麻黄碱总含量的至少95摩尔百分比是l-脱氧麻黄碱，其中试验者没有记忆、注意力和学习方面的损伤。
在进一步的实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有由阿尔兹海默氏病引发认知功能损伤的病人口服有效剂量安非他明的步骤，其中组合物中安非他明总含量的至少95摩尔百分比是l-安非他明，其中试验者没有记忆、注意力和学习方面的损伤。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有由阿尔兹海默氏病引发认知功能损伤的病人口服有效剂量脱氧麻黄碱的步骤，其中组合物中安非他明总含量的至少95摩尔百分比是l-脱氧麻黄碱，其中试验者没有记忆、注意力和学习方面的损伤。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有记忆损伤的病人的方法，该方法包括给患有由多种硬化症引发记忆损伤病人服用安非他明组合物的步骤，组合物选自于包含有l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、或者两者混合物的组合。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有由多种硬化症引发认知功能损伤病人服用安非他明组合物的步骤，组合物选自于包含有l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、或者两者混合物的组合。
在进一步的实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有由脑动脉瘤引发认知功能损伤病人服用安非他明组合物的步骤，组合物选自于包含有l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、或者两者混合物的组合，其中，试验者没有记忆、注意力和学习方面的损伤。
在一个实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法和给患有由智力发育迟缓引发认知功能损伤病人服用安非他明组合物的步骤，组合物选自于包含有l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、或者两者混合物的组合，其中，试验者没有记忆、注意力和学习方面的损伤。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法和给患有由帕金森疾病引发认知功能损伤病人服用有效剂量的安非他明的步骤，其中安非他明作为组合物的一个成分服用，组合物包括安非他明和可任选性的脱氧麻黄碱，其中组合物中安非他明和脱氧麻黄碱总含量的至少85摩尔百分比是l-安非他明，并且试验者没有记忆、注意力和学习方面的损伤。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有由帕金森疾病引发认知功能损伤病人服用有效机剂量脱氧麻黄碱的步骤，其中脱氧麻黄碱作为组合物的一个成分服用，组合物包括脱氧麻黄碱和可任选性的安非他明，其中组合物的安非他明含量中所有脱氧麻黄碱的至少约85摩尔百分比是l-脱氧麻黄碱，并且试验者没有记忆、注意力和学习方面的损伤。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有记忆损伤的病人的方法，该方法包括给患有由慢性疲劳综合症引发记忆损伤病人服用安非他明组合物的步骤，组合物选自于含有l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、或者两者混合物的组合。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有由慢性疲劳综合症引发认知功能损伤病人服用安非他明组合物的步骤，组合物选自于含有l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、或者两者混合物的组合。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有记忆损伤的病人的方法，该方法包括给患有由纤维肌痛综合症引发记忆损伤病人服用安非他明组合物的步骤，组合物选自于含有l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、或者两者混合物的组合。
本发明的另一实施方案描述了治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有由纤维肌痛综合症引发认知功能损伤病人服用安非他明组合物的步骤，组合物选自于含有l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、或者两者混合物的组合。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有记忆损伤的病人的方法，该方法包括给患有由化学疗法治疗引发记忆损伤的病人服用安非他明组合物的步骤，组合物选自于含有l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、或者两者混合物的组合。
在进一步实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有由脑伤引发记忆损伤的病人服用安非他明组合物的步骤，组合物选自于含有l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、或者两者混合物的组合，其中试验者没有记忆、注意力和学习方面的损伤。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有认知功能损伤的病人的方法，该方法包括给患有由中风引发记忆损伤的病人服用安非他明组合物的步骤，组合物选自于含有l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、或者两者混合物的组合，其中试验者没有记忆、注意力和学习方面的损伤。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有记忆损伤病人的方法，该方法包括给患者服用至少一种选自于由l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、l-threo-哌甲酯、d-threo-哌甲酯、哌甲酯、阿托莫西汀、和莫达芬尼组成的组中的成分，给药的时间点可以是一个或多个，选自于患者接触毒蕈胆碱受体拮抗剂以前、同时或者以后，从而，接触毒蕈胆碱受体拮抗剂引发的记忆损伤至少部分减轻了。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有认知损伤病人的方法，该方法包括给患者服用至少一种选自于由l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、l-threo-哌甲酯、d-threo-哌甲酯、哌甲酯、阿托莫西汀、和莫达芬尼组成的组中的成分，给药的时间点可以是一个或多个，选自于患者接触毒蕈胆碱受体拮抗剂以前、同时或者以后，从而，接触毒蕈胆碱受体拮抗剂引发的认知损伤至少部分减轻了。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有记忆损伤病人的方法，该方法包括给患者服用至少一种选自于由l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、l-threo-哌甲酯、d-threo-哌甲酯、哌甲酯、阿托莫西汀、和莫达芬尼组成的组中的成分，给药的时间点可以是一个或多个，选自于患者接触阿托品以前、同时或者以后，从而，接触阿托品引发的记忆损伤至少部分减轻了。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有记忆损伤病人的方法，该方法包括给患者服用至少一种选自于由l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、l-threo-哌甲酯、d-threo-哌甲酯、哌甲酯、阿托莫西汀、和莫达芬尼组成的组中的成分，给药的时间点可以是一个或多个，选自于患者接触东莨菪碱以前、同时或者以后，从而，接触东莨菪碱引发的记忆损伤至少部分减轻了。
在另一实施方案中，本发明是治疗患有认知损伤病人的方法，该方法包括给患者服用至少一种选自于由l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、l-threo-哌甲酯、d-threo-哌甲酯、哌甲酯、阿托莫西汀、和莫达芬尼组成的组中的成分，给药的时间点可以是一个或多个，选自于患者接触阿托品以前、同时或者以后，从而，接触阿托品引发的认知损伤至少部分减轻了。
在进一步的实施方案中，本发明是治疗患有认知损伤病人的方法，该方法包括给患者服用至少一种选自于由l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、l-threo-哌甲酯、d-threo-哌甲酯、哌甲酯、阿托莫西汀、和莫达芬尼组成的组中的成分，给药的时间点可以是一个或多个，选自于患者接触东莨菪碱以前、同时或者以后，从而，接触东莨菪碱引发的认知损伤至少部分减轻了。
在另一实施方案中，本发明是治疗患者的方法，该方法包括给患者服用至少一种选自于由l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、l-threo-哌甲酯、d-threo-哌甲酯、哌甲酯、阿托莫西汀、和莫达芬尼组成的组中的成分，给药的时间点可以是一个或多个，选自于患者接触毒蕈胆碱受体拮抗剂以前、同时或者以后，从而，接触毒蕈胆碱受体拮抗剂引发的记忆损伤至少部分减轻了。
本发明的另一实施方案描述了治疗患者的方法，该方法包括给患者服用至少一种选自于由l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、l-threo-哌甲酯、d-threo-哌甲酯、哌甲酯、阿托莫西汀、和莫达芬尼组成的组中的成分，给药的时间点选自于患者接触毒蕈胆碱受体拮抗剂以前、同时或者以后，从而，接触毒蕈胆碱受体拮抗剂引发的认知损伤至少部分减轻了。
在另一实施方案中，本发明是治疗患者的方法，该方法包括给患者服用至少一种选自于由l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、l-threo-哌甲酯、d-threo-哌甲酯、哌甲酯、阿托莫西汀、和莫达芬尼组成的组中的成分，给药的时间点选自于患者接触阿托品以前、同时或者以后，从而，接触阿托品引发的认知损伤至少部分减轻了。
在另一实施方案中，本发明是治疗患者的方法，该方法包括给患者服用至少一种选自于由l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、l-threo-哌甲酯、d-threo-哌甲酯、哌甲酯、阿托莫西汀、和莫达芬尼组成的组中的成分，给药的时间点选自于患者接触东莨菪碱以前、同时或者以后，从而，接触东莨菪碱引发的记忆损伤至少部分减轻了。
本发明的实施，除非另有其它说明，将采用本领域的常规技术，包括合成化学、有机化学、无机化学、有机金属化学、制药化学和行为学。这些技术在文献中被描述过。参见，例如，J.March编著的先进有机化学反应、机理、和结构(John Wiley and Sons，N.Y.，1992)；A.J.Gordon和R.A.Ford(Wiley，N.Y.，1972)编著的药剂师手册实践技术手册、工艺和参考；A.Herrmann and Brauer(Georg Thieme Verlag，纽约，1996)编著的有机金属和无机化学的合成方法；D.Todd编著的有机化学试验(Prentice-Hall，N.J.，1979)；L.M.Harwood编著的试验有机化学标准和微尺度(Blackwell Science，M.A.，1999)；I.H.Iversen and K.A.Lattal编著的行为的实验分析((Elsevier，N.Y.，1991)；R.Sommer and B.Sommer编著的行为研究实践指南工具和技术(Oxford UniversityPress，纽约，2002)；A.L.Harvey编著的药物发明技术发展(Chichester，纽约，1998)；T.P.Hadjiioannou编著的药物实验和研究中的定量计算(VCH，N.Y.，1993)；E.R.Garrett and J.L.Hirtz编著的药物有效期和新陈代谢方法与技术(M.Dekker，N.Y.，1977)；M.K.Tichy编著的行为学技术健康职业者的评论自传(Praeger Publishers，N.Y.，1975).
这里被描述的发明提供了治疗患有认知功能(例如，注意力、执行功能、反应时间、学习信息过程、概念化、处理问题、口头表达)和记忆(例如，记忆固化、短期记忆、工作记忆、长期记忆、陈述性记忆或程序记忆)损伤的患者的方法。
请求保护的发明的优势包括，例如，有效地治疗患有认知功能损害的患者且没有明显的副作用，特别可以针对在很长一段时间内有状况和疾病并难以找到临床管理方案的病人。对需要长时间治疗而有不希望发生上瘾和潜在的副作用的患者更为重要。请求保护的方法为治疗和减少患者的认知功能(这里认为是“认知”)和记忆损伤的程度提供了有效的途径。
这里描述的发明也提供了治疗个体，特别是患有认知功能损伤(例如，注意力减弱、灵敏性减弱、失眠、觉醒障碍、执行功能损伤、反应时间损伤、严重的失眠症、搜集信息过程损伤、概念化损伤、处理问题能力损伤、口头流利表达障碍)和/或记忆过程(例如，记忆固化损伤、短期记忆损伤、工作中记忆损伤、陈述性记忆损伤、程序性记忆损伤)的人的方法。患有认知和记忆损伤的人可以是服用毒蕈胆碱受体拮抗药的结果。请求保护的方法提供了治疗的有效途径，即通过预防、降低、缩小、削弱、最小化、逆转患者认知和记忆过程损伤的严重性来实现，例如，服用毒蕈胆碱受体拮抗药的后果，或者相关的轻微认知损伤、阿尔兹海默氏病、多种硬化症、智力残障、脑动脉瘤、慢性疲劳综合症、纤维肌肉痛综合症、化学疗法、脑外伤、中风、帕金森疾病等。
此外，本发明提供了对没有患有记忆和认知功能损伤的人提高记忆和认知的方法(这里指的是正常的人)。
因此，采用l-安非他明(例如，C105)或l-脱氧麻黄碱(例如，SN522，SN522-HCl)的治疗能够中止、逆转、或减小认知和记忆损伤的发展，从而提高生命的治疗而没有副作用，如上瘾、血压和心率改变。此外，采用至少一种选自由l-安非他明、l-脱氧麻黄碱、l-threo-哌甲酯、d-threo-哌甲酯、哌甲酯、阿托莫西汀、和莫达芬尼组成的组中的成分的治疗方法能够潜在的阻止、中止、逆转、减小、削弱或最小化由服用毒蕈胆碱受体拮抗药而引发的认知和记忆过程的损伤的开始或发展，从而，提高执行、形成或者保持认知和记忆过程，提高了生命质量。
在同时待决的美国申请Nos.10/003,740(公开号20020115725)和10/139,606(公开号20020115725)，专利合作条约(PCT)申请号PCT/US01/45793(公开号W002/39998)，以及由其衍生的国家性和区域性的专利中被公开和/或请求保护的方法、试剂盒、组合物、以及其它的主体，都不在本发明的权利要求的范围中。例如，在美国申请Nos.10/003,740、10/139,606和PCT/US01/45793中被公开和请求保护的治疗由疾病引发的记忆固化、短期记忆、长期记忆、注意力、学习和状况和焦虑的方法等，均可选性地排除在本发明所请求保护的方法的范围之外。在美国申请Nos.10/003,740和10/139,606和PCT/US01/45793以及由其衍生的其他的国家和地区的专利中未被公开和/或未被要求的方法、试剂盒、组合物、和其它主体，并不被排除在本发明的权利要求范围之外。
附图的简要说明

图1表述了不同剂量的S-(+)-安非他明治疗抑制性逃避任务的效果。
图2说明了2mg/Kg的S-(+)-安非他明治疗抑制性逃避任务中表现的影响。
图3显示了S-(+)-安非他明在服用和培训初期之间随时间变化的影响。
图4图解说明S-(+)-安非他明在培训开始一星期之后对记忆保持的效果。
图5描述了S-(+)-安非他明治疗正常和弯窿病变动物的效果。
图6显示了S-(+)-安非他明(2.0mg/Kg)治疗抑制性逃避任务中表现的影响。
图7A、7B、7C、7D、7E和7F显示了S-(+)-安非他明治疗活跃性水平的影响。
图8显示了不同剂量的R-(-)-安非他明在记忆保持方面的有效性。
图9显示了R-(-)-安非他明在记忆保持方面的有效性。
图10显示了R-(-)-安非他明(0.5mg/Kg)治疗抑制性逃避任务中表现的影响。
图11显示了训练后服用R-(-)-安非他明(0.5mg/Kg)对抑制性逃避任务中表现的影响。
图12显示了R-(-)-安非他明(1.0mg/Kg)对弯窿病变的老鼠在抑制性逃避任务中表现的影响。
图13A、13B、13C、和13D显示了R-(-)-安非他明对正常和弯窿病变老鼠在目标识别任务中表现的影响。
图14A、14B、14C、14D、14E和14F显示了R-(-)-安非他明(0.5mg/Kg)治疗活跃性水平的影响。
图15A、15B、15C、15D、15E和15F显示了S-(+)-安非他明(2.0mg/Kg)治疗活跃性水平的影响。
图16显示了R-(-)-安非他明在甩尾痛觉丧失中的影响。
图17显示了模拟持续释放装置。
图18描述了R-(-)-安非他明药物动力学、记忆评估和PK。
图19显示给患者服用R-(-)-安非他明能提高口头记忆。
图20描述了使用对照/载体、d-安非他明(d-amph)、l-安非他明(C105)或l-脱氧麻黄碱(SN522)治疗老鼠的步入潜伏期。
图21描述了对照(0)或改变l-脱氧麻黄碱(SN522)的剂量治疗老鼠的步入潜伏期。星号表明与对照相比显著不同(p＜0.05)。
图22描述了采用盐水对照或l-脱氧麻黄碱(SN522)治疗老鼠的逃避潜伏期。
图23描述了对服用l-脱氧麻黄碱(SN522)的老鼠的活性测量(比对照相比增加的％)。
图24描述了对服用D-安非他明的老鼠的活性测量(比对照相比增加的％)。
图25描述了人服用l-安非他明(C105)经过30分钟和24小时的回忆时间后，通过REY听觉视力学习测试进行评价的得分，星号表示了两者的显著差别。
图26运用REY听觉视力学习测试(RAVLT分数(0-15))个体受验者服用安慰剂和l-安非他明(C105)后的最高得分，并对两者进行比较。
图27说明了对确诊患有轻微的认知损伤而服用l-安非他明(5mg，15mg，30mg)和服用安慰剂的受验者键盘熟练度。
图28说明了患有轻微认知损伤的受验者服用l-安非他明和服用安慰剂对照后学习能力的改善。
图29说明了患有轻微认知损伤的受验者服用l-安非他明和服用安慰剂对照后记忆能力的改善。
图30说明了患有轻微认知损伤的受验者服用l-安非他明和服用安慰剂对照后执行功能的改善。
图31比较服用l-安非他明(30mg)和服用安慰剂控制的患有轻微认知损伤的患者的Z分数，说明两者的记忆力和学习能力的改善。
图32描述了采用盐水对照和东莨菪碱老鼠和不同剂量的l-脱氧麻黄碱(SN522)或没有l-脱氧麻黄碱(0)治疗的老鼠的步入潜伏期。
图33描述了采用盐水对照和东莨菪碱老鼠和不同剂量的l-安非他明(C105)或盐水治疗的老鼠的步入潜伏期。星号表示了两组方法的显著差别(p＜0.05)。
图34描述了服用l-脱氧麻黄碱(SN522)之后人类记忆的改善。
图35描述了给人服用l-脱氧麻黄碱之后，离基线总速度分数的提高。
图36描述了给人服用l-脱氧麻黄碱之后，图片识别/灵敏度指数的提高。
图37描述了给人服用l-脱氧麻黄碱之后，l-脱氧麻黄碱在信息处理/目标探测能力的提高。
图38描述了给人服用l-脱氧麻黄碱之后，信息处理-错误警报能力的提高。
发明详述本发明的特征和细节，包括作为发明的步骤，或发明各部分的组合，将不在权利要求书中特别地描述和指出。应该理解的是，本发明的各个实施方案都是举例说明性的，而不是对本发明的限制。在不脱离本发明的范围的情况下，本发明的主要特征可在不同的实施方案中体现出来。
本发明在于发现了安非他明类化合物(在本文中统称为安非他明化合物)可被用于提高和/或恢复认知或记忆的功能和性能，例如，提高动物的注意力、执行功能、反应时间、学习、短期记忆、工作记忆、长期记忆、陈述性记忆、或程序性记忆。更为具体的是，本发明发现了某些安非他明化合物的特殊的立体异构体作为治疗使用是最有效。本发明的安非他明化合物(例如，R-(-)-安非他明和R-(-)-脱氧麻黄碱)改善了人的认知过程和记忆(例如，记忆固化或在长期记忆中存储新的信息的过程)。
此外，本发明发现了安非他明化合物可被用于提高和恢复动物主体的认知过程，例如注意力时间长久、兴趣、执行功能、反应时间或学习。这些化合物能有效地改善正常个体的注意力长久和改善缺乏注意力时间长久或兴趣的个体(例如，患有注意力匮乏性紊乱的患者)的注意力时间。缺乏注意力可能导致处理信息失败和存储信息并记住的失败。缺乏兴趣也能导致回想以前信息的困难。因此，注意力和兴趣的缺乏可能影响学习和记忆力。此外，对于记忆和学习困难、缺乏注意力还有许多消极的社会和行为的结果。因此，本发明的安非他明化合物能被用于提高和恢复至少记忆力、学习或兴趣中的一种。
在一个特殊的实施方案中，l-安非他明和l-脱氧麻黄碱的组合物被用于治疗患有阿尔兹海默氏病或轻微认知损伤的患者的认知和记忆过程损伤。
安非他明是神经系统的刺激剂，能轻微地提高血压和降低食欲。滥用安非他明已经显示能引发严重的副作用，包括依赖性增加和引发的精神问题。
安非他明的同义词有众多，例如，苯齐巨林(adipan)，苯异丙胺(allodene)，非那明(benzedrine)，右旋苯丙胺(biphetamine)，苯丙胺(elastonon)，苯丙胺(isoamyne)，苯丙胺(isomyn)，苯丙胺(mecodrin)，酪胺(mydrial)，苯丙胺(monophos)，苯丙胺(norephedrane)，苯丙胺(novydrine)，等等[actedron；actemin；alpha-methyl-(i)-benzeneethanamine；adderall；akedron；alpha-methylbenzeneethanamine；alpha-methylphenethylamine；amfetamine；amphate；anorexine；benzebar；；benzyl methylcarbinamine；benzolone；beta-amino propylbenzene；beta-phenylisopropylamine；desoxynorephedrine；dietamine；DL-amphetamine；fenopromin；finam；obesin；obesine；obetrol；octedrine；oktedrin；phenamine；phenedrine；phenethylamine，alpha-methyl-；percomon；profamina；profetamine；propisamine；racephen；raphetamine；rhinalator；sympamine；simpatedrin；simpatina；sympatedrine；weckamine]。
一方面，本发明射击使用安非他明组合物，这种组合物含有丰富的安非他明化合物的优对映体。具体而言，涉及使用药用组合物改善人类记忆固化，包括R-(-)-安非他明及其它的衍生物。R-(-)-安非他明(l-安非他明、左旋-安非他明，C105)占安非他明的(S)-(+)-对映体(d-安非他明、dexo-安非他明)剂量的1/4，治疗效果是很有效的。此外，不像(S)-(+)-安非他明，-(-)对映体并没有显示出上瘾性并且不生产不需要的副作用，例如过度兴奋、增加血压或增加心跳。
在某些实施方案中，本发明化合物的对映体混合物(例如，被选择化合物的两种对映体的外消旋混合物，再如等量的或不等量的对映体的混合物)能够被使用。在某些实施方案中，药物制剂可以富含本发明化合物的一种对映体。在一个实施方案中，被富化了对映体的混合物可以包括一种安非他明化合物，化合物中l-安非他明相对于d-安非他明的比为约51重量百分比或摩尔百分比、约60重量百分比或摩尔百分比、或约75重量百分比或摩尔百分比、约80重量百分比或摩尔百分比、约85重量百分比或摩尔百分比、约90重量百分比或摩尔百分比或约99重量百分比或摩尔百分比。在其他的实施方案中，应用在这种方法中的安非他明化合物是约100重量百分比或摩尔百分比的l-安非他明。在优选的实施方案中，在配方中的安非他明化合物里安非他明化合物的优对映体与劣对映体的比至少是约60％(重量百分比或摩尔百分比)，更佳比是至少约75％(重量百分比或摩尔百分比)、约80％(重量百分比或摩尔百分比)、约85％(重量百分比或摩尔百分比)、约90％(重量百分比或摩尔百分比)、约95％(重量百分比或摩尔百分比)、约99％(重量百分比或摩尔百分比)。此外，本发明在于使用本发明的化合物来提高或恢复注意力时间的长短和兴趣。本发明的化合物在注意力时间长短方面的作用还有处理和恢复信息的能力的第二种作用，因此也可提高记忆和学习。
安非他明化合物也可为其药物用盐和前体药。
在某些实施方案中，本发明的方法包括了将本发明的药物制剂与一种或者多种的神经生长因子、神经存活因子和神经营养因子一起使用。此外，本发明的化合物也可以和类胆碱、肾上腺素、非肾上腺素、多巴胺、谷氨酸盐抑制剂配合使用。其他的调节GABA、NMDA、大麻、海人藻酸、磷酸二酯酶(PDE)，PKA，PKC，CREB或促智体系的药剂可能有助于改善认知功能，也可以配合本发明化合物一起服用。配合本发明化合物一起服用的药剂可与本发明化合物组合作为一个药物，例如，作成包含两种药物的药片或其他药剂，也可与本发明的化合物分开使用。
在其他方面，本发明提供了药物制剂，其包括作为活性成分的、被丰富化的R-(-)安非他明对映体的制剂，或它的衍生物。安非他明化合物的剂量是要能够有效地改善动物的记忆固化的剂量。这些制剂和方法可以是使用安非他明化合物有效的治疗人或者动物的制剂和方法。除了用于人类之外，本发明也可以广泛地应用到家养动物和家畜，例如宠物和为商业目的而生产的动物，例如，狗、猫、牛、马、绵羊、猪、和山羊这些动物。
这个发明的另一发面是关于使用对映体被丰富化的安非他明化合物制剂来减轻或阻止在动物身上学习和记忆缺陷的发生，从而改变动物的学习能力和记忆能力。其结果是，本发明的化合物能有效地治疗和阻止记忆损伤，例如，由于服用有毒的药物、脑伤、脑动脉瘤、与年龄相关的记忆损伤、轻微的认知损伤、癫痫症、儿童精神发育迟缓、由疾病引发的痴呆，如帕金森疾病、阿尔兹海默氏病、艾滋病、皮克病、克罗伊茨费尔特—雅各布综合征、与年龄相关的记忆减退、轻微的认知损伤、多样硬化症、大脑前动脉综合症、慢性疲劳综合症、纤维肌痛综合症、化学疗法、脑外伤、中风，或帕金森疾病。此外，发明的化合物能有效地提高动物的记忆。
本发明也是关于安非他明化合物和其他模拟或刺激PKC和PKA信号路径的药物配合使用。
在另一实施方案中，本发明是治疗认知过程损伤的方法。本文中，认知也指认知过程和认知功能。采用常规认知测定标准，本领域的技术人员能确定是否一个人患有认知过程损伤、认知损伤的程度和按照这里描述的方法治疗后的认知改善。
患有轻微认知损伤、阿尔兹海默氏病、多样硬化症、慢性疲劳综合症、纤维肌痛综合症、化学疗法、脑外伤、中风或帕金森疾病的患者可存在认知过程损伤。在另一实施方案中，本发明的方法被用于改善患有由脑动脉瘤(例如，大脑前动脉瘤)引发的认知功能损伤的患者，或患有由智力发育迟缓引发的认知功能损伤的患者。
按照这里描述的方法治疗的认知功能损伤也能够是注意力损伤，即从全部的可用的感官和感情的刺激中选出在给定时刻的最适宜和最需要的刺激的能力和过程(Kinchla，R.A.，et al，Annu.Rev.Psycho 43711-742(1992))。认知过程的损伤能也可以是执行能力的削弱，执行能力是指如做出决策、计划、主动性、安排的优先性、先后次序、动力的控制、情感控制、压抑、解决问题的能力、计划、控制冲动、建立目标、检测行动的结果和自我调整的神经心理学功能(Elliott，R.，Br.Med.Bull.6549-59(2003))。认知损伤也可以是灵敏性减弱、失眠、觉醒障碍、反应时间损伤、概念化损伤、处理问题能力削弱、口头流利表达障碍。本领域的技术人员将能鉴别和评估个体的认知功能损伤。
在特殊的实施方案中，由轻微认知损伤或阿尔兹海默氏病引发认知过程损伤的患者按照这里描述的方法治疗。
定义为方便起见，在说明书、实例、和权利要求书中使用的特定术语在这里列出来。
在这里使用的术语“安非他明化合物”意思是包括安非他明、安非他明类物质、优对映体和劣对映体被丰富化的安非他明、安非他明的优对映体和劣对映体被丰富化的安非他明，和这些化合物的药物用盐和前体药。特别的是给患有记忆衰退(记忆固化衰退、短期记忆衰退、工作记忆衰退)的患者服用的本发明所述的安非他明化合物或它的类似物具有公式I，II，III，IV，V或VI的结构。
术语“安非他明”，例如被使用在“l-安非他明”和“d-安非他明”中时，是一种公式VII表示的化合物，包括它的盐、酸、酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、Schiff碱、前体药和其他的结构的和功能的衍生物。安非他明可以是安非他明的自由基、盐、酸、酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、Schiff碱、前体药和其他的结构的和功能的衍生物的形式，或它们的组合物。在优选的实施方案中，安非他明是公式VII表示的化合物，包含它的盐、和酸。在其他的优选实施方案中，安非他明是公式VII表示的化合物 术语“脱氧麻黄碱”，例如被使用的“l-脱氧麻黄碱”和“d-脱氧麻黄碱”，是一种公式VIII表示的化合物，包括它的盐、酸、酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、Schiff碱、前体药和其他的结构的和功能的衍生物。脱氧麻黄碱可以是脱氧麻黄碱自由基、盐、酸、酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、Schiff碱、前体药和其他的结构的和功能的衍生物的形式或它们的组合物。在优选的实施方案中，脱氧麻黄碱是公式VII表示的化合物，包含它的盐、酸、酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、Schiff碱。在另一优选实施方案中，脱氧麻黄碱是公式VIII表示的化合物 在本技术领域中，右旋安非他明也被称为d，(+)，D或S异构体，由下述的一般公式所表示 在本技术领域中，安非他明左旋对映体也被称为是l、(-)、L或R异构体，由下述一般公式所表示 外消旋体混合物也被称为是d、l或(+，-)或(±)或DL或(R)(S)。
术语“ED50”意思是药物产生的效果或作用是它最高效果或作用的一半的剂量。
安非他明化合物的“有效剂量”，在涉及本发明的治疗方法时，指在药物制剂中活性因子的剂量，当其被按临床合理标准，作为给药方案的一部分采用，提高了记忆(记忆固化、短期记忆、陈述性记忆、或程序性记忆)。
术语“LD50”是指药物可致死50％的测试体的剂量。
被这个方法治疗的“患者”或“对象”可能是人或非人的动物。
术语“前体药”表示能够在体内迅速转变，例如，在血液中通过水解转变为本发明的药理学活性剂的化合物。制备前体药的普通的方法是添加被选择的能够在生理条件下(有酶存在或没有酶存在)转变为所期望的分子的基团。T.Higuchi and V.Stella作了透彻的讨论，《作为新颖的传送体系的前体药》，A.C.S14期，系列讨论会，以及在Edward B.Roche，等《在药物设计中的生物可逆载体》，美国制药联合会和Pergamon出版品，1987，这两篇文献都通过在此引述而合并于本文。
术语“治疗指数”涉及到定义为LD50/ED50的药物的治疗指数。
“透肤贴片”是能够通过皮肤或一些适合的外表面传送药物给患者的体系，合适的外表面可以是口腔内侧的粘膜。这种传送体系包括可变性的垫片、粘结剂、和含药物的基质，垫片用来保护粘结剂和基质、粘结剂将该整体粘结在患者的皮肤上。与皮肤接触时，含药的基质把药物送到皮肤，然后药物穿透皮肤进入病人的身体。
术语“肾上腺素”涉及到化学的神经传递素和神经调质，释放出肾上腺素调节剂，与肾上腺素或神经元有关。例如是多巴胺、降肾上腺素、肾上腺素。提到的儿茶酚胺药剂来自于氨基酸酪氨酸。
术语“生物多胺”涉及到一系列的神经传递素，其包括儿茶酚胺(例如，多巴胺、降肾上腺素和肾上腺素。
术语“儿茶酚胺”涉及到神经传递素，其含有一个邻苯二酚环(例如，3，4二羟基苯环)。例如，多巴胺、降肾上腺素和肾上腺素。
术语“胆碱能”涉及到神经传递素或化学的胆碱神经调节剂或神经元神经调节剂，他们释放出类胆碱调节剂。
术语“多巴胺能”涉及到神经传递素或化学的多巴胺神经调节剂或神经元神经调节剂，他们释放出多巴胺能调节剂。
在本技术领域中众所周知，术语“多巴胺”涉及到肾上腺素的神经传递素。
这里，术语“脂肪族”涉及一个直链，支链或环状的脂肪族碳氢化合物，脂肪族还包括饱和的和不饱和的脂肪族，例如烷基、烯基和炔基。
术语“烯基”和“炔基”涉及长度类似的不饱和脂肪族和上面描述的烷基的取代，至少分别包含一个双键或三键。
像上面定义的，在这里被使用的术语“烷氧自由基”或者“烷氧基”是指一个烷基，在上面附上氧基。典型的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基及一类。醚是由一个氧把两个碳氢化合物以共价键的形式连接在一起。因此，烷基的取代提供了一个醚或类似的烷氧自由基，例如-O-烷基、-O-烯基l、-O-炔基、-O-(CH2)m-R8，其中R8表示芳基、环烷基、环烯基、杂环或者多环；m是0或者1到8的整数。
术语“烷基”是指饱和的脂肪族基团，包括直链的烷基基团、支链的烷基基团、环烷基基团(脂环族)、烷基取代环烷基基团和环烷基取代的烷基基团。
在优选实施方案中，直链或者支链烷基有8个或少于8个碳原子在骨架上(例如直链C1-C8、支链C3-C8)，更多的是多余5个或少于5个的碳原子，更佳的是在环上有5、6、7个碳。
此外，术语“烷基”(或“低级烷基”)在整个说明书、实例、权利要求书中被用到时，均包括“非取代烷基”和“取代烷基”，取代烷基是指烷基基团有取代基替换碳氢化合物骨架上一个或多个碳上的氢。取代物包括如卤基、羟基、羰基(例如羰基、烷氧羰基、甲酸基、或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸盐、硫代甲酸盐)、烷氧基、磷酰基、磷酸盐、磷酸酯、次磷酸盐、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮、巯基、烷硫基、硫酸盐、磺酸钠、磺酰胺基、磺胺、磺酰基、杂环、芳烷基、半芳族、半杂环芳香族。本领域的技术人员均知道，在合适的条件下，在碳氢化合物链上的取代基本身也能被取代。例如，被取代的烷基的取代物包括被取代的和未被取代的氨基、叠氮、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括磷酸酯和次磷酸盐)、磺酰基(包括硫酸盐、磺胺、磺酰胺基和磺酸钠)，和甲硅烷基基团和酯、烷硫基、羰基(包括甲酮、乙醚、羧酸盐和酯)、-CF3、-CN等。被取代的烷基在下面列出来。环烷基能进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨烷基、被羰基取代的烷基、-CF3、-CN等所取代。
除非明确给出碳的数目，在本文中“低级烷基”是一个被上面定义的烷基基团，在它的骨架上有1到8个碳，优选碳原子数是1到5个。同样，“低级烯基”和“低级炔基”有相似的链长度。在整个本文中，优选的烷基基团是低级烷基。在优选实施方案中，烷基被指定的取代物是低级烷基。
术语“烷硫基”是指在上面定义的烷基基团里有硫基。在优选的实施方案中，“烷硫基”基团用一个-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、和-S-(CHZ)m-R8表示，其中R8表示芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；m是0或者1到8的整数。典型的烷硫基基团包括甲烷硫基、乙烷硫基等。
术语“胺”和“氨基”是本领域所熟知的技术用语，涉及未被取代和被取代的胺，例如，可被如下公式表示的基团 在其中R9和R10各自独立代表了氢，烷基，烯基，-(CH2)m-R8，或者R9和R10和依附的N原子一起形成环中具有4到8个原子基团的杂环结构；R8代表芳基，环烷基，环烯基，杂环或者多环；m为0或者一个1～8之间的一个整数。在较佳实施方案中，R9和R10各自独立代表了氢，烷基，烯基，-(CH2)m-R8，其中R8代表芳基，环烷基，环烯基，杂环或者多环；m为0或者一个1～8之间的一个整数。因此，依据上述定义，在此处使用的术语“烷基胺”代表着一个胺基团上面有一个取代或未被取代的烷基附着，也就是说，R9和R10其中至少有一个是烷基基团。
术语“酰胺基”为本技术领域公认的氨基取代羰基，其含有一部分能够采用下列通式表达的基团
其中R9、R10如上述定义。有关氨基化合物的较佳实施方案中不包含不稳定的酰亚胺。
在此处使用的术语“芳烷基”指的是用一个芳基基团(例如芳族或芳香杂环化合物基团)取代烷基基团。
此处使用的术语“芳基”包括环中原子数为5和6的单环芳族基团，其中的杂环原子数为0～4个，例如，苯，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，恶唑，噻唑，三唑，吡唑，嘧啶，吡嗪，哒嗪和嘧啶以及类似物质。这些在环结构中具有杂环原子的芳基基团也被指作“杂环芳基”，“三取代杂芳基”或“芳香族化合物”。芳环中的一个或多个环上位置能被上述取代基团取代，例如，卤素，叠氮化物，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，烷氧基，氨基，硝基，巯基，亚硝基，胺基，磷酸盐，膦酸盐，亚膦酸盐，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷硫基，磺酰基，磺胺基，酮，乙醛，酯，杂环，芳香族，部分杂芳物，-CF3，-CN及其类似物。术语“芳基”也包括两个或以上的环所形成的多环体系，其中有两个或更多的碳为两个相邻环所公用(这个环为“稠环”)，其中至少一个环为芳族，例如，其他的环可以是环烷基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂环。
术语“碳环”或“环烷基”在本文中指芳香的或非芳香的环，且环中的每个原子都是碳。
术语“羰基”是本技术领域所熟知的，并包括能够采用下列通式表达的基团
式中X为一个键或者代表着一个氧或者硫，R11代表一个氢，烷基，烯基，-(CH2)m-R8，或者药物可用金属或者胺能抗衡离子，R′11代表一个氢，烷基，烯基或-(CH2)m-R8，式中R8代表一个芳基，环烷基，环烯基，杂环或多环，m为0或者一个1～8的整数，当X为一个氧，R11和R′11不是氢，通式代表“酯”。当X为一个氧，并且R11由上述定义时，此处涉及的部分为一羧基基团，显著的当R11为氢时，通式所代表的就是“羧酸”。当X为氧，R′11为氢时，通式代表的是“甲酸盐”，通常当上述通式中的氧原子被硫取代后，通式代表的则为“硫代羰基”基团。当X为硫并且R11和R′11不是氢时，通式代表“硫酯”，当X为硫并且R11为氢时，通式代表“硫代羧酸”。当X为硫并且R′11为氢时，通式代表“硫代甲酸酯”。另一方面，当X为一个键，并且R不是氢时，上述通式代表“酮”基团。当X为一个键，R11为氢时，上述通式所代表的就是“醛”。
此处使用的术语“杂环原子”表示除了碳和氢之外的任何元素的原子。优选杂环原子是氮、氧及硫。
术语“杂环”或“杂环基团”表示3元～10元环结构，更多的是3～7元环，环结构包括1～4个杂环原子，杂环也可以是多环环，多环环基团包括，噻吩，噻嗯，呋喃，吡喃，异苯并呋喃，苯并吡喃，氧杂蒽，吡咯，咪唑，吡唑，异噻唑，异唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，中氮茚，异吲哚，吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，呔嗪，萘啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，嘧啶，邻二氮杂菲，吩嗪，吩吡嗪，吩噻嗪，呋咱，吩恶嗪，吡咯烷，四氢呋喃，硫喃，恶唑，哌啶，哌嗪，对氧氮己环，内酯，内酰胺比如吖丁啶和吡咯丁啶，磺内醯胺，磺内酯及其类似物。上述取代物中杂环环上的一个或多个位置能够被取代物取代，例如卤素，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，氨基，硝基，巯基，亚氨基，胺基，磷酸盐，膦酸盐，亚膦酸盐，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷基噻吩，磺酰基，酮，醛，酯，杂环，芳族或芳香杂环，-CF3，-CN及其类似物。
术语“代谢物”表示将化合物引入像病人这样的生物学环境后产生的生物活性衍生物。本发明所述方法中应用的L-安非他明和l-脱氧麻黄碱并非是服用l-丙炔苯丙胺后产生的代谢物。口服l-安他非明或者l-脱氧麻黄碱意味着主体(例如人体)摄取了l-安他非明或(和)l-脱氧麻黄碱，而不是其他被吸收组分例如l-丙炔苯丙胺的代谢物。当人类的感知功能或记忆受损时采用安非他明和/或脱氧麻黄碱进行治疗，相对于混合物中安非他明和/或脱氧麻黄碱的总含量而言，其中安非他明和/或脱氧麻黄碱为富含对映体的l-安他非明和l-脱氧麻黄碱。其中l-安他非明或(和)l-脱氧麻黄碱不同于服用的l-丙炔苯丙胺或l-丙炔苯丙胺在人体内的代谢物。
在此处使用的术语“硝基”指-NO2；术语“卤素”指代-F，-Cl，-Br，I；术语“巯基”指-SH，术语“羟基”指-OH，；术语“磺酰基”指-SO2。
术语“多环”或“多环基团”指具备两个或更多个环(例如环烷基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂环)环上两个或多个碳原子为两个相邻环所公用，例如这些环为“稠环”。环之间通过不相邻原子连接被定义为“架桥”环，多环中的每个环能被上述取代物取代，例如，卤素，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，氨基，硝基，巯基，亚氨基，胺基，磷酸盐，膦酸盐，亚膦酸盐，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷硫基，磺酰基，酮，醛，酯，杂环，芳族或芳香杂环，-CF3，-CN及其类似物。
此处使用的惯用语“保护基”表示暂时取代以保护潜在的反应功能团避免发生非意愿的化学转化。这种保护基的例子包括羧酸酯，甲硅烷基醚，缩醛乙醛，缩酮乙醛，酮。保护基化学领域已经被评述了，参见Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.等所著《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis，2nded.；WileyNew York，1991)。
在此处使用的术语“取代物”预期包括所有允许的取代有机化合物，在更广层面上，取代物包括无环和有环的，带支链和不带支链的，碳环形和杂环形，芳族和非芳族的取代有机化合物。用作例证的取代物包括上面陈述的物质，可允许的取代物可以是一个或多个相同或不同的适当的有机化合物。就本发明而言，杂原子比如N可以对上述满足杂原子的原子化合价的有机化合物进行H取代和任何可允许的取代。本发明在任何方面都不受到有机化合物的可允许取代基的限制。
可以理解，“取代”或者“用...取代”包括固有的限制条件，取代反应应该和取代原子和取代物的允许原子价一致，取代反应生成稳定化合物，这些稳定化合物不再发生自然转化例如重置，环化，消除等等。
此处使用的术语“统计显著”表示所获得的结果并不是由于在某个指定概率水平上的偶然波动所导致的。两个最常用的指定显著水平为0.05(p＝0.05)和0.01(p＝0.01)，显著水平等于0.05和0.01意味着错误概率分别为5％和1％。
术语“氨磺酰”为技术公认并且含有能用下列通式表达的部分 其中R9和R10参照上述定义。
术语“硫酸盐”为技术公认并且含有能用下列通式表达的部分 其中R41为一个电子对或代表着金属原子或胺能抗衡离子，氢，烷基，环烷基或芳基。
术语“磺胺”为技术公认并且含有能用下列通式表达的部分 其中R9和R′11参照上述定义。
术语“磺化”为技术公认并且含有能用下列通式表达的部分 其中R41为一个电子对或代表着金属原子或胺能抗衡离子，氢，烷基，环烷基或芳基。
此处使用的术语“亚砜”或“亚硫酰基”表示含有能用下列通式表达的部分 其中R44选自下述基团，氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环，芳烷基或芳基。
此处使用的术语“磺酰”表示含有能用下列通式表达的部分 其中R44选自下述基团，氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环，芳基和杂芳。
类似物的取代也可以在烯基和炔基基团上发生，例如氨烯基，氨炔基，胺烯基，胺炔基，亚氨烯基，亚氨炔基，硫烯基，硫炔基，羰取代烯基或羰取代炔基。
在本文中，当表达符号在所有结构式中多次出现时，例如烷基、m、n等等，每个表达符号的界定和在他处相同结构中的界定保持相对独立。
上述化合物的预期等价物包括具备相同性质特征(例如影响长期记忆的能力)的化合物，它具有一个或多个取代物的简单变化，但是这种变化对化合物的性质不产生相反影响。总之，本发明中的化合物可以采用下列方法进行制备，或者采用易获取的初始材料、试剂和常规合成工艺将其改性。在这些反应中，也可能利用了那些此处未提及但是确实存在并发生作用的变异体。
就本发明而言，化学元素的界定和元素周期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，67th Ed.，1986-87，内封面)相一致。同时，术语“烃”预期包括所有容许存在的物质，其至少具有一个氢原子和一个碳原子。在更广层面，容许存在的烃类包括无环和有环的，带支链及不带支链的，碳环及杂环的，取代或未被取代的芳族和非芳族。
发明中的代表性化合物在本发明的较佳实施方案中，合成物以及此处描述的合成方法中的有用化合物具有结构通式IX
式中，当化合价及稳定性允许时R1每次出现时，独立地代表H，取代或未被取代的低烷基，低烯基，低炔基，芳烷基，芳基，杂芳烷基，杂芳基，环烷基或环烷基烷基等等，它们可选性地被一个或更多个取代物所取代，例如，卤素，羟基，烷氧基等。
R2代表H或低烷基，低烯基，低炔基，芳烷基，芳基，杂芳烷基，杂芳基，环烷基或环烷基烷基等等，可选性地被下列取代物中的一种或多种任意取代，取代物包括比如卤素，羟基，烷氧基等等。
R3代表H或低烷基，低烯基，低炔基，芳烷基，芳基，杂芳烷基，杂芳基，环烷基或环烷基烷基等等，可选性地被下列取代物中的一种或多种任意取代，取代物包括比如卤素，羟基，烷氧基等等。
R4空缺，或代表其依附的环上的1～3个取代物，从下列物质中选取氢，卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基，酰氧基，低烷基，低烯基，磺酸酯，脒基，磺酰，亚砜，磺酰胺基和膦酸盐。
在某些实施方案中，至少一个R1代表H，在某些实施方案中，全部的R1代表H。在另一实施方案中，一个R1代表低烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等等。
在某些实施方案中，R2代表H，然而在其他的实施方案中，R2代表低烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等等。
在某些实施方案中，R3代表H，然而在其他的实施方案中，R3代表低烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等，羟基，氨基或羰基。
在某些实施方案中，R4代表H，然而在其他的实施方案中，代表其依附的环上的1～3个从下列选取的取代物卤素，羟基，氨基，巯基，氰基，硝基和低烷基。
在某些实施方案中，R4代表H，并且R1、R2、R3中至少有一个代表H；在某些实施方案中，R4空缺，并且R1、R2、R3中至少有两个代表H；在某些实施方案中，R4代表H，并且R1、R2、R3中至少有三个代表H；在某些实施方案中，R4代表H，并且R1、R2、R3中所有四个都代表H。
如上所述，具备IX通式结构化合物的某些实施方案中含有一个碱性功能基团，如氨基或烷氨基，从而，可以用来形成一种游离盐基构型，也可用作源自药物可用的药用有机酸及无机酸形成的盐的构型。
通式IX表示的本发明化合物的药物可用盐包括常规的从无毒有机或无机酸得来的无毒盐类化合物。例如，这些常规无毒盐包括那些由无机酸制备的，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸及其类似物；从有机酸制备的比如乙酸，2-乙酰氧基苯甲酸，抗坏血酸，苯磺酸，苯甲酸，氯乙酸，柠檬酸，乙烷基二磺酸，乙烷基磺酸，蚁酸，反丁烯二酸，葡萄糖酸，谷氨酸，乙醇酸，羟基马来酸，异硫羰酸，乳酸，马来酸，苹果酸，甲磺酸，草酸，棕榈酸，苯醋酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，磺胺酸，酒石酸，甲苯磺酸及其类似物。
特别的，l-安非他明的硫酸盐采用通式IV(C105)来表示并且l-安非他明的盐酸盐采用通式V(SN522)都使用在此处描述的方法中。
在某些实施方案中，这些盐具有被通式X表示的结构 在其中，当原子价和稳定性允许时，R1，R2，R3和R4依上述定义；L为无毒的有机或无机酸在某些实施方案中，L为从下列无机酸中选取盐酸，氢溴酸，硝酸，磷酸，氨基磺酸和硫酸；或者从下列有机酸选取2-乙酰氧基苯甲酸，抗坏血酸，苯磺酸，苯甲酸，氯乙酸，柠檬酸，乙烷基二磺酸，乙烷基磺酸，蚁酸，反丁烯二酸，葡萄糖酸，谷氨酸，乙醇酸，羟基马来酸，异硫羰酸，乳酸，马来酸，苹果酸，甲磺酸，草酸，棕榈酸，苯醋酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，磺胺酸，酒石酸，甲苯磺酸。
本发明中的化合物进一步包括本发明安非他明化合物的代谢物，包括但不限于下列物质，p-羟化苯丙胺，苄基甲基酮，l-苯丙醇-2-醇，苯甲酸，氨基乙酸，马尿酸，p-羟化去甲麻黄碱和N-羟化苯丙胺。
在某些实施方案中，这些代谢物具有能够采用通式XI表达的结构 在式中，当原子价和稳定性允许时，R1每次出现时，独立地代表H，取代或未被取代的低烷基，低烯基，低炔基，芳烷基，芳基，杂芳烷基，杂芳基，环烷基或环烷基烷基等等，被下列取代物中的一种或多种任意取代，取代物包括比如卤素，羟基，烷氧基等等。
R2代表H或低烷基，低烯基，低炔基，芳烷基，芳基，杂芳烷基，杂芳基，环烷基或环烷基烷基等等，被下列取代物中的一种或多种任意取代，取代物包括比如卤素，羟基，烷氧基等等。
R3代表H或低烷基，低烯基，低炔基，芳烷基，芳基，杂芳烷基，杂芳基，环烷基或环烷基烷基等等，被下列取代物中的一种或多种任意取代，取代物包括比如卤素，羟基，烷氧基等等。
R4空缺，或代表其依附的环上的1～3个取代物，从下列物质中选取氢，卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基，酰氧基，低烷基，低烯基，磺酸酯，脒基，磺酰，亚砜，磺酰胺基和膦酸盐。
R5每次出现时，独立地代表H或者羟基。
在某些实施方案中，本发明的方法包括将本发明的化合物与神经元生长因子、神经元生存因子以及神经元营养因子中的一个或多个一起使用。此外，本发明的化合物可结合其他药品给药，如类胆碱功能的，肾上腺素的，去甲肾上腺素，多巴胺能的，谷氨酰能的或其他调节药品。其他调节GABA，NMDA，大麻醇，AMPA，海藻酸，磷酸二酯酶(PDE)，PKA，PKC，CREB或吡烷酮醋胺体系的药剂，可能对于改善认知功能是重要的，也可与本发明的化合物结合服用。
与本发明的化合物一起给药的药剂，可以与本发明的化合物一起制备成一个药剂，例如制备成包括这两种药剂的药片或其它剂型，也可分开给药。
在另一个方面，本发明提供药物制剂，其包括作为活性成分的安非他明或其派生物。本发明的安非他明化合物配方中有足够的量用以提高动物的LTP。本发明的制剂和方法能通过对人类或/动物为有效的安非他明化合物而形成对他们的治疗。除人类之外，本发明的可适用范围延伸至其他动物主体，包含了作为宠物或商业目的饲养的家养动物和牲畜，例如狗，猫，牛，马，绵羊，猪和山羊。
从另外一个层面上看，本发明涉及安非他明化合物的使用，安非他明化合物能减轻动物认知，学习和/或记忆的缺失的强度或预防地阻止其发生，从而改变动物的认知，学习能力和/或记忆能力。结果，当前发明的化合物将有效的治疗和/或阻止认知或记忆损伤，例如由于毒物接触，脑损伤，脑瘤，年龄相关记忆障碍，轻微感知障碍，癫痫，多发性硬化，儿童弱智，病源性痴呆例如帕金森氏疾病，阿尔兹罕默氏病，AIDS，脑损伤，亨廷顿氏疾病，皮克病，克罗伊茨费尔特一雅各布综合征，动脉瘤破裂综合症，缺氧，心脏外科后，唐氏综合症，中风，接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂。另外，本发明中的化合物还有助于增强普通个体的认知和记忆能力。
本发明也涉及选择使用至少包括一种下列药品的进行治疗l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀(也指STRATTERA或阿托西汀)及莫达非(也指PROVIGIL)，用以改善那些接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂的个体的认知和记忆过程。
如本文所述，l-安非他明和l-脱氧麻黄碱已经被证实可以减轻由于接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂而造成的记忆损伤。具体而言，l-安非他明或l-脱氧麻黄碱可以改善老鼠由于接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂而造成的形成新的长期记忆的能力损伤，形成新的长期记忆能力也是一个记忆固化过程(“NeuroscienceExploring The Brain，”Bear，M.F.et al.，Williams & Wilkins，Baltimore，Maryland，Ch.19，pp.517-545(1996)；McGaugh，J.L.Science287248-251(2000))。
人类个体接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂(药剂或毒品)，其结果会造成认知和记忆过程的损伤，本发明的一个实施方案包括减轻对那些接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂人类个体认知和记忆过程潜在的损伤的方法。此处使用的记忆或认知中的“潜在”损伤指毒蕈碱胆碱性受体对抗剂对人体可能的影响，这种影响可以导致记忆和认知能力的减弱。
在一个实施方案中，本发明包括了一种对人类个体的治疗方法，个体接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂至少造成部分记忆及认知损伤，在这过程之前，中间及之后，在一个或多个时间点及时服用至少包括一种下列药品的组合l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非。
当谈及治疗由于接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂造成的后果的方法时，此处涉及的“化合物”，“本发明的化合物”，“治疗方法中应用的化合物”是指安非他明(例如l-安非他明，d-安非他明，l-脱氧麻黄碱，d-脱氧麻黄碱或它们的任何结合)，苏型-哌醋甲酯(例如l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯或它们的任何结合)，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非。
如此处所用的，在接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂“之前”，指的是在接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂前的某时(如分钟，小时，天，星期，月)服用至少一种选自包括下列的药品l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非。例如，在个体接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂“之前”，可以按小时(比如大约1，2，3，4，5，6，7，8，9，10或12小时)，按天(比如大约1，2，3，4，5，6，7天)，按星期(比如大约1，2，3，4，5，6，7，8星期)服用至少一种选自包括下列的药品l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非。
在另外一个实施方案中，在人体接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂的时刻，同时服用(在这里也指“在同一时刻及时”或“在...期间”)至少一种选自包括下列的药品l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非。
此处使用的术语“同时”是指在人体接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂时，同时或连续的服用至少一种选自包括下列的药品l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非。同时服用至少包括一种选自下列的药品l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非以及人类接触的毒蕈碱胆碱性受体对抗剂的情况，可以发生在给药单一制剂的情况下，该制剂既包括至少一种选自下列的药品l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非，也包括毒蕈碱胆碱性受体对抗剂。这种单一配方导致同时服用了至少一种选自包括下列的药品l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非，以及人类与毒蕈碱胆碱性受体对抗剂的接触。
另外，或做为替代，人可以通过先后服用至少一种选自包括下列的药品和一个毒蕈碱胆碱性受体对抗剂的制剂来实现同时服用至少一种选自包括下列的药品，上述药品包括l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非。
至少一种选自包括下列的药品的配方l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非；以及毒蕈碱胆碱性受体对抗剂的分离配方，两个配方通过连续服用的方式实现同时服用。连续服用可以是在人体接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂后及时服用至少一种选自包括下列的药品的配方l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非。或者人体在服用至少一种选自包括下列的药品的配方后接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非。
在另外一个实施方案中，在人体接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂之后产生了记忆和/或认知的损伤，此后服用至少一种选自包括下列的药品，上述药品包括l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非。此处使用的“此后”是指在人体接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂之后再服用至少一种选自包括下列的药品，上述药品包括l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非。例如，在人体接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂之后，可以按小时(比如大约1，2，3，4，5，6，7，8，9，10或12小时)，按天(比如大约1，2，3，4，5，6，7天)，按星期(比如大约1，2，3，4，5，6，7，8星期)服用至少一种选自包括下列的药品l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非。
在人体接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂之前，同时或之后，本发明中的安非他明可以被个体急性服用(暂时或短期)或长期服用(长期)。
在本发明所述方法中应用的化合物可以在人体接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂之前，同时及以后或任何它们的结合时(例如，之前；之前和同时；同时；同时和之后；之前和之后；之后)服用。
在由于人体接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂产生记忆和/或认知的损伤发生之前；同时及之后，服用至少一种选自包括下列的药品l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非，就能够阻止，减少或至少部分削弱接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂造成的损伤。此处使用的“至少部分削弱”表示由于人体接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂而造成的记忆和/或认知损伤，在服用给药化合物后，结果导致的任何损伤程度，数量或强度的减少。
接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂可分为有意接触和无意接触，有意接触可以是服用(例如，自己服用)毒蕈碱胆碱性受体对抗剂。例如，个体的有意接触服用可以通过敷用(透皮)，注射(例如肌肉注射和静脉注射)或摄取(例如口服)毒蕈碱胆碱性受体对抗剂(例如东莨菪碱，阿托品)等方式。无意接触可以通过除了有意接触外的任何途径，例如环境中或空气中的毒蕈碱胆碱性受体对抗剂可以导致个体的无意接触。
在一个实施方案中，毒蕈碱胆碱性受体对抗剂是外源性(来自或产生于在个体外部)的；在另外一个实施方案中，毒蕈碱胆碱性受体对抗剂是内源性(来自或产生于个体内部)的。
在一个实施方案中，发明包括了一种治疗人类记忆损伤的方法，该方法包括在个体接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂至少造成部分记忆及认知损伤之前、同时及之后，在一个或多个时间点及时服用至少一种选自包括下列的药品l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非。
在另外一个实施方案中，本发明还包括了一种治疗人类认知损伤的方法，该方法包括在个体接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂至少造成部分记忆及认知损伤之前，同时及之后，在一个或多个时间点及时服用至少一种选自包括下列的药品l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非。
认知和/或记忆过程以及认知损伤和/或记忆过程损伤能够通过已确认的技术进行评估和确定。例如，服用至少一种选自包括下列的药品l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非；在对人类进行治疗的过程之前，中间及之后，可以通过本技术领域熟知的技术中选择一个或多个对记忆进行评估，这些测试手段包括记忆听觉口语学习测验(RAVLT)、剑桥神经心理测验组合(CANTAB)；儿童记忆量表(CMS)；连续记忆测试；连续认知记忆测试(CMRT)；神经心理记忆量表；物体记忆检查(FOME)；Graham-Kendall图表记忆测试；Guild记忆测试；记忆与学习量表(LAMB)；记忆临床自评价量表(MAC-S)；记忆评价量表(MAS)；Randt记忆测验；再认记忆测验(RMT)；Rivermead行为记忆测试；Russell韦氏记忆量表修订版(RWMS)；记忆与学习测验(T0MAL)；a Vermont Memory Scale(VMS)；韦氏记忆量表；和宽范围的记忆与学习量表(WRAML)；姓氏组合(Youngjohn J.R.，et al.，Archives of Clinical Neuropsychology 6287-300(1991))；Name-Face Association；修订韦氏记忆量表；(Wechsler，D.，韦氏记忆量表修订手册，纽约，纽约，心理公司)(1987))；California词语学习测验第二版(Delis，D.C.，et al.，California词语学习测验第二版，成人译本，手册，圣安东尼奥市，德克萨斯州心理公司(2000))；面部识别(延迟的无匹配范本)；认知药物研究(CDR)；计算机化测评组合-Wesnes；Buschke选择性提示测试(Buschke，H.，et al.，Neurology 241019-1025(1974))；电话拨号测试；和短暂的视觉空间记忆测试修订版。
在一个特殊实施方案中，人类服用至少一种选自包括下列的药品l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非；在这之前，中间及之后通过一个单词回忆测试例如RAVLT对其记忆进行了评估或确定。
毒蕈碱胆碱性受体对抗剂包括任何使乙酰胆碱(Ach)作用产生阻碍，减少，削弱，抑制，干扰的物质，该物质能破坏ACh-调节细胞在前突触和后突触之间的信号传递。对抗剂可以通过下列方式对抗ACh的作用阻止ACh依附于后突触的胆碱性受体，将ACh依附于毒蕈碱受体上阻止ACh调节后突触活动，通过突触间隙的乙酰胆碱酯酶妨碍ACh的降解或妨碍ACh在前突触神经元的释放。例如毒蕈碱胆碱性受体和ACh受体的交互作用能够阻止ACh激活后突触神经元的Gq蛋白，依次的又阻止磷脂酶C(PLC)的激活和随后的第二信使甘油二酯(DAG)和肌醇1，4，5-三磷酸(IP3)产生。细胞内DAG产生的失败能阻止蛋白激酶C(PKC)的激活，从而破坏后来的细胞活动，例如和形成记忆相关的酶作用物的磷酸化。同样的，IP3产生的失败能阻止钙在细胞内的存储活动，从而破坏后来的细胞活动例如长时增强(LTP)，而LTP可能是一种和记忆有关的细胞机制(Malenka，RC.，Science 2851870-1874(1999))。
另外，毒蕈碱胆碱性受体对抗剂能阻止ACh激活前突触神经元的Gαi/o蛋白，依次的，通过阻止腺苷酸环化酶的抑制作用导致cAMP水平的增加，cAMP水平的增加能导致依赖于cAMP的蛋白激酶A(PKA)的激化，调整后来的细胞活动例如α-氨基-3-羧基-5-甲基恶唑-4-丙酸(AMPA)受体的磷酸化作用以及LTP规则，AMPA受体的磷酸化能增加Na+离子的流入，由此增加细胞去极化和/或神经键中AMPA受体的数量。
可以想象，毒蕈碱胆碱性受体对抗剂能通过上述任何一种或多种方式对抗ACh的作用。毒蕈碱胆碱性受体对抗剂也指作毒蕈碱胆碱性对抗剂。
作为接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂的结果，会导致个体信号传递的缺乏和破坏，从而发生认知和记忆过程损伤，此处使用的“作为接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂的结果”，是指在个体接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂之后，其认知和/或记忆过程随后发生的损伤。
在一个实施方案中，个体(此处也可指作“对象”)发生记忆损伤，记忆损伤可以表现为记忆固化损伤，长期记忆存储新信息的过程损伤(″NeuroscienceExploring The Brain，″Bear，M.F.etal.，Williams & Wilkins，Baltimore，Maryland，Ch.19，pp.517-545(1996)；McGaugh，J.L.Science 287248-251(2000))。另外，记忆损伤也可以是短期记忆损伤或工作记忆损伤。藉由短期记忆和工作记忆过程将最新获得的信息维持一个较短时期，新获取的信息在一个更远的信息过程中可用。(″NeuroscienceExploring TheBrain，″Bear，M.F.et al.，Williams & Wilkins，Baltimore，Maryland，Ch.19，pp.517-545(1996)；McGaugh，J.L.Science 287248-251(2000)；Becker，J.T.，et al.，Brain and Cognition 411-8(1999)).
记忆损伤也可以是陈述性记忆损伤，陈述性记忆是一种关于事实和事件的记忆(″NeuroscienceExploring The Brain，″Bear，M.F.et al.，Williams & Wilkins，Baltimore，Maryland，Ch.19，pp.517-545(1996)；McGaugh，J.L.Science 287248-251(2000)；Tulving，E.，et al.，Science 247301-306(1990)；Squire，L.R.，etal.，Proc.Natl.Acad.Sci.9313515-13522(1996)).记忆损伤还可能是程序记忆损伤(也指作“默会知识”或“隐性知识”)，程序记忆是一种技能或行为的记忆(″NeuroscienceExploring The Brain，″Bear，M.F.et al.，Williams & Wilkins，Baltimore，Maryland，Ch.19，pp.517-545(1996)；McGaugh，J.L.Science 287248-251(2000))。记忆损伤还可能是注意力，获取能力，恢复能力或保持能力的损伤。本领域的技术人员可以对个体的记忆损伤进行鉴定和评估。
在一个特殊实施方案中，个体接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂后结果导致记忆固化的损伤，该个体服用了至少一种选自包括下列的药品l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非。
在另外一个实施方案中，个体具有认知过程损伤(Carlson，N.R.，Physiology of Behavior，Allyn and Bacon，Boston，MA(1986)；Cognition on Cognition，eds.，Mehler，J.et al.，Bradford Books(1995))。认知过程损伤可能是注意力损伤，注意力是一种除所有可用感官或情感刺激之外选择的能力或过程(Kinchla，R.A.，et al.，Annu.Rev.Psycho 43711-742(1992))。认知过程损伤可能是执行功能损伤，执行功能是一种神经心理学功能，例如作决定，计划，主动，优先分配，先后顺序，动机控制，调节情绪，禁制，应激控制，解决难题，设立目标，控制行动后果和自我改正(Elliott，R.，Br.Med.Bull.6549-59(2003))。认知损伤还可能是下列损伤警戒，失眠，激励，警惕，反应时间，注意力，信息处理，概念，口头表达流畅性。测试技术可以对个体的认知损伤进行鉴定和评估。
在发明的一个实施方案中，由于个体接触东莨菪碱而造成记忆或认知的损伤。另一个实施方案中是由于个体接触阿托品而造成记忆或认知的损伤。而在另外一个实施方案中，是由于个体接触后马托品而造成记忆或认知的损伤。在另一实施方案中，毒蕈碱胆碱性受体对抗剂是苯海索。像东莨菪碱，阿托品，后马托品，苯海索等毒蕈碱胆碱性受体对抗剂能导致记忆损伤(记忆固化，短期记忆损伤，工作记忆损伤)和/或认知损伤(注意力损伤，执行功能损伤，警戒，失眠，激励，警惕，反应时间，注意力，信息处理，概念，言语流畅性)，服用选择至少包括一种下列药品的组合l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非。能够改善，减轻，削弱，反转，阻止和消除上述损伤。
术语“苏型-哌醋甲酯”，像这种当用于指代“l-苏型-哌醋甲酯”和“d-苏型-哌醋甲酯”时，代表着一种能用通式XII表示的化合物，包括它的盐，酸，酯，氨基化合物，氨基甲酸盐，Schiff bases，前体药物和其他由此结构和功能的派生物。在一个较佳实施方案中，苏型-哌醋甲酯为一种能用通式XII表示的化合物，包括它的盐，酸，酯，氨基化合物，氨基甲酸盐，Schiff bases。在另外较佳实施方案中，苏型-哌醋甲酯为一种能用通式XII表示的化合物，包括它的盐和酸。在另外一个较佳实施方案中，苏型-哌醋甲酯为一种能用通式XII表示的化合物 苏型-哌醋甲酯的右旋对映体被称为d，(+)或D对映体，采用下列结构通式表示 苏型-哌醋甲酯的左旋对映体被称为l，(-)或L对映体，采用下列结构通式表示
l-苏型-哌醋甲酯和d-苏型-哌醋甲酯形成的外消旋混合物被称为d，l，(+，-)，(±)或DL。
此处使用的术语“哌醋甲酯”指能够采用通式XV表示的化合物，包括它的盐，酸，酯，氨基化合物，氨基甲酸盐，Schiff bases，前体药物和其他由此结构和功能的派生物。在一个较佳实施方案中，哌醋甲酯为一种能用通式XV表示的化合物，包括它的盐，酸，酯，氨基化合物，氨基甲酸盐，Schiff bases。在另外较佳实施方案中，哌醋甲酯为一种能用通式XV表示的化合物，包括它的盐和酸。在另外一个较佳实施方案中，哌醋甲酯为一种能用通式XV表示的化合物 此处使用的术语“阿托西汀”指能够采用通式XVI表示的化合物，包括它的盐，酸，酯，氨基化合物，氨基甲酸盐，Schiff bases，前体药物和其他由此结构和功能的派生物。在一个较佳实施方案中，阿托西汀为一种能用通式XVI表示的化合物，包括它的盐，酸，酯，氨基化合物，氨基甲酸盐，Schiff bases。在另外较佳实施方案中，阿托西汀为一种能用通式XVI表示的化合物，包括它的盐和酸。在另外一个较佳实施方案中，阿托西汀为一种能用通式XVI表示的化合物
此处使用的术语“莫达非”指能够采用通式XVII表示的化合物，包括它的盐，酸，酯，氨基化合物，氨基甲酸盐，Schiff bases，前体药物和其他由此结构和功能的派生物。在一个较佳实施方案中，莫达非为一种能用通式XVII表示的化合物，包括它的盐，酸，酯，氨基化合物，氨基甲酸盐，Schiff bases。在另外较佳实施方案中，莫达非为一种能用通式XVII表示的化合物，包括它的盐和酸。在另外一个较佳实施方案中，莫达非为一种能用通式XVII表示的化合物 个体接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂结果导致发生记忆和/或认知损伤，治疗方法中使用的安非他明，苏型-哌醋甲酯和哌醋甲酯，化合物中所包含的一种对映体相对另外一种对映体(例如l-安非他明相对d-安非他明，l-苏型-哌醋甲酯相对d-苏型-哌醋甲酯)含量至少为大约51％(重量比或摩尔百分比)，大约60％(重量比或摩尔百分比)，大约70％(重量比或摩尔百分比)，大约75％(重量比或摩尔百分比)，大约80％(重量比或摩尔百分比)，大约85％(重量比或摩尔百分比)，大约90％(重量比或摩尔百分比)，大约95％(重量比或摩尔百分比)，大约99％(重量比或摩尔百分比)。例如，本发明所述方法中使用的安非他明化合物可以是l-安非他明，其中l-安非他明作为组合物的构成部分被服用，其中包括的l-安非他明相对于总的安非他明至少大约为80％(重量比或摩尔百分比)，或包括的l-脱氧麻黄碱相对于总的脱氧麻黄碱至少大约为80％(重量比或摩尔百分比)。同样地，本发明所述方法中使用的苏型-哌醋甲酯化合物可以是1-苏型-哌醋甲酯，其中包括的l-苏型-哌醋甲酯相对于总的苏型-哌醋甲酯至少大约为80％(重量比或摩尔百分比)，在另外一个实施方案中应用的安非他明，苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯化合物，其中l-安非他明相对d-安非他明，l-苏型-哌醋甲酯相对d-苏型-哌醋甲酯含量都大约为100％(重量比或摩尔百分比)，安他非明或苏型-哌醋甲酯化合物“大约为100％”l-安非他明，l-脱氧麻黄碱或l-苏型-哌醋甲酯，是指相对化合物的重量而言，合成物中包括100％(重量比或摩尔比)的l-安非他明，l-脱氧麻黄碱或l-苏型-哌醋甲酯。“大约为100％”含量的安他非明或苏型-哌醋甲酯中可以存在可忽略不计的微量其他物质，例如d-安非他明，d-苏型-哌醋甲酯。
在个体服用的化合物中，阿托西汀及莫达非相对总物质的含量至少为大约51％(重量比或摩尔百分比)，大约60％(重量比摩尔百分比)，大约70％(重量比或摩尔百分比)，大约75％(重量比或摩尔百分比)，大约80％(重量比或摩尔百分比)，大约85％(重量比或摩尔百分比)，大约90％(重量比或摩尔百分比)，大约95％(重量比或摩尔百分比)，大约99％(重量比或摩尔百分比)。
在另外一个实施方案中，本发明中应用的阿托西汀及莫达非含量都大约为100％(重量比或摩尔百分比)，“大约为100％”含量的阿托西汀及莫达非可以存在可忽略不计的微量其他物质。
本发明的方法中应用的化合物可以是任何化合物形式或者以制药可允许酸的盐形式存在。这种盐类的例子包括氢氯化物，氢溴化物，硫酸盐，甲烷磺酸盐，硝酸盐，马来酸盐，醋酸盐，柠檬酸盐，延胡索酸盐，酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐，(-)-酒石酸盐或由此得到包括外消旋混合物的混合物)，琥珀酸盐，安息香酸盐和氨基酸盐如谷氨酸盐。
在另外一个实施方案中，本发明方法中应用的化合物可以是人体服用的总组合物的一部分，组合物中安非他明，苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀和/或莫达非组分的含量可以占人体服用的总组合物的大约50％(重量比)，大约60％(重量比)，大约75％(重量比)，大约80％(重量比)，大约85％(重量比)，大约90％(重量比或摩尔百分比)，大约95％(重量比)，大约100％(重量比)。例如，人服用的合成物中可以含有80重量百分比或者体积百分体的安非他明和/或苏型-哌醋甲酯以及约20％重量百分比或者体积百分比的惰性赋形剂。同样，人服用的组合物中可以含有80重量百分比或者体积百分体的莫达非和/或阿托西汀以及约20％重量百分比或者体积百分比的惰性赋形剂。同样，人服用的组合物中也可以含有80重量百分比或者体积百分体的安他非明，苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀和/或莫达非以及约20％重量百分比或者体积百分比的惰性赋形剂。
本发明中的另一个实施方案关于在人接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂结果导致发生记忆和/或认知损伤后对认知和/或记忆过程损伤程度进行评估。在服用至少一种选自包括下列的药品l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非，其对人认知和记忆过程的改善可以在服用药物之后的一个或多个时间点进行测定。
本发明的方法中还包括比较人体在服用药物前后的记忆或认知损伤程度，这些药物包括至少一种下列药品的组合l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非。
在一个具体实施方案中，人体服用包括至少一种选自包括下列的药品l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非。在服用药物之前对记忆进行预先评估，并在服用药物之后采用单词回忆测试评价对记忆进行测定，例如RAVLT(Rey，A.(1941).L′examenpsychologique dans les cas d′encéphalopathie traumatique.Archivesde Psychologie，28，21，Lezak，M.D.(1995).NeuropsychologicalAssessment(3rd ed.).New YorkOxford University Press).。
在另外一个实施方案中，本发明为一种提高人被削弱的记忆和/或认知的方法。人体接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂结果导致发生记忆和认知削弱。人服用包括至少一种选自包括下列的药品用以提高其记忆和/或认知，药物包括l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非。
在本发明所述方法中，人在接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂结果导致发生记忆和认知损伤，人可以在发生记忆和认知损伤的过程中或之后服用至少一种选自包括下列的药品l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非。例如，人在接受治疗阿托品神经毒气侵袭或抵消接触神经毒气影响时，可以服用至少一种选自包括下列的药品l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非。同时服用或事后服用以阻止，减少，减轻或改善由于接触阿托品导致的记忆或认知损害。
本发明所述方法中应用的化合物可以按单一剂量或多重剂量服用。如果需要，人可以按额外附加剂量服用本发明的化合物，用以提高认知和/或记忆或维持认知和/或记忆的改善。在接受化合物治疗之前、过程中和之后，可以对认知和/或记忆进行评估和测试，测试记忆的改善进程和决定是否需要增加剂量。
在一个本发明所述方法的实施方案中，本发明所述方法中应用的化合物(例如l-安非他明，l-脱氧麻黄碱，l-苏型-哌醋甲酯，d-苏型-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托西汀及莫达非)按单一剂量配方进行口服，至少大约2.5mg至25mg，50mg，75mg，100mg，125mg化合物(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522、SN522-HCl、l-苏型-哌醋甲酯、d-苏型-哌醋甲酯、哌醋甲酯、阿托西汀和莫达非)和药物了接受的载体。
在另外一个实施方案中，单一剂量配方至少大约为0.001mg、0.01mg、0.1mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、200mg、300mg、400mg、500mg、750mg、或者约1000mg的化合物(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522，SN522-HCl、l-苏型-哌醋甲酯、d-苏型-哌醋甲酯、哌醋甲酯、阿托西汀和莫达非)。
在另外一个实施方案中，本发明所述方法中应用的是多重剂量化合物(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522，SN522-HCl、l-苏型-哌醋甲酯、d-苏型-哌醋甲酯、哌醋甲酯、阿托西汀和莫达非)。多重剂量中的每个剂量至少为约0.001mg、0.01mg、0.1mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、200mg、300mg、400mg、500mg、750mg、或者约1000mg的化合物(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522，SN522-HCl、l-苏型-哌醋甲酯、d-苏型-哌醋甲酯、哌醋甲酯、阿托西汀和莫达非)。多重剂量可以按一天，几天，一星期，几个星期，一个月，几个月或几年服用。
本发明中应用的化合物能被患者短期大量的(短时或者短期的)或者长期的(延长或者长期的)服用。例如，本发明的化合物(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522，SN522-HCl、l-苏型-哌醋甲酯、d-苏型-哌醋甲酯、哌醋甲酯、阿托西汀和莫达非)被用来治疗患者，每天、一天几次(例如2、3、4)、一天、几天、一个星期、几个星期、一个月、几个月、或者几年给患者服用。
在本发明的另外一个实施方案中，所述方法中应用的单一口服剂量配方中的化合物大约为从0.001mg到125mg；从0.001mg到250mg；从0.001mg到500mg；从0.01mg到125mg；从0.1mg到125mg；从1mg到125mg；从1mg到250mg；从1mg到500mg；从1mg到1000mg。(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522、SN522-HCl、l-苏型-哌醋甲酯、d-苏型-哌醋甲酯、哌醋甲酯、阿托西汀和莫达非)和药物接受体。
在一个实施方案中，本发明所述方法应用多剂量化合物(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522、SN522-HCl、l-苏型-哌醋甲酯、d-苏型-哌醋甲酯、哌醋甲酯、阿托西汀和莫达非)，其中多剂量的每个剂量范围大约为0.001mg到125mg；从0.001mg到250mg；从0.001mg到500mg；从0.01mg到125mg；从0.01mg到500mg；从0.1mg到125mg；从1mg到125mg；从1mg到500mg；从2.5mg到25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、250mg、500mg、1000mg。
在另外一个实施方案中，本发明所述的方法中应用了单一剂量的化合物(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522、SN522-HCl、l-苏型-哌醋甲酯、d-苏型-哌醋甲酯、哌醋甲酯、阿托西汀和莫达非)，化合物剂量范围为从0.0015mg/Kg到2mg/Kg；或者从0.015mg/Kg到2mg/Kg。
在另外一个实施方案中，本发明所述的方法中应用了单一剂量的化合物(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522、SN522-HCl、l-苏型-哌醋甲酯、d-苏型-哌醋甲酯、哌醋甲酯、阿托西汀和莫达非)，化合物剂量为0.04mg/Kg、0.07mg/Kg、0.15mg/Kg、0.20mg/Kg、0.40mg/Kg、0.65mg/Kg、1mg/Kg、1.50mg/Kg、1.80mg/Kg、3.5mg/Kg。
在另外一个实施方案中，本发明所述的方法中应用了多剂量的化合物(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522、SN522-HCl、l-苏型-哌醋甲酯、d-苏型-哌醋甲酯、哌醋甲酯、阿托西汀和莫达非)，其中多剂量的每个剂量范围为从0.0015mg/Kg到2mg/Kg；或者从0.015mg/Kg到2mg/Kg。
在另外一个实施方案中，本发明所述的方法中应用了多剂量的化合物(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522、SN522-HCl、l-苏型-哌醋甲酯、d-苏型-哌醋甲酯、哌醋甲酯、阿托西汀和莫达非)，其中多剂量的每个剂量为从0.04mg/Kg、0.07mg/Kg、0.15mg/Kg、0.20mg/Kg、0.40mg/Kg、0.65mg/Kg、1mg/Kg、1.50mg/Kg、1.80mg/Kg、3.5mg/Kg。
本发明所述方法中，无论化合物按单一剂量或多剂量服用，服用的化合物(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522、SN522-HCl、l-苏型-哌醋甲酯、d-苏型-哌醋甲酯、哌醋甲酯、阿托西汀和莫达非)的累积剂量范围为从0.2mg到250mg；从1mg到1250mg；在一个特别实施方案中，累积剂量范围为从2mg到10mg、30mg、50mg、60mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、450mg、750mg、1000mg、1250mg、2500mg、5000mg。
多剂量或累积剂量的化合物可以是本发明中任一化合物单剂量或多剂量的结合(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522、SN522-HCl、l-苏型-哌醋甲酯、d-苏型-哌醋甲酯、哌醋甲酯、阿托西汀和莫达非)。
“有效量”，当指一种个体服用的化合物(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522、SN522-HCl、l-苏型-哌醋甲酯、d-苏型-哌醋甲酯、哌醋甲酯、阿托西汀和莫达非)的数量是，被定义为个体接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂结果导致发生记忆损伤后，达到充分治疗功效所服用的化合物的数量或剂量。(例如，一个能让发生记忆损害的个体的记忆得到有效改善的数量，一个能让发生认知损害的个体的认知得到有效改善的数量)。
藉由腹腔和口服给药的方式服用化合物(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522、SN522-HCl、l-苏型-哌醋甲酯、d-苏型-哌醋甲酯、哌醋甲酯、阿托西汀和莫达非)，能够实现当前发明所述的方法。可以明确，服用途径可以是口服摄取(例如，药片，胶囊)或注射(例如肌肉注射)，其他服用途径也可以通过本发明中涉及的方式来完成，包括静脉注入、动脉注入、腹膜注入，皮下注入或鼻道用药。也可以应用栓剂或透皮贴剂。
本发明所述方法中应用的化合物可以单独服用或联合服用。联合服用是指包括同时或连续服用一种或多种化合物(例如，l-安非他明、C105、l-脱氧麻黄碱、SN522、SN522-HCl、l-苏型-哌醋甲酯、d-苏型-哌醋甲酯、哌醋甲酯、阿托西汀和莫达非)。确定服用方式适时的同时或联合服用发明中的化合物，能够使记忆(记忆固化，短期记忆，工作记忆)和认知(注意力，执行功能，警戒，失眠，激励，警惕，反应时间，注意力，信息处理，概念，言语流畅性)得到最大程度的改善，同时产生最小的副作用(例如，上瘾，心率增加，血压升高)。可以想象，由此结合产生的服用途径是多重的。
个体服用的剂量和频次(单一或多重剂量)会随着一系列因素发生变化，因素包括接触毒蕈碱胆碱性受体对抗剂的持续时间以及记忆损伤(例如记忆固化损伤，短期记忆损伤，工作记忆损伤)或认知损伤(注意力，执行功能，警戒，失眠，激励，警惕，反应时间，注意力，信息处理，概念，言语流畅性)的程度；个体的体型、年龄、性别、健康状况、体重、身体质量指数和女性节食；同时治疗的种类(例如阿托品，东莨菪碱)，并发症，或者其他健康相关问题。
其他治疗方案或药剂也可以和本发明所述方法中的化合物一起联合使用。对已知的剂量(例如频次和时间)的调整和修改，都是本领域技术人员所能够办到的。
本发明还涉及结合使用安非他明化合物和那些拟合或刺激PKC和/或PKA路径的药剂。
A.安非他明化合物的合成如下面的详细描述，通过立体异构富集优对映体的安非他明化合物，特别是R-(-)-安非他明以及由其变化产生的不同派生物，能够实现本发明的方法。能够很容易的确定使用具体的安非他明化合物的适宜性，例如，采用此处描述的药物筛选模型。
本发明的安非他明化合物及其派生物能够通过已知的合成方法容易制备。在技术上众所周知，这些耦合反应是在相对温和的条件下反应并且承受大范围的″旁观″功能。为了使另外的可用于本发明方法中化合物更加容易得到鉴定，可以通过组合方式进行合成和测试。
合成安非他明和解析安非他明对映体有着许多的方法，这在本领域技术中已经有描述，看下述例子Knoll等人的专利USPatent No.5,075,338；Tindall的专利US Patent No.2,828,343；Bryan的专利US Patent No.3,458,576，专利UK Patent No.GB2,122,617；Florvall等人的专利US Patent No.3,996,381；Croce etal.，1996，Gazz.Chim.Ital.126107-109；Mastagli et.al.，1950，Bull.Soc.Chim.Fr.1045-1047；Smith et al.，1988，J.Med.Chem.311558-1566；Bobranskii et al.，1941，J.Applied Chem.(U.S.S.R.)14410-414；Magidson，1941，J.Gen.Chem.(U.S.S.R.)11339-343。这些出版物的内容通过在此引述而被合并于本文。
在一个实施方案中，非独立安非他明化合物可以按照美国专利5,075,338中阐述的方法进行合成。安非他明化合物具有下列通式结构。

可以通过具备下述通式结构的酮起反应进行制备 在通式中引入一个胺R″NH2并且在不进行分离或在分离之后消去酮的结构形式。消除反应可以通过已知的方法实现，例如通过接触加氢(适合有钯或镍催化剂存在时)或者使用金属和氢的合成物(例如硼氢化钠)或使用常规的还原剂(例如低亚硫酸钠或混汞铝)。
R-(-)-安非他明和S-(+)-安非他明可以通过光学解析由安非他明的R-对映体和S-对映体形成的外消旋混合物获得。熟练该行技术的人使用常规解析手段就能完成上述分辨，这些在下列文献中存在描述J.Jacques，A.Collet and S.Wilen，″Enantiomers，Racemates and Resolutions，″Wiley，N.Y.(1981)。例如，在手性柱上使用制备色谱就可以实现解析，再例如，适当的解析手段为用手性酸形成非对映体盐，手性酸包括像酒石酸、苹果酸、杏仁酸N-乙酰基氨基酸的派生物如N-乙酰基亮氨酸，然后再结晶分离所需的R对映体的非对映体盐在一个实施方案中，R-(-)-安非他明可以通过采用文献(J.Med.Chem，1988，3115581570.)阐述的方法进行解析。外消旋安非他明和热的D-(-)-酒石酸乙醇溶液混合，溶液冷却到室温，收集白色晶体，在究竟溶液中再结晶两次，得到R-(-)-安非他明的D-酒石酸盐。为了回收R-(-)-安非他明，将R-(-)-安非他明的D-酒石酸盐置于氢氧化钠水溶液中并用二乙基醚进行萃取。
本发明中的化合物也可以以前体药的形式获得，例如，为了保护药剂在不利环境中(如消化道)不被改变。前体药可以通过在药物和修饰物之间形成共价连接的方式获得。例如参看Balantat al.，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinetics，1990，15(2)，143-153。共价连接通常设计在确定环境下打破，例如pH值改变或接触特种酶。药物和修饰物的共价链接本质上产生了一种具有新性质(如logP值的变化以及新的空间构型)的新分子。新分子具有不同的溶解性并不易受酶消化的影响。有关前体药设计和制备的综合参考可参看文献Bundraard所著，《前体药物的设计》[Designof Prodrugs，Elsevier Science Pub.Co.，N.Y.(1985)]，《前体药物作为新的药物传送体系》(Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems Symposium，168.sup.th Annual Meeting，AmericanChemical Society，Atlantic City，N.J.，Eds.T.Higuchi and V.Stella，ACS Symposium Series 14，1975)。
众所周知，含胺化合物的前体药已经被制备，例如将前体药的含胺部分和羧酸、氯酸、氯甲酸酯或磺酰氯修饰物及其类似物进行反应，结果生成氯基化合物，磺胺药物，羧酸胺药物，氨基甲酸盐，schiff形式及其类似物。参看文献Abuchowski等人在《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.1977，252，3578-358)，Senter等人在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.，1990，55，2975-2978)，Amsberry等人在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.，1990，55，5867-5877)，Klotz发表在《临床药物动力学》(Clin.Pharmacokinetics，1985，10，285-302)。本发明中的化合物的前体药形式也可以其他类似的方案中实现。
本发明的化合物，具体地是具有不同类别取代物的安非他明类似物的库，符合组合化学和其他类似合成分类(参看专利PCTWO 94/08051)。结果表现为存在大量的相关化合物，例如由上述代表的化合物，可以通过高通量模型对其进行快速筛选，用以鉴定潜在的安非他明类似物，也可用来细化先导化合物的特异性、毒性和细胞毒素-动力学。
简单说明，鉴于本发明的目的，一个组合库是基于所需特征对化学相关化合物进行筛选后得到的一个混合物。在单一条件制备许多相关化合物大大的减少和简化了必需的筛选工艺的数量，可以采用常规方法依据适当的物理性质进行筛选。
库中的差异性会随水平的不同产生变化，例如，用于组合反应基质芳基基团会在芳基核心部分发生变化，例如在环结构上发生彩斑现象或在其他取代物上发生改变。
技术上有许多方法可用来产生小有机分子的组合库，例如本发明的安非他明化合物。参看下列文献Blondelle等人于1995年发表在<趋势分离>(Trends Anal.1483)，授予Affymax的美国专利5,359,115和5,362,899，授予Ellman的美国专利5,288,514，Still等人的PCT公开WO 94/08051，授予ArQule的美国专利5,736,412和5,712,171，Chen et al.(1994)JACS 1162661Kerr et al.(1993)JACS 115252；PCT公开WO92/10092，WO93/09668和WO91/07087，以及Lerner等人的PCT公开WO93/20242)。相应的，可以合成出数量级为100到1,000,000的库或更多的关于本发明的安非他明化合物的差异体(diversomers)。并且可以依据特殊活性和性质进行筛选。
在一个举例性的实施方案中，候选安非他明化合物差异体的一个库可以被合成，该合成方案符合文献(Still等人PCT公开WO 94/08051)描述的技术，通过水解或光解基团连接到聚合物珠上，任意的定位于候选调节器或合成中间物的取代基上的某个位置。依据Still的技术，库在一套珠子上进行合成，每一个珠子包括一套标签用以识别珠子上特殊的差异体。珠子库能够被单元“覆盖”，在单元中能够发现安非他明化合物，而差异体(diversomers)也从珠子上被释放，例如通过水解作用。
许多上面的变化和相关途径允许了广泛的不同的化合物库的合成，这些化合物可以经过检验为安非他明化合物。
B.用于药物测试的动物模型的产生用以研究穹隆调节记忆固化的动物模型的要求已经在以前描述中被提出，发生穹隆损害的动物可以用作药物筛选，例如，确定起到加强记忆固化作用的本发明的化合物的剂量，哺乳动物的损害可以是穹隆病变或是和破坏记忆固化相关的大脑结构的损伤(例如，外鼻叶，扁桃体，中隔内侧核，蓝斑，海马，mammallary体)。哺乳动物的损害可以通过机械或化学破坏产生。例如，穹隆病变可以通过手术切除，电致毒害神经和其他化学破坏手段，或者通过可反转灭活，注射像河豚毒素，利多卡因等麻醉药使穹隆的活性暂时受到抑制。
再例如，fimbrio穹隆(啮齿动物)损伤、穹隆(灵长类)损伤可以通过立体定向切除产生。穹隆结构的神经元被切开，例如横向切除，吸入切除等。完整的穹隆切除可以破坏肾上腺素，类胆碱能，GABAergic功能和电活性，并促使海马结构的形态重组，通常的，方法中利用的穹隆横切不会阻断旁海马区域和新皮层的联系。再这些实施方案中，穹隆横切不会破坏那些由旁海马区域独立实现的功能，因此不会产生像更加完全破坏海马体导致的完全健忘症。
在一个实施方案中，动物可以为老鼠，采用腹膜注射克他命-甲苯噻嗪混合物暂时将动物麻醉，然后放置于立体定位仪上，在头皮上开一个弧矢的切口，对其实行开颅，从前囱部位侧向开口3.0mm后面延伸2.0mm。一部在顶部装有量表的吸入装置安装于立体定位仪上，将立体定位仪上恰当位置的吸引末端置入动物大脑内，将穹窿海马伞吸引分离，通过吸引大脑皮层前腹带区造成单向吸引损伤，穹窿海马伞完全单向横切，去除海马的脊尖，覆盖脑皮层前腹带区造成海马的部分去神经支配。参见文献Gage等人(1983)<脑研究><Brain Res.26827>，以及Gage等人(1986)<神经科学>(Neuroscience 19241)。
在另一个可仿效的实施方案中，动物为猴子，使用异氟烷(1.5-2.0％)等将动物麻醉。接下来采用甘露醇(0.25g/kg，iv)进行预处理，对左侧海马体实施单向横切，上述步骤参看文献Kordower et al.(1990)J.Comp.Neurol.，298443，利用手术钻造成一个矢状窦骨皮瓣使上矢状窦暴露。将硬膜缩进并使用自留牵开器使大脑半球间沟暴露，纵向切入胼胝体。在脑室间孔平面，穹隆容易以离散的2-3mm宽的白色纤维丛的形式显现出来，吸引穹隆的切割末端以保证对其完全的损害。
在另一个实施方案中，穹隆损害可以利用兴奋毒性或其他化学手段、抑制或剥除穹隆神经元或受穹隆神经元支配的海马体细胞来实现。在特定较佳实施方案中，穹隆病变通过选择破坏特定类型神经元例如穹隆类胆碱神经元和肾上腺素神经元。
例如，传入穹隆信号由于类胆碱能神经元的存在而传入海马体，类胆碱神经元能被阿托品阻断剂去除。另外一种类胆碱神经元的去除方式是利用192IgG-saporin等脑室内注射到穹隆和海马体中。诸如6-OHDA和鹅膏蕈氨酸等药剂可以被用来选择性破坏穹隆多巴胺神经元。
在一个实施方案中，动物为非人类哺乳动物，例如狗、猫、马、牛、猪、绵羊、山羊、猴子、猿、老鼠、兔子等等。在另外一个实施方案中，动物为非人类灵长类动物。在另外一个实施方案中，实验主体为人。
多种关于认知功能的测试尤其是学习和记忆测试能使用遭受损伤或正常的动物开展。学习和/或记忆测试包括，例如，抑制避免测试(在此处也指“被动避免测试”)，情境恐惧制约行为，抽样的非匹配视觉延迟，臭氧的非匹配空间延迟，视觉辨识，巴恩斯圆形迷宫，莫里斯水迷宫，放射型迷宫测试，雷氏视听学习测试，韦克斯勒逻辑记忆测试，普罗维登斯认知记忆测试。
一个可效仿的抑制避免测试可以利用下述装置进行，装置包括从暗室通过一扇滑门隔开的一个亮室。练习时，动物被放置在亮室中一段时间，将门打开，经过一个经过记录的短暂的延迟步入潜伏期后动物移动到暗室中。当动物进入暗室后将门关闭，给以足底点击，为了保持这种体验，在不同的时间间隔(如24小时或48小时)后重复实验并记录反应时间。这个方案是许多不同的被动避免测试之一(作为回顾，参看Rush(1988)Behav.Neural.Biol.50255))。
一个可效仿的迷宫测试实施方案是水迷宫工作记忆测试，大体上，方法应用了一套包括圆形水池的装置。水池中的水通过添加奶粉使其变得浑浊，一个透明的树脂玻璃平台由水池底部的活动台支撑，平台恰好浸没在水中。通常的，一只在水中游动的老鼠不能察觉到平台的位置，但是老鼠可以通过早期的体验和训练来回忆，除非老鼠遭受过一些记忆损伤。在这里老鼠找到平台耗费的时间作为反应时间。在实验中，所有定向提示诸如天花板上的灯等等都保持不变。遭受过记忆损伤的老鼠在实验中被发现其反应时间通常会更长。
另外一个记忆测试包括眨眼条件测试，包括白噪声的实施或稳定的色调，之后使用轻微的的气体压力刺激主体使之眨眼。
另一个使用的记忆测试为恐惧训练，例如“提示”和“情境”恐惧训练。在一个实施方案中，一个静止的监控器实施系列的刺激(声音，电击)并记录动物从震惊导致的反应凝固恢复所需的反应时间。
另一个记忆测试为使用一个旋转的孔板装置进行的孔板测试，装置中测试围栏的底板4个角分布着4个开孔。一只老鼠被训练将头捅入孔中并从一个“诱饵”洞中获得食物奖励，“诱饵”孔在每次实验中都放置了食物奖励。每个暴露的孔中都有食物奖励(例如水果圈)，但是在孔上放置了筛网从而使食物难以获得。筛网可以透过食物的气味散发出来，但是不允许接近激励物。当一个孔放置诱饵时，食物奖励放置于可以接近的筛网上面。整个装置由一个转盘支撑使其旋转可以轻易的排除临近暗示(如嗅觉)的依赖。开始将一根管放置于装置的中心，实验主体从管中释放去搜索诱饵(“适当”)孔。
如上所述，遭受穹隆损伤的动物的一个用途是测试安非他明化合物在调节记忆固化方面的能力，此外也可以用于副作用和毒性测试。大体上，主要方法为对动物采用熟练操作，至少部分破坏穹隆调节向海马发出信号，这个破坏影响着动物记忆固化和学习行为。动物被施加学习或记忆训练导致哺乳动物在不发生穹隆损伤的学习行为。给动物服用安非他明化合物以评估他们对记忆固化的功效，相对于不服用测试药剂，服用药剂导致学习行为的增加，这表明服用药物有助于加强记忆固化。
另外一个特别发展应用在药物学研究的记忆测试是普罗维登斯认知记忆测试。这个测试中由长期陈述记忆的图示评估和口头评估组成。在两种模式中的任何一种中，病人在电脑屏幕上观看刺激物，随后被要求在二选一模式下认出上述刺激物。图示评估模式由两部分组成学习阶段和认知阶段。在学习阶段，病人观看一系列120张图片，每张图片间隔3秒钟，他们被要求观看图片并记住它们以便随后能认出来。在认知阶段，病人在同一时间观看两张图片，并被要求通过按钮指出两者中的哪一张在学习阶段是见过的。认知记忆测试安排在学习阶段完成后的10分钟，1小时和24小时进行。口头评估模式由两部分组成学习阶段和认知阶段。在学习阶段，病人依次观看一系列60个句子，他们被朗读句子并记住它们以便随后能认出来。每个句子保留在电脑屏幕上直到病人完成了朗读。如果病人读错了单词，主考者提供正确的单词。在认知阶段，病人同一时间观看两个句子，并被要求通过按钮指出两者中的哪一个在学习阶段是见过的。认知记忆测试安排在学习阶段完成后的10分钟，1小时和24小时进行。
在当前发明所述方法中，学习行为的保持可以被测定。例如在学习阶段完成后至少12-24小时，14-22小时，16-20小时以及18-19小时，对药物是否改善了记忆固化进行测定。在一个某些实施方案中，学习行为的保持在学习阶段结束后24小时后测定。
除了研究记忆固化的模型之外，用来评估安非他明化合物对行为副作用的模型也被使用，包括运动行为模型。一个可仿效的运动行为测试使用了下列装置，装置包含一个用光电束形成的栅格沿四周围起的光电池行为箱，在服药前将动物放置在单独行为箱中一段时间，运动行为通过测定一段时间内光电束被打断的数量来决定。
在此处使用的“对照哺乳动物”可以是一只没有接受治疗的遭受损伤的哺乳动物(例如此动物没有服用过本药剂或服用的药物不同于待评估的)，一只受过训练的对照哺乳动物(例如经受训练用以示范没有遭受损伤的学习行为的哺乳动物)和/或一只没有受过训练的对照哺乳动物(例如一只遭受过或没有遭受过损伤的哺乳动物，没有接受训练以示范学习行为)。
C.安非他明化合物的药物制剂另一方面，本发明提供了包括安非他明化合物的药物制剂。利用生物可接受、无热源和/或无菌的媒介诸如水、缓冲盐、多元醇(例如，甘油，丙稀乙二醇，液体聚乙烯醇及其类似物)可以便利的调配出可服用的陈述方法中应用的安非他明化合物。选取的媒介中的活性成分(s)的适宜浓度可依照行为科学家所熟知的程序按经验决定。此处使用的“生物可接受媒介”包括任何及所有溶剂，传播媒介及其类似物，能够为药物制剂的服用提供想要的适当路线。这些药物活性物质媒介的使用在技术领域为大家所知。除了那些和安非他明化合物中的活性物性质相反的常规媒介或药剂，可以预期其在本发明中药物制剂的使用。在书中描述了一些适当的媒介物以及他们包含其他蛋白质的配方，参见<雷明顿药物科学>(Remington′s Pharmaceutical Sciences(Remington′s Pharmaceutical Sciences.Mack Publishing Company，Easton，Pa.，USA 1985)。这些媒介中包括了可注射的“沉积配方”本发明中的药物配方还包括兽用成分，例如，安非他明化合物的药物制剂可以适当的在兽医领域使用，比如治疗牲畜及家养动物。
引入方法包括可再充填或生物可降解的装置提供。近年来，不同的应用于控制药物传输的缓释聚合物组件得到了发展并经过检验。系列生物适合的聚合物(包括水凝胶)，包括生物降解及不可生物降解的聚合物，可被用来传输以实现安非他明化合物再特定目标位置的持续释放。和本发明相一致，发现依据一个病人的持续释放或完全补偿的耐药性，可以提出一个剂量组成及方法来服用安非他明化合物，依据定义(Pharmacology in Medicine，by Brill，p.227(1965)McGraw-Hill)，耐药性表现为服用药物后功效逐渐降低的特征。当耐药性随着单一剂量或小剂量在很短的时间内显现时，是指急性耐药性。当服药后超过很长一段时间表现出显见的耐药性，就是指慢性耐药性。如下列医学著作报道<治疗的药理学基础>[The Pharmacological Bases of Therapeutics，byGoodman and Gilman，8th Ed.，p.72(1990)Pergamon Press]，耐药性是在服用许多药物之后产生的，这本著作中界定急性或慢性耐药性是根据何时开始获得耐药性来界定的，也就是说，急性耐药性是在给定剂量阶段或者某一天，二慢性耐药性的原因为长期服药，典型的如数周、数月及数年。
在某些实施方案中，那些挑选出的安非他明化合物可能在病人中产生耐药性，例如慢性耐药性。采用不定剂量对化合物进行配制是比较理想的，并且适合在剂量渐增试验进行使用。在较佳实施方案中，安非他明化合物按照一个释放稳定或增加的剂量进行配制。例如，超过至少4小时，超过8或者16个小时则更加适宜。
在某些实施方案中，典型的剂型包括由很多小药片的水凝胶骨架。水凝胶骨架包含亲水聚合物，例如从下列组群中选择的，包括多聚糖，琼脂，琼脂糖，天然橡胶，碱性藻酸盐包括藻酸钠，角叉胶，岩藻依聚糖，红藻胶钙，海带淀粉，阿拉伯树脂，刺梧桐树胶，黄蓍胶，刺槐豆胶，胶质，胶淀粉，白明胶和亲水胶。水凝胶骨架包含了很多小药片(如4到50片)，每一片包含了一个增加的剂量群，从100ng增加到如0.5mg，1mg，1.2mg，1.4mg，1.6mg，1.8mg等。小药片包括一层从0.0mm到10mm厚的释放速率控制壁，该控制壁使药物释放随时间增加。典型的壁构成材料包括从下列组合中选择的二烯酸甘油酯三硬脂酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，棕榈酸酯以及微孔乙烯基石蜡等。制造小药片的程序在下列著作中有着记述美国专利4,434,153；4,721,613；4,853,229；2,996,431；3,139,383和4,752,470。
在某些实施方案中，药物释放珠具有如下特征其中0～20％的珠子释放率遭到分解并释放在0～2小时内药物；20～40％在2～4小时内分解，40～60％在4～6小时内分解释放；60～80％在6～8小时内分解释放，80～100％在8～10小时内分解释放。药物释放珠包括一个中心化合物或化合物的核心组成部分以及药物可接受化合物构成成分，包括润滑剂，抗氧化剂和缓冲剂。珠子包含逐渐增加剂量的药物，例如1mg，2mg，5mg以及由此类推的高剂量，在特定较佳实施方案中，达到15到100mg。珠子外面涂上一层释放速率控制聚合物，可以利用上述揭示的释放率选择珠子，珠子的制造可以依据下列文献例如Liu等人(1994)<国际医药杂志>[Inter.J.of Pharm.，112105-116]，Liu et al.(1994)Inter.J.of Pharm.，112117-124；Pharm.Sci.，by Remington，14thEd.pp.1626-1628(1970)；Fincher et al.(1968)J.Pharm.Sci.，571825-1835；和美国专利4,083,949。
本发明中提供了另外一个可效仿的剂型，由在聚合物基体上涂上的一层存在浓度梯度1mg到15-600mg的安非他明化合物组成，从开始的低剂量到后面的高剂量变化。聚合物可以是可侵蚀或不可侵蚀的。涂敷基质按照从位于剂型中心的较高剂量到位于暴露基质外端的较低剂量卷起。涂敷基质从高剂量到低级量卷起，可以在基质打开或侵蚀时可以提供一个从低到高的释放剂量。例如，将1mg到600mg安非他明涂敷到可侵蚀的聚合物如多肽，胶原质，凝胶或聚乙烯醇上，基质从高剂量处卷起，高剂量处朝里面卷占据中心位置，外面的低剂量占据外围位置，在作用时，剂型侵蚀时随时间增加释放出一个逐渐升高的安非他明剂量。
发明中提供的另外一个剂型由多重层组成，其中每一层呈现出逐渐增加的药物剂量。术语“多重层”表示2～6层的接触迭片结构。多重层按照一层接一层的顺序连续放置，第6层和第5层接触，第6层具有第一个暴露在外的面，其暴露表面涂敷一层不渗透药物的聚合物。第6层涂敷一层不能透过药物的聚合物以确保安非他明化合物从第1层到第6层逐次释放。例如，第1层包含1～50mg的药物，其他连续的层含有附加的1～50mg的药物。生物可降解的聚合物经受化学分解作用形成可溶单体或可溶聚合物单体。聚合物的生物降解通常包括化学水解或酶催化水解。其中第一层包含100ng，每一层逐渐增加的药物负载为超过第一层以及承接层的5～50wt％，此处典型的生物可降解聚合物合乎要求。典型可生物降解聚合物包括从下列可生物降解组群中选择聚胺，聚氨基酸，聚酯，聚乳酸，聚乙醇酸，聚原酸酯，聚酐，可生物降解聚氢化吡喃。聚合物在控制药物释放方面为技术领域内所熟知，参看文献Rosoff，Ch.2，pp.53-95(1989)，和美国专利3,811,444；3,962,414；4,066,747；4,070,347；4,079,038，4,093,709。
在另一个实施方案中，本发明中应用的一种剂型，包含通过小孔流出扩散或聚合物母体的破裂来释放药物的聚合物。药物释放聚合物体系存在浓度梯度，其中梯度从开始或初始的浓度上升到最终的高浓度。剂型包括一个具有初始剂量的暴露表面和一个具有最终剂量间隔的非暴露表面。非表面涂敷不渗透药物的药物可接受材料。剂型提供从初始剂量升高到最终释放剂量的药物逐渐增加的流出扩散。
图17举例说明这样一个实施方案，包含在不可吸收的外壳中的安非他明化合物以一个受约束的速率释放药物。
剂型母体可以通过众所周知的聚合体技术制得。在一个产品中，3～5或更多的浇注化合物被独立的制备其中每一种浇注化合物都包含一个逐渐增加剂量的药物，其中每一种化合物剂量由低到高涂敷。这样提供了一系列层，这些层一起构成了存在浓度梯度的组合聚合物母体。在另一个产品中，在层中高剂量首先进行浇注，随后逐渐减少剂量，对层进行层压合，这样也得到了一种存在浓度梯度的聚合物母体。一个关于提供剂型的例子将熟知剂量的安非他明化合物药物与可接受载体例如聚乙烯乙二醇进行混合，加到含有交联剂(辛酸亚锡)的医用等级硅橡胶弹性体中，随后浇注到模具中。这个步骤在每一个连接层重复进行。制备这个剂型所用的典型的聚合物可以从下列含有石蜡合乙烯基聚合物组群中选取缩聚聚合物、碳水化合物聚合物以及硅聚物，以下列物质作为代表聚乙烯、聚丙稀、聚醋酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸异丁酯、聚藻酸盐、聚胺、聚硅树脂。聚合物以及其制造程序在聚合物领域为人所熟知。参看文献Coleman et al.，Vol.31，pp.1187-1230(1990)；Drug CarrierSystems，by Roerdink et al.，Vol.9，pp.57-109(1989)；Adv.Delivery Rev.，by Leong et al.，Vol.1，pp.199-233(1987)；Handbook of Common Polymers，Compiled by Roff et al.，(1971)published by CRC Press，和美国专利3,992,518。
在另外一个实施方案中，主体配方是由一种或多种不同的安非他明化合物的不同前体药构成的混合物，其中每一种前体药构型具有不同的水解速率及由此导致的激活率，这个配方能提供一个逐渐增加的活性安非他明化合物浆液浓度。
在另外一个实施方案中，主体配方是不同安非他明化合物的混合物，每一种化合物具有一个不同的吸收速率(例如通过内脏或上皮细胞)和/或不同的浆液半衰期。
当前发明中所述的扩大剂量摄取可以用来补偿安非他明化合物治疗效果的降低，如果有急性耐药性的产生的话，扩大剂量摄取可以提供一种能连续的补偿的释放方式。考虑药物在时刻(t)的临床效果(E)，定义药物浓度(c)，依据等式1效果＝f(t，C)另外，药物释放速率(A)单位(mg/小时)和药物清除浓缩倍数成反比效果随时间变化的函数表达依据本发明可以通过对(A)进行支配来确保治疗效果维持一个临床价值。如果一种药物的效果临床上发现随时间逐渐减少，那么这个减少如等式2中表达的呈线性关系效果(t)＝效果(ini)-k效果*t其中，效果(ini)为开始服用药物是初始观察的临床效果，效果(t)为在时刻(t)观察的效果，k效果为通过当维持一个恒定的血浆浓度时，测定(t1)时刻的临床效果(E1)和(t2)时刻的临床效果(E2)，然后将(E1)减去(E2)再除以(t1)减去(t2)得到的比例常数。为了维持一个恒定效果，(A)必须按照等式3进行调整A(t)＝A(ini)+keffect*t其中A(ini)是治疗开始时初始的药物摄入量(mg/小时)，A(t)是t时刻的药物射入量，keffect为上述比例常数。如果发现治疗效果随时间呈指数下降，这个关系式可以用等式4表达Effect(t)=Effect(ini)*exp(-keffect*t)]]>
式中Effect(ini)和Effect(t)如前面所定义，keffect为一个速率常数(h-1)，单位为时间的倒数，通过下列方式确定，维持一个恒定的血浆浓度时，测定(t1)时刻的临床效果(E1)和(t2)时刻的临床效果(E2)，然后将(E1)的自然对数减去(E2)的自然对数再除以(t1)减去(t2)得到。为了维持一个恒定效果，(A)必须按照等式5进行调整A(t)=A(ini)*exp(keffect*t)]]>式中A(ini)和A(t)如前面所定义，keffect为一个如前面定义的速率常数(h-1)。等式在下面著作中被呈现Holford et al.(1982)Pharmac.Ther.，16143-166。
本发明中的制剂可以通过口腔给药，注射用药，局部施用或直肠给药的方式服用，当然上述任何给药路线都是适合的。例如，可以以药片或胶囊的方式口服、通过注射、输液，吸入、直肠药栓或控释皮贴等方式给药。口服和控释皮贴是较佳的方式。在一个特别实施方案中，l-安非他明和/或l-脱氧麻黄碱以口服的方式服用，口服l-安非他明和/或l-脱氧麻黄碱意味着l-安非他明和/或l-脱氧麻黄碱被人服下而非其他吸收化合物如l-丙炔苯丙胺的代谢物。
在某个较佳实施方案中，主体治疗药剂通过透皮皮贴的方式释放。皮贴通常为一种中空扁平的物体，其一面具有浸透膜同时带有一些粘胶以将皮贴固定在病人皮肤上，通过膜和皮肤接触使药物能从皮贴药物存储层透出并进入皮肤。皮贴的外表面为一不浸透层，内膜面和外表面在皮贴的周界相连，在两层中间形成一个药物存储层。
皮贴技术的基础是将活性因子保持和表皮持续接触。在这样的状态下，经过充裕的时间内，药物分子最终将进入血液，因此，皮贴技术依赖与人体选择药物分子透过皮肤的能力，近段时间，采用皮贴技术的透皮药物释放被应用于帮助吸烟者戒烟，输送硝化甘油给绞痛患者，输送替代荷尔蒙给更年期后妇女等等。这些常规药物输送体系包括一个具有活性成分的皮贴，皮贴还包括粘胶将其附着在皮肤上以便是活性成分能和皮肤更加接近。可效仿的皮贴技术由Ciba-Geigy公司和Alza公司得到。安非他明化合物在这些透皮皮贴物的应用比较容易实现。
安非他明化合物通过皮肤的通量能够通过下列方式调(a)阻力(扩散系数)或(b)驱动力(药物在角质层的溶解性及由此导致的扩散梯度)，许多方法可以用来增加皮肤的非独立安非他明化合物的透过性能，包括穿刺强化，使用前体药，过量的媒介、离子渗入、超音波电透、热泳等。许多强化化合物也被用于改变上述两种因素。参看文献美国专利4,006,218；3,551,154；和3,472,931分别描述了二甲亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)用于强化透过角质层的应用药物总吸收。美国专利4,973,468揭示了二乙二醇乙醚或乙醚基酯和月桂酸甲酯和丙二醇单月桂酸酯联合使用的增强效果。U.S.Pat.No.4,820,720.描述了由甘油月桂酸酯和乙醇混合得到的在药物透皮释放上得到双重强化效果。美国专利5,006,342列出了众多对药物透皮输送起强化效果的强化物包括脂肪酸酯或C2-C4烷基二环氧的脂肪醇醚，其中每种脂肪酸/醇或酯/醚都具有8～22个碳原子。美国专利4,863,970描述了局部应用渗透强化化合物，化合物具有包含在渗透强化媒介中的活性渗透因子，媒介中包含一种或多种能使细胞膜无序化的化合物。化合物包括像油酸，油醇和油酸甘油酯，C2或C3烷醇以及诸如水的惰性稀释液。其他例子见美国专利4,933,184，其中描述了薄荷醇作为一种强化物的应用。美国专利229,130揭示了植物油(大豆油或椰子油)作为一种强化物的应用。美国专利4,440,777描述了桉树脑作为一种强化物的应用。
此处使用的定义“肠胃外给药”是指采用除了口服和局部给药的方式之外的方式，通常为注射，包括但不局限于下列方式静脉注射、肌肉注射、动脉注射、鞘内注射、囊内注射、眼眶内注射、心内注射、真皮注射、腹腔注射、气管穿刺、皮下给药、表皮下给药、关节注射、囊下给药、蛛网膜下给药、脊椎注射、胸骨内注射或输液。
此处使用的术语“系统给药”“外围给药”是指给用一种化合物、药剂或其他材料，药剂不是直接进入枢纽神经系统，而是进入病人的身体经过新陈代谢和其他类似过程，例如皮下给药。
这些化合物可以通过任何合适的给药方式用来给人类及其他动物进行治疗，这些方式包括口服，喷雾鼻吸，直肠给药，阴道注射，肠胃外给药，小脑延髓注射，以粉剂、药膏、滴剂等方式。
无论选择何种给药方式，本发明中的化合物可以以适当的水合方式给药，或将本发明中的药物成分配制成药物可接受的下面描述的剂型，或者利用熟练掌握该行技术的人所熟知的其他传统方法。
本发明中的药物组合物中活性成分的真实剂量水平非常丰富以致可以得到大量活性成分，在对病人不产生毒害的情况下，对于特定病人、药物、服用方式，能得到预想治疗效果。
选择剂量水平需依赖多种因素包括当前发明中应用的特定化合物(如酯、盐或氨基化合物)的活性，给药途径，服药时间，使用的特定化合物的排泄速率，治疗的持续时间，配制品中使用的其他药物化合物和安非他明化合物的相互影响，患者年龄，性别，体重，健康条件，既往病史，及其他在医学领域内众所周知的其他类似因素。
在业内熟练掌握该行技术的医生或兽医能够很容易的确定所需要的医药合成物有效数量并开处方。例如，医生或兽医可以一开始使用略少于所需量水平的发明中使用的医药合成物，为了达到预想的治疗效果，逐渐增加药物剂量直至达到预想的治疗效果。
通常，应用发明中的化合物的合适日服剂量将略小于达到治疗效果的所需剂量，而达到效果所需剂量通常和上面提到过的因素有关。通常应用本发明中化合物对患者进行静脉注射，脑室给药和皮下给药时，剂量范围为0.001mg/kg～100mg/kg体重每天；0.0001mg/kg～500mg/kg；0.0001mg/kg～1000mg/kg。
如果需要，可以将有效日服剂量中的活性组分依照剂型单位在一天内分成2、3、4、5、6或更多次低剂量服用，服用时保持适当的时间间隔。
术语“治疗”是指包括预防、治疗、治愈等含义。
病人接受的治疗可以是任何有此需要的动物，动物包括灵长类，人是特例，以及其他哺乳动物如马、牛、猪、羊，家禽以及普通的宠物。
发明中的化合物可以和其他制药可接受的载体作为混合物服用，也可和其他精神类药物联合使用，如兴奋剂，抗抑郁剂，神经传导调节剂和抗惊厥剂。联合治疗包括连续的、同时的以及分开服用活性化合物，联合治疗在某种意义上指当后来开始服药时，之前首先服药时的治疗效果还没有消失。
当有可能单独服用本发明中的化合物时，依据药物配方来服用化合物是较佳选择。发明中的安非他明化合物可以用任何便利的方法进行配制后应用于人类或兽医给药。
因此，本发明提供的另一个观点为，药物可接受组合物中包括有效治疗量的一种或多种上面描述的化合物，和一种或多种其他药物可接受的载体(添加剂)和稀释液等一起配制。当前发明中的药物化合物可以配制为固体或液体形式服用，包括那些符合下述情形(1)口服，例如饮剂(水溶液或非水溶液或悬浮液)，片剂，大丸药，粉剂，颗粒，舌用的糊剂；(2)注射给药，例如皮下注射，肌肉注射或静脉注射，例如无菌注射液或悬浮液(3)局部用药，如用于皮肤的霜剂、药膏、喷剂等(4)阴道或直肠给药，例如阴道栓剂，霜剂或泡沫。但是，在某些实施方案中，化合物需要完全溶解或悬浮在灭菌水中。
此处使用的术语“药理学可接受载体”是指药物可接受材料，合成物或媒介物，例如液体或固体过滤器、稀释液、赋形剂、溶剂或胶囊材料，包含将主体调节剂从一个器官或身体的一部分携带运输到另一个器官或身体部分。每一种运输物都“可接受”不是针对患者而言，而是指和药物中的其他成分兼容。一些关于可以作为制药可接受传输体材料的例子包括(1)糖，比如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉(3)纤维素以及其派生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素(4)黄芪胶粉(5)麦芽(6)凝胶(7)滑石粉(8)赋形剂，例如可可脂和蜡状栓剂(9)油，例如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油(10)乙二醇，例如丙稀乙二醇(11)多元醇，例如甘油，山梨醇，甘露醇和聚乙烯醇(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯(13)琼脂(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝(15)藻酸(16)游离热源水(17)生理盐水(18)林格溶液(19)乙醇(20)磷酸盐缓冲液(21)应用在制药配方中的其他无毒兼容物质。
如上所述，安非他明化合物的某些实施方案中包括基本功能团，例如氨基或烷氨基，并可以和药物可接受的酸类形成药物可接受的盐。此处使用的术语“药物可接受的盐”是指发明中有关的无毒无机酸和有机酸形成的盐类化合物。这些盐能够在最终的分离和纯化发明中的化合物的过程中原位制备，或者分别将发明中化合物以有机酸或无机酸的自由基形式得到纯净组分，然后对形成的盐进行分离。代表性的盐包括但不限于下列物质2-羟乙基磺酸盐，2-萘磺酸盐，3-羟基-2-萘甲酸盐，3-苯丙酸盐，醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，安索西汀，天冬氨酸，苯磺酸烷酯，安息香酸盐，苯磺酸盐，重碳酸盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，依地钙，樟脑酸盐，樟脑磺酸钠，右旋樟脑磺酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐，clavulariate，戊烯二酸盐，甲基咪唑，月桂基磺酸盐，乙二胺四乙酸盐，乙二磺酸盐，甲基磺酸盐，延胡索酸盐，葡庚糖酸盐，葡萄糖酸盐，谷氨酸盐，甘油磷酸，盐酸依米丁，3-氨基-4-甲酰氨基吡唑半硫酸盐，庚酸酯，电石，己酸酯，己基间二苯酸盐，海葱次苷，氢溴酸盐，氢氯化物，青霉素肺炎注射剂，羟哌替啶，碘化物，异硫化羟酸五眯，乳酸盐，黄霉素，月桂酸酯，月桂基磺酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，甲基磺酸盐，甲基溴，硝酸甲酯，甲基磺酸盐，黏酸盐，萘胺盐，丙氧芬，烟酸酯，硝酸盐，葡甲胺盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，扑姆酸盐，泛酸盐，过硫酸盐，磷酸盐，磷酸盐/二磷酸盐，苦味酸盐，三甲基乙酸盐，聚半乳糖醛酸盐，丙酸盐，p-甲苯磺酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，磺基水杨酸盐，，丹宁酸盐，酒石酸盐，氯茶碱盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，三乙基碘，十一酸盐，戊酸盐及其类似物.(例如，Bergeet al.(1977)″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.661-19)。
在某些实施方案中，化合物的药物可接受盐包括常规的无毒盐，例如从无毒有机或无计酸制得得化合物，其中弱酸盐比较适合。例如，这些常规无毒盐包括源自无机酸制得，包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，苯乙烯酸，葡萄糖酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸及其类似物。还包括源自有机酸制得包括乙酸，丙酸，琥珀酸，果酸，硬脂酸，乳酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，棕榈酸，马来酸，羟基马来酸，苯醋酸，谷氨酸，安息香酸，水杨酸，磺胺酸，2-乙酰苯甲酸，反丁烯二酸，甲苯磺酸，乙烷二磺酸，草酸，异连硫酸及其类似物。
在其它实施方案中，本发明中的化合物可能含有一种或多种酸性官能团，因此能够形成药学上能接受之盐和碱。“药学上可接受之盐”这个术语在这些例子中指本发明中相对无毒、无机和有机的碱加成盐。这些盐也可以在化合物的最后分离和净化期间现地制备，或者个别地将净化的化合物以其自由酸的形式和一种合适的碱，比如氢氧化物、一种药学上能接受之金属离子的碳酸盐或重碳酸盐，和氨水或一种药学上能接受之有机一级胺、仲胺或叔胺反应。代表性的碱或碱土盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐及其类似物。对形成碱加成盐的有用的代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及其类似物。(参见，例如，Berge等人，同上)。
湿润剂、乳化剂和润滑剂，比如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，还有色素、分离剂，盖覆剂，中和剂，调味剂和香味剂，防腐剂和抗氧化剂，等都可以在化合物中出现。
制药可接受抗氧化剂包括(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸，半胱氨酸盐酸盐，硫酸氢钠，偏亚硫酸氢钠，亚硫酸钠及其类似物(2)可溶性油抗氧化剂例如抗坏血酸棕榈酸酯丁化羟基甲苯(BHA)，丁烯羟基甲苯(BHT)，蛋黄素，没食子酸丙酯，阿尔法麦胚酚及其类似物(3)金属鳌合剂，例如柠檬酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨醇，酒石酸，磷酸及其类似物。
这个发明的配方包括那些适合口服、鼻腔滴入、局部用药(包括口腔和舌下用药)、直肠、阴道和注射用药的给药方式。配方可以便捷地以单位药剂形式使用，和可以用一些制药技术中常用的方法制备。和一种填料材料混合制成一个药物制剂的活性成分的剂量依据被治疗的主体、给药的特殊方式而改变。和一种填料材料混合制成一个药物制剂的活性成分的剂量通常是产生治疗效果的化合物的剂量。总的来说，100％之中，药剂量将在活性成分1％到99％之间改变，优选的在5％到70％，最合适的剂量在10％到30％之间。
制备这些制剂或组合物的方法包括引发发明的化合物与填料、任一的助剂产生交联。总的来说，通过均一地和相似地引发发明的化合物与液体填料，或与被分离的细小固体填料，或与两者发生交联而形成的产物来制备制剂。
适合口服的药剂可以是胶囊形式、胶质囊、药丸、止咳糖浆(使用香味成分、蔗糖和阿拉伯树胶、或黄芪胶)、粉末、颗粒、或者作为一种溶液、或水的悬浮液、或水包油液体乳液、或油包水液体乳液，或作为西也剂或糖浆、含药片(使用一种中性基料，例如凝胶和丙三醇，或蔗糖，或阿拉伯树胶)和口漱液以及一类物质，每一个药物制剂包含作为活性成分的确定剂量的发明化合物。这个发明的化合物也可以以大丸药、干药糖剂或贴片给药。
口服的发明的固体药剂(胶囊、药片、药丸、糖衣丸、粉末、颗粒和一类物质)，活性成分与一种或多种的药物受体，例如柠檬酸钠或磷酸氢钙、或下列中的一些混合(1)填料或者添加物，例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇或硅酸；(2)粘结剂，例如，羟甲基纤维素、海藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、或阿拉伯树胶；(3)润湿剂，例如丙三醇；(4)分散剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯粉，褐藻酸、特定的硅酸盐、和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季胺化合物；(7)润湿剂，例如，十六烷基醇和甘油硬脂酸酯；(8)吸收剂，例如高岭土和彭润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠和它的混合物；(10)着色剂。至于胶囊、药片、药丸，药物组合物也可以含有缓冲剂。类似的固体组合剂也可以用作为软凝胶胶囊或硬凝胶胶囊的装填物，采用乳糖、牛奶糖赋形剂，和大分子量的聚乙烯醇和类似物。
药片可以与一种或多种的附属成分通过压片或成型制得。被压扁的药片可以采用粘结剂(例如，凝胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、中性稀释液、防腐剂、分解质(例如，羧甲淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠)，表面活性剂或分散剂制得。成型药片可以采用合适的机器对用中性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物成型制得。
发明的药物组合物的药片和其他固体药剂形式，例如，糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒，可以采用包覆和壳体，例如，肠衣包覆和其他在药物制剂技术中经常使用的包覆来得到或制备。他们也可以按照活性成分缓慢或可控释放来制备，例如，通过改变羟丙基甲基纤维素比例来提供期望的释放面、其他的聚合物基体、微脂粒或微密圆球。他们可以通过一种细菌截留过滤器或在无菌的固体组合物中联合使用的灭菌剂进行灭菌，联合使用的灭菌剂在使用前可以溶解在消毒水中或其它的消毒注射介质中。这些组合物也可以含有安慰剂和可以是定时地在胃肠道特定部分仅仅或优先释放活性成分的组合剂。能被使用包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。如果适当的话，活性成分和一种或多种上述的赋形剂也能装在微胶囊中。
发明的化合物的口服液体药剂包括合格的药剂乳液、微乳液、溶剂、悬浮液、糖浆和西也剂。除了活性成分之外，液体药剂也包含在技术中普遍使用的中性稀释液(例如，水或其他的溶剂)溶解药剂和乳化剂(如乙醇、异丙醇、乙基碳酸酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别的是，棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄油、蓖麻子、芝麻油)、丙三醇、四氢呋喃、聚乙二醇、山梨聚糖的脂肪酸酯和它的混合物。
除了中性稀释液，口服组合物也含有辅佐药，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂、香精和防腐剂。
除了活性化合物之外，悬浮溶液可能含有悬浮剂，例如，乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄善胶、和它的混合物。
给直肠和阴道用药的发明药物组合物配方可能制成栓剂，栓剂可能用一种或多种发明组合物混合物和一种或多种合理的无刺激的赋形剂或填料来制备，填料含有可可粉、聚乙烯醇、栓蜡或水杨酸盐，栓剂在室温下为固体，但在体温下为液体，因此，在直肠和阴道内溶化而释放出活性安他非明化合物。
这个发明的配方适合于阴道用药，配方还包括阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、软膏、泡沫制品、或包含技术中常被使用的合理填料的喷雾配方。
用于局部或透皮用药的发明化合物的药剂形式包括粉末、喷雾、药膏、软膏、泡沫制品、洗液、溶胶、溶液、贴片和吸入剂。活性化合物在消毒的条件下与药物填料、一些防腐剂、缓冲剂、可能要求的发生剂混合。
除了发明的活性化合物之外，药膏、软膏、泡沫制品、和溶胶可能含有赋形剂，赋形剂可能是动物或蔬菜的脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西磺善胶、纤维素衍生物、聚乙烯醇、硅树脂、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锆、或它的混合物。
除了发明的活性化合物之外，粉末和喷雾包含赋形剂，例如，乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾还会含有常用的推进剂，例如氟氯碳氢化合物和挥发的非取代的碳氢化合物丁烷、甲烷。
在某些实施方案中，本发明的化合物是透肤贴片配方的一部分。透肤贴片有它另外的好处，它可以控制发明化合物进入身体的速率。在正确的介质中，这种药剂形式能消融和分散安他非明化合物。吸收增强剂被于提高穿透皮肤的安他非明化合物的流动。通过速率控制膜和分散聚合物基材或凝胶中的化合物，来控制流量的速率。
安他非明的“自由基形式”不是与酸合成的，例如，其不是一种铵盐。这些药物形式可制成一个贴片。安他非明化合物将被认为可以与贴片的药物保持基体混合，如果是这样的话，当安他非明化合物含在贴片里时，安他非明化合物不一定以自由基形式中存在。
贴片优选包括一个不渗药的背衬层。合适的不渗药背衬层样品被用于透皮贴片或药胶布，透皮贴片或药胶布包含由聚烯烃、聚酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚偏二乙烯、聚酰胺、乙烯乙酸乙烯共聚物(EVA)、乙烯丙烯酸乙酯共聚物(EEA)、聚氯乙烯乙酸乙烯、醋酸纤维、乙基纤维素构成的膜或薄层和它的金属蒸汽沉积膜或层、橡胶层或膜、伸展的人造树脂层或膜、非纺织织品、纤维织物、针织织物、纸或薄金属片。优选的不渗药弹性背衬材料选自于聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚亚安酯、乙烯乙酸乙烯共聚物(EVA)、可塑聚氯乙烯、纺织或非纺织的织品。特别优选的是非纺织的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)。其他的背衬对于本领域技术人员而言将是很容易的。
在发明优选的粘结剂中，术语“嵌段聚合物”是指有两个或多个化学异构结构的大分子末端连接在一起(Block CopolymersOverview and Critical Survey，Noshay and McGrath，1977)。这些异构聚合物结构、部分或者片断是嵌断聚合物的断块。断块通常被插在A-B、A-B-A结构中，或多重-断块-(A-B)n-体系，其中，A和B是嵌段聚合物不同的聚合物片断。
通常优选的嵌段聚合物是A-B-A结构，特殊的是，A和B中的一个是丙烯酸型的聚合单元。我们将认识到这个发明使用嵌段聚合物是合理的，它有三个或更多的断块，例如A-B-C嵌段聚合物。然而，为方便起见，下文中嵌段聚合物将假定仅有A和B亚单元，但是，除非其他制定，它将被认为是涵盖有两个以上亚单元的嵌段聚合物。
应被理解的是，嵌段聚合物的性质很大程度由A和B断块的性质决定。嵌段聚合物通常有硬质和软质片段。硬质片段是有一个玻璃转变温度(Tg)和融化温度(Tm)的聚合物，两种温度都在室温以上，然而，软质片段是有低于室温的Tg(可能是Tm。不同的片断给予嵌段聚合物不同的性质。没有被理论制约，分离的嵌段聚合物的硬质片段导致嵌段聚合物内物理交联，从而，提高了嵌段聚合物的粘结性能。特殊优选的是，嵌段聚合物的硬质片段形成了物理封闭联合。
发明的有用嵌段聚合物是丙烯酸的嵌段聚合物。在丙烯酸嵌段聚合物中，至少嵌段聚合物的断块中的一个是丙烯酸聚合物，或丙烯酸衍生物的聚合物。重复的单体系列可能组成聚合物。然而，我们认为单体系列的混合物可能被用作构成每个断块，以至于断块自身可能成为共聚物。不同单体合并的使用能影响最后嵌段聚合物的不同性质。特别的是，被使用单体的比例和性质的改变使它具有被调整的粘结力、初黏度、结合力，因而，对于一个以上的单体系列组成嵌段聚合物的软质断块通常是有利的。
优选烷基丙烯酸酯和烷基异丁烯酸酯聚合制备嵌段聚合物的软质部分。烷基丙烯酸酯和烷基异丁烯酸酯被认为提供了初黏度和粘结性质。适宜的烷基丙烯酸酯和烷基异丁烯酸酯含有丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸异辛酯、2-乙酸乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三(烷)基酯和甲基丙烯酸三癸酯，尽管其他的适宜的丙烯酸酯和异丁烯酸在通用技术上显然将是很容易的。优选的丙烯酸嵌段聚合物占烷基丙烯酸酯和烷基异丁烯酸酯总重的50％。
尽管本质特征软质断块的交联保持不变，软质断块成分改变影响嵌段聚合物的整体性质。例如，软质断块由双丙酮丙烯酰胺、比例大致相等的丙稀酸丁酯和丙烯酸2-乙基己酯基本组成，效果良好，三者比例约3∶4∶4得到很好效果。优选的双丙酮丙烯酰胺、或其他的极性单体(甲基丙烯酸羟乙酯或乙酸乙烯酯)，占软质断块的单体混合的仅50％重量百分比，由此能导致粘结力降低。丙烯酸2-乙基己酯和丙稀酸丁酯一起使用或单独使用观察到的好结果，通常使丙烯酸酯成分可以更自由的改变。
前面已经指出，不同单体的比率通常优选为大致相等。对于粘合剂，优选的是约50％或少于50％的软质片断的极性成分，其优选量是约50％-70％重量百分含量。在上面的实例中，这是约72％(4+4)极性剂到约18％(3)极性剂。
总的来说，特别优选的是，被使用的极性单体不能在粘合剂上产生酸性。发明的粘合剂基本上是中性的，这避免了安他非明化合物的不必要变性。
受限的活性功能性，特别是那些带有活性氢的，是优选的，这是为了允许粘合剂的特定配方的广泛的使用而不必考虑它与它的环境怎样以化学方法相互作用。因此，如没有相反的要求，通常的化学中性粘结剂是适宜的。
像上面讨论的那样，适合作为嵌段聚合物的硬质部分使用的聚合物具有玻璃化温度。用于形成硬质部分的聚合物使用的合适的单体包括苯乙烯、x-甲基苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、乙烯基吡咯烷酮，尽管其他合适的单体对于通用技术将是很容易的。苯乙烯和聚甲基丙烯酸甲酯被发现适合在嵌段聚合物的硬质部分的形成中使用。从重量百分比3-30％的嵌段聚合物中形成嵌段聚合物的硬质部分是优选的，特殊优选的是从重量百分比5-15％的嵌段聚合物中形成。
嵌段聚合物进一步的特征在于，其软质部分含有一定程度的化学交联。这种交联可以被一些合适的交联剂影响。优选的是，在聚合过程中，交联剂是适合合并成软质部分的单体形式。更合适的交联剂具有两个或更多的基本的聚合基团，例如，一个乙烯基基团、在最初的聚合过程中，至少每摩尔单体倾向于保持不变性，从而保证最终嵌段聚合物的交联。
在这个发明中使用的合适的交联剂包括二乙烯基苯、亚甲基双丙烯酰胺、乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、乙二醇四(甲基)丙烯酸酯、丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、或三羟甲基丙烷二(甲基)丙烯酸酯，尽管其他的合适的交联剂在通用技术上显然将是很容易的。优选的交联剂是四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯。优选的是，交联剂含量占嵌段聚合物重量的约0.01％-0.6％，占其重量的0.1％-0.4％是最佳量。
从他们的组分制备嵌段聚合物的方法众所周知。发明的嵌段聚合物部分可以通过一些合适的方法被制得，例如，传统聚合、阴离子、阳离子和自由基聚合方法(嵌段聚合物，supra)。自由基方法是在其他方法上优选的，比如阴离子聚合，因为溶剂和单体不必提纯。
合适的聚合引发剂包括带有每个分子多于一个过氧化物部分的聚合过氧化物。一旦选择了合适的引发剂，选择适当的反应条件就是本领域技术人员所胜任的了。
尽管，选择剂量是本领域技术人员所熟知的，引发剂的优选剂量占嵌段聚合物重量的0.005％-0.1％，占重量的0.01％-0.05％是最佳的。特殊的是，优选的是剂量不应该多到立刻引发混合物的凝胶化，剂量也不应该少到降低聚合速率和剩下过量的残余单体。残余单体优选剂量水平是低于2000ppm。
应该理解的是，引发剂的量可以较大范围内变化，取决于引发剂本身的性质和单体的性质。
嵌段共聚物是黏合剂，最好是压敏黏合剂。压敏黏合剂用手掌的力量就可以用到材料表面，而且不需要热、水或溶剂的激发。因此，它们特别适合本发明的需要。
嵌段共聚物不需要增粘剂就可以使用，因此特别有利。但是，嵌段共聚物也可以和一种增粘剂一起使用，以增加初始粘性，应该是那种被要求的或合适的。合适的增粘剂众所周知，显然是那些成熟的技术。
忽略理论的限制，认为共聚物的柔软部分间的化学交联作用、疏水相互作用及共聚物的坚硬部分间的物理交联作用会形成矩阵状结构。只有坚硬部分间的物理交联作用的共聚物是难以形成这样的矩阵结构的。据信，嵌段共聚物这两种交联作用结合可以形成很好的内部张力(内聚力)，并且有很好的药物存储能力。
特别地，据信，共聚物中坚硬部分相互连接的部分形成“岛”，或是节点，柔软部分从这些节点中和节点之间放射开。
由这些岛形成的“海洋”中有一个固定的物理结构，其中柔软部分互相交联，因此，没有必要对柔软部分进行广泛的掺和。这使得整个嵌段共聚物有更强的内聚力，同时缩短了柔软部分的长度，并且岛之间有同样的甚至更大的距离，因此有很好的药物存储能力。
嵌段共聚物在溶剂去除之后变成交联结构，因此交联作用可以控制在涂覆之后发生，这是更好的方法。
相应地，不仅嵌段共聚物可以很容易地被涂覆在材料表面，而且完整的溶液也可以在涂覆之前贮存一段时间。
贴片的制备过程，步骤如下先使溶液中柔软部分的单体成分发生聚合，然后把共聚物的坚硬部分加到每种得到的溶液中，然后聚合得到的混合物，接下来除去每种溶剂或溶剂体系，例如蒸发。如果溶液要被存储一段时间，可能需要防止共聚物沉淀析出，这可以用现有的方法实现，比如加悬浮剂或摇动。可能还需要选择那种在溶剂蒸发以后不发生交联的共聚物。
一般来说，为避免不必要的反应或交互作用，如试图混入黏合剂材料中的药物，优选那些含有最少量带有活性氢的黏合剂。这只是一个优先限制条件，任何一种黏合剂都需要适应一种熟练技术来满足个别要求。
形成坚硬部分的合适的单体包括苯乙烯、甲基苯乙烯、甲基异丁烯酸和乙烯基吡咯烷酮，优选坚硬部分重量百分数在5-15％。特别地，使用WO99/02141中用的化合物是有利的，因为它可以在这样的系统中负载含量大于30％的药物。
因此，本发明中的贴片，可以计算需要的药物的量，并确定给定药物负载量下，与病人体重适应的合适的贴片大小，这可以被本领域技术人员很容易的计算出来。
在某些实施方案中，会加入一些可塑剂，如异丙基肉豆蔻酸盐(IPM)。这样有助于溶解安非他明，并使黏合剂在皮肤表面显得不很粗糙。一般重量百分含量2-25％就可以了，优选含量3-20％，更优选含量5-15％，最优选含量10％。还可以用其它的可塑剂，合适的可塑剂可以被本领域技术人员容易地选出。
可塑剂一般是油状物，被加到粘性聚合体中。引入油性物质是为了软化黏合剂的物性，同时活化黏合剂和皮肤之间的界面，因此有助于稍稍削弱粘性，减少脱弱。
在亲水溶剂，特别是水和无机溶剂，用一种合适的碱，碱化安非他明或其它合适的盐，可以得到丰富的原油。例如，水和乙酸乙酯以大约1∶1的比例混和，并以氨水作为碱化剂就可以。去除水后，样品再用水或其它液体洗涤，在去除乙酸乙酯以后，样品用醚萃取。最好把样品置于惰性氛围，特别是在完成以后。
同时，本发明中的贴片可以在任何时候从病人身上移开。当想要终止一定剂量时，这会带来潜在的滥用这些部分释放的贴片的不利。滥用安非他明是不合要求的。
在某些实施方案中，可以把贴片制成在使用后8小时内传输其在24小时能够传输的最大量的安非他明的绝大部分，这是有利的，这样贴片可仍然留放在其使用的位置，同时药物的量仍然逐渐减少。药物传输分布满足一级动力学方程是有利的，这样大部分药物在白天的大部分时间传输完，即使病人忘了取走贴片，药物在一天末也会消耗完了，并且药物的量大幅度的减少。
最好发明的贴片结构可以用现有制作皮肤贴片的任何合适的方法。贴片可能简单的含有黏合剂、药物和基材，或者可能更加复杂，比如带有防止药物从贴片两侧溢出的边。贴片还可以是多层的。
眼部制剂、眼膏剂、粉剂、溶液等诸如此类的产品都在本发明的范围内。
本发明的药物组合物适用于肠胃外服药，该组合物包括本发明的一种或多种化合物以及一种或多种药用消毒等压水溶液或非水溶液、分散液、悬浊液或乳状液，或消毒粉。消毒粉在使用前可以在消毒注射溶液或分散液中进行再生，其中可能含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、能使制剂和预期受体血液等压的溶质或悬浮剂或增稠剂。
本发明中药物组合物中用到的合适的水性和非水性运载体的例子包括水、乙醇、多羟基化合物(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等之类的物质)，以及它们的混合物，植物油，比如橄榄油，和可注射的有机酯，如油酸乙酯。通过使用膜料，比如卵磷酯，通过分散液中颗粒控制在要求的尺寸，通过使用表面活性剂，可以得到适当的流度。
这些组合物中还可能含有辅助剂，比如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过使用各种不同的抗菌剂和抗真菌剂，比如杀菌剂、氯丁醇、苯酚山梨酸等之类的物质，可以达到防止微生物的效果。这些成分中还可能含有等压剂，比如糖、氯化钠等之类的东西。另外，通过加入可以延迟吸收的试剂，比如单硬脂酸铝和凝胶，可以延长对注射药物的吸收。
在有些实施方案中，为了延长药物的作用，可能需要降低皮下注射或肌肉注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性弱的晶体和无定形材料的悬浮液实现。这样，对药物的吸收速率就取决于材料的溶解速率，溶解速率又取决于晶体尺寸和晶形。此外，肠道外的服药形式的延时吸收是通过在油状介质中对药物溶解或悬浮实现的。
注射剂存储形式是用可生物降解聚合物如聚交酯-聚乙交酯形成的化合物微胶囊母体。根据药物和聚合物的比例和所用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酐)。注射剂存储形式依然是把药物放入能与身体组织相容的脂质体或微乳剂中。
当本发明的化合物被用做医药品给人类和动物时，它可以本身做药或作为一种药物成分，比如，包含约0.1-99.5％(更优选0.5-90％左右)的活性成分与药学上可接受的载体合用。
在动物的饲料中加入本发明的活性化合物更适宜在动物的完全日粮中准备一种合适的含有有效量的活性化合物的饲料预拌和料。
或者，可以在饲料中混入含有活性成分的中间浓缩物或饲料添加剂。饲料预拌和料和完全日粮制备和给药的方式在参考文献中有记述，例如，<实用动物营养学>[″Applied Animal Nutrition″，W.H.Freedman and Co.，San Francisco，U.S.A.，1969]或<牲畜的饲料和饲养>[″Livestock Feeds and Feeding″0 and B books，Corvallis，Ore.，U.S.A.，1977]。
本发明化合物的用法实例本发明所描述各种的实施方案，旨在利用一种或多种安非他明化合物的治疗和预防的方式。这些药物有助于增加动物记忆固化的发生和减少和预防那些记忆固化减弱的动物的缺陷。在其它实施方案中，本发明配制品可以用来增强正常的记忆功能。
在其它各种实施方案中，本发明期望利用一种或多种安非他明化合物治疗和预防的方式，改变生物体的注意力持续时间和(或)注意力集中的缺点。生物体注意力集中时间的增强和(或)恢复后，产生积极的行为、社交和心里作用。另外，注意力集中时间的增强可以提高记忆力和学习能力。
在一些实施方案中，本发明的方法可以用来治疗那些被诊患有或者有患记忆失调危险的患者，比如其中症状为陈述性减弱，和程序记忆相对。本发明的方法还可以用来治那些想改善陈述性记忆的正常个体。
可以用本发明的实施方案治疗的记忆失调可有以下病因功能机制(忧虑、沮丧)、生理老化(与年龄有关的记忆损伤、轻微认知损伤等等)、药物或解剖损伤(痴呆)、与多发性硬化有关、慢性疲劳症、纤维肌痛综合症、化学疗法、创伤性脑损伤、中风或帕金森病。指出这些药物可能是有用的标志包括对学习的障碍、记忆损伤，例如毒物接触，脑损伤、脑动脉瘤、年龄、精神分裂症、癫痫症、儿童智力迟钝和老年痴呆，包括阿尔兹罕默氏病。
在某些实施方案中，本发明期望治疗健忘症。健忘症是陈述性记忆中具体的缺陷。记忆的可信编码需要对信息注册、复述和保留。前两个因素似乎涉及海马和内颞叶结构。保留似乎涉及多形态联合区域。健忘可被看成经历存储新型的遗失或不能产生新的记忆。信息的意思被称为逆行性遗忘。不能产生新的记忆称为顺行性遗忘。
人们经常抱怨记忆问题。专注差、激觉差、注意力差都可能在一定程度上扰乱记忆过程。必须把主观抱怨与真正的健忘区别开。这可以通过快速病房试验进行粗略评价及详细具体的神经心里测试。视觉记忆和听觉记忆的缺点可以通过这样的测试区分。健忘从定义上看存在其它精神问题如逻辑。以上描述的记忆神经生物理论表明健忘可能带有相关一些病理生物变化。临床上来说，一个健康人产生健忘通常是由于突然生病。
本发明的方法可以治疗的健忘范例包括短期健忘、酒精性暂时失忆、韦氏综合症(早期)、错综型局部癫痫、发作性全面性遗忘症、与药物有关的健忘症如三唑仑(酣乐欣)和头盖动脉偏头痛。本发明方法还可以用来治疗长期健忘症，如脑震荡或单纯疱疹脑炎导致的健忘。
在某些实施方案中，本发明期望治疗前交通动脉综合症。这种综合症在前交通动脉瘤患者中很常见，并且经常伴有顺心性遗忘、新记忆形成的特异短缺、旧记忆和智力和注意力的保留。前交通动脉综合症还包含个性变化和闲谈症。大量的解剖和临床证据表明前交通动脉综合症的人是由于前脑基层区(特别是内侧隔区)的局部病变，动脉瘤和对其的外科和血管内治疗的联合损伤是其次原因。
另外，本发明的化合物对正常个体的记忆也有增强作用，特别是人类记忆固化。
本发明通过以下实施例进一步阐述，这些实施例不对本发明有任何限定。
实施例现在对本发明进行一般的描述，参考以下实施例可以更容易理解本发明，这些实施例只是为了说明发明的一些方面和实施方案，不是为了限定本发明。
抑制性躲避(IA)任务(在这里也指“消极躲避”)(Bammer，G.，Neurosci & Biobev.Rev.6247-296(1982))and the SpontaneousObject Recognition (SOR)task(Ennaceur，A.，et al.，Psychopharmacol.109321-330(1992)；Ennaceur，A.，etal.，Behav.Brain Res.33197-207(1989))是经过充分研究的动作范例，可以让研究者一致和长期的测量记忆。这个范例包括一个训练试验和一个保持力试验。测试的物质在训练前或后喂给老鼠。喂食测试药物后，老鼠记忆改善在保持力试验中会明显表现。以下实验的目的就是研究安非他明对老鼠在IA和SOR中效果。
一般实验步骤抑制性躲避抑制性躲避装置(Coulbourn instruments)包括一个光照室和一个暗室，两者通过一个推拉闸门连接。暗室的地板由直径2.4mm的钢杆组成，通过这些钢杆由一个恒定电流18的棒状震动扰频器对动物进行足底电击。测试装置被附在一个通风的消声橱内，并由Graphic State软件(1.013版本)和惠普Pavilion计算机控制。训练时，把老鼠放在光照室10秒，然后打开推拉门，使老鼠进入暗室。老鼠进入暗室2秒钟后，通过地板隔栅传送连续的0.46mA的足底电击2秒钟。然后动物从装置中移开并回到所住的笼子里。训练结束24小时后，动物接受一个保持力测试。保持力测试和训练除了没有足底电击外没有任何区别。记录进入暗室的潜伏期，并把老鼠放回它们住的笼子里。用Graphic StateNotation软件收集数据，并记录到一张合适的数据单上。
自发对象识别自发对象识别测试装置包括一个树脂玻璃的开放领域活动室，30×30cm。在活动室上方的墙壁上安装了一个摄像机。三个塑料物体作为实验的刺激体。其中两个物体是一样的，第三个不同。老鼠在连续的三天分别住在开放领域盒子里。适应时间是6分钟。适应的最后一天的24小时后，进入训练期，其中把两个完全一样的物体放在一个开放领域盒子中，离后墙10cm。动物被放在盒子里，并允许自由探索4分钟。训练期结束24小时后，进行保持力测试。在保持力测试中，老鼠被放回同一个活动盒子中，其中一个物体是在训练期用过的，另一个是老鼠没有见过的新颖物体。允许老鼠自由探索盒子和物体4分钟。测试在每天的同一时间进行，并记录下来用于离线分析。用两个辨别指数D1和D2测量识别记忆强度。D1表示用于探索新颖物体的时间减去用于探索熟悉物体的时间，D2表示D1除以总探索时间。
活动监视活动监视是在一个树脂开放领域盒子中进行的。活动水平由一束从笼子左边穿到右边，从笼子后边穿到前边的红外光测量。动物的位置由红外光的削弱探测。一般行动和活动水平由一个与计算机连接的监视系统每10分钟记录一次。所分析的行为包括但不限于水平活动、活动的总距离、活动时间、活动数目、向后数目、刻板动作和休息时间。数据由在线Versa Max(1.83版本)计算机软件和惠普Pavilion计算机收集。
甩尾在甩尾痛觉丧失测试中，动物被放在甩尾监视器并且轻轻用棉毛巾把它放在适合的地方。动物的被放在两个传感器之间的浅凹槽和一个热辐射电线上。甩尾监视器处于激活状态，记录动物尾巴甩出凹槽并离开热源的潜伏期。测试结束后立即把动物放回所住的笼子里。
病变老鼠被戊巴比妥钠(55mg/kg)麻痹，并准备手术。老鼠被放在立体定位器中，割开一道中间切口，头皮收缩使头骨露出。头骨用消毒盐水清洗，并用棉签擦干，在以下坐标上钻4个立体定位洞前卤后面0.3mm和0.8mm，和中线侧边0.5mm和0.7mm。一个电极(特氟纶包覆电线，直径125um)伸入大脑4.6mm，并在上面通10秒钟的1.0mA直流电。然后移开电极，缝合伤口。把动物从立体定位装置中移开，并接受手术后照顾，并监测直到完全恢复意识。在行为测试前让老鼠恢复7天。在恢复期每天检查动物的健康状况。
实施例1剂量反应测试(S)-(+)-安非他明对抑制性躲避的影响本实验中，在老鼠接受抑制躲避任务训练之前，对它们注射不同剂量的(S)-(+)-安非他明。从图1可以看出，2mg/kg剂量的安非他明可以提高任务的保持力，而0.25mg/kg左右、0.50mg/kg左右和1.0mg/kg左右剂量没有影响。为了检验这个结果，进行了第二组实验。老鼠们被注射2.0mg/kg左右的安非他明，然后接受抑制躲避任务训练。从图2中可以看出，这个剂量的(S)-(+)-安非他明已经明显地提高了任务地保持力。非配对t检验法表明，这种提高是具有统计意义的(p＜0.01)。
(R)-(-)-安非他明(C105)对抑制性躲避的影响第一组实验使用C105，是一个剂量反应实验，在老鼠接受抑制躲避任务训练前一个小时，对它们注射不同剂量(0.4mg/kg左右、0.5mg/kg左右、0.75mg/kg左右和2.0mg/kg左右)的C105。24小时后测试老鼠对任务的保持力。对数据进行单因素方差分析，结果表明在这个剂量水平组上一个具有统计意义差别(F(5，59)＝3.368，p＜0.01)。
随后的析因分析(SNK法)表明，和盐水注射对照，1.0mg/kg组显然效果要好(p＜0.05)。
0.5mg/kg的剂量对增强老鼠的表现也很有效，但是，这种趋势还没具有统计意义。随后以0.5mg/kg为目标剂量，进行这个实验来验证以上结果(见9.1.4部分)。剂量反应数据在表3个别列出。
(R)-(-)-安非他明(C105)对抑制性躲避的影响本实验中，4组老鼠，每组10只，在接受抑制躲避任务训练一个小时之前，对它们注射不同剂量(0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg或4.0mg/kg)的R-(-)对称结构的安非他明。实验在24小时的保持间隔和0.46mA的电击强度下进行。从图8中可以看出，达到同样的保持效果，(R)-(-)-安非他明比(S)-(+)-安非他明用的量少得多(与图1比较)。把剂量增加到0.5mg/kg以上不会提高这个剂量的保持结果，表明已经达到了饱和状态。
(R)-(-)-安非他明(C105)对抑制性躲避的影响为了研究C105的剂量低于0.5mg/kg是否会增强效果，在接受抑制躲避任务训练一个小时之前，对老鼠们注射剂量分别是0.1mg/kg、0.25mg/kg、0.5mg/kg的(R)-(-)-安非他明。24小时后对老鼠进行测试。这个实验表明C 105的剂量低于0.5mg/kg对改善老鼠们的记忆表现效果不佳。相比，剂量为0.5mg/kg时，显著改善老鼠在任务中的表现(F(3，39)＝67450，p＜0.0477).这些数据在表4中个别列出。
实施例2效力时间进程本实验中，改变最佳服药时间来确定训练前最佳服药时间。图3表明在老鼠接受训练前0-2小时服药，(S)-(+)安非他明(2.0mg/kg)有效。
实施例3长期保持本实验是为了确定实验2中观察到的药物保持增强是不是长期的。老鼠们在接受了第一次保持测试后的一个星期接受第二次测试。期间没有对老鼠施加额外的训练和药物。图4表明，在前一个星期接受了(S)-(+)-安非他明的老鼠明显比那些接受了介质溶液注射的老鼠表现好(F(4，47)＝3.688，p＜0.01)。
实施例4对受伤动物的影响(-)(+)-安非他明对受伤动物的影响以上实验很重要，因为它们确定了这种化合物的最佳服药量和服药时间。而且，结果表明(S)-(+)-安非他明可以改善正常老鼠的记忆，并且这种改善是长期的。在接下来的实验中，我们研究对失去记忆的老鼠服药安非他明是否有影响。本实验中，对照老鼠和穹窿病变的老鼠分别注射盐水或d-安非他明(2.0mg/kg)，一个小时后，对抑制躲避任务测试。
图5说明(S)-(+)-安非他明显著改善了正常老鼠的表现，另外也改善了穹窿病变的老鼠的表现。单因素方差分析表明这四组老鼠的表现有很大的差异(F(3，36)＝8.687，p＜0.002)。SNK析因分析首次表明接受(S)-(+)-安非他明注射的正常老鼠的表现比其它实验组明显要好(p＜0.05)。另外，接受(S)-(+)-安非他明注射的穹窿病变老鼠的表现和注射盐水的正常老鼠差不多。这些结果表明，安非他明能够增强正常老鼠的记忆力，并且对脑部受伤，健忘的老鼠也有效。
(R)-(-)-安非他明对受伤老鼠的影响对穹窿两侧性病变的老鼠进行抑制躲避任务测试。所有老鼠在接受测试一个小时前都注射药物(0.5，1.0，2.0and 4.0mg/kg)或对照物。单因次方差分析表明，剂量有重要的意义(F(4，45)＝15580，p＜0.0316)。1.0mg/kg剂量的C105对穹窿病变的动物最有效。本实验的数据在图12中图解，并且在表7中个别列出。
穹窿病变的老鼠还接受了对象识别任务测试。接受了1.P的C 105(1.0mg/kg)安非他明或盐水的老鼠立即进入训练期，并且在24小时以后进行测试。从图13可以看出，与对照实验比较，穹窿病变的老鼠对任务的表现有不良影响。服药C105有改善老鼠在D1中辨别能力的趋势(p＝0.0685)，并且在D2中的表现也有微小的改善。
实施例5(R)-(-)安非他明和(S)-(+)安非他明的影响对记忆固化刺激的增强比较(R)-(-)-安非他明和(S)-(+)安非他明对映体对记忆固化和动力刺激的影响。安非他明的(R)-(-)对映体是指图中的C105。
(S)-(+)安非他明对抑制性躲避的影响在接受抑制躲避任务训练一个小时之前，对老鼠注射不同剂量的(S)-(+)安非他明，并与注射盐水的对照组比较。一个小时后用0.46mA的电击强度测试对任务的保持力。本实验的结果在表1和表2个别列出，并且结果表明当注射2.0mg/kg的S)-(+)安非他明时能够提高老鼠的表现。然后又以2.0mg/kg剂量的试验物质重复了几次实验。这些实验结果在图6中进行了阐述，结果表明(S)-(+)安非他明显著增强抑制躲避任务中的记忆力(t(76)＝3.416，p≤0.001)。这些结果与之前的研究抑制，说明了(S)-(+)安非他明作为一种增强记忆药物的效力。
(R)-(-)-安非他明(C105)对抑制性躲避的影响为了验证剂量反应测试中的结果，用(R)-(-)-安非他明进行了第二组实验。18只老鼠在接受抑制性躲避任务前的一个小时注射了0.5mg/kg剂量的(R)-(-)-安非他明。接受了(R)-(-)-安非他明处理的老鼠和接受盐水的对照老鼠进行对比。实验在24小时的保持间隔和0.46mA的电击强度下进行。从图9可以看出，这个剂量的(R)-(-)-安非他明显著的改善了任务的保持力。非配对t检验法表明，这种提高是具有统计意义的(p≤0.002)。
根据以上实验结果，又进行了一些实验研究0.5mg/kg剂量的C105对抑制性躲避的影响。图10和表5中的数据对这些实验进行了总结。抑制性躲避任务实验的结果无疑表明记忆的增强效果。24小时保持力测试中，在训练前一个小时注射了C105(0.5mg/kg)的老鼠比对照实验老鼠的表现明显要好(t(132)＝3.438，p＜0.0008)。
(R)-(-)-安非他明(C105)对对象识别的影响为了研究C105对识别记忆的影响，对老鼠进行了自发的对象识别任务。正常的老鼠注射了0.5mg/kg的C105后立刻进入训练期，24小时后测试保持力。实验结果表明，C105能显著地改善识别记忆。注射了试验物质立刻进入训练期的老鼠，比那些接受了盐水注射的老鼠表现明显要好，因为它们在保持力测试中用更多的时间探索新奇对象。
两组识别实验，D1和D2，分别反应了对熟悉对象和新奇对象的识别，都表明注射了C105的老鼠表现明显要好[分别是(t(51)＝2.526，p＜0.0147)和(t(51)＝3.197，p＜0.0024)]。这些结果特别有趣，因为识别记忆就是主体意识到一种刺激曾经发生过的过程。
这个过程要求引入刺激被识别，并与记忆中之前遇到的刺激的代表相比较。识别记忆在日常生活中用到，无法识别记忆无疑是健忘的病人才遇到的问题。本实验的结果在图13中进行了阐述，并在表8中个别列出。
在这一点上，比较用(R)-(-)-安非他明(C105)和用(S)-(+)-安非他明的结果很有意思。(S)-(+)-安非他明在剂量2.0mg/kg时有记忆增强的效果，而完成同样的任务，(R)-(-)-安非他明在剂量0.5mg/kg时有记忆增强的效果。虽然还没有对两种化合物进行明确的剂量反应关系实验，但看来对老鼠完成这项特定的任务来说，C105对记忆增强更为有效。但必须注意到，这两种化合物的最大功效是相同的。
实施例6(R)-(-)安非他明和(S)-(+)-安非他明对动力刺激的影响(S)-(+)-安非他明对行为水平的影响为了给以上描述的结果提供一个比较点，进行了第二组实验，其中在活性测试前给老鼠注射2.0mg/kg的(S)-(+)-安非他明。本实验的结果在图7中表现出来。结果表明，(S)-(+)-安非他明在整个10分钟中动作活性明显的提高了。观察到有主要影响的变量整个距离(F(9，70)＝1514000，p＜0.0001)；动作数(F(9，70)＝45.89，p＜0.0001)；动作时间(F(9，70)＝53.07，p＜0.0001)；后面(F(9，70)＝49.47，p＜0.0001)；刻板动作(F(9，70)＝24.65，p＜0.0001)；休息时间(F(9，70)＝44.34，p＜0.0001)。没有观察到时间、时间-药物相互作用的显著效果。
(R)-(-)-安非他明(C105)对行为水平的影响本实验中，给老鼠注射0.5mg/kg的(R)-(-)-安非他明(C105)，对照组给老鼠注射盐水，两组比较。注射(R)-(-)-安非他明一个小时后，对老鼠的行为进行10分钟的监视。从图14看出，与对照组比较，用(R)-(-)-安非他明处理老鼠对它们的行为水平没有明显影响。
数据表明，经(S)-(+)-安非他明处理的老鼠(与图7比较)，(R)-(-)-安非他明能够改善记忆固化，而不产生动力刺激效果。(S)-(+)-安非他明和(R)-(-)-安非他明的实验结果比较表明，在能产生相同记忆增强效果的剂量，(S)-(+)-安非他明比(R)-(-)-安非他明有更好的运动影响。这个观察治疗与之前的研究一致，再一次的表明(S)-(+)-安非他明在产生增强运动效果方面是(R)-(-)-安非他明的4-6倍。
实施例7甩尾试验甩尾痛觉丧失的数据在表16中阐述，并在表12中列出。在测试前一个小时服药1.0mg/kg，2.0mg/kg，4.0mg/kg或8.0mg/kg的C105产生不同程度的痛觉丧失。1.0mg/kg和2.0mg/kg剂量没有痛觉丧失性状，而4.0mg/kg，8.0mg/kg有痛觉丧失性状。
在WO 9310765中给出对于这种羟考酮制剂所期望的特性的更多信息，WO 9310765通过具体的引用而全文结合在此。
使用申请人规定的方法，在pH 1.2、模拟胃液中，释放速率适宜地如下优选的限制

更优选的限制

最优选的限制

表2S-(+)-安非他明(2.0mg/kg)对抑制性躲避的影响一览表

数据用每个动物进入装置暗室的潜伏期以秒表示(每个处理组39只老鼠)。数据是按序排列的。
表3不同剂量的C105对抑制性躲避的影响

数据用每个动物进入装置暗室的潜伏期以秒表示(每个处理组10只老鼠)。数据是按序排列的。
表4低剂量C105对抑制性躲避的影响

数据用每个动物进入装置暗室的潜伏期以秒表示(每个处理组10只老鼠)。数据是按序排列的。
表5C105(0.5mg/kg)或盐水对抑制性躲避的影响一览表


数据用每个动物进入装置暗室的潜伏期以秒表示。这个表格反映了所有用C105进行实验的数据。注射盐水的动物数目(n＝77)与注射药物的动物数目(n＝57)不同，因为在一些实验中额外的对照老鼠参与了。数据是按序排列的。
表6训练后施C105对抑制性躲避的影响

数据用每个动物进入装置暗室的潜伏期以秒表示(每个处理组14只老鼠)。数据是按序排列的。
表7C105对对照老鼠和穹窿病变老鼠的抑制性躲避的影响

数据用每个动物进入装置暗室的潜伏期以秒表示(每个处理组14只老鼠)。数据是按序排列的。
*手术期间老鼠死了-没有获得数据**这些受验者的数据从分析中排除，因为它们是离群数据-离开平均数多于两个标准差表8C105对随机对象识别的影响对比数据，辨别索引D1

*C105为药物的试验中，一个受验者的数据从分析中排除，因为它们是离群数据-离开平均数多于两个标准差。数据是按序排列的。
表9C105对随机对象识别的影响病变数据，辨别索引D1

*手术期间老鼠死了没有收集到数据**这两个老鼠的实验数据没有录下来数据是按序排列的。
表10C105对随机对象识别的影响对比数据，辨别索引D2

*数据被排除，因为它离开平均数多于两个标准差。数据是按序排列的。
表11C105对随机对象识别的影响病变数据，辨别索引D2

*手术期间老鼠死了没有收集到数据**这两只老鼠的实验数据没有记录下来数据是按序排列的。
表12C105对甩尾痛觉丧失的影响

*没有收集到这个受验者的实验数据数据是按序排列的。
实施例9D-安非他明、L-安非他明、L-脱氢麻黄碱的比较材料和方法动物实验受验体是从查尔斯河实验室取来的大公鼠(3-5个月)，取来时体重250-350mg。这些老鼠每两只放在一个带有玉米芯粉垫的塑料笼子里。老鼠保持在12h光照、12h黑暗交替(LD)光制下，可随意进食和喝水。
药物L-脱氧麻黄碱(SN522)，l-安非他明(C105)，d-安非他明溶解在盐水中，通过腹膜注射(i.p.)，按照1kg体重1ml的量对老鼠给药。
实验1消极躲避测试消极躲避装置(Coulbourn instruments)由一个光照室和一个暗室组成，两者通过一个推拉闸门连接。暗室的地板由直径2.4mm的钢杆组成，通过这些钢杆由一个恒定电流18的棒状震动扰频器对动物进行足底电击。测试装置被附在一个通风的消声橱内，并由Graphic State软件(1.013版本)和惠普Pavilion计算机控制。
训练时，先把老鼠头部被朝门放在光照室内。10秒钟后，打开推拉门，记录进入暗室的潜伏期(最大100秒)。当老鼠进入暗室后通过金属隔栅地板受到连续的足底电击(0.4mA)，直到100秒钟或者接受完5次足底电击后回到光照室。
24小时后进行保持力测试。把老鼠头部被朝门放在光照室内。10秒钟后门打开，使老鼠进入暗室。在保持力测试期间没用足底电击。记录进入暗室的潜伏期(最大900秒)作为对记忆的测试。
本实验中，老鼠在训练完后立即通过腹膜注射(i.p.)盐水(对照/介质)，SN522(0.25mg/kg和0.5mg/kg)，C105(0.5mg/kg和1.0mg/kg)或者安非他明(1.0mg/kg和2.0mg/kg)。训练后24小时进行保持力测试。
本实验的结果在图20进行了阐述，并且表明不同剂量的药物产生的效力也是不一样的。图20描述了在训练后立即给药d-安非他明，C105和SN522后在抑制性躲避任务中的比较。数据表示训练后24小时后测试中平均(±SEM)步入潜伏期(秒)。每组动物(每个处理组n＝10)在训练后立即被注射(腹膜注射)介质(0.9％盐水)，d-安非他明(1.0mg/kg或2.0mg/kg)，C105(0.5mg/kg或1.0mg/kg)或SN522(0.25mg/kg或0.5mg/kg)。数据在Kaplan-Meier生存分析法内用考客期回归进行分析(p＜0.05)。
Kaplan-Meier生存分析表明0.5mg/kg剂量的C105，2.0mg/kg剂量的d-安非他明和0.5mg/kg剂量的SN522能显著地改善这一任务中的表现(p值分别为0.007，0.0004，0.03)。因此，l-脱氧麻黄碱和l-安非他明能明显地提高记忆固化。
实施例10L-脱氧麻黄碱和记忆原料和方法动物实验受验体是从查尔斯河实验室取来的大公鼠(3-5个月)，取来时体重250-350mg。这些老鼠每两只放在一个带有玉米芯粉垫的塑料笼子里。老鼠保持在12h光照、12h黑暗交替(LD)光制下，可随意进食和喝水。
药物药物L-脱氧麻黄碱(SN522)溶解在盐水中，通过腹膜注射(i.p.)，按照1kg体重1ml的量对老鼠给药。
结果和讨论实验1消极躲避测试消极躲避装置(Coulbourn instruments)由一个光照室和一个暗室组成，两者通过一个推拉闸门连接。暗室的地板由直径2.4mm的钢杆组成，通过这些钢杆由一个恒定电流18的棒状震动扰频器对动物进行足底电击。测试装置被附在一个通风的消声橱内，并由Graphic State软件(1.013版本)和惠普Pavilion计算机控制。
训练时，先把老鼠头部被朝门放在光照室内。10秒钟后，打开推拉门，记录进入暗室的潜伏期(最大100秒)。当老鼠进入暗室后通过金属隔栅地板受到连续的足底电击(0.4mA)，直到回到光照室。按照事件顺序继续上述过程直到老鼠在光照室内连续停留时间达到100秒钟或者接受完最大次数5次地足底电击。
24小时后进行保持力测试。把老鼠头部被朝门放在光照室内。10秒钟后门打开，使老鼠进入暗室。在保持力测试期间没用足底电击。记录进入暗室的潜伏期(最大900秒)作为对记忆的测试。
本实验研究了SN522对消极躲避任务的巩固程度。老鼠在训练期结束后立即被注射盐水(对照，不含药物)或六个不同剂量(0，0.10，0.25，5.0，0.75或1.0mg/kg，腹膜注射)的SN522。24小时后测试对任务的保持力。
本实验的结果在图21进行了阐述。图21描述了在抑制性躲避训练结束后给SN522的效果。数据表示训练后24小时后测试中平均(±SEM)步入潜伏期(秒)。每组动物(每个处理组动物数目在内部条上显示)在训练后立即被注射了介质(0.9％盐水)，或以下五种剂量(0.1，0.25，0.5，0.75，或1.0mg/kg)的SN522。数据在Kaplan-Meier生存分析法内用考客期回归进行分析(p＜0.05)。
步入潜伏期对SN522的响应是一条倒U形的剂量反应曲线。Kaplan-Meier生存分析的考客期回归证明0.25，0.5，0.75，或1.0mg/kg的剂量比盐水组记忆的改善明显要好(p＜0.05)。
实验2水迷宫试验水迷宫试验(Morris，R.，J.Neurosci Methods 1147-60(1984))在一个镀锌刚池子里进行，池子被镀成白色，直径180cm，高60mm。池子带有一个由透明树脂玻璃制成的可移动圆形平台(直径10cm)。池内充满到平台表面1cm的水(26℃)。在水中加入无毒白色漆使平台表面模糊。池子被分成了被概念化地分为四个象限，平台位于NW象限，离池壁30cm。额外的迷宫提示由粘在池两边的帘上的大的几何体、架单元、一个水槽和可视墙面上的柱提供。
训练过程把老鼠头朝池壁在四个不同的起点放进水中。给老鼠60秒钟的时间让它找到隐藏的平台。如果60秒钟内老鼠没有找到平台，就轻轻地把它带领它到平台。每次试验结束，老鼠在平台上呆了15秒后，把它从池子上移开，并注射盐水或SN522(0.25和0.51.0mg/kg，腹膜注射)。把老鼠身上烘干，放回它呆的笼子。每天试验一次，持续10天。在训练试验中，每天记录达到平台的潜伏期(逃跑潜伏期)。
方差说明给0.25mg/kg SN522的老鼠的习得比对照组明显增强(见图22，F，17＝10.245，p＜0.005)。
图22描述了SN522对老鼠在水迷宫中的习得。数据是三组老鼠(每个处理组n＝10)达到隐藏平台的平均潜伏期(±SEM)。每天给动物们进行一次个别学习试验。学习试验以后，进行腹膜注射介质(盐水)或SN522(0.25或0.5mg/kg)。数据表明在10天训练期内所有学习找平台的组逃避潜伏期缩短，试验后注射了0.25mg/kg SN522的动物比注射了盐水的老鼠更快地找到平台。
对照(盐水)组和给了高剂量SN522组比较后没有显示任何统计学上的差别(p＞0.05)。这些数据证明SN522对记忆过程有很强的效果。
图23描述了一个自动监测器测量的SN522对活性水平的影响。数据是由一个活性检测系统通过跟踪光束在开放领域的突变，测量用SN522(0.25，0.5，2.5，或5.0mg/kg，腹膜注射)处理后的四组老鼠(每组n＝7或8)的平均活性(±SEM)。数据根据对用介质(0.9％的盐水)处理的对照组百分数变化表示。数据表明1-脱氧麻黄碱(SN522)记忆过程有很大的影响，对动机行为没有或有适度的影响(0.25和0.5mg/kg)。治疗剂量10倍量的SN522对活性只有轻微的增强。因此，l-脱氧麻黄碱没有或只有很小的副作用。
实验3运动活性运动活性实验在一个树脂玻璃的开放领域盒子里进行，盒子尺寸30×30cm。活动水平通过一束红外光从笼子的左边穿到右边，从前边穿到右边测量。动物在笼子中的位置由红外光束中的突变探测。光束状况信息由用计算机处理的活性检测系统收集和分析(VersaMax System，Accuscan Instruments)。
为了确定SN522对运动活性和探索性活性是否有不利影响，给老鼠注射盐水或0.25，0.5，2.5和5.0mg/kg的SN522，然后立即把它们放进活性监测室3小时。数据由在线Versa Max(1.83版本)计算机软件和惠普Pavilion计算机收集。所分析的行为包括水平活动、活动的总距离、活动时间、活动数目、向后数目、刻板动作和休息时间。
图24描述了由一个自动活动监测器测得的d-安非他明对活性水平的影响。数据是用SN522处理后的四组老鼠的平均活性值(±SEM)。是用d-安非他明硫酸盐处理的各个组(每组n＝7或8)老鼠的平均活性值(±SEM)。数据用对介质(0.9％的盐水)处理的对照组的相对百分数变化表示。数据表明即使是很低量的d-安非他明对活动也有影响。在非常低的剂量(0.25mg/kg)效果都很明显，在更高的剂量有更加明显的影响，所有p值≤0.05。
从图24可以看出(数据用对盐水对照组的相对百分数变化表示)，低于能对记忆化验有效的量(0.25mg/kg，p＞0.05)的SN522不会导致的活性增强，稍高的剂量(0.5mg/kg；F8，112＝2.303，p＝0.028)只会对活性增强产生适度的影响。相对高剂量的SN522(2.5和5.0mg/kg)与盐水对照组相比，能对活性产生小却明显的影响(0.25mg/kg；F8，112＝10.936，p＜0.001；5.0mg/kg；F8，112＝8.749，p＜0.001)。但是，与相似剂量的d-安非他明产生的活性相比，给SN522后产生的活性水平很小，说明SN522的副作用很小。
实验4痛觉丧失甩尾试验甩尾反应用一个热辐射甩尾监测器评定(AccuscanInstruments model TFS)，监测器配有一个热辐射元件和两个光束传感器用于探测尾部活动。
为了确定SN522是否有止痛效果，给老鼠(每组n＝10)注射盐水或SN522(0.25，0.5，2.5和5.0mg/kg，腹膜注射)并在4个时间点测试注射前瞬间和给药后15、30、60分钟甩尾反应(D′Amour，F.E.，et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.72174-179(1941))。在甩尾测试中，动物被放在甩尾监视器上并且轻轻用棉毛巾把它放在适合的地方。动物的被放在两个传感器之间的浅凹槽和一个热辐射电线上。甩尾监视器处于激活状态，并通过传感器的活化作用自动记录动物尾巴甩出凹槽并离开热源的潜伏期。调节热源的强度使动物在3-4秒内甩动尾巴。10秒钟后切断电源避免组织损害。测试结束后立即把动物放回它住的笼子里。
五次药物处理和四个测试间隔的方差结果在甩尾潜伏期中没有任何差别。因此，这个试验中SN522没有改变痛觉灵敏度。
实施例11L-脱氧麻黄碱对记忆损伤者记忆的改善原料和方法动物实验受验体是从查尔斯河实验室取来的大公鼠(3-5个月)，取来时体重250-350mg。这些老鼠每两只放在一个带有玉米芯粉垫的塑料笼子里。老鼠保持在12h光照、12h黑暗交替(LD)光制下，可随意进食和喝水。
药物L-脱氧麻黄碱(SN522)溶解在盐水中，通过腹膜注射(i.p.)，按照1kg体重1ml的量对老鼠给药。
消极躲避测试消极躲避装置(Coulbourn instruments)由一个光照室和一个暗室组成，两者通过一个推拉闸门连接。暗室的地板由直径2.4mm的钢杆组成，通过这些钢杆由一个恒定电流18的棒状震动扰频器对动物进行足底电击。测试装置被附在一个通风的消声橱内，并由Graphic State软件(1.013版本)和惠普Pavilion计算机控制。
训练时，先把老鼠头部被朝门放在光照室内。10秒钟后，打开推拉门，记录进入暗室的潜伏期(最大100秒)。当老鼠进入暗室后通过金属隔栅地板受到连续的足底电击(0.4mA)，直到回到光照室。按照事件顺序继续上述过程直到老鼠在光照室内连续停留时间达到100秒钟或者接受完最大次数5次地足底电击。
24小时后进行保持力测试。把老鼠头部被朝门放在光照室内。10秒钟后门打开，使老鼠进入暗室。在保持力测试期间没用足底电击。记录进入暗室的潜伏期(最大900秒)作为对记忆的测试。
为了确定l-脱氧麻黄碱(SN522)是否能够改变记忆缺陷(这里也指“记忆损伤”)，每组老鼠在训练前30分钟都被注射氢溴东莨菪碱(0.75mg/kg，腹膜注射)。然后训练老鼠进行消极躲避任务，随即注射盐水或SN522(0.12，0.25，0.5和1.0mg/kg，腹膜注射)。训练后24小时进行保持测试。
结果和讨论图32描述了SN522对记忆缺陷的影响，特别是由于注射东莨菪碱的结果(每个处理组动物数目在内部条上显示)。显示的数据表示训练后24小时的平均(±SEM)步入潜伏期(秒)。KaplanMeier生存分析表明SN522对减轻注射东莨菪碱动物的损伤(对数等级统计量c2(6)＝14.73p＝0.02)。如图32所示，经东莨菪碱处理的老鼠接受0.25，0.5and 1.0mg/kg SN522后比那些接受东莨菪碱和盐水处理的动物表现好很多(p值分别为0.01、0.04、0.007)。注射盐水的对照老鼠和注射0.25，0.5和1.0mg/kg剂量SN522的经东莨菪碱处理的老鼠表现没有明显差别(p＞0.05)。
这些结果表明l-脱氧麻黄碱能够改善记忆损伤者的记忆。
实施例12L-安非他明对记忆损伤者记忆的改善原料和方法动物实验受验体是从查尔斯河实验室取来的大公鼠(3-5个月)，取来时体重250-350mg。这些老鼠每两只放在一个带有玉米芯粉垫的塑料笼子里。老鼠保持在12h光照、12h黑暗交替(LD)光制下，可随意进食和喝水。
药物L-安非他明(C105)溶解在盐水中，通过腹膜注射(i.p.)，按照1kg体重1ml的量对老鼠给药。
消极躲避测试为了确定l-安非他明(C105)对记忆缺陷时候有不利影响(这里也指“记忆损伤”)，每组动物(每个处理组动物数目在内部条上显示)在训练前30分钟都注射介质(0.9％盐水；SAL)或者东莨菪碱(0.75mg/kg)。然后对老鼠进行消极躲避任务，随即注射盐水(SAL)或C 105(0.12，0.25，0.5和1.0mg/kg，腹膜注射)，并且给额外的一组老鼠注射毒扁豆碱(0.075mg/kg，腹膜注射)作为积极对照。训练后24小时进行保持力测试。数据在Kaplan-Meier生存分析法内用考客期回归进行分析。
结果和讨论图33描述了l-安非他明(C105)对记忆缺陷的影响，特别是由于注射东莨菪碱的结果。显示的数据表示训练后24小时的平均(±SEM)步入潜伏期(秒)。Kaplan Meier生存分析表明C105对减轻注射东莨菪碱动物的损伤(对数等级统计量c2(6)＝14.73p＝0.02)。如图33所示，经东莨菪碱处理的老鼠接受1.0mg/kg C105后比那些接受东莨菪碱和盐水处理的动物表现好很多(p＞0.05)。注射盐水的对照老鼠和注射1.0mg/kg剂量C105的经东莨菪碱处理的老鼠表现没有明显差别(p＞0.05)。
这些结果表明l-安非他明能够改善记忆损伤者的记忆。
实施例13(R)-(-)-安非他明对人影响的研究16(n＝16)位年龄在20-72岁之间的健康成年男/女性受验者，参与了研究。受验者是从一个数据库中挑选出来的。在告知同意后进行与研究有关的程序。
图18以血清水平的形式说明了在服用(R)-(-)-安非他明6小时后的一种药物动力学方法。在剂量曲线的上升剂量部分，进行了简要视觉空间记忆测试(BVMT)和Rey听觉口语学习测验(RAVLT)，相比对照有较高的统计学意义(p＜0.01)。较高的BVMT和RAVLT分数表明了记忆的改善，特别是记忆固化。另一方面，3小时后对病人进行普罗维登斯认知记忆测试(图像)，例如在剂量曲线上升部分之后，PRMT分数(对字和图片)与对照相比不具有统计学意义。这些实验说明(R)-(-)-安非他明可以改善病人的记忆力，并且在血清曲线的上升部分更加有效。
图19说明了对(R)-(-)-安非他明敏锐剂量的剂量反应曲线。安慰剂和每天30mg左右和45mg左右剂量发现统计学意义差别，例如以p值说明。特别地，在30分钟时，安慰剂和30mg左右剂量的p＝0.004，安慰剂和45mg左右的p＝0.003。在24小时时，安慰剂和30mg左右剂量的p＝0.002，安慰剂和45mg左右的p＝0.003。
实施例14L-安非他明对人记忆的改善对服用l-安非他明(C105)的健康成年男性和女性受验者进行两(2)位相I随意，双盲，安慰剂对比临床研究。第一次试验以八(8)位平均年龄35.1岁(范围21-49岁)的白人(3位男性和5位女性)为受验者，第二次试验以八(8)位平均年龄65.4岁(范围60-72岁)的白人(1位男性和7位女性)为受验者。
研究是为了确定最大耐药量(MTD)和C105产生副作用的限制剂量，评价C105对定量记忆分数的影响，评价服用C105后对感知中枢神经系统(CNS)的影响，研究C105的剂量、耐药性、安全性和药理学影响；并确定C105的药物动力学(PK)。
在每个相I试验中有五(5)个处理期。每个处理期为期一(1)个星期，包括其中连续两(2)天(“处理期”)服用C105(5mg，15mg，30mg，45mg)或者安慰剂，另外五(5)天不服用C105或安慰剂(洗脱期)。把安慰剂随意加到序列中进行上升剂量安前设计。在连续的两天里的每个处理期给每个受验者随意服用C105剂量(5mg，15mg，30mg，45mg)或随意设计的安慰剂剂量。接下来的每个处理组将服用没有被服用过的任何剂量的C105(或安慰剂)，直到病人接受完四个C105剂量(5mg，15mg，30mg，45mg)中的每一个或单一安慰剂处理才结束五星期处理期。在每个剂量进入下个剂量水平前评论安全数字。
在连续的两天里，在病人服用了C105或安慰剂后进行Rey视觉听觉学习测试(RAVLT，Rey，A.(1941).L′examenpsychologique dans les cas d′encéphalopathie traumatique.Archivesde Psychologie，28，21，Lezak，M.D.(1995).NeuropsychologicalAssessment(3rd ed.).New YorkOxford University Press)。在洗脱期不进行RAVLT。
在五个处理期期间，在服用C105或安慰剂后，在两(2)个不同时间对单词回忆进行RAVLT。第一次RAVLT评价在每个处理期的第一个处理天进行，包括两部分。由主考者向病人大声读出十五(15)个名词，然后进行干扰试验，然后进行对15个单词的自由回忆。在额外的30分钟拖延期，再一次要求受验者回忆第一套的15的单词，并完成一个50个单词的认知测试。第二次RAVLT评价在每个处理期的第二天进行，包括对前一天的回忆测试和50个单词认知测试的重复。第二次RAVLT评价是在第一次RAVLT评价后24小时评价单词回忆，并不接触由主考者读的其它名词，而是在24小时前给受验者的名词。
安全和耐药性评价包括在重要信号、内皮细胞生长因子、动态心电图、现场试验、身体检查和不利事件的变化。服药后24小时连续收集血液和尿样，以确定C105血清浓度和计算药物动力学参数。
口服剂量5-45mg范围内耐C105性很好。报道的不利事件较小。报道频率最高的不利事件是头晕眼花、头疼、失眠、窦性心博过速、上心室性频脉和唾液缺乏。报道的不利事件一般都不严重，并且不经过治疗就能恢复。没有严重不利事件报道，而且没有受验者由于不利事件退出研究。服用C105后，在身体检查、现场试验。重要信号、12导联心图或动态心电图方面没有发现临床有意义的结果。
对每个病人，在30分钟时RAVLT表明所有剂量组的平均值要比安慰剂的高。与安慰剂测试相比，两种最高剂量(30mg和45mg)表现出的改善最大(最大值)。在30分钟时的益处可以维持到24小时后，与30分钟时的相应结果相比，每个剂量在24小时的单词回忆量只稍微降低。服用45mg剂量后回忆分数是大约10个单词，而服用安慰剂后大概回忆7-8个单词。
图25说明了每个试验者在30-分钟和24-小时RAVLT记忆分数的合并统计分析。分数表明了在服用C105后30分钟和24小时后RAVLT分数的总统计学意义的提高(p＜0.05)。另外，根据x2检验，与服用安慰剂30分钟和24小时后相比，在服用C105后30分钟和24小时后RAVLT分数的总统计学意义的提高(p＜0.05)。服用5mg剂量24小时后的回忆分数的差异也是有意义的(p＝0.0559)。比较每个个别受验者服用安慰剂的后RAVLT记忆中分数和他们在服用C105后，所有剂量中最好的分数(除一个受验者之外，他在两种情况下的RAVLT分数都是满分)表明服用C105后表现改善(见图26)。
这些数据表明l-安非他明(C105)提高记忆力，特别是记忆固化。
实施例15服用L-安非他明后认知过程的改善用一种联机认知放映工具(HeadMinder，Inc.(New York，NY))评价和纵向跟踪认知功能(Erlanger，D.M.，et a1.，J Head TraumaRehabil.17458-476(2002)；US2003/0073885A1(2003)；WO01/54650(2001)；WO 01/72217(2001)；WO 01/54559(2001)，该文献的全部教导都通过在此引述而合并于本文)。
受验者的轻微的认知损伤可以通过常规的神经精神测试参数分数进行诊断，该测试分数位于韦氏记忆量表逻辑记忆子表II年龄校正和教育校正通道的下方。
使用单一测试确定患有轻微认真损伤的受验者。另外，研究中所用的受验者在临床痴呆定量表中得分低于0.5。一些在临床痴呆定量表为0.5的患有早期阿尔兹罕默氏病。一些参与研究的受验者得分在认知评价的阿尔兹罕默氏病范围内。因此，一些被认为有轻微认知损伤的受验者实际上可能早期阿尔兹罕默氏病。在有轻微认知损伤和早期阿尔兹罕默氏病的人群，神经精神测试代表了连续体(带状曲线)，对于反常的人群定义是相对专断的切入点-特别是在经年龄和教育调节的标准的1或1.5个标准偏差。
受验者完成的九(9)个测试有两(2)个是“热身”任务。剩余的七(7)个子测验包括对认知能力比如学习和记忆力、注意力、反应事件和执行能力的测试。
测试因素和子测试描述键盘熟练度-热身任务·键盘熟练度1
在屏幕上出现一个绿色的球。受验者尽可能快的按下空格键直到球变为红色。
·键盘熟练度2在屏幕上出现数字0-9。受验者尽可能快的按下键盘上与屏幕上出现的一样的数字。
学习和记忆·记忆柜1在三(3)学习试验中，受验者学习九(9)件家用物体在柜子里的部位。
·记忆柜2-延时记忆在干扰任务之后，给受验者进行记忆柜中的一(1)召回试验。
下面描述了研究中用的记忆柜 关键在哪里？注意力和执行功能·反应说明1-简单的注意力(低要求任务)
出现数字。当出现1时，受验者按下“1”；当出现0时，受验者按下“0”。下面描述了这项任务的框图刺激物 反应 ·反应说明2-反应间隔(高要求任务)数字同时出现。受验者按下“1”键当0字出现时，按下“0”当1字出现时。下面描述了这项任务的框图刺激物 反应 追加测试受验者把他或她的手指放在4个键上，每个键代表屏幕上一个盒子。
·视觉运动速度1盒子同时出现。受验者进快按下相应的键。

·视觉运动速度2屏幕中心会出现说明。受验者尽快按下相应的键(例如“右上”出现在屏幕中间)。
·视觉运动速度3在屏幕上错误的地方出现说明。受验者忽视说明的位置，根据每个说明按键。(例如，“右上”出现在了右下) 受验者十三(13)个病人(年龄在64-68岁，平均年龄77岁)完成这项研究。其中一个受验者没有包括在分析中，因为他没有能够遵守协议。1-安非他明处理的组中有5位女性和3位男性。安慰剂处理组中有1位女性和4位男性。在引入量、最佳测定量和充刷量内性别对认知表现没有影响。所有参与者都是白种人。在测试时，所有组在年龄上不同(F＝4.44，df＝1，11，p＝0.05)，但在教育程度上没有区别(F＝4.2，df＝1，11，p＝0.06)。各个组在研究反映内含物或洗脱评的价认知测试变量没有明显不同。
两组的年龄和教育

受验者被随便地被分派服用l-安非他明或一种安慰剂。服用l-安非他明的受验者(n＝8)在研究的第一个七(7)天每天接受5mg的l-安非他明，在接下来的七(7)天每天接受15mg，在接下来的十四(14)天每天接受30mg。服用安慰剂的受验者在研究时间内，接受完全一样剂量的安慰剂药丸。在治疗后基线(0天)和1、8、15和28天后或用安慰剂治疗后的认知功能评估。
结果为了确定等同键盘和综合认知技能，进行了一个ANCOVA(协变量分析)探索处理条件(服用l-安非他明5mg、15mg、30mg)，以键盘熟练度2为因变量，年龄为协变量。与预期一样，l-安非他明和安慰剂的服用者在测试的任何情况下在任务中的表现没有任何不同，说明他们几乎是等同物(图27)。键盘熟练度中的分值越高说明进行得越慢。
键盘熟练度2年龄比率分和组对比统计数据

为了确定服用l-安非他明的受验者有没有改善记忆功能，进行了两组ANCOVA探索处理条件，其中学习和记忆作为因变量，年龄作为协变量。服用了l-安非他明的受验者的学习能力(图28和31)和记忆力(图29和31)提高了。与服用安慰剂的受验者相比，服用了30mg剂量(15天和29天)的受验者的学习能力和记忆力明显提高了(p≤0.05)。服用安慰剂的受验者学习能力和记忆力没有提高。
学习能力年龄比率分和组对比统计数据

记忆能力年龄比率分和组对比统计数据

受验者服用l-安非他明或安慰剂后通过确定反应说明1(低要求任务)和反应说明2(高要求任务)之间的差异评估执行能力的提高。维持学习效率与重复评估中稳定的分数差异有关。有轻微认知损伤的受验者学习效率的减弱与重复评估中增加的分数差异有关，因为低效率的受验者由于练习在低要求任务中进步比在高任务要求中快，而效率高的受验者在两种任务中进步速度一样。
ANCOVA表明服用l-安非他明(30mg，15天)的受验者比服用安慰剂的有很大差异。低要求任务和高要求任务之间进行重复评估，分数差异的线性对比对服用l-安非他明的参与组不明显(F＝0.20，p＝0.65)，对服用安慰剂的参与组明显(F＝2.98，p＝0.05，单尾检验)。这说明服用1-安非他明的组维持了学习效率而服用安慰剂的组没有。安慰剂组在低要求任务中表现进步了，但在高要求任务中表现没有，导致线性方式中差异增大。相反，l-安非他明组在低要求任务和高要求任务中一起进步，因此差异几乎一样。这些差异在图30和以下表中表示。图30中分值越高效率越低。在l-安非他明组，观察到在最后评估中学习效率大大降低，因为药物不再有活性了。
执行能力分数原始数据和组对比统计数

结论在服用l-安非他明前，有轻微认知损伤和早期阿尔茨海默病的受验者有认知损伤。给受验者服用安慰剂不能改善认知功能。
对比下，服用l-安非他明的受验者在学习能力测试、记忆力测试和执行能力测试中表现改善，服用l-安非他明的受验者在评估学习能力，记忆力和执行能力的测试中分数在正常范围(大于等于一个标准偏差)。服用l-安非他明后对学习能力、记忆力和执行能力进行评估，学习能力、记忆力和执行能力的改善值具有临床显著性和统计意义的(p＜0.05)。
图31阐明了每天服用最大剂量30mg的l-安非他明的受验者的表现与服用安慰剂的受验者的相比。z评分法中的0表示健康个体的平均成绩在一个标准偏差下是1。
在基线(处理前)两组几乎是等同的，得分在轻微认知损伤和早期阿尔茨海默病范围内。在每天服用最大剂量30mg的l-安非他明后，受验者的得分提高到一个标准偏差到正常范围内。服用安慰剂的对照组没有观察到任何变化。
服用l-安非他明后学习能力，记忆力和执行能力的改善对有轻微认知损伤和早期阿尔茨海默病这样的临床症状及日常生活中的表现从管理药物到购物和开车有重要的意义。
实施例16服用脱氧麻黄碱后人记忆的改盖对服用l-脱氧麻黄碱(SN522)的健康成年男性和女性受验者进行两(2)个阶段I的随机，双盲，安慰剂对比临床研究。第一次临床研究以十六(16)位没有记忆或认知损伤，年龄在20-60岁(n＝8)和61-80岁(n＝8)的健康者(这里也指“正常者”)为受验者，给他们服用安慰剂或1mg，4mg，16mg或32mg的l-脱氧麻黄碱。第二次阶段I临床试验以八(8)位正常者，年龄在50-64岁为受验者。其中，这八(8)位受验者服用25mg，50mg，100mg的l-脱氧麻黄碱，这八(8)位受验者中有五(5)位还服用安慰剂(0mg的l-脱氧麻黄碱)，三(3)位服用150mg的1-脱氧麻黄碱。
阶段I研究是为了确定l-脱氧麻黄碱的最大剂量和产生副作用的限制剂量；评价l-脱氧麻黄碱对定量记忆分的影响，例如，由加州语言学习测试(CVLTII)或RAVLT，评价服用l-脱氧麻黄碱后中枢神经系统对心脏血管系统的影响；研究l-脱氧麻黄碱的剂量、耐药性、安全性和药理学影响；并确定l-脱氧麻黄碱的药物动力学。
第一个阶段I临床试验中有六(6)个处理期。第二个阶段I试验中有四(4)个处理期。每个处理期为期一(1)个星期，并包含连续两(2)天服用l-脱氧麻黄碱(第一个相I研究是1，4，16或32mg，第二个阶段I研究是25，50或100mg或一种安慰剂，另外连续五(5)天不服用l-脱氧麻黄碱或安慰剂。在每个处理期，每个受验者随意服用l-脱氧麻黄碱剂量中的一种或者安慰剂剂量中的一种。随后的每个组必须服用没有被服用过的l-脱氧麻黄碱剂量直到病人服用了每个l-脱氧麻黄碱剂量或一个安慰剂处理才结束处理期。在每个剂量进入下个剂量水平前评论安全数字。在处理期，服用l-脱氧麻黄碱或一种安慰剂后在两个不同的时间按照上面所述方法对言语记忆进行RAVLT评价。初始的RAVLT训练是在服用l-脱氧麻黄碱或一种安慰剂后大概两个半小时进行。30分钟的延迟期后，要求受验者记忆第一套15个名词。第二次RAVLT评价是在服用l-脱氧麻黄碱后大概24小时进行。阶段I临床研究服用l-脱氧麻黄碱后进行安全和耐药性评价，包括评价重要信号、内皮细胞生长因子、身体检查和不利事件。
在第一和第二次阶段I试验中，对L-脱氧麻黄碱耐药性总体是好的。在第二相I试验中，几个受验者服用150mg剂量后不能忍受，停用了这个剂量。
如图34所示，第二次阶段I试验的RAVLT数据表明在服药30分钟和24小时后所有剂量组的平均值都比服用安慰剂的要大。因此，服用l-脱氧麻黄碱30分钟后观察到的记忆改善能维持到24小时。在第一相研究中没有观察到记忆分数的差别。
这些数据表明，服用l-脱氧麻黄碱能够提高没有发现患记忆损伤或认知损伤者的记忆力。
实施例17服用L-脱氧麻黄碱后认知过程的改善对没有患记忆或认知过程损伤(“正常者”)的人，在服用了l-脱氧麻黄碱(25mg，50mg，100mg，150mg)后，进行随意，双盲，安慰剂对比剂量增加研究，评价安全性、耐药性、药理学影响和认知过程改善，包括记忆力。
八(8)位受验者服用25mg，50mg，100mg的l-脱氧麻黄碱，这八(8)位受验者中有五(5)位还服用安慰剂，三(3)位服用150mg的l-脱氧麻黄碱。用由美国认知药物研究所(CDR)开发的一组认知测试进行这些研究。
从CDR联机认知评价系统中挑出一些任务进行，并在每个测试部分进行平行测试。CDR任务对认知的很好的评价，并且熟练该行技术的人都知道。所有的任务都是由计算机控制的，信息放映在高解析度屏幕上，反应由含有两个按钮其中一个标有“NO”，另一个标有“YES”的反应模块控制记录。跟踪任务还用到操纵杆。这个任务组要20-25分钟执行完。测试按以下顺序进行·图片陈述屏幕上以每3秒1张的速度介绍了20张系列图片，让受验者记忆。这个任务中没有记录任何数据。
·简单反应时间每次屏幕上出现“YES”这个字时，受验者要以尽可能快的速度按“YES”按钮。在变化的刺激时距内，呈现了50次刺激。
·数字警戒性随意挑出一个目标数字，并一直显示在屏幕的右边。然后在屏幕中央以150字/分钟的速度出现一系列的数字，每当这个系列中出现和目标数字匹配的数时，要求受验者以尽可能快的速度按“YES”按钮。这个系列中有45的目标。这项任务持续3分钟。
·选择反应时间“NO”或“YES”字出现在屏幕上时，要求受验者尽可能快的按相应的按钮。每个刺激词以相同的几率随意挑选出来试验50次，并且变化刺激时距。
·快速地视觉信息处理以每分钟100个字的速度在屏幕上出现数字。受验者必须察觉包含三个连续的奇数或偶数的目标，并尽快按下“YES”按钮报出它们。有32个目标，任务持续4分钟。
·跟踪受验者用一个操纵杆跟踪屏幕上随意动着的一个目标一分钟。记录每秒离开目标的距离。
·空间工作记忆在屏幕上呈现一个房子的图片，房子的九扇窗户有4扇被照亮着。受验者要记住照亮窗户的位置。对这个房子接下来出现的36个位置，要求受验者决定一扇照亮着的窗户原来的位置是否还亮着。受验者尽可能快并适当的按下“NO”或“YES”按钮。
·数字工作记忆呈现一系列的5个数字让受验者记忆。接下来是一系列的30个探测数，要受验者决定其中每一个是否在原来的系列钟，并尽可能快并适当的按下“NO”或“YES”按钮。这个程序重复两次以上，用两个不同的系列和探头。
·图片辨认原始图片和20张转移图片一起打乱呈现。每一张图片要求受验者尽可能快并适当的按下“NO”或“YES”按钮指出它是否来自原始图片。
对未调整的分数进行简明统计学计算，收集了和基线(剂量前)数据的差别。对基线数据拟合条件包括剂量、时间、时期和剂量-时间交互作用的差别进行重复测量方差分析(ANOVA)。受验者的随机效应与模型符合。
如图35所示，l-脱氧麻黄碱(SN522)对反应速度有剂量依赖作用。由综合了CDR任务中除跟踪任务意外所有的反应时间测量的综合的总速度分数表明，这种剂量依赖模式显示了服用安慰剂的剂量后衰减现象，以及反应速度对活性剂量的后剂量增加现象。图35显示了服用了l-脱氧麻黄碱后的分数与剂量前分数比较的数据。在总反应时间内服用安慰剂的受验者需要更多的时间回应剂量反应衰减。如图35所示，剂量依赖模式离基线的最小意义平均差异是明显的。
如图35所示，剂量依赖益处模式在一些反应时间测量中是明显的。所有速度任务评价认知功能。
如图36所示，服用l-脱氧麻黄碱(25mg，150mg)改善图片认知灵敏度指标，图片认知灵敏度指标是一项评价记忆的任务。从ANOVA(p＝0.004)中可以看出处理效果的意义。
最小意义平均比较表明25mg剂量(p＝0.0177)和150mg剂量(p＝0.0254)比安慰剂明显。三(3)位受验者接受了150mg剂量的1-脱氧麻黄碱。图36表明50mg，100mg和150mg的1-脱氧麻黄碱的剂量依赖模式。25mg剂量与模式不符的一个可能的原因是25mg的前剂量基线小，导致剂量后提高。因此，应该考虑剂量组的相对剂量前成绩。
如图37和38所示，服用l-脱氧麻黄碱后，在信息处理目标探测，即对认知的一种评价中，观察到对剂量的积极影响(p＝0.0002)。最小意义平均比较表明100mg剂量(p＝0.0002)和150mg剂量(p＝0.0001)比安慰剂明显(图37)。，接受100mg和150mg剂量后这种模式改善，并且在错误警报中和剂量依赖增加模式比较表明剂量的明显的主要影响(p＝0.0001)。最小意义平均比较表明50mg(p＝0.0002)，100mg(p＝0.0001)和150mg(p＝0.0001)的剂量中安慰剂明显的消耗(图38)。
总之，这些数据表明在CDR任务中，反应时间(反应速度)对l-脱氧麻黄碱剂量的依赖性。25mg和150mg的l-脱氧麻黄碱能提高图片认知-灵敏度指标(精确性)，图片认知灵敏度指标是一项评价记忆的任务。还观察到l-脱氧麻黄碱对信息处理目标探测，即对认知的一种评价中的积极影响。这种益处还和任务中增强的错误警报有关，可以表明在反应策略的变化(增强反应)，而不是对准确性的直接好处。但是，当把错误警报测量当作目标探测(准确性)测量分析的协方差时，服用l-脱氧麻黄碱的益处可以保持，说明服用l-脱氧麻黄碱对准确性的益处。因此，l-脱氧麻黄碱有对反应速度有益的剂量依赖效果，对记忆和信息处理准确性有益。这些有益的效果对正常健康的受验者有效，对使用本发明的安非他明化合物的有认知损伤的受验者有效。
等同物有关本专利中的较佳实施方案被详细揭示或描述时，一个熟悉该领域技术的人能够理解，在不背离本专利附加权利要求中所界定的精神和范围前提下，其中的形式和细节都会存在多种变化。
上述所有引用的专利、出版物及其他参考资料都通过在此引述而合并于本文。
权利要求
1.一种治疗人类记忆损伤病人的方法，该方法包括将有效剂量的选自1-安非他明、1-脱氧麻黄碱、或者两者的混合物的一种安非他明组合物，对患有伴随多发性硬化症的记忆损伤的人进行给药的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其中给药的是1-安非他明，并且，该1-安非他明是作为安非他明组合物的一种成分给药的，该组合物包含占整个安非他明用量的至少80摩尔百分数的1-安非他明。
3.根据权利要求1所述的方法，其中给药的是1-脱氧麻黄碱，该1-脱氧麻黄碱是作为组合物的一种成分给药的，该组合物包含占整个安非他明用量的至少80摩尔百分数的1-脱氧麻黄碱。
4.根据权利要求1所述的方法，其中一个人的记忆损伤和改进程度由Rey听觉口语学习测验确定。
5.根据权利要求1所述的方法，其中在对病人给药安非他明后，在短期记忆、工作记忆、长期记忆、记忆固化、程序性记忆和陈述性记忆中至少有一种会改善。
6.根据权利要求1所述的方法，其中1-安非他明的给药剂量在每天1mg到150mg。
7.根据权利要求1所述的方法，其中1-脱氧麻黄碱的给药剂量在每天1mg到150mg之间。
8.一种治疗人类认知能力损伤的患者的方法，该方法包括将有效剂量的选自1-安非他明、1-脱氧麻黄碱、或者两者的混合物中的一种安非他明组合物，对患有伴随多发性硬化症的认知能力损伤的人进行给药的步骤。
9.根据权利要求8所述的方法，其中给药的是1-安非他明，并且该1-安非他明是作为安非他明组合物的一种成分给药的，该组合物包含和整个安非他明用量比为至少80摩尔百分数的1-安非他明。
10.根据权利要求8所述的方法，其中给药的是1-脱氧麻黄碱，并且该1-脱氧麻黄碱的给药是作为组合物的一种成分给药的，该组合物包含和整个安非他明用量比为至少80摩尔百分数的1-脱氧麻黄碱。
11.根据权利要求8所述的方法，在对病人给药安非他明药物后，注意力、执行控制操作、反应时间、学习能力、信息处理能力、概念化能力、解决问题的能力和语言流畅能力中至少有一种会改善。
12.根据权利要求8所述的方法，其中给药的是1-安非他明，剂量在每天1mg到150mg之间。
13.根据权利要求8所述的方法，其中1-脱氧麻黄碱的给药剂量在每天1mg到150mg之间。
14.一种治疗人类认知能力损伤的方法，该方法包括将有效剂量的选自1-安非他明、1-脱氧麻黄碱、或者两者的混合物中的一种安非他明组合物对患有伴随脑动脉瘤的认知能力损伤但同时记忆力、注意力和学习能力没有损伤的病人给药的步骤。
15.根据权利要求14所述的方法，其中脑动脉瘤是前联络动脉脑动脉瘤。
16.一种治疗人类认知能力损伤的方法，该方法包括将有效剂量的选自1-安非他明、1-脱氧麻黄碱、或者两者的混合物中的一种安非他明组合物对患有伴随脑力迟钝的认知能力损伤并同时记忆力、注意力和学习能力没有损伤的病人给药的步骤。
17.根据权利要求16所述的方法，其中在对病人给药安非他明药物后，注意力、执行控制操作、反应时间、学习能力、信息处理能力、概念化能力、解决问题的能力和语言流畅能力中至少有一种会改善。
18.一种治疗人类认知能力损伤的方法，该方法包括对患有伴随帕金森病的认知能力损伤的病人使用有效剂量的安非他明的步骤，其中安非他明用作组合物的一种成分，该组合物中含有安非他明，并可选地含有脱氧麻黄碱，其中该组合物中的安非他明和脱氧麻黄碱总量的至少85摩尔百分数是1-安非他明，并且其中病人的记忆力、注意力和学习能力没有损伤。
19.根据权利要求18所述的方法，在对病人给药安非他明后，执行控制操作、反应时间、信息处理能力、概念化能力、解决问题的能力和语言流畅能力中至少有一种会改善。
20.一种治疗人类认知能力损伤的方法，该方法包括对患有伴随帕金森病的认知能力损伤的病人使用有效剂量的脱氧麻黄碱的步骤，其中脱氧麻黄碱是用作组成物的一种成分给药的，该组合物中含有脱氧麻黄碱，并可选地安非他明，其中组合物的安非他明中的脱氧麻黄碱总量的至少85摩尔百分数是1-脱氧麻黄碱，其中病人的记忆力、注意力和学习能力没有损伤。
21.一种治疗人类记忆力损伤的方法，该方法包括将有效剂量的选自1-安非他明、1-脱氧麻黄碱、或者两者的混合物的一种安非他明组合物对患有伴随慢性疲劳综合症的记忆力损伤的病人给药的步骤。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，在对病人给药安非他明药物后，短期记忆、长期记忆、记忆固化、工作记忆、程序性记忆和陈述性记忆中至少有一种会改善。
23.一种治疗人类认知能力损伤的方法，该方法包括将有效剂量的选自1-安非他明、1-脱氧麻黄碱、或者两者的混合物中的一种安非他明组合物对患有伴随慢性疲劳综合症的认知能力损伤的病人给药的步骤。
24.根据权利要求23所述的方法，其中在对病人给药安非他明后，注意力、执行控制操作、反应时间、学习能力、信息处理能力、概念化能力、解决问题的能力和语言流畅能力中至少有一种会改善。
25.一种治疗人类记忆力损伤的方法，该方法包括将有效剂量的选自1-安非他明、1-脱氧麻黄碱、或者两者的混合物中的一种安非他明组合物对患有伴随慢性疲劳综合症的记忆力损伤的病人给药的步骤。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，在对病人给药安非他明后，短期记忆、长期记忆、记忆固化、工作记忆、程序性记忆和陈述性记忆中至少有一种会改善。
27.一种治疗人类认知能力损伤的方法，该方法包括将有效剂量的选自1-安非他明、1-脱氧麻黄碱、或者两者的混合物中的一种安非他明组合物对患有伴随纤维肌痛综合症的认知能力损伤的病人给药的步骤。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，在对病人给药安非他明后，注意力、执行控制操作、反应时间、学习能力、信息处理能力、概念化能力、解决问题的能力和语言流畅能力中至少有一种会改善。
29.一种治疗人类记忆力损伤的方法，该方法包括将有效剂量的选自1-安非他明、1-脱氧麻黄碱、或者两者的混合物中的一种安非他明组合物对患有接受化学治疗疗法的伴随性记忆力损伤的病人给药的步骤。
30.一种治疗人类认知能力损伤的方法，该方法包括将有效剂量的选自1-安非他明、1-脱氧麻黄碱、或者两者的混合物中的一种安非他明组合物对患有伴随脑损伤的认知能力损伤并同时记忆力、注意力和学习能力没有损伤的病人给药的步骤。
31.根据权利要求30所述的方法，其中脑损伤是创伤性脑损伤。
32.一种治疗人类认知能力损伤的方法，该方法包括将有效剂量的选自1-安非他明、1-脱氧麻黄碱、或者两者的混合物中的一种安非他明组合物对患有伴随中风的认知能力损伤并同时记忆力、注意力和学习能力没有损伤的病人的给药步骤。
33.一种治疗人类认知能力损伤的方法，该方法包括将有效剂量的选自1-安非他明、1-脱氧麻黄碱、1-苏氨酸-哌醋甲酯，d-苏氨酸-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托莫西汀，莫达芬尼或者以上药物的混合物中的安非他明组合物，在一个或多个选自病人接受草莓碱胆碱受体拮抗剂以前、同时、以后的时间点给药，从而由于接受草莓碱胆碱受体拮抗剂后所导致的记忆损伤至少部分地被削弱。
34.根据权利要求30所述的方法，其中草莓碱胆碱受体拮抗剂至少是阿托品、东莨菪碱、后马托品和苯琥胺中一个。
35.根据权利要求33所述的方法，其中至少对病人施用选自1-安非他明、1-脱氧麻黄碱中的一种药物。
36.根据权利要求33所述的方法，其中1-安非他明是作为组合物的一种组分给药的，其中和整个安非他明用量比，包含至少80摩尔百分数的1-安非他明，同时，1-脱氧麻黄碱也是作为组合物的一种组分给药的，和组合物中的整个脱氧麻黄碱用量比，包含至少80摩尔百分数的1-脱氧麻黄碱。
37.一种治疗人类认知能力损伤的方法，该方法包括将有效剂量的选自1-安非他明、1-脱氧麻黄碱、1-苏氨酸-哌醋甲酯，d-苏氨酸-哌醋甲酯，哌醋甲酯，阿托莫西汀，莫达芬尼或者以上药物的混合物中的安非他明组合物，在一个或多个选自病人接受草莓碱胆碱受体拮抗剂以前、同时，以后的时间点给药，从而使接受草莓碱胆碱受体拮抗剂所导致的记忆损伤至少部分地被削弱。
38.根据权利要求37所述的方法，其中草莓碱胆碱受体拮抗剂至少是阿托品、东莨菪碱、后马托品和苯琥胺中一个。
39.根据权利要求37所述的方法，其中至少对病人施用1-安非他明、1-脱氧麻黄碱中的一种药物。
40.根据权利要求31所述的方法，其中1-安非他明是作为组合物的一种组分使用的，其中，和整个安非他明用量比，包含至少80摩尔百分数的1-安非他明，同时，1-脱氧麻黄碱是作为组合物的一种组分使用的，和整个脱氧麻黄碱用量比，包含至少80摩尔百分数的1-脱氧麻黄碱。
全文摘要
采用安他非明化合物治疗认知损伤和改善认知。在一个实施方案中，这个方法包括服用一种1－安他非明化合物。在其他的实施方案中，这个方法包括服用一种1－脱氧麻黄碱化合物。
文档编号A61K31/135GK1826105SQ200480021116
公开日2006年8月30日 申请日期2004年5月21日 优先权日2003年5月23日
发明者梅尔·H·爱泼斯坦, 克杰坦·A·威格, 兰德尔·C·卡彭特, 穆尔·H·阿诺德 申请人:森蒂有限公司