专利名称：阿魏酸钠肠溶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种阿魏酸钠肠溶制剂及其制备方法。
背景技术：
阿魏酸钠又名川芎素，阿魏酸是著名的活血化瘀中药川芎、当归 的主要功效成分，并证实是一类非肽类内皮素受体拮抗剂，具有抑制 血小板聚集，抗凝，改善微循环，清除自由基，保护血管内皮等作用。 阿魏酸钠是在明确中药功效成分的分子结构基础上，我国自主研发人 工合成的一类化学药物，目前广泛应用于临床心脑血管及肾脏、神内、 内分泌等领域。
目前阿魏酸钠的口服制剂主要为胃溶片剂、胃溶胶囊。阿魏酸钠 胃溶胶囊在胃酸环境下生物利用度较低，长期服用存在潜在胃黏膜出 血问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种生物利用度高、治疗效果 更好的阿魏酸钠肠溶制剂及其制备方法。
本发明解决上述问题所采用的技术方案是阿魏酸钠肠溶制剂， 由肠溶膜材料层和填充于肠溶膜材料层内的阿魏酸钠药品制剂组成。
所述阿魏酸钠肠溶制剂为片剂、胶嚢剂、颗粒剂或丸剂。其中胶 囊剂可以是硬胶囊，也可以是软胶囊。肠溶膜材料层由肠溶虫胶、欧 巴代、邻苯二甲酸醋酸纤维素、海藻胶、褐藻胶、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、苯乙烯马来酸共聚 物中的至少一种材料制成。
阿魏酸钠肠溶制剂的制备方法，将主药阿魏酸钠0 200mg与任 意比例的辅料按制药工艺制成颗粒或片心或胶囊填充药物或制丸；所 述辅料为蔗糖、糊精、淀粉、氧化淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤 微素、羧甲基纤维素钠中的一种或上述多种以任意比例构成的混合 物；所述制成颗粒是指主药阿魏酸钠和辅料混合制颗粒后包肠溶材料 形成肠溶颗粒；所述压制成片是指主药阿魏酸钠和辅料混合制颗粒压 片或混合直接压片后包肠溶材料形成肠溶片；所述制成胶囊是指主药 阿魏酸钠和辅料混合制颗粒填充于肠溶胶囊内或混合直接填充于肠 溶胶囊内形成肠溶胶囊；所述制丸是指主药阿魏酸钠和辅料混合制丸 后包肠溶材料形成肠溶丸剂。
上述胶囊包括硬胶囊和软胶囊。包肠溶材料形成肠溶衣是指肠溶 包衣层为糖衣层或薄膜衣层；所述的肠溶胶嚢的制备，是在非肠溶胶 囊的囊帽和囊壳外表面涂上肠溶膜材料层，肠溶膜材料层由肠溶材料 及其溶剂以任意比例混合制成；或以任意比例的肠溶材料和明胶或海 藻酸钠混合直接制成肠溶胶嚢的囊帽和囊壳。非肠溶胶囊为明胶或海 藻酸钠制成的胶囊。
上述肠溶膜材料层由邻苯二甲酸醋酸纤维素(CPA)、邻苯二甲酸 聚乙烯醇酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、苯乙 烯马来酸共聚物(Sty-MA)、丙烯酸树脂(甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯 的共具物Eudragit,分EudragitLlOO、 EudragitSlOO、肠溶型I 、 II 、ni号等)、虫胶、甲基丙烯酸甲酯(醒A)、甲基丙烯酸(MAA)和丙烯 酸丁酯(BA)中的至少一种材料制成。
综上，本发明的有益效果是本发明克服了胃溶阿魏酸钠胶囊或
胃溶阿魏酸钠片在胃酸环境下生物利用度较低，长期服用存在潜在胃
黏膜出血问题；本剂型阿魏酸钠肠溶制剂在小肠碱性环境中(肠液为 碱性)生物利用度明显优于胃酸环境，且大大降低潜在出血风险。
具体实施方式
实施例1:
采用制药工业已知的方法制成的片剂(也可以为其他口服固体制 剂),按重量的百分比含如下组分
阿魏酸钠53.2%、淀粉31.9%、糊精14.8%、聚丙烯酸树脂II、 硬脂酸镁适量制成片剂。将邻苯二甲酸醋酸纤维素(CPA)用丙酮和 乙醇的混合溶剂配成8% 12%溶液，喷雾包于阿魏酸钠普通片上，形成 肠溶衣片。
邻苯二甲酸醋酸纤维素(CPA)在PH6以下时不溶，PH6以上时 溶解，从而达到该片进入肠道后才能溶出有效成分阿魏酸钠。 实施例2:
采用制药工业已知的方法制成的片剂(也可以为其他口服固体制 剂)，按重量的百分比含如下组分
阿魏酸钠40. 3%、蔗糖20. 0%、糊精18. 1%、氧化淀粉21. 4%、羧 甲基纤维素钠、硬脂酸镁适量制成普通片。将邻苯二甲酸聚乙烯醇酯 (PVAP)用丙酮和乙醇的混合溶剂配成12% 18%溶液，喷雾包于酸钠普通片上，形成肠溶衣片。
邻苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)在该制剂中为肠溶材料，包裹该 片在胃内不溶，到肠道后才溶出有效成分阿魏酸钠，从而达到肠道吸 收。
实施例3:
采用制药工业己知的方法制成的片剂(也可以为其他口服固体制
剂)，按重量的百分比含如下组分
阿魏酸钠50. 0%、微晶纤微素35. 5%预胶化淀粉10. 2%、糊精3. 9% 硬脂酸镁等适量制成普通片。将邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素 (HPMCP)用丙酮和乙醇的混合溶剂配成6%-10%溶液，喷雾包于阿魏 酸钠普通片上，形成肠溶衣片。
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)在PH5-6之间才能溶解，
是在十二指肠溶解，包裹该片在胃内不溶，到十二指肠才溶出有效成 分阿魏酸钠，从而达到肠道吸收。 实施例4:
采用制药工业已知的方法制成的片剂(也可以为其他口服固体制 剂)，按重量的百分比含如下组分
阿魏酸钠48.7%、乳糖32.7%、淀粉17.8%、羧甲基纤维素钠、 硬脂酸镁适量制成普通片。用乙醇作溶剂将苯乙烯马来酸共聚物 (Sty-MA)配成14% 16%，邻苯二甲酸二乙酯1. 8%的混合溶液，喷
雾包于阿魏酸钠普通片上，形成肠溶衣片。
苯乙烯马来酸共聚物(Sty-MA)在碱性溶液中溶解，该制剂进入肠道内才是碱性环境，溶出有效成分阿魏酸钠，从而达到肠道吸收。 实施例5:
采用制药工业已知的方法制成的片齐U(也可以为其他口服固体制
剂)，按重量的百分比含如下组分
阿魏酸钠45. 0%、微晶纤微素45. 0 %、氧化淀粉6. 0%、蔗糖3. 0% 硬脂酸镁等适量制成普通片。将丙烯酸树脂(肠溶型II号65%、肠溶 型III号35%的混合物)用乙醇作溶剂配成13%-18% ，喷雾包于阿魏酸 钠普通片上，形成肠溶衣片。
丙烯酸树脂的肠溶型II号、肠溶型m不溶于低于PH5的酸性溶 液，可溶于PH6以上的碱性溶液，用该材料包裹的片进入肠道后才是 碱性溶液，才能溶出有效成分阿魏酸钠，从而达到肠道吸收。 实施例6:
采用制药工业已知的方法制成的片剂(也可以为胶嚢)按,按重量的 百分比含如下组分
阿魏酸钠48. 0%、糊精42. 0%、淀粉5. 0%、蔗糖5. 0%硬脂酸镁等 适量制成普通片。将虫胶用乙醇配成15%-30%溶液，喷雾包于阿魏酸 钠普通片上，形成肠溶衣片。
虫胶有可靠的防酸性能，在PH6.4以上时能溶解，该制剂只有到 达肠道后才能达到PH6.4以上,从而溶出有效成分阿魏酸钠被肠道吸 收。
肠溶胶嚢的制备是在非肠溶空胶囊(明胶或海藻酸钠制成)上涂 上肠溶材料及其溶剂的任意比例，或任意比例肠溶材料和明胶或海藻酸钠混合制成。 药理学试验
1、 阿魏酸钠对家兔离体心脏灌流量的影响从10只家兔的实验 资料表明，给药后比给药前灌流量平均增加37。 9%，差异非常显著，
(P<0. 001)。
2、 阿魏酸钠对家兔离体主动脉条的作用实验结果表明，阿魏 酸钠对未经肾上腺处理的动脉条有弱的舒张作用，并能有效地对抗肾
上腺素对动脉条的收宿作用，用6只家兔经多次实验，其平均抑制率 为88.3% (78.4-95.2%)，抑制率随着药物浓度的加大而增高，呈直线 关系。以甲氧胺、苯肾上腺素代替肾上腺素进行实验，也得到类似结 果。甲氧胺、苯肾上腺素是a-受体兴奋剂，因此推想阿魏酸钠可能阻 断a-受体的作用。
3、阿魏酸钠对家兔实验性急性心肌缺血的对抗作用从8只家兔 实验的资料表明，给垂体后叶素T波增加百分数，给药组为69%， 对照组为168%，经F检验，有显著差异，说明阿魏酸钠对垂体后叶 素引起的急性心肌缺血有一定的改善作用。
4、 阿魏酸钠对血小板聚集功能的影响:通过6只狗的实验资料表 明，阿魏酸钠在试管中对ADP诱导的血小板聚集有显著抑制作用， 对照组与给药组有非常显著的差异(P〈0. 001)。
5、 阿魏酸钠对凝血酶元时间的影响通过6只家兔的实验表明， 阿魏酸钠有缓和的抗凝作用。在大剂量下，凝血酶元活动度与给药前 相比，差异非常显著(P<0.005)6、 阿魏酸钠急性毒性实验小鼠静脉注射阿魏酸钠的LDso为1258 土75mg/kg体重。小鼠腹腔注射LD5Q为1520 (1240-1870) mg/kg体 重。小鼠口服的LD5o为3155 (2235-4455) mg/kg体重。
7、 亚急性、慢性毒性试验，对5批正常狗48只，家兔26只应用 阿魏酸钠进行了毒副作用观察，血象、肝功、肾功和心电图均无不良 影响，病理组织学检査未见阿魏酸钠引起的病变。
药学试验
阿魏酸钠片经初步稳定试验,(l)经2000-4000LX光照10天,它的 有关物质、溶出度、含量影响不大，而对性状有影响;(2)进行40° C、 60° C、 80° C、高温10天，其中40。 C、 60° IO天内，性状、有关物 质、溶出度、含量均明显变化，结果均符合规定,而在80° C存放已变 色；(3)高湿对阿魏酸钠片的有关物质、溶出度、含量测定影响不大, 对性状有影响;(4)温度在40。 C相对湿度759&的0、 1、 2、 3月的加速 试验考察中，阿魏酸钠片的外观色泽、有关物质、溶出度、含量、平 均片重、均符合规定;(5)三年留样考察后，三批阿魏酸钠片的性状、含 量、溶出度、平均片重、卫生学检查几乎变化不大，符合规定。
经全面考察证明阿魏酸钠片在室温条件下保存三年,其性状、含 量、溶出度、卫生学等都符合规定。
临床试验
阿魏酸钠片经成都铁路中心医院等14个临床单位使用治疗白细 胞减少症312例,总有效率为76.61%。其中，成铁中心医院的73例与 同期未服用阿魏酸钠片的白细胞减少症患者30例作了统计学处理(P<0.001)，有非常显著的差异。武汉医学院附二院用阿魏酸钠每日
30mg剂量治疗白细胞减少症患者30例，疗效高达93。 3%，而每日 15mg组20例，疗效仅30%，可见与剂量有关。北京日坛医院用阿魏 酸钠预防和治疗因放疗、化疗而引起血象下降的肿瘤患者，治疗组的 总有效率为58%，其中显效率44%，预防组的有效率为71。 4%，看 来作为肿瘤放疗、化疗的预防药物有一定优越性，既无毒性，又可预 防血象下降。四川省工业卫生研究所用阿魏酸钠治疗放射工种和化学 工种所致的白细胞减少症，其有效率分别为91。 67%、 85。 71%。
四川省人民医院用阿魏酸钠治疗冠心病20例，心绞痛有效率为 84。 6%，其中显效率为69。 2%，心电图好转率为42。 3%，治疗前 胆固醇、甘油三酯P-酯蛋白高于正常者治后皆有降低，P值分别为〈 0.01， <0.05， <0.05。与同期用一般药物治疗的19例对照，差异 非常显著。
成铁中心医院等8个医疗单位用阿魏酸钠治疗冠心病130例，对 心绞痛疗效总有效率为90。 38%，心电图好转率为45。 36%，对于心 悸、气短、胸闷、头晕等症状有明显改善，病员用药后感到头脑清醒， 精力充沛，体力恢复，行动方便，食欲增加，睡眠改善。未见明显的 降血脂作用。
解放军78医院用阿魏酸钠治疗血栓闭塞性脉管炎10例，9例疗 效显著。病人在开始的两个疗程(每疗程10天)用药过程中，自觉 患肢疼痛加重，但自第三个疗程开始，患肢疼痛明显减轻，皮温回升， 颜色转红，足背动脉搏动有微弱转有力，由消失恢复搏动等。四川省人民医院用阿魏酸钠治疗缺血性脑血管病40例，32例有 效，有效率为80%，其中尤以脑动脉硬化、脑动脉供血不足和脑血栓 形成等疗效显著。
本发明药物具有抗凝血、抗血小板聚集及扩张微血管、增加冠脉 流量等作用。同时该药物采用了肠溶包裹材料使其有效成分阿魏酸钠 在肠道内定点溶出释放，达到提高生物利用度而提高疗效,降低毒副 反应，服用、携带方便。用于动脉硬化、冠心病、脑血管病、肾小球 疾病、肺动脉高压、糖尿病性血管病变、脉管炎等血管性疾病的辅助 治疗以及白细胞和血小板减少,也可以用于偏头痛、血管性头痛的治 疗。
权利要求
1、阿魏酸钠肠溶制剂，其特征在于，由肠溶膜材料层和填充于肠溶膜材料层内的阿魏酸钠药品制剂组成。
2、 根据权利要求1所述的阿魏酸钠肠溶制剂，其特征在于，所述阿魏酸钠肠溶制剂为片剂、胶嚢剂、颗粒剂或丸剂。
3、 根据权利要求1所述的阿魏酸钠肠溶制剂，其特征在于，所 述肠溶膜材料层由肠溶虫胶、欧巴代、邻苯二甲酸醋酸纤维素、海藻 胶、褐藻胶、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂、甲基丙烯酸甲 酯、甲基丙烯酸和丙烯酸丁酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、苯乙烯马 来酸共聚物中的至少一种材料制成。
4、 阿魏酸钠肠溶制剂的制备方法，其特征在于，将主药阿魏酸 钠0 200mg与任意比例的辅料按制药工艺制成颗粒或片心或胶囊填 充药物或制丸；所述辅料为蔗糖、糊精、淀粉、氧化淀粉、预胶化淀 粉、乳糖、微晶纤微素、羧甲基纤维素钠中的一种或上述多种以任意 比例构成的混合物；所述制成颗粒是指主药阿魏酸钠和辅料混合制颗 粒后包肠溶材料形成肠溶颗粒；所述压制成片是指主药阿魏酸钠和辅 料混合制颗粒压片或混合直接压片后包肠溶材料形成肠溶片；所述制 成胶囊是指主药阿魏酸钠和辅料混合制颗粒填充于肠溶胶囊内或混 合直接填充于肠溶胶囊内形成肠溶胶囊；所述制丸是指主药阿魏酸钠 和辅料混合制丸后包肠溶材料形成肠溶丸剂。
5、 根据权利要求4所述的阿魏酸钠肠溶制剂的制备方法，其特 征在于，所述胶囊包括硬胶囊和软胶囊。
6、 根据权利要求5所述的阿魏酸钠肠溶制剂的制备方法，其特征在于，所述的包肠溶材料形成肠溶衣是指肠溶包衣层为糖衣层或薄膜衣层；所述的肠溶胶嚢的制备，是在非肠溶胶囊的囊帽和囊壳外表 面涂上肠溶膜材料层，肠溶膜材料层由肠溶材料及其溶剂以任意比例 混合制成；或以任意比例的肠溶材料和明胶或海藻酸钠混合直接制成 肠溶胶嚢的囊帽和囊壳。
7、根据权利要求6所述的阿魏酸钠肠溶制剂的制备方法，其特 征在于，所述非肠溶胶囊为明胶或海藻酸钠制成的胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种阿魏酸钠肠溶制剂及其制备方法。阿魏酸钠肠溶制剂由肠溶膜材料层和填充于肠溶膜材料层内的阿魏酸钠药品制剂组成。本发明克服了胃溶阿魏酸钠胶囊在胃酸环境下生物利用度较低，长期服用存在潜在胃黏膜出血问题；本剂型阿魏酸钠肠溶制剂在小肠碱性环境中(肠液为碱性)生物利用度明显优于胃酸环境，且大大降低潜在出血风险。
文档编号A61K9/30GK101548954SQ200910059180
公开日2009年10月7日 申请日期2009年5月5日 优先权日2009年5月5日
发明者楷 唐, 李志强 申请人:成都亨达药业有限公司