专利名称：用于麻醉用途的氟代醚化合物的稳定的药物组合物，用于稳定氟代醚化合物的方法，稳定 ...的制作方法
技术领域：
本发明的目的是稳定氟代醚化合物抗酸性物质引起的降解。
尤其，本发明涉及稳定具有麻醉特性的氟代醚化合物，和用于麻醉用途的氟代醚化合物的稳定的药物组合物。使用的稳定剂选自合适的药物化合物，而且用于制备稳定的药物组合物。本发明还描述了，一种用于阻止氟代醚化合物降解的方法，和稳定剂用于阻止氟代醚化合物降解的用途，所述的降解由酸性物质引起。
本发明涉及的具有麻醉特性的氟代醚化合物，包括七氟醚，地氟醚，异氟烷，安氟醚和甲氧氟烷。这些氟代醚化合物中，本发明尤其适用于七氟醚。
根据本发明的范围，酸性物质指呈现酸性特性的物质，尤其指酸性特性的金属杂质，其在各种情形中可与氟代醚化合物如七氟醚接触。
背景技术：
氟代醚化合物的分解是一种少见的现象，一般起源于结合呈现与这些化合物相关的反应性模式或特性的物质。
分解类型中，已知由CO2(二氧化碳)吸收剂引起的氟代醚化合物七氟醚的降解通常用于该产物的汽化循环。这些CO2吸收剂是相对强的碱如“钠钙石灰”(由氢氧化钙，氢氧化钠和氢氧化钾组成)，和“钡钙石灰(baralime)”(由氢氧化钙和氢氧化钡组成)的例子，两种吸附剂的含水量为14％到19％，以提供有效的和高效的CO2吸收。降解机制包括通过这些碱从七氟醚中除去酸性质子，形成称为化合物A的烯烃(2-(氟代甲氧基)-1，1，3，3，3-五氟-丙烯)，其是强烈争论的主题，由于它在人类中可能的坏死毒性[Royal College OfAnesthetics Newsletter-January 2000，Issue no.50 pg.287-289]。
为了避免这种由通常的CO2吸附剂导致的降解，在开放循环中应用七氟醚和使用低通量蒸汽成为对专家和麻醉学家使用这种麻醉剂的通常的建议。
此外，七氟醚的降解，而且可能形成大量的化合物A，刺激了能避免这种降解的CO2吸附剂的开发，其例子是AMSORB[J.M.Murrayet al，″Amsorb-a new carbon dioxide absorbent for use inanesthetic breathing systems″-Anesthesiology 1999]。
除了存在CO2吸附剂时七氟醚的降解机制，仅仅与麻醉过程中该产物的汽化循环相关的高概率事件之外，确定了第二种降解机制，其是存在与这种物质接触的路易斯酸时的结果。尽管这种机制覆盖了呈现-C-O-C-F基团的任何氟代醚化合物，七氟醚证明对这种降解尤其敏感。
图1呈现了文献WO 98/32430中建议的由路易斯酸催化的七氟醚(S)的降解机制。在该建议的机制中，七氟醚的降解由存在于用作七氟醚包装的玻璃瓶的组合物中的路易斯酸(LA)所催化。
从化学上来分析，玻璃由硅酸盐组成，而且除了别的物质以外，包含少量的氧化铝。玻璃制造以后，对玻璃进行处理以钝化它的表面，其意思指不暴露结合于硅石的游离羟基。然而，这种羟基的暴露可由玻璃表面存在的缝或损耗引起，其可在任何制造步骤中或在这种材料的防腐处理期间引起。这些结合于硅石的羟基，如果暴露，就与七氟醚接触而导致七氟醚的降解。
图1中证实的七氟醚降解的复杂机制导致毒性挥发物质的形成，其中氢氟酸或它与玻璃反应产生的其它化合物，SiF4(四氟化硅)，两个都是极其腐蚀呼吸道的物质。
更进一步地根据图1中说明的机制，推断它是一个链机制是可能的，其中降解产物，尤其是氢氟酸，通过图2中说明的反应而腐蚀玻璃的完整性(G)，使更多路易斯酸暴露于表面上(LA)，其将与重启降解机制的一个新的七氟醚分子反应。
目前可用的吸入麻醉剂中，七氟醚呈现了较好的被医学专家和他们的患者接受的指标。自从它于1990年在日本投放市场以来，这种麻醉剂一直呈现逐渐增加的应用，由于它的质量优于其它吸入麻醉剂，主要由于它的令人愉快的和无刺激的气味以及在成人和儿童中较快的诱导和恢复麻醉。
自从它投放市场以来，该产品以玻璃包装销售，玻璃包装是几种吸入麻醉剂的选择包装。因为在存在催化量的结合于表面的路易斯酸时，玻璃的质量几乎是不可能控制的，所以开发用于稳定七氟醚的稳定组合物或方法对于以这种包装有前途的销售是很重要的。
具有充当路易斯酸的特性的物质类别是非常广泛和宽阔的。根据路易斯理论，酸相当于一种具有能接受电子对而形成共价键的空轨道的物质。总之，酸是电子对的受体，而碱是电子对的供体[John B.Russel-Quimica Geral-1982 pg.395]。由于可归入路易斯类别如酸类的材料的覆盖度，玻璃不仅代表了对七氟醚稳定性的潜在风险，而且代表了七氟醚可能接触的几种其它包装，容器或材料。
曾有一些论述七氟醚产生的溶液的降解到路易斯酸引起的最终降解的参考文献。例如，文献WO 98/32430描述了利用路易斯酸抑制剂来避免七氟醚降解。该专利描述了，利用水来避免七氟醚的降解，水优选以150ppm到1,400ppm的浓度应用，也即，相对于七氟醚的重量，水的重量百分比为0.0150％到0.1400％。进行的实验使用大量的路易斯酸，以证明通过使用水对七氟醚降解的抑制。
尽管文献WO 98/32430按照推测表明水对七氟醚降解的抑制，实际上该试剂没有证明是高效的，甚至当以推荐量用于抑制七氟醚降解时，因为产生的溶液导致HFIP(1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇)形成，其导致进一步降解，形成乙缩醛(亚甲基二醇双-六氟异丙醚)和氢氟酸。
其它为了避免七氟醚降解目的的参考文献为专利US 6.074.668，其建议了一个用于七氟醚贮存的容器。该容器由不同于玻璃的材料制成，以避免由于最终存在催化量的路易斯酸而导致根据上述机制的七氟醚降解。容器的材料是聚乙烯naftalate(PEN)，作者建议其为除玻璃外，避免七氟醚降解和由于外科手术中心(外科手术)中可能的事故造成的容器破碎的最合适的材料。聚乙烯naftalate是具有麻醉剂更加不能渗透的塑料外观的材料，而且可用作玻璃代用品用于麻醉剂的贮存。这种材料作为包装的主要缺点是它的高价格和目前缺乏重复利用它的方法。
由于文献中很少参考文献提出解决用于麻醉用途的氟代醚化合物，尤其是七氟醚的降解问题的方法，因此需要开发足够高效的方法以稳定该化合物，并控制它由酸性物质引起的降解。
其它参考文献建议使用其它材料的包装，因为塑料材料存在一些不便，例如，它对挥发物的渗透性。该领域的选择是特殊的塑料或聚合材料如专利US 6.074.688中描述的那些材料，其除了昂贵的价格以外，它们不能重复利用而导致污染的废物，与由玻璃制成的包装相反，其可容易地重复利用是生态上合适的选择。这些材料的其它缺点是乙醛迁移的可能性，乙醛是由于材料加热以及由于含有聚乙烯聚合物的包装的某些降解机制，在包装挤压工艺期间产生的物质。
SevoFlo产品的EMEA(评估医药产品的欧洲机构)专题论文中，描述了聚乙烯naftalate(PEN)包装中乙醛产生的七氟醚污染的潜在风险。
除了那些不便之外，这些材料还可以分类为路易斯酸，或可以在任何制造阶段或操作期间被路易斯酸污染，当路易斯酸与七氟醚接触时，其可启动七氟醚降解机制。
文献WO 98/32430中描述的方法，其建议水作为七氟醚降解的抑制剂，没有证实能确保适当地抑制该化合物的降解，因为观察到的HFIP(1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇)的形成是不能充分抑制该机制以确保不形成其它的降解副产物，也即氢氟酸的可信证据。除了得到该文献支持的证据以外，Wallin et al.[R.F.Wallin，B.M.Regan，M.D.Napoli，I.J.Stern Anesthesia and Analgesia 1975，54(6)，758]报道的七氟醚降解也是已知的，其描述了在水中，该化合物进行了轻微的但是可测量的水解。HFIP形成和关于七氟醚水解的信息表明七氟醚降解机制中也可能涉及水，这使其成为用作这种麻醉剂降解的可靠抑制剂的不合适的物质。
发明内容
为了克服现有技术的所有不便，本发明描述了一种稳定的麻醉剂组合物，其含有氟代醚化合物如七氟醚，和一种有效量的至少一种选自多元醇和饱和的环醇的稳定剂。其中本发明中用作稳定剂的合适的多元醇是丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇和1，3-丁二醇。用于本发明的合适的饱和环醇的例子是薄荷醇。
经鉴定化合物七氟醚(CAS 28523-86-6)的化学名称为氟甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙醚，其分子量为200.06，分子式是C4H3F7O，结构式如图1中由字母S表示的结构式。
经鉴定丙二醇的化学名称为1，2-丙二醇(CAS 57-55-6)。
聚乙二醇(CAS 25322-68-3)相应于通式H(OCH2CH2)nOH的聚合物，其中n等于或大于4。一般，每个聚乙二醇后面有对应于它的平均分子量的数字。
经鉴定甲基戊二醇的化学名称为2-甲基-2，4-戊二醇(CAS107-41-5)。
经鉴定1，3-丁二醇的化学名称为1，3-丁二醇(CAS 107-88-0)。
经鉴定薄荷醇的化学名称为(1α，2β，5α)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己醇(CAS 89-78-1)。
可通过添加有效量的稳定剂到氟代醚化合物如七氟醚中，或通过添加氟代醚化合物如七氟醚到稳定剂中，以防止氟代醚化合物如七氟醚被酸性物质降解，来制备本发明的药物组合物。本发明的酸性物质指酸性特性的物质，尤其指酸性特性的金属杂质，其在各种情形中可与氟代醚化合物如七氟醚接触。
本发明还描述了一种用于使氟代醚化合物，尤其是用于麻醉用途的氟代醚化合物如七氟醚稳定的方法，其包括添加有效量的稳定剂到氟代醚化合物如七氟醚中，或使有效量的稳定剂与氟代醚化合物如七氟醚接触，以阻止氟代醚化合物的降解。在用于本发明建议的稳定方法的合适稳定剂中，多元醇和饱和的环醇是指定的。在用于本发明方法，尤其是建议用于稳定七氟醚的合适多元醇中，丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇、1，3-丁二醇或其混合物是指定的。在用于本发明的合适的饱和环醇中，薄荷醇是指定的。
根据本发明，可使用如选自丙二醇、聚乙二醇、1，3-丁二醇、甲基戊二醇或其混合物的多元醇，和饱和的环醇如其中的薄荷醇等物质来稳定氟代醚化合物如七氟醚。这些物质完全防止HFIP，HF以及七氟醚的其它降解产物的形成，能非常高效的保护七氟醚免受酸性特性的反应性物质的作用。
本发明更进一步描述了含有七氟醚的麻醉剂组合物，由于添加了稳定剂物质如多元醇和饱和的环醇，七氟醚在存在酸性物质时不降解。本发明还描述了制备七氟醚的稳定麻醉剂组合物的方法。
本发明的药物组合物包含按相对于稳定剂的重量计任意量的七氟醚。为了用作吸入麻醉剂，药物组合物优选含有按最终组合物重量计浓度为95％到99.999％的七氟醚。本发明的药物组合物中添加的稳定剂是在存在具有酸性特性的反应性物质时，能防止七氟醚降解的物质。该稳定剂选自多元醇和饱和的环醇。在用作本发明稳定剂的合适的多元醇中，丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇、1，3-丁二醇或其混合物是指定的。在用于本发明的合适的饱和环醇中，薄荷醇是指定的。
用于氟代醚化合物，尤其是用于七氟醚的稳定剂，以相对于七氟醚的重量，按重量计0.001％直至它在七氟醚中达到饱和水平，也即它在七氟醚中保持溶解的最大浓度使用。达到饱和的稳定剂的量取决于稳定剂和温度，而且根据其在这些物质中的溶解模式可以较高。这是例如聚乙二醇400的情形，其易溶解于七氟醚。通常，本发明的稳定剂优选的使用量为，相对于七氟醚的重量，按重量计0.001％到5％。不过，较高量的稳定剂也在本发明的范围内，因为任何含量的稳定剂都促进物质靶的稳定。
在稳定氟代醚化合物七氟醚的合适的多元醇中，选择丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇和1，3-丁二醇。这些物质是用于药物组合物的合适的药物赋形剂，而且它们的毒理学数据是熟知的。如前面所引用的，稳定剂的含量范围是按重量计0.001％直到它在七氟醚中达到饱和的水平。在丙二醇的特定情况中，它在七氟醚中达到饱和的水平为大约2.5％，而聚乙二醇400易溶于七氟醚。因此，一般来说，多元醇优选的使用量为相对于七氟醚的重量，按重量计0.001％到5.0％。
在稳定七氟醚的合适的饱和环醇中，优选的是薄荷醇。该物质是用于药物组合物的合适的药物赋形剂，而且它的毒理学数据是熟知的。如前面所引用的，这种稳定剂的含量范围是按重量计0.001％直到它在七氟醚中达到饱和的水平，也即大约6.8％，优选的使用量范围为相对于七氟醚的重量，按重量计0.001％到5.0％。
用于本发明的稳定剂证明能以任何使用量非常高效的阻止七氟醚降解。在吸入麻醉剂中，麻醉剂的纯度是尤其重要的，因为大量不同物质的存在可导致用于汽化和施用麻醉剂的机器中不合乎需要的作用，如循环中残余物的沉积，或甚至需要产品汽化情况中的专用机器校准。
因此，在本发明最优选的变体中，用于阻止七氟醚被酸性物质降解的稳定剂的量为10ppm到2,000ppm(相对于七氟醚，稳定剂按重量计为0.001％到0.200％)。
要强调的一个重要因素是，相对于它的浓度，稳定剂物质的特性，因为根据失活类型和在介质中的降解的浓度，它在终产物中的浓度可在终产物贮存期间降低。稳定剂通过消除或灭活有害物质而起作用达到被稳定试剂的稳定性，在本发明的情况中，被稳定试剂是氟代醚化合物如七氟醚。稳定剂效率与其对降解的亲合力直接相关，该亲合力必须超过待稳定物质对相同降解的亲合力几倍。
用于稳定本发明七氟醚的方法包括添加有效量的稳定剂到七氟醚中，或使有效量的稳定剂与七氟醚接触，以完全防止HFIP和HF的形成。几种方法可用于建议的稳定方法，但是是有利的，而且优选的实用方法是导致形成均匀混合物，而且在稳定剂与七氟醚之间定量建立。在用于本发明建议的稳定方法的合适的稳定剂中，多元醇和饱和环醇是指定的。在用于本发明稳定方法的合适的多元醇中，丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇、1，3-丁二醇或其混合物是指定的。在用于本发明的合适的饱和环醇中，薄荷醇是指定的。
一般来说，稳定剂可在其制备的任何阶段添加到七氟醚中，例如，在产品大量地贮存和转运的工业包装中，在用于填充制成的药物产品的机器的储存器中，在装满最终的药物组合物的瓶中，最后，在七氟醚操作的任何阶段。
优选地，在产品包装以前，通过定量测量仪器，将稳定剂添加到七氟醚中，以确保相对于待稳定的七氟醚的含量，添加合适量的稳定剂，而且形成均匀混合物。
可选择地，根据用于稳定七氟醚的建议的方法，在贮存容器充满七氟醚之间，将稳定剂添加到贮存容器中。
为了避免在前的未稳定的氟代醚化合物如七氟醚暴露于可能存在酸性物质的表面，本发明的稳定方法建议用稳定剂通过各种方法处理未被稳定的氟代醚化合物，以消除或灭活最终痕量的酸性物质。在该方法的一个变体中，通过用稳定剂漂洗容器或接受器，使稳定剂与容器或接受器例如玻璃，塑料，钢或其它材料的瓶子接触。根据稳定剂的物理特性，它可以喷雾，汽化或洒到贮存七氟醚的瓶子或接受器的内表面上，在其内表面上形成膜。
大部分包装材料由具有酸性特性的物质或这些物质的混合物组成。当包装材料不含这种物质时，氟代醚化合物可以在操作的任何阶段接触它们。因为七氟醚的降解是仅仅由存在催化量的酸性物质启动的一个链机制，所以七氟醚暴露于这种物质会有损于它的稳定性。因此，本发明提供了阻止氟代醚化合物如七氟醚被酸性物质降解的方法，它足以用于储存七氟醚的任何种类的包装中。
因为催化量的酸性杂质物质的存在会不利于七氟醚，所以一个安全措施是仅仅使用含有稳定剂的七氟醚。因此，在其它的变体中，本发明用于稳定包装在不仅是玻璃的而且是塑料材料，钢，树脂，聚合物，最后，任何可能具有酸性杂质的材料的包装容器中的，或者在加工，贮存，转运，防腐处理，操作，等等期间可能已经与具有酸性特性的物质接触的七氟醚。
本发明证实了，如多元醇和饱和环醇等物质具有重要的性能，而且能发挥阻止七氟醚被酸性物质降解的作用，其中相对于建议水作为稳定剂的现有技术，改良在于存在酸性物质时，阻止HFIP和HF以及七氟醚的其它降解产物的形成。
本发明取得的发展引入了一类新物质，其呈现对化合物的稳定性能，所述化合物如七氟醚，及其它当与具有酸性特性的物质接触时，会遭受相同的有害作用的类似氟代醚化合物。
本文献的实施例中显示的比较研究证明了本发明中所述的化合物在防止氟代醚化合物七氟醚降解中的能力，本发明中所述的化合物提供的防止作用比如文献WO 98/32430中所述的水提供的防止作用更有效。
并且根据实施例中所示的研究，优选针对氟代醚化合物七氟醚的研究，证实了本发明不局限于无水七氟醚的稳定。
“含有水作为稳定剂的七氟醚”样品暴露于具有酸性特性的物质如氧化铝的分析结果证实，稳定不是有效的，因为HFIP形成与氟化物含量增加证实了样品降解，这表明水稳定的较低潜力。
含有本发明稳定剂的湿样没有降解，表明这些物质稳定的高潜力。
如前面所引用的，实施例中所示的研究证实，溶于水的七氟醚进行了轻微的但是可测量的水解。本发明的化合物完全防止了降解，因为HFIP与氟化物含量没有增加。
根据本发明，建议用于稳定七氟醚的化合物在稳定含水量超过20ppm的七氟醚中也是高效的，当用于含水量为直到它的饱和水平的大约1400ppm(0.14％)的湿七氟醚时，是高效的稳定剂。
本发明的范围没有限制，以便提供一种七氟醚与具有类似化学特性的氟代醚化合物的有效的稳定，其不仅适用于组合物，而且适用于制备或者贮存七氟醚或氟代醚化合物的不同溶液中。
接着，对本文献中引用的附图进行简要描述图1存在结合于表面的路易斯酸(LA)时，七氟醚(S)的降解图解，同时形成衍生物1，2，3和乙缩醛；图2氢氟酸(HF)与完好的玻璃表面(V)的反应图解，更多的路易斯酸暴露于表面上(LA)；图3缺乏氧化铝时，60℃加热22小时之后，无水七氟醚(含水量＝20ppm)的色谱图；图4存在每毫升七氟醚1mg氧化铝时，60℃加热22小时之后，无水七氟醚(含水量＝20ppm)的色谱图；图5存在氧化铝时，七氟醚的降解图解；图6样品在60℃加热72小时之后，关于七氟醚被氧化铝降解时(每毫升七氟醚1mg氧化铝)，水对七氟醚稳定性的影响；图7存在每毫升七氟醚1mg氧化铝时，60℃加热22小时之后，含有50ppm丙二醇的无水七氟醚的色谱图；图8样品于60℃加热22小时之后，关于七氟醚被氧化铝降解时(每毫升七氟醚1mg氧化铝)，丙二醇对七氟醚稳定性的影响；图9样品于60℃加热22小时之后，关于七氟醚被氧化铝降解时(每毫升七氟醚1mg氧化铝)，丙二醇对HFIP杂质含量的稳定性的影响；
图10样品于60℃加热22小时之后，关于七氟醚被氧化铝降解时(每毫升七氟醚1mg氧化铝)，薄荷醇对HFIP杂质含量的稳定性的影响；图11在缺乏或存在每毫升七氟醚1mg氧化铝时，样品于60℃加热22小时之后，比较含有50ppm丙二醇或50ppm PEG 400的无水七氟醚(大约20ppm水)的平均总杂质值。
图12相对于“0”，其对应于缺乏氧化铝时，60℃加热22小时之后，含有50ppm水的七氟醚样品所获得的结果，存在每毫升七氟醚1mg氧化铝时，样品于60℃加热22小时之后，比较含有50ppm水、丙二醇、PEG 400或薄荷醇的七氟醚的降解产物。
本发明将通过以下的包括或由本发明衍生的几种应用和可能性的示例性实施例进行详细描述，然而并非穷举。虽然下面的实施例的组合物和方法是对于它的优选变体的描述，但是对于本领域技术人员来说，显然可以进行若干改变而不背离本发明的范围。
具体实施例方式
在下列实施例中，添加2μL甲苯(内部标准)到10mL所研究的七氟醚样品中，通过气相色谱法进行所有的分析。每个分析都进行双份，而且对获得的每个色谱计算每种杂质面积/甲苯面积的比率。表中所示的值表示获自双份色谱分析的平均比率。
实施例1.酸性物质对七氟醚的降解。
该引导性研究的目的是选择用于下面使用稳定剂物质的研究中的应力条件。
例如，当使无水七氟醚样品与氧化铝(Al2O3)接触时，并于60℃加热22小时，可以观察到酸性物质对七氟醚的降解。
用于该测试的七氟醚预先用分子筛进行干燥，达到含水量为20ppm。添加20mL无水七氟醚到容量为100mL的两个III型玻璃瓶中，添加20mg氧化铝到其中1个瓶子中，最终达到每毫升七氟醚1.0mgAl2O3。两个瓶子都用塞和螺旋金属帽密封，并在烘箱中于60℃加热22小时。该阶段以后，使用内部标准添加法(甲苯)，通过气相色谱法对样品进行双份分析。图3显示了没有氧化铝加热的无水七氟醚样品的色谱，在该情况中没有观察到降解。通过气相色谱法监测七氟醚的降解产物，如图4所示，在含有氧化铝的七氟醚样品中，加热以后存在大量的HFIP，乙缩醛，2，5，7和8。
图5显示了在氧化铝的作用下，七氟醚的降解图解，表明有观察和监测到的杂质。
因为活化铝土的使用量足以引起七氟醚的显著降解，所以在该研究中使用这种量以选择用于七氟醚的稳定剂。
实施例2.水对七氟醚稳定性的影响。
该实施例显示了关于水对七氟醚稳定性影响的研究。根据文献WO98/32430，存在于七氟醚中的150ppm到1400ppm的含水量将确保它抑制降解产物形成的稳定性。
使用用分子筛干燥的七氟醚进行该研究，以达到20ppm的初始含水量。当存在水时，与氧化铝接触，从含有不同含水量的，用或不用氧化铝处理的七氟醚样品评估七氟醚的保护或降解程度，其中该处理按每毫升七氟醚1mg氧化铝的比例进行。制备样品，并置于III型玻璃瓶中，而且瓶子用塞和螺旋金属帽进行密封。
将样品置于两种应力条件下，即在烘箱中于60℃加热进行22小时的循环，和进行72小时的另一个循环。
下面的表1显示了样品的色谱分析结果表1
1每种杂质面积/甲苯(内部标准)面积比率的平均总和；2HFIP面积/甲苯面积比率的平均值。
与存在水和氧化铝时表中的结果一致，总的杂质和HFIP值随研究的不同变化相当大。虽然该结果表明了仅仅600ppm的水就启动了抑制氧化铝对七氟醚的降解，但是该结果还表明相对评估了剩余的HFIP获得的值。
图6显示了在更高的应力条件下，七氟醚降解的平均产物的发展。与结果一致，在含有100ppm水的样品中观察到的七氟醚降解高于含有20ppm水的样品中的七氟醚降解，其表明水对发生七氟醚降解可能是重要的，水在酸性条件下参与七氟醚的降解机制，而不仅仅是如专利WO 98/32430中所描述的稳定剂。如通常在许多有机反应中发生的，较高浓度的水明显抑制七氟醚的分解。同时，如Wallin et al.[R.F.Wallin，B.M.Regan，M.D.Napoli，I.J.Stern Anethesia andAnalgesia 1975，54(6)，758]所述，水中的七氟醚经受了缓慢但是可测量的水解，这是一个证据，支持了在促进七氟醚降解的一些机制中可能涉及水的假设，而且在本研究中获得的结果观察到了该现象。
实施例3.添加多元醇或饱和环醇来稳定七氟醚抗氧化铝对其的降解。
在该实施例中，使用多元醇和饱和环醇来防止氧化铝对七氟醚的降解。每组中选择的物质分别为丙二醇和薄荷醇。
制备含有0，50，200，600，1000和1400ppm稳定剂的样品。用于制备这些样品的七氟醚预先用分子筛进行干燥，以获得含量为20ppm的水。该研究包括使七氟醚与酸性物质接触，通过60℃加热22小时使样品处于应力中，并在应力之后通过比较评估七氟醚的色谱纯度。使用活化铝土作为酸性物质，以每毫升七氟醚1mg活化铝土的恒定用量。
将20mL含有确定量的稳定剂(0，50，200，600，1000和1400ppm)的测试七氟醚和20mg氧化铝转移到容量为100mL的III型玻璃瓶中。瓶子立即用塞和螺旋金属帽密封。这些瓶子在烘箱中于60℃加热22小时。该应力以后，使用内部标准添加法(甲苯)，通过气相色谱法对样品进行双份分析。在没有氧化铝的情况下用确定量的稳定剂(0，50，200，600，1000和1400ppm)进行平行研究。
表2概述了用计划用于稳定七氟醚抗氧化铝降解的试剂丙二醇和薄荷醇进行的测试，而且在60℃ 22小时的应力以后，用和不用氧化铝获得的总杂质和单一杂质HFIP的结果。总杂质是在色谱中获得的每种杂质的面积与内部标准的面积(甲苯)之间的比率的总和，HFIP是在色谱中获得的HFIP的面积与甲苯的面积之间的比率。
表2
1每种杂质的面积/甲苯(内部标准)的面积的比率的平均总和；2HFIP的面积/甲苯的面积的比率的平均值。
表2的结果表明，在没有氧化铝的情况下，含有不同浓度稳定剂的样品的平均总杂质的值非常接近没有稳定剂所获得的值。存在氧化铝时，观察到的没有稳定剂的七氟醚高的平均总杂质值在包含丙二醇或薄荷醇作为稳定剂的样品中显著降低。图7显示，与实施例2比较，在存在氧化铝时，处于60℃ 22小时的应力以后，含有50ppm丙二醇的七氟醚没有降解，证明丙二醇是优于水的稳定剂。
实施例3.1.随着稳定剂浓度的不同七氟醚的总杂质发展。
图8的条形图显示了，60℃ 22小时的应力以后，随丙二醇浓度的不同，有或者没有每毫升1mg氧化铝时，七氟醚的平均总杂质的比较。该图表明了，丙二醇已经以50ppm的较低浓度以及所有研究的丙二醇浓度，能有效的稳定七氟醚抗氧化铝对其的降解。
有或者没有氧化铝，含有丙二醇的样品的平均总杂质没有变化，这表明它能很有效的稳定七氟醚。
薄荷醇也能有效的稳定七氟醚抗氧化铝对其的降解，而且稳定作用实际上不依赖于它的浓度，表2。尽管含有薄荷醇的七氟醚的平均总杂质稍微超过没有氧化铝所获得的值以及含有丙二醇的样品的值，而且可能注意到薄荷醇提供的稳定作用与用水观察到的稳定作用一样或更有效，表1。
实施例3.2.随着稳定剂浓度的不同杂质HFIP的发展。
图9表明了，50ppm的丙二醇足以防止七氟醚的降解，而且后续的HFIP的形成不同于用水观察到的，存在氧化铝时，甚至以260ppm的浓度，水也不能完全抑制七氟醚的降解，而且该含有氧化铝的样品显示HFIP的值高于不含氧化铝的样品观察到的HFIP值(表1)。
水提供的明显的抑制作用是相对的，因为对于没有氧化铝的样品，杂质HFIP值增加了大约10倍，这证明了七氟醚的降解。这用丙二醇没有观察到，存在或缺乏氧化铝时，丙二醇的HFIP值保持不变。
在七氟醚含有薄荷醇的情况下，图10显示随着薄荷醇浓度增加，杂质HFIP减少。
丙二醇的总的和单一杂质(分别如实施例3.1与3.2)的结果显示，存在氧化铝时，相对于没有氧化铝时的结果，丙二醇抗氧化铝降解的足够的稳定作用大体上保持不变的杂质结果。
该结果表明，丙二醇可以被认为是比水更好的稳定剂，因此能完全防止酸性物质对七氟醚的降解，以及能大体上防止HFIP的形成，HFIP是七氟醚降解的第一个产物。
实施例4.比较添加到七氟醚中的各种稳定剂的作用。
本研究比较了成适当比例的水，丙二醇和聚乙二醇对七氟醚的稳定作用，全部以50ppm的浓度应用。
表3显示了，60℃ 12小时的应力以后，含有50ppm稳定剂水，丙二醇和聚乙二醇，有和没有氧化铝的七氟醚样品的总杂质和单一杂质(HFIP)的结果。
表3
1每种杂质的面积/甲苯(内部标准)的面积的比率的平均总和；2HFIP的面积/甲苯的面积的比率的平均值。
图11显示的条形图比较了稳定剂对表3的结果表示的总杂质的作用。用多元醇如丙二醇和PEG 400，观察到了氧化铝催化的对七氟醚的降解的完全阻止。PEG 400，如丙二醇，完全阻止了HFIP的形成，与水不同，水不能抑制HFIP的形成，甚至以260ppm的浓度。
图12显示的条形图表明了随稳定剂的不同，以50ppm的固定量，产生的七氟醚降解的主要产物，如表2(薄荷醇)和表3(水，丙二醇或PEG 400)的结果所示。在含有50ppm水的样品中，伴随HFIP，乙缩醛，2和5的形成，观察到了降解，而在含有丙二醇或PEG 400的样品中，氧化铝催化的降解完全被阻止。水不能完全抑制氧化铝引起的七氟醚降解，在所有的分析中检测到，导致了杂质HFIP和乙缩醛的增加，其大规模地提高平均的总杂质结果。
实施例5.稳定七氟醚抗氧化铝的降解。杂质，分析和氟化物限度。
在该研究中，氧化铝以每毫升七氟醚1mg氧化铝的终浓度使用。制备七氟醚样品以在III型棕色玻璃瓶中存在260ppm的水或260ppm的丙二醇，而且该棕色玻璃瓶用塑料塞和螺旋金属帽密封，然后处于60℃ 22小时的应力下。
表4显示了应力以后，含有260ppm的水或丙二醇的样品的气相色谱分析结果。用丙二醇观察到完全防止了七氟醚的降解，而且含有丙二醇的产物达到了单一和总杂质的规格。然而，260ppm的水没有抑制氧化铝对七氟醚的降解，而且应力以后，含水的产物没有达到单一和总杂质的规格。
表4
1Pharmacopeial Forum USP Vol.27 n°3；2用于制备含有稳定剂的样品的无水七氟醚的初次分析结果；3PG＝丙二醇。
存在氧化铝时，含有260ppm水的样品观察到的降解增加，而且样品没有达到Pharmacopeial Forum USP，关于色谱纯度分析和测定。
在本研究中观察到的另一个重要因素是处于应力下的样品中氟化物的量。表5显示了用于该测试的无水七氟醚的结果，以及处于该应力条件下的样品的结果表5
1Pharmacopeial Forum USP Vol.27 n°3；2用于制备含有稳定剂的样品的无水七氟醚的初次分析结果；3PG＝丙二醇。
与表5一致，氟化物的定量分析显示了用水作为稳定剂的样品的结果较高。在这种受到应力的样品中，氟化物的量比应力之前分析的原始样品高339倍，比通过该方法得到的最高限度高8倍，其证明氟化物危险的降解，以及水作为七氟醚降解的抑制剂是无效的。不同地，存在氧化铝时，含有260ppm丙二醇的七氟醚样品没有显示任何降解，而且达到了Pharmacopeial Forum vol 27 n°3中所述的规格，包括氟化物的含量，与原始样品相比较，没有呈现变化。
实施例6.使用多元醇对湿七氟醚的稳定。
该研究举例说明了多元醇在阻止湿七氟醚降解中的稳定能力。实施例5中验证了水作为稳定剂时七氟醚的降解加重。该研究的目的是，证明多元醇，例如，丙二醇对潮湿七氟醚的稳定，以阻止酸性物质对七氟醚的降解。
氧化铝以每毫升七氟醚1mg氧化铝的终浓度使用。制备七氟醚样品以在III型棕色玻璃瓶中存在260ppm的水或260ppm的水与260ppm的丙二醇的混合物，该棕色玻璃瓶用塑料塞和螺旋金属帽密封，然后处于60℃ 22小时的应力下。
进行该研究以检验在七氟醚湿样中观察到的丙二醇抗降解的稳定能力。
表6中显示了样品的气相色谱分析与氟化物的限定的结果表6
1Pharmacopeial Forum USP Vol.27 n°3；2用于制备含有稳定剂的样品的无水七氟醚的初次分析结果；3PG＝丙二醇。
根据以前的研究，当水以260ppm使用时，水提供的抗氧化铝对七氟醚降解的保护作用是不充分的。
在本研究中，我们可以认可丙二醇的效力不仅提供了对抗由酸性物质催化的无水七氟醚降解的有效保护作用，而且有效保护了湿七氟醚，其显示了水对丙二醇的稳定能力没有干扰。
这里显示用于证明本发明功效的研究，只是示例性的，而不是为了限制本发明的范围，其适用于用作麻醉剂的各种氟代醚化合物，如在说明书的前面简述的。
权利要求
1.稳定的药物组合物，其特征在于包含一定量的选自七氟醚，去氟烷，异氟烷，恩氟烷与甲氧氟烷的氟代醚化合物，与至少一种稳定剂，该稳定剂以足以稳定提及量的氟代醚化合物直到它的饱和水平的量使用，该稳定剂是选自丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇与1，3-丁二醇的多元醇，或饱和环醇优选薄荷醇，或其混合物。
2.权利要求1的稳定的药物组合物，其特征在于该稳定剂优选以按最终组合物的重量计0.001％到0.200％的浓度使用的事实。
3.具有麻醉特性的稳定的药物组合物，其特征在于包含一定量的七氟醚，与至少一种稳定剂，该稳定剂的使用量为足以稳定提及量的七氟醚，该稳定剂选自丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇和1，3-丁二醇，或饱和环醇优选薄荷醇，或其混合物，其中该稳定剂完全阻止降解产物1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇与氢氟酸的形成。
4.权利要求3的稳定的药物组合物，其特征在于该稳定剂优选以按最终组合物的重量计0.001％直到它的饱和水平的浓度使用的事实。
5.权利要求4的稳定的药物组合物，其特征在于该稳定剂优选以按最终组合物的重量计高达5％的浓度使用的事实。
6.权利要求3的稳定的药物组合物，其特征在于该稳定剂是丙二醇的事实。
7.权利要求6的稳定的药物组合物，其特征在于丙二醇以按最终组合物的重量计0.001％到0.200％的优选浓度使用的事实。
8.权利要求3的稳定的药物组合物，其特征在于该稳定剂是通式H(OCH2CH2)nOH的聚乙二醇的事实，其中n等于或大于4。
9.权利要求8的稳定的药物组合物，其特征在于该稳定剂优选为聚乙二醇400的事实。
10.权利要求9的稳定的药物组合物，其特征在于聚乙二醇400以按最终组合物的重量计0.001％到0.200％的优选浓度使用的事实。
11.权利要求3的稳定的药物组合物，其特征在于该稳定剂是薄荷醇的事实。
12.权利要求11的稳定的药物组合物，其特征在于薄荷醇以按最终组合物的重量计0.001％到0.200％的优选浓度使用的事实。
13.用于稳定七氟醚的方法，其特征在于使用至少一种稳定剂，该稳定剂选自丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇和1，3-丁二醇的多元醇，或饱和环醇优选薄荷醇或其混合物，其中该稳定剂完全阻止降解产物1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇与氢氟酸的形成。
14.权利要求13的方法，其特征在于该稳定剂以按最终组合物的重量计0.001％直到它的饱和水平的浓度使用的事实。
15.权利要求14的方法，其特征在于该稳定剂以按最终组合物的重量计高达5％的浓度使用的事实。
16.权利要求13的方法，其特征在于该稳定剂是丙二醇的事实。
17.权利要求16的方法，其特征在于相对于七氟醚的重量，丙二醇以按重量计0.001％到0.200％的优选浓度使用的事实。
18.权利要求13的方法，其特征在于该稳定剂是通式H(OCH2CH2)nOH的聚乙二醇的事实，其中n等于或大于4。
19.权利要求18的方法，其特征在于该稳定剂优选为聚乙二醇400的事实。
20.权利要求19的方法，其特征在于相对于七氟醚的重量，聚乙二醇400以按重量计0.001％到0.200％的优选浓度使用的事实。
21.权利要求13的方法，其特征在于该稳定剂是薄荷醇的事实。
22.权利要求21的方法，其特征在于相对于七氟醚的重量，薄荷醇以按重量计0.001％到0.200％的优选浓度使用的事实。
23.权利要求13的方法，其特征在于通过定量测量仪器添加该稳定剂的事实和导致形成稳定剂与七氟醚之间的均匀混合物。
24.权利要求13的方法，其特征在于该稳定剂用于处理七氟醚制备步骤期间使用的容器或接受器表面的事实。
25.至少一种选自多元醇与饱和环醇的稳定剂用于稳定无水氟代醚化合物的用途，其中相对于氟代醚化合物的重量，该稳定剂以按重量计0.001％直到它的饱和水平的浓度使用。
26.权利要求25的用途，其特征在于该稳定剂以按最终组合物的重量计高达5％的浓度使用的事实。
27.权利要求25的用途，其特征在于该稳定剂是选自丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇、1，3-丁二醇的多元醇或其混合物的事实。
28.权利要求27的用途，其特征在于稳定剂是丙二醇的事实。
29.权利要求28的用途，其特征在于相对于氟代醚化合物的重量，丙二醇以按重量计0.001％到0.200％的优选浓度使用的事实。
30.权利要求27的用途，其特征在于稳定剂是通式H(OCH2CH2)nOH的聚乙二醇的事实，其中n等于或大于4。
31.权利要求30的用途，其特征在于稳定剂优选为聚乙二醇400的事实。
32.权利要求31的用途，其特征在于相对于氟代醚化合物的重量，聚乙二醇400以按重量计0.001％到0.200％的优选浓度使用的事实。
33.权利要求25的用途，其特征在于该饱和环醇是薄荷醇的事实。
34.权利要求33的用途，其特征在于相对于氟代醚化合物的重量，薄荷醇以按重量计0.001％到0.200％的优选浓度使用的事实。
35.权利要求25的用途，其特征在于无水氟代醚化合物优选为七氟醚的事实。
36.至少一种选自多元醇与饱和环醇的稳定剂用于稳定氟代醚化合物的用途，该氟代醚化合物合有20ppm直到它的饱和水平的水，其中相对于氟代醚化合物的重量，该稳定剂以按重量计0.001％直到它的饱和水平的浓度使用。
37.权利要求36的用途，其特征在于该稳定剂以按最终组合物的重量计高达5％的浓度使用的事实。
38.权利要求36的用途，其特征在于该稳定剂是选自丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇、1，3-丁二醇的多元醇或其混合物的事实。
39.权利要求38的用途，其特征在于该稳定剂是丙二醇的事实。
40.权利要求39的用途，其特征在于相对于氟代醚化合物的重量，丙二醇以按重量计0.001％到0.200％的优选浓度使用的事实。
41.权利要求38的用途，其特征在于该稳定剂是通式H(OCH2CH2)nOH的聚乙二醇的事实，其中n等于或大于4。
42.权利要求41的用途，其特征在于该稳定剂优选为聚乙二醇400的事实。
43.权利要求42的用途，其特征在于相对于氟代醚化合物的重量，聚乙二醇400以按重量计0.001％到0.200％的优选浓度使用的事实。
44.权利要求36的用途，其特征在于该饱和环醇是薄荷醇的事实。
45.权利要求44的用途，其特征在于相对于氟代醚化合物的重量，薄荷醇以按重量计0.001％到0.200％的优选浓度使用的事实。
46.权利要求36的用途，其特征在于含水量为20ppm直到它的饱和水平的氟代醚化合物优选为七氟醚的事实。
47.权利要求1的稳定的药物组合物在人类与兽医麻醉中的用途。
48.权利要求3的稳定的药物组合物在人类与兽医麻醉中的用途。
49.在室温下为液体的，选自丙二醇、聚乙二醇、1，3-丁二醇的多元醇或其混合物的用途，用于通过选自漂洗，喷洒，汽化与喷雾作用的方法，处理将与氟代醚化合物如七氟醚接触的容器或接受器表面，以使最终痕量的酸性物质失活。
全文摘要
本发明的目的是稳定氟代醚化合物抗酸性物质的降解。所提议的稳定剂选自丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇与1，3－丁二醇，和饱和环醇优选薄荷醇，而且用于制备氟代醚化合物的稳定的药物组合物。用于稳定氟代醚化合物的方法，而且描述了稳定剂用于阻止氟代醚降解的用途。
文档编号A61K9/00GK1997360SQ200480021133
公开日2007年7月11日 申请日期2004年8月20日 优先权日2003年9月10日
发明者O·帕切克, E·鲁索, V·鲁索, J·A·马丁斯, M·A·伯克曼, S·罗萨托 申请人:克里斯泰利亚化学药物产品有限公司