专利名称：阿魏酸钠制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种阿魏酸钠制剂及其制备方法，特别是涉及治疗心脑血管疾病的药物制剂及其制备方法。
背景技术：
心脑血管疾病是导致人类死亡的第一病种，随着社会生活水平的提高以及人口的老龄化，心脑血管疾病药物的研究成为药物开发的热点。动脉粥样硬化是动脉硬化血管中常见而重要的一种疾病，其病因是由于一些不能渗进动脉壁的血脂类物质如胆固醇、甘油三脂等，沉积在动脉内膜上形成“粥样斑块”后因血液中钙质的沉着，使得原来富有弹性的动脉变硬，随着动脉内膜上的粥样斑块范围加大，导致血管腔变窄甚至阻塞，引起心肌缺血、缺氧或坏死。血栓是心脑血管疾病的危险因素之一。嗜中性白细胞被激活后释放氧自由基、花生四烯酸等代谢产物，是损伤血管内皮和实质细胞、导致器官衰竭的重要原因之一。氧自由基是促进衰老、诱发癌症及多种发生和发展的重要因素之一。
阿魏酸钠能抑制血栓形成，舒张血管，增强免疫力，清除和抑制自由基作用，能缓解缺血-再灌注损伤。近年来研究还发现阿魏酸钠能抑制低密度脂蛋白的氧化，抑制氧化低密度脂蛋白所致平滑肌细胞的增殖，能拮抗ET的作用，调节ET和NO生成，进一步表明阿魏酸钠对于预防和延缓动脉粥样化的发生、发展、治疗心、脑血管疾病具有重要意义。体外研究发现阿魏酸钠可抑制蛋白的非酶糖基化，提示阿魏酸钠可能在减轻或延缓糖尿病慢性并发症的发生、发展中起重要作用。现有技术中，将阿魏酸钠制备成普通注射液，用于治疗心脑血管疾病，它有一定的效果，存在的问题是稳定性较差、对光敏感，在光照下易变质，造成有效成分含量降低，影响疗效。
发明内容
本发明目的在于提供一种阿魏酸钠制剂及其制备方法；所提供的制剂对于心脑血管疾病有比较好的治疗效果，稳定性好、在光照下不易变质，不影响有效成分的含量。
本发明目的是通过如下技术方案实现的该制剂是由阿魏酸钠原料药加入或不加辅料制成的注射用粉针剂、冻干粉针剂和缓释注射液。该制剂由如下方法制成无菌阿魏酸钠原料药分装入洁净西林瓶中制成每瓶含阿魏酸钠50mg再经上塞，轧盖后包装即得。
该制剂还由如下方法制成无菌阿魏酸钠原料药5kg，溶于无菌注射用水50--100kg中，搅拌15分钟过滤，将滤液分装入洁净西林瓶中送入冷冻干燥机后。进行-20℃2-3小时的速冻，再进行30--40分钟的抽真空使水蒸气压介于450-500帕之间，然后进行加热升华，解析干燥，然后出料；最后再经上塞，轧盖后包装即得冻干粉制剂。
采用这种制作方法，可以比较有效的将原料药中的杂质除去，提高药物的纯度。
该制剂也可由如下方法制成无菌阿魏酸钠原料药5--10kg用气流粉碎法制成微粉，明胶2kg、阿拉伯胶2kg分别用无菌注射用水100kg溶解，用3#垂熔玻璃砂漏斗抽滤得澄清的囊材溶液，用此溶液与阿魏酸钠加液研磨，然后混匀，置夹层反应锅内，维持溶温50～55℃，不断搅拌，滴加5％醋酸溶液调节pH4.0～4.1，复凝聚法成囊，在显微镜下观察成囊后，继续加入总体积1～3倍40℃的注射用水，囊形更完好，冷却至10℃以下，加入36％甲醛溶液继续搅拌，用20％NaOH调节pH8～9，固化完全后用注射用水洗微囊至无甲醛为止，将无甲醛微囊混悬于羧甲基纤维素钠、氯化纳、注射用水等附加剂中，混匀，测药物含量后，按规定要求稀释，混匀分装于5ml安瓿中熔封，100℃灭菌15分钟即得缓释注射液。这种方法得到的产品能够减少用药次数，保持较长时间的有效血药浓度。
与现有技术相比本品稳定性较好，剂量准确。提供的工艺先进，产品的疗效确切，经药理学实验结果表明，具有抗血小板聚集和抗血栓作用，肝脏保护作用，抗脂质过氧化作用，对缺血心肌有较好的保护作用等。
本产品的药理作用，通过以下药学实验例得到证实，下述实验例用于进一步说明本发明。
实验例1阿魏酸钠缓释注射液最佳处方正交设计表1 正交设计表因素水平
表2 阿魏酸钠缓释注射液
从上表可知，关键因素是形成囊材的明胶和阿拉伯胶的用量。从2、6、12、24小时的释放度数据可知，最佳方案应为A3B3C2，即明胶的用量为2g，阿拉伯胶的用量为2g，羟甲基纤维素钠的用量为6g，体外释放度较为理想。
实验例2本发明注射用阿魏酸钠制剂的抗血小板聚集和抗血栓作用。
取大鼠40只，随机分为4组，按人用剂量的6，12倍量设剂量组，每日腹腔注射给药一次，连续给药7天，第4天后给药后30min，除空白对照组外，其余动物皮下注射盐酸肾上腺素注射液Adr(0.1％)0.1ml/只，30min后置于1.5摄氏度水中游泳5min，第5天在相同条件下重复游泳一次，第6天给药后30min，再注射一次Adr，末次给药后30min，于动物腹腔注射戊巴比妥钠35mg/kg，麻醉大鼠，然后从大鼠腹主动脉取血，测血栓形成。结果显示阿魏酸钠制剂能明显抑制血瘀大鼠体外血栓的形成，降低血栓的重量，缩短血栓的长度。结果见表3。
表3 阿魏酸钠制剂对急性血瘀模型大鼠体外血栓形成的影响组别 血栓长 湿重 干重(cm)(mg) (mg)空白对照组2.50±0.90***143.0±4.22*** 37.5±13.5***模型对照组9.10±2.40 484.0±144.7 130.0±39.45阿魏酸纳制剂高5.80±1.75** 265.0±71.7*** 67.6±20.75**阿魏酸纳制剂低6.70±2.40 353.0±121.1* 98.0±39.00与模型对照组比较P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001实验例3本发明注射用阿魏酸钠制剂(冻干粉)对急性血瘀模型鼠血流变学的影响分组、给药、造模及处理同实验例2。从大鼠腹主动脉去血测其全血比粘度、血浆比粘度、红细胞压积及血沉，结果见表4。
表4 阿魏酸纳制剂对急性血瘀模型大鼠的血液流变影响全血比粘度 红细胞压积 血沉组别高切 低切血浆比粘度 (％)(nm/n)空白对照组 6.194±180* 9.120±924**1.679±0.07141.0±3.399 1.40±0.966模型对照组 6.499±1.977*10.064±1.765 1.602±0.15243.4±1.647 1.72±0.75阿制剂高6.109±004* 9.268±3.451* 1.615±0.06940.9±3.855 2.06±1.208阿制剂低6.189±0.002*10.521±4.413 1.617±0.15439.1±3.929** 1.70±0.789与模型对照组比较 *P＜0.05，**P＜0.01，从表4可见，阿魏酸钠制剂可降低急性血瘀大鼠的全血比粘度，对其它指标无明显影响。
实验例4阿魏酸钠缓释注射液24h内的血药浓度变化取家兔40只，随机分成A、B两组，给A组腹腔注射市售阿魏酸钠注射液，B组腹腔注射本发明制剂，于0h、1h、2h、4h、8h、12h、24h，分别由耳缘静脉取血测定血药浓度，结果表明，本发明制剂具有缓释作用，在24h内能保持较高血药浓度，结果见表3。
表3 阿魏酸纳缓释注射液24h内的血药浓度化情况
具体实施例方式实施例1、注射用阿魏酸钠将无菌阿魏酸钠原料药分装入洁净西林瓶中制成每瓶含阿魏酸钠50mg再经上塞，扎盖后包装即得。
实施例2、注射用阿魏酸钠将无菌阿魏酸钠原料药分装入洁净西林瓶中制成每瓶含阿魏酸钠100mg再经上塞，扎盖后包装即得。
实施例3、注射用阿魏酸钠(冻干粉)无菌阿魏酸钠原料药5kg，溶于无菌注射用水100kg中，搅拌15分钟过滤，将滤液分装入洁净西林瓶中送入冷冻干燥机后。进行-20℃2-3小时的速冻，再进行30--40分钟的抽真空使水蒸气压介于450-500帕之间，然后进行加热升华，解析干燥，然后出料；最后再经上塞，轧盖后包装即得，制成每瓶含阿魏酸钠50mg，再经上塞，轧盖后包装。
实施例4、注射用阿魏酸钠(冻干粉)无菌阿魏酸钠原料药5kg，溶于无菌注射用水50kg中，搅拌15分钟过滤，将滤液分装入洁净西林瓶中送入冷冻干燥机后。进行-20℃2-3小时的速冻，再进行30--40分钟的抽真空使水蒸气压介于450-500帕之间，然后进行加热升华，解析干燥，然后出料；最后再经上塞，轧盖后包装即得，制成每瓶含阿魏酸钠100mg，再经上塞，轧盖后包装。
实施例5、阿魏酸钠缓释注射液无菌阿魏酸钠原料药5kg用气流粉碎法制成微粉，明胶2kg阿拉伯胶2kg分别用无菌注射用水100kg溶解，用3#垂熔玻璃砂漏斗抽滤得澄清的囊材溶液，用此溶液与阿魏酸钠加液研磨，然后混匀，置夹层反应锅内，维持溶温50～55℃，不断搅拌，滴加5％醋酸溶液至pH4.0～4.1，复凝聚法成囊，在显微镜下观察成囊后，继续加入总体积1～3倍40℃的注射用水，囊形更完好，冷却至10℃以下，加入36％甲醛溶液继续搅拌，用20％NaOH调节PH8～9，固化完全后用注射用水洗微囊至无甲醛为止。将无甲醛微囊混悬于CMC-Na、氯化纳、注射用水等附加剂中，混匀，测药物含量后，按规格5ml∶100mg要求稀释，混匀分装于5ml安瓿中熔封，100℃灭菌15分钟即得。
实施例6、阿魏酸钠缓释注射液无菌阿魏酸钠原料药10kg用气流粉碎法制成微粉，明胶2kg，阿拉伯胶2kg分别用无菌注射用水100kg溶解，用3#垂熔玻璃砂漏斗抽滤得澄清的囊材溶液，用此溶液与阿魏酸钠加液研磨，然后混匀，置夹层反应锅内，维持溶温50～55℃，不断搅拌，滴加5％醋酸溶液至pH4.0～4.1，复凝聚法成囊，在显微镜下观察成囊后，继续加入总体积1～3倍40℃的注射用水，囊形更完好，冷却至10℃以下，加入36％甲醛溶液继续搅拌，用20％NaOH调节PH8～9，固化完全后用注射用水洗微囊至无甲醛为止。将无甲醛微囊混悬于CMC-Na、氯化纳、注射用水等附加剂中，混匀，测药物含量后，按规格5ml∶200mg要求稀释，混匀分装于5ml安瓿中熔封，100℃灭菌15分钟即得。
权利要求
1.一种阿魏酸钠制剂，其特征在于该制剂是由阿魏酸钠原料药加入或不加辅料制成的注射用粉针剂、冻干粉针剂和缓释注射液。
2.如权利要求1所述的阿魏酸钠制剂的制备方法，其特征在于该制剂由如下方法制成无菌阿魏酸钠原料药经粉碎过200目以上筛后分装到洁净西林瓶中制成每瓶含阿魏酸钠50mg再经上塞，轧盖后包装即得注射用粉针剂。
3.按照权利要求2所述的阿魏酸钠制剂的制备方法，其特征在于该制剂的冻干粉制剂由如下方法制成无菌阿魏酸钠原料药5kg，溶于无菌注射用水50--100kg中，搅拌15分钟过滤，将滤液分装入洁净西林瓶中送入冷冻干燥机后，进行-20℃2-3小时的速冻，再进行30--40分钟的抽真空使水蒸气压介于450-500帕之间，然后进行加热升华，解析干燥，然后出料；最后再经上塞，轧盖后包装即得。
4.按照权利要求2所述的阿魏酸钠制剂的制备方法，其特征在于该制剂的缓释注射制剂由如下方法制成无菌阿魏酸钠原料药5--10kg用气流粉碎法制成微粉，明胶2kg、阿拉伯胶2kg分别用无菌注射用水100kg溶解，用3#垂熔玻璃砂漏斗抽滤得澄清的囊材溶液，用此溶液与阿魏酸钠加液研磨，然后混匀，置夹层反应锅内，维持溶温50～55℃，不断搅拌，滴加5％醋酸溶液调节pH4.0～4.1，复凝聚法成囊，在显微镜下观察成囊后，继续加入总体积1～3倍40℃的注射用水，囊形更完好，冷却至10℃以下，加入36％甲醛溶液继续搅拌，用20％NaOH调节pH8～9，固化完全后用注射用水洗微囊至无甲醛为止，将无甲醛微囊混悬于羧甲基纤维素钠、氯化纳、注射用水等附加剂中，混匀，测药物含量后，按规定要求稀释，混匀分装于5ml安瓿中熔封，100℃灭菌15分钟即得。
全文摘要
本发明涉及一种阿魏酸钠制剂及其制备方法，由阿魏酸钠原料药加入或不加辅料制成的注射用粉针剂、冻干粉针剂和缓释注射液，与现有技术相比本品稳定性较好，剂量准确，工艺先进，疗效确切，经药理学实验结果表明，具有抗血小板聚集和抗血栓作用，肝脏保护作用，抗脂质过氧化作用，对缺血心肌有较好的保护作用等。
文档编号A61K31/192GK1561981SQ20041002220
公开日2005年1月12日 申请日期2004年3月30日 优先权日2004年3月30日
发明者丁林洪 申请人:贵州圣济堂制药有限公司