专利名称：用活性维生素d化合物和其他治疗一起治疗肺癌的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及一种治疗或缓解动物中的肺癌的方法，即通过向动物施用高剂量的活性维生素D化合物并联合使用一种或多种化疗剂或放疗剂/治疗手段。
相关技术在美国，肺癌是一种因癌症而死亡的主要病因。美国癌症协会估计，在2003年美国诊断出的新肺癌病例为172,000例，并且有157,000会因该疾病而死亡。(美国癌症协会，“2003年的癌症事实和数字”，Atlanta，p5)。肺癌病人的预后仍然很差。尽管改进的手术技术已经导致肺癌的一年存活率从1975年的34％上升到1988年的42％，但是所有阶段累计的5年存活率仅为15％。这种差的预后主要是因为仅有少部分病例是在早期被诊断出的。
非小细胞肺癌(NSCLC)是一种主要的肺癌形式，占所有病例的约80％。当处于未扩散状态时，NSCLC可用手术治疗，或者在某些病例中联用放射和化学疗法。然而，约50％的手术可切除的病例和约80％局部发展的病例会复发。
对局部发展的NSCLC(IIIB阶段)或具有远端转移的NSCLC(IV阶段)的治疗，并不是治愈性的。放射性治疗可以在原发部位或远端转移部位缓解症状。
尽管NSCLC的化疗不是治愈性的，但是已表明可以延长患不可切除的疾病患者的存活(Souquet等人，Lancet 34219-21(1993))。已表明，大量不同的化合物在NSCLC中具有单剂活性。这些包括顺铂、碳铂、长春瑞滨、2，2-二氟脱氧胞嘧啶核苷、紫杉醇和紫杉萜。在IIIB阶段或IV阶段的NSCLC的一线治疗中，这些物质通常联用。在大多数情况下，一线化疗包括含铂试剂(或者是顺铂或碳铂)和另一种化疗剂。在最近由Schiller和合作者报道的研究中，比较了4种含铂化疗剂，并发现产生了等价的客观肿瘤应答率和总体存活。Schiller等人，N.Eng.J.Med.34692-8(2002)。在该研究中，应答率为19％，而生存中值为7.9个月。更最近，多西紫杉醇(泰索帝(TAXOTERE))被批准与顺铂联用作为NSCLC的一线治疗手段。只有一种物质，即多西紫杉醇，已经在美国被食品药品局批准作为NSCLC的二线治疗手段。
维生素D是一种作为钙体内平衡的必需正调节剂的脂肪可溶性维生素(见Harrison′s Principles of Internal Medicine13部分，“骨和矿物质代谢疾病”(″Disordersof Bone and Mineral Metabolism)″，335章，pp 214-2226，A.S.Fauci等编，McGraw-Hill，New York(1998))。维生素D的活性形式是1α，25-二羟基维生素D3(也称为骨化三醇)。从不参与钙平衡的各种器官的细胞中，已经发现了活性维生素D化合物的特异性核受体(Miller等，Cancer Res.52515-520(1992))。除了影响钙平衡外，活性维生素D化合物还涉及骨形成、免疫反应的调节、胰腺B细胞分泌胰岛素过程的调节、肌细胞的机能、以及表皮和造血组织的分化和生长。
另外，已有许多报道证实了活性维生素D化合物在治疗过度增殖性疾病(如癌症、牛皮癣)中的用途。例如，现已表明，某些维生素D化合物和类似物通过诱导恶性细胞(具体是白血病细胞)分化成非恶性巨噬细胞(单核细胞)而有很强的抗白血病活性，从而可用于治疗白血病(Suda等人，美国专利号4,391,802；Partridge等，美国专利号4,594,340)。已报道，骨化三醇和其它维生素D3类似物在前列腺癌的治疗(Bishop等人，美国专利号5,795,882)、皮肤癌的治疗(Chida等.，Cancer Research 455426-5430(1985))、和结肠癌的治疗(Disman等.，Cancer Res.4721-25(1987))中有抗增殖和分化作用。已表明，维生素D可抑制植入动物的肺癌细胞的转移(Sato等人，Tohoku J.Exp.Med.138445-446(1982))。已发现，骨化三醇可抑制含有高水平维生素D受体的肺癌细胞系的生长，但是不抑制受体水平不明显的肺癌细胞系的生长(Higashimoto等人，Anticancer Res.162653-2660(1996))。提示活性维生素D化合物有重要的治疗用途的其它报道，归纳总结在Rodriguez等的美国专利号6,034,079中。
活性维生素D化合物也可与其它药物制剂，具体是细胞毒性剂联合给药来治疗过度增殖性疾病。例如，已表明，用活性维生素D化合物预先处理过度增殖的细胞然后用细胞毒性剂治疗，可增强该细胞毒性剂的效果(美国专利号6,087,350和6,559,139)。
尽管活性维生素D化合物的给药会导致显著的治疗效果，但是用该化合物治疗过度增殖性疾病受限于这些化合物对钙代谢的影响。在体内用作有效抗增殖剂的所需水平下，活性维生素D化合物会因其内在的钙血(calcemic)活性而诱导显著升高且有潜在危险性的血钙水平。即，由于高钙血症风险，骨化三醇和其它活性维生素D化合物在临床上用作抗增殖剂的用途受到严格限制。
已经进行了大量的研究，以便鉴别出既维持抗增殖效应但对钙代谢的影响减少的维生素D类似物和衍生物。已经产生了数百种化合物，其中许多具有降低的高钙血效应，但是还没有发现既能维持抗增殖活性而又完全消除高钙血效应的化合物。
已表明，全身性高钙血症问题可通过“高剂量脉冲给予”(HDPA)足量的活性维生素D化合物来克服，从而观察到抗增殖效应，同时可避免发生严重的高钙血症。按照美国专利号6,521,608，可给予活性维生素D化合物不超过每三天一次，例如一周一次，剂量至少为每天0.12μg/kg(对于70kg人而言为8.4μg)。专利6,521,608的HDPA方案中所用的药物组合物含5-100μg活性维生素D化合物，可以口服、静脉内、肌内、局部、透皮、舌下、鼻内、瘤内或其它制剂形式给予。在一期临床试验中，每周一次给予顽固性恶性肿瘤病人骨化三醇，已表明骨化三醇的HDPA不产生剂量限制性的毒性，并且产生治疗范围内的骨化三醇平均峰值水平(Beer等人，Cancer，912431-39(2001))。
发明概述本发明的一个方面是一种治疗或缓解动物肺癌的方法，它包括用HDPA法给动物施用治疗有效量的活性维生素D化合物，并联合施用一种或多种化疗剂或放疗剂/治疗方法。在本发明的另一优选例中，活性维生素D化合物具有降低的高钙血效应，从而允许给动物施用更高剂量的该化合物而不会诱发高钙血症。
在本发明的优选例中，一种或多种化疗剂可以是在单用或联合治疗中已表明可有效治疗或缓解肺癌的制剂，它们可以单用，也可联用。
在本发明的优选例中，一种或多种放疗剂或治疗手段可以是外束放射疗法、短距离放射疗法、热疗、放射外科、带电粒子放射疗法、中子放射疗法、光动力疗法、或放射性核素治疗。
在本发明的一个实施方式中，活性维生素D化合物的给药可在给予一种或多种化疗剂或放疗剂或治疗手段之前、同时和/或之后。在本发明另一个实施方式中，活性维生素D化合物和一种或多种化疗剂或放疗剂或治疗手段联用的方法重复一次以上。
本发明的活性维生素D化合物和一种或多种化疗剂或放疗剂或治疗手段的组合可具有附加的效力或附加的治疗效果。本发明还包括治疗功效大于叠加效果的增效性组合。优选地，这类组合还降低或避免不需要的或不良的效应。在某些实施方式中，本发明包括的组合治疗提供一种总体治疗，该治疗相对于单用活性维生素D或任何化疗剂或放疗剂或治疗手段有所改进。在某些实施方式中，可降低现有或试验性的化疗剂或放疗剂或治疗手段的剂量，或给药频率减少，这可增加患者的依从性，从而改进了治疗，降低不需要的或不良的效应。
此外，本发明的方法不仅可用于以前未治疗的患者，还可用于现有标准和/或试验性癌症治疗(包括但不限于，放疗、化疗和/或手术)部分或完全难以控制的患者的治疗。在优选的实施方式中，本发明提供用于治疗或缓解肺癌的治疗方法，这些肺癌已表明或有可能难以受其它疗法控制或对其它疗法不响应。
发明详述本发明的一个方面是一种治疗或缓解动物肺癌的方法，它包括用HDPA法给动物施用治疗有效量的活性维生素D，并联合施用一种或多种化疗剂或放疗剂/治疗方法。这些制剂或治疗方法是正在使用的、已使用的，或已知可用于治疗或缓解肺癌。在本发明的另一优选例中，活性维生素D化合物具有降低的高钙血效应，从而允许给动物施用更高剂量的该化合物而不会诱发高钙血症。
无意于受任何具体理论的限制，据信有两种不同的、可能相互关联的分子机制可解释活性维生素D化合物在肺癌治疗中可与化疗剂或放疗剂或疗法以叠加或增效的方式发挥作用的能力。一种机制是活性维生素D化合物使细胞停滞在细胞周期的G0/G1期的能力，其可能是通过抑制细胞周期依赖性激酶和调节这些激酶的调控子。第二种机制是活性维生素D化合物调节几个关键的控制凋亡的调控分子(例如，bc1-2，IAPs，Bax)以在细胞中产生显著增加的凋亡可能性(促凋亡变化)的能力。接触活性维生素D化合物后，细胞对化疗剂或放疗剂和疗法诱导的凋亡更加敏感。
如本文所用，术语“治疗有效量”指足够使病症的一种或多种症状缓解，或阻止病症发展，或使病症消退的治疗制剂的量。例如，对于肺癌的治疗，治疗有效量优选指减少肿瘤生长率、减少肿瘤质量、减少转移数目、增加肿瘤发展的时间或增加存活时间至少5％，优选至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少100％的治疗制剂的量。
如本文所用，术语“活性维生素D化合物与一种或多种化疗剂或放疗剂或疗法联用”意指活性维生素D化合物与一种或多种化疗剂或放疗剂或疗法联合给药，其中活性维生素D化合物可在给予化疗剂或放疗剂或疗法之前、同时或之后给药。活性维生素D化合物可在给予化疗剂或放疗剂或疗法至多3个月之前或之后给药，仍认为是联合治疗。
如本文所用，术语“肺癌”意指任何已知的肺癌，可包括但不限于，非小细胞肺癌，鳞状细胞癌，表皮样癌，腺癌，支气管肺泡细胞癌，小细胞肺癌，燕麦细胞癌，大细胞癌，巨大细胞癌，透明细胞癌，腺鳞癌，类癌瘤，支气管腺体癌，软组织肿瘤和间皮肿瘤。关于这类病症，见Fishman等，1985，Medicine，第二版，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia，PA和Murphy等，1997，癌症诊断、治疗和恢复全书(Informed DecisionsThe Complete Book of Cancer Diagnosis，Treatment，and Recovery)，Viking Penguin，New York，NY。
如本文所用，术语“活性维生素D化合物”指当给予患者或与细胞接触时具有生物活性的维生素D化合物。给予对象后，该化合物代谢后其生物活性可能显现出来或被增加。维生素D化合物的生物活性可采用本领域技术人员熟知的试验进行评估，如测定被维生素D调控的基因表达的免疫试验。维生素D化合物在机体中以几种具有不同活性水平的形式存在。例如，维生素D化合物可先在肝脏中在碳-25位发生羟化而部分活化，然后在肾脏中进一步在碳-1位羟化而完全活化。原型活性维生素D化合物是1α，25-羟基维生素D3(也称为骨化三醇)。已知大量的其它活性维生素D化合物，并可用于本发明的实施。本发明的活性维生素D化合物包括但不限于以下专利所述维生素D化合物的同类物、同源物和衍生物，各专利均纳入本文作为参考美国专利4,391,802(1α-羟基维生素D衍生物)；4,717,721(其17-侧链长度大于胆固醇或麦角固醇侧链的1α-羟基衍生物)；4,851,401(环戊烷基维生素D同类物)；4,866,048和5,145,846(带烯基、炔基和烷基侧链的维生素D3同类物)；5,120,722(三羟基骨化醇)；5,547,947(氟代胆骨化醇化合物)；5,446,035(甲基取代的维生素D)；5,411,949(23-氧杂衍生物)；5,237,110(19-去甲-维生素D化合物)；4,857,518(羟基化24-高(homo)维生素D衍生物)。具体的例子包括ROCALTROL(Roche Laboratories)；CALCIJEX可注射骨化三醇；Leo Pharmaceutical研究的药物，如EB 1089(24a，26a，27a-三高-22，24-二烯-1αa，25-(OH)2-D3)，KH 1060(20-表-22-氧杂-24a，26a，27a-三高-1α，25-(OH)2D3)，MC 1288和MC 903(卡泊三醇，1α24s-(OH)2-22-烯-26，27-脱氢-D3)；RochePharmaceutical的药物如1，25-(OH)2-16-烯-D3，1，25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3和25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3；Chugai Pharmaceuticals如22-氧杂骨化三醇(22-氧杂-1α，25-(OH)2-D3)；Illionis大学如1α-(OH)-D5；和Medical Chemistry-Schering AG研究所如ZK 161422(20-甲基-1，25-(OH)2-D3)和ZK 157202(20-甲基-23-烯-1，25-(OH)2-D3)；1α-(OH)-D2；1α-(OH)-D3和1α-(OH)-D4。其它例子包括1α，25-(OH)2-26，27-d6-D3、1α，25-(OH)2-22-烯-D3、1α，25-(OH)2-D3、1α，25-(OH)2-D2、1α，25-(OH)2-D4、1α，24，25-(OH)3-D3、1α，24，25-(OH)3-D2、1α，24，25-(OH)3-D4、1α-(OH)-25-FD3、1α-(OH)-25-FD4、1α-(OH)-25-FD2、1α，24-(OH)2-D4、1α，24-(OH)2-D3、1α，24-(OH)2-D2、1α，24-(OH)2-25-FD4、1α，24-(OH)2-25-FD3、1α，24-(OH)2-25-FD2、1α，25-(OH)2-26，27-F6-22-烯-D3、1α，25-(OH)2-26，27-F6-D3、1α，25S-(OH)2-26-F3-D3、1α，25-(OH)2-24-F2-D3、1α，25S，26-(OH)2-22-烯-D3、1α，25R，26-(OH)2-22-烯-D3、1α，25-(OH)2-D2、1α，25-(OH)2-24-表-D3、1α，25-(OH)2-23-炔-D3、1α，25-(OH)2-24R-F-D3、1α，25S，26-(OH)2-D3、1α，24R-(OH)2-25F-D3、1α，25-(OH)2-26，27-F6-23-炔-D3、1α，25-(OH)2-26-F3-D3、1α，25，28-(OH)3-D2、1α，25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3、1α，24R，25-(OH)3-D3、1α，25-(OH)2-26，27-F6-23-烯-D3、1α，25R-(OH)2-22-烯-26-F3-D3、1α，25S-(OH)2-22-烯-26-F3-D3、1α，25R-(OH)2-D3-26，26，26-d3、1α，25S-(OH)2-D3-26，26，26-d3和1α，25R-(OH)2-22-烯-D3-26，26，26-d3。其它例子可见于美国专利No.6,521,608。也见，例如，美国专利No.6,503,893；6,482,812；6,441,207；6,410,523；6,399,797；6,392,071；6,376,480；6,372,926；6,372,731；6,359,152；6,329,357；6,326,503；6,310,226；，6,288,249；6,281,249；6,277,837；6,218,430；6,207,656；6,197,982；6,127,559；6,103,709；6,080,878；6,075,015；6,072,062；6,043,385；6,017,908；6,017,907；6,013,814；5,994,332；5,976,784；5,972,917；5,945,410；5,939,406；5,936,105；5,932,565；5,929,056；5,919,986；5,905,074；5,883,271；5,880,113；5,877,168；5,872,140；5,847,173；5,843,927；5,840,938；5,830,885；5,824,811；5,811,562；5,786,347；5,767,111；5,756,733；5,716,945；5,710,142；5,700,791；5,665,716；5,663,157；5,637,742；5,612,325；5,589,471；5,585,368；5,583,125；5,565,589；5,565,442；5,554,599；5,545,633；5,532,228；5,508,392；5,508,274；5,478,955；5,457,217；5,447,924；5,446,034；5,414,098；5,403,940；5,397,775；5,395,830；5,393,749；5,384,313；5,374,629；5,373,004；5,371,249；5,321,018；5,281,731；5,260,290；5,254,538；5,250,523；5,247,104；5,246,925；5,232,836；5,194,431；5,185,150；5,086,191；5,036,061；5,030,772；4,973,584；5,354,744；4,940,700；4,927,815；4,866,048；4,851,400；4,847,012；4,804,502；4,769,181；4,755,329；4,719,205；4,719,204；4,619,920；4,594,192；4,588,716；4,588,528；4,564,474；4,552,698；4,689,180；4,505,906；4,502,991；4,481,198；4,448,726；4,448,721；4,428,946；4,411,833；4,367,177；4,360,472；4,360,471；4,358,406；4.336.193；4,307,231；4,307,025；4,305,880；4,279,826；和4,248,791。
在本发明的一个优选实施方式中，活性维生素D化合物与维生素D相比具有降低的高钙血效应，从而可给予高剂量的该化合物而不在动物中诱发高钙血症。降低的高钙血效应定义为比给予等剂量的1α，25-羟基维生素D3(骨化三醇)所诱导的高钙血效应低的效应。作为例子，EB1089的高钙血效应是骨化三醇高钙血效应的50％。具有降低的高钙血效应的另外的活性维生素D化合物包括Ro23-7553和Ro24-5531，可获自Hoffman LaRoche。具有降低的高钙血效应的活性维生素D化合物的其它例子可见于美国专利No.4,717,721。确定活性维生素D的高钙血效应在本领域是常规的，可如Hansen等，Curr.Pharm.Des.6803-828(2000)所述进行。
如本文所用，术语“化疗剂”意指本领域技术人员已知的有效治疗或缓解癌症的任何化疗剂。化疗剂包括但不限于，小分子、合成药物、肽、多肽、蛋白质、核酸(如DNA和RNA核苷酸，包括但不限于反义核苷酸序列、三螺旋和编码生物活性蛋白质、多肽或肽的核苷酸序列)、抗体、合成或天然无机分子、模拟药物、和合成或天然的有机分子。任何已知有用的、或已采用的、或目前正在用的用于治疗或缓解癌症的制剂，都可与本发明所述维生素D化合物联用。关于已采用的或目前正在用的用于治疗或缓解癌症的治疗制剂的信息，见例如，Hardman等，主编，1996，Goodman &Gilman′s，治疗的药理学基础(The Pharmacological Basis Of Therapeutics)，第9版，Mc-Graw-Hill，纽约，NY。
在本发明方法和组合物中有用的化疗剂包括烷化剂、抗代谢物、抗有丝分裂剂、表鬼臼毒素、抗生素、激素和激素拮抗剂、酶、铂配位络合物、蒽二酮类(Anthracenediones)、取代的尿素、甲肼衍生物、咪唑四嗪衍生物、细胞保护剂、DNA拓扑异构酶抑制剂、生物学反应修饰剂、类维生素A、治疗性抗体、分化剂、免疫调节剂和抗血管生成抑制剂。
优选的化疗剂包括已使用的、正在使用的或已知可用于治疗或缓解肺癌的化疗剂。优选的制剂包括但不限于顺铂，碳铂，紫杉醇，多西他赛，依托泊苷，长春新碱，长春碱，环磷酰胺，多柔比星，长春瑞滨，托泊替康，吉西他滨，伊立替康，吉非替尼，异环磷酰胺，它赛瓦(Tarceva)，Oblimersen，和TLK286。
可采用的其它化疗剂包括阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、门冬酰胺酶、BCG live、贝伐单抗、贝沙罗汀、博来霉素、波替单抗(Bortezomib)、白消安、卡普睾酮、喜树碱、卡培他滨、碳铂、卡莫司汀、塞来考昔(Celecoxib)、西妥昔单抗(Cetuximab)、苯丁酸氮芥、Cinacalcet、顺铂、克拉屈滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达比波廷(Darbepoetin)α、柔红霉素、地尼白介素-毒素连接物(denileukindiftitox)、右雷佐生、多西他赛、多柔比星、屈他雄酮、埃利奥氏B溶液、表柔比星、阿法依伯汀、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氮尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟维司群、吉西他滨、吉姆单抗(Gemtuzumab)、奥佐米星、Gefitinib、戈舍瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼(Imatinib)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来曲唑、亚叶酸、左旋咪唑、洛莫司汀、Meclorethamine、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲泼尼龙、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、若莫单抗(Nofetumomab)、Oblimersen、奥普瑞白介素(Oprelvekin)、奥沙利铂、紫杉醇、氨羟二磷酸二钠(Pamidronate)、培加酶、培门冬酶、聚乙二醇化非格司亭(Pegfilgrastim)、培美曲塞、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、聚苯丙生、卟菲尔钠(Porfimer)、丙卡巴肼、米帕林、拉布立酶(Rasburicase)、利妥昔单抗(Rituximab)、沙格司亭、链佐星、滑石(Talc)、他莫昔芬、它赛瓦(Tarceva)、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酪、硫鸟嘌呤、塞替派、托泊替康(Topotecan)、托瑞米芬、托西莫单抗(Tositumomab)、曲妥单抗(Trastuzumab)、维A酸、乌拉莫司汀、戊柔比星(Valrubicin)、长春碱、长春新碱、长春瑞滨和唑来膦酸(Zoledronate)。
本文所用的术语“放疗剂”是指本领域技术人员所知的可有效治疗癌症或改善癌症症状的任何放疗剂，并无限制。例如，放疗剂可为例如，那些在短距离放射疗法(brachytherapy)或放射性核素治疗中所给予的药物制剂。
短距离放射疗法中可按本领域技术人员所知的任何方案、剂量或方法给药以有效治疗癌症或改善癌症症状，并无限制。通常，短距离放射疗法包含将放射源插入要接受癌症治疗的对象体内，较佳的为插入肿瘤本身，从而使得肿瘤在最大程度上暴露于辐射活性源下，同时较佳的使得暴露于辐射下的健康组织最少。可用于短距离放射疗法的代表性放射性同位素包括，但不限于磷32、钴60、钯103、钌106、碘125、铯137、铱192、氙133、镭226、锎252或金198。用于短距离放射疗法的给药方法、设备和组合物在Mazeron等，Sem.Rad.Onc.1295-108(2002)和美国专利No.6,319,189、6,179,766、6,168,777、6,149,889和5,611,767中有所阐述，所有这些均纳入本文作为参考。
放射性核素治疗可按本领域技术人员所知的任何方案、剂量或方法给药以有效治疗或缓解癌症，并无限制。通常，放射性核素治疗包含系统化地给予放射性同位素，该放射性同位素较佳地为积聚或结合在肿瘤细胞的表面。优选的放射性同位素积聚可由许多机制介导，包括但不限于将放射性核素掺入快速增殖的细胞中、不经过特异性靶向而使肿瘤组织特异性地积聚放射性核素、或将放射性核素与对肿瘤特异性的分子结合。
可用于放射性核素治疗的典型放射性同位素包括但不限于磷32、钇90、镝165、铟111、锶89、钐153、铼186、碘131、碘125、镥177、和铋213。虽然所有这些放射性同位素都可与提供靶向特异性的生物分子连接，但是碘131、铟111、磷32、钐153、和铼186可不经这种连接而进行系统化给药。本领域技术人员可选择具体的生物分子用于在放射性核素治疗中靶向具体的肿瘤，该选择取决于在肿瘤中所存在的细胞表面分子。提供针对具体细胞特异性的生物分子在Thomas，Cancer Biother.Radiopharm.1771-82(2002)中有所综述，其全文引入本文作为参考文献。此外，用于放射性核素治疗中的给药方法和组合物可在美国专利No.6,426,400、6,358,194、5,766,571中找到，这些专利均全部纳入本文作为参考。
本文所用的术语“放疗”是指可被本领域技术人员有效用于治疗或缓解癌症的任何放射性治疗，并无限制。例如，放疗可为外束(external-beam)放疗、热疗、放射外科、带电粒子放疗、中子放疗、或光动力治疗。
外束放疗可按本领域技术人员所知的任何方案、剂量或方法施用以有效治疗或缓解癌症，并无限制。通常，外束放疗包括用高能量束辐射对象体内确定的体积，从而导致该体积内的细胞死亡。该辐射体积较佳为包含整个要被治疗的肿瘤，并较佳地含有尽可能少的健康组织。外束放疗中所用的给药方法、设备和组合物可在美国专利No.6,449,336、6,398,710、6,393,096、6,335,961、6,307,914、6,256,591、6,245,005、6,038,283、6,001,054、5,802,136、5,596,619和5,528,652中找到，这些专利均全部纳入本文作为参考。
热疗可按本领域技术人员所知的任何方案、剂量或方法给药以有效治疗或缓解癌症，并无限制。在某些实施方式中，热疗可为冷冻消融术。在另一实施方式中，热疗可为高热治疗。在另一实施方式中，热疗可为将肿瘤温度升高至高于高热治疗温度的治疗。
冷冻消融术包含将肿瘤块冷冻，以导致细胞内外的冰晶沉积；细胞膜、蛋白质和细胞器的破坏；并诱导高渗环境的产生，从而致使细胞死亡。冷冻消融术中有用的方法和设备在Murphy等，Sem.Urol.Oncol.19133-140(2001)和美国专利No.6,383,181、6,383,180、5,993,444、5,654,279、5,437,673和5,147,355中有所描述，这些文献和专利均全部纳入本文作为参考。
高热治疗通常包含将肿瘤块的温度提高到约42-约44℃。肿瘤的温度还可进一步升高到高于此范围的温度；然而，这一温度会提高对周围健康组织的损伤，却不能导致要处理的肿瘤中的细胞死亡的增加。在高热治疗中，可用本领域技术人员所知的任何方法将肿瘤升温，并无限制。例如，(但不是用于进行限制)肿瘤的升温可通过微波、高强度聚焦的超声波、铁磁热种(ferromagnetic thermoseed)、局部电场(localized current field)、红外线、湿或干射频消融、激光光凝固法、激光间隙热疗(laser interstitial thermic therapy)、和电烙术。微波和无线电波可由波导施加器(waveguide applicator)、角形、螺旋形、电流片和紧密施加器(compactapplicator)产生。
其它提高肿瘤温度的方法和设备在Wust等，Lancet Oncol.3487-97(2002)中有所综述，并在美国专利No.6,470,217、6,379,347、6,165,440、6,163,726、6,099,554、6,009,351、5,776,175、5,707,401、5,658,234、5,620,479、5,549,639和5,523,058中有所描述，这些文献和专利均全部纳入本文作为参考。
放射外科疗法可按本领域技术人员所知的任何方案、剂量或方法给药以有效治疗或缓解癌症，并无限制。通常，放射外科疗法包括将对象中的确定体积暴露于手工导向的放射源下，从而造成该体积内的细胞死亡。该受辐射的体积较佳为包含整个要被治疗的肿瘤，并较佳地含有尽可能少的健康组织。通常，将要治疗的组织首先用传统外科技术处理，然后再由外科医师手工将放射源导向到该区域。或者，该放射源可通过例如，腹腔镜放置于要进行辐射治疗的组织的附近。放射外科疗法中有用的方法和设备在Valentini等，Eur.J.Surg.Oncol.28180-185(2002)中和美国专利No.6,421,416、6,248,056和5,547,454有进一步的描述，这些文献和专利均全部纳入本文作为参考。
带电粒子放疗可按本领域技术人员所知的任何方案、剂量或方法给药以有效治疗或缓解癌症，并无限制。在某些实施方式中，带电粒子放疗可为质子束放疗。在其它实施方式中，带电粒子放疗可为氦离子放疗。通常，带电粒子放疗包括用带电粒子束来辐照对象中的确定体积，从而造成该体积内的细胞死亡。该受辐射的体积较佳为包含整个要被治疗的肿瘤，并较佳地含有尽可能少的健康组织。带电粒子放疗给药的方法在美国专利No.5,668,371中有所描述，该专利全部纳入本文作为参考。
中子放疗可按本领域技术人员所知的任何方案、剂量或方法给药以有效治疗或缓解癌症，并无限制。在某些实施方式中，中子放疗可为中子捕获治疗。在这些实施方式中，将用中子轰击后可发射辐射且优先聚积在肿瘤块中的化合物给予对象。然后，用低能量的中子束辐射该肿瘤，活化该化合物并导致其发射出衰变产物以杀死癌细胞。可采用任何在放射性核素靶向定位上有效的方法使要被激活的化合物优先积聚在靶组织中，这些方法如上所述或在Laramore，Semin.Oncol.24672-685(1997)和美国专利No.6,400,796、5,877,165、5,872,107和5,653,957的方法中有所描述，这些文献和专利均全部纳入本文作为参考。
在其它实施方式中，中子放疗可为快中子放疗。通常，快中子放疗包括将对象中的确定体积辐照于中子束下，从而造成该体积内的细胞死亡。
光动力治疗可按本领域技术人员所知的任何方案、剂量或方法给药以有效治疗或缓解癌症，并无限制。通常，光动力治疗包括给予优先聚积在肿瘤块中的光敏剂，并用光敏化该肿瘤，然后将肿瘤暴露于适合波长的光下。在此暴露下，光敏剂催化了细胞毒性剂(例如，单线态氧，其可杀死癌细胞)的产生。在光动力治疗中有用的给药方法、设备和组合物在Hopper，Lancet Oncol.1212-219(2000)和美国专利No.6,283,957、6,071,908、6,011,563、5,855,595、5,716,595和5,707,401中有所描述，这些文献和专利均全部纳入本文作为参考。
虽然并不打算以任何操作性的具体理论束缚本发明，应当相信的是活性维生素D化合物可增强癌细胞对放疗的敏感性，而这一敏感性的增强是由于改变了细胞中调节凋亡和/或细胞周期的机制。给予活性维生素D化合物不仅可增强还可扩展化疗在对目前的化疗不响应的癌症治疗和症状改善中的应用。此外，敏化要处理的细胞可使得在化疗中能使用更低剂量药物，低剂量可降低与化疗相关的副作用。
放疗可在手术之前或之后、化疗之前或之后及有时在化疗中施予以破坏肿瘤细胞。放疗还可用于缓解原因以缓解癌症症状(例如减轻疼痛)。可用放疗治疗的肿瘤种类有不能被完全切除的局部肿瘤、转移灶、以及完全切除后会造成不可接受的功能或容貌缺陷或伴随着不可接受的手术风险的肿瘤。
可理解在癌症治疗中具体要使用的辐射剂量和施加方法将取决于许多因素。因此，本发明方法中可用的辐射剂量取决于各种情况的具体需要。该剂量将取决于肿瘤的大小、肿瘤的位置、病人的年龄和性别、剂量的频度、所存在的其它肿瘤、转移的可能等因素。放疗领域的熟练技术人员可很容易地根据以下的参考文献确定对任何具体肿瘤给予的剂量和方法Hall，E.J.，Radiobiology for the Radiobiologist，第5版，Lippincott Williams & Wilkins Publishers，费城，PA，2000；Gunderson，L.L.和Tepper J.E.编，Clinical Radiation Oncology，Churchill Livingstone，伦敦，英国，2000；以及Grosch，D.S.，Biological Effects of Radiation，第2版，AcademicPress，旧金山，CA，1980，这些文献均全部纳入本文作为参考。
活性维生素D化合物优选给药剂量约为1μg-285μg，更优选约15μg-200μg。在一个具体的实施方式中，活性维生素D化合物的有效量是3，4，5，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，95，100，105，110，115，120，125，130，135，140，145，150，155，160，165，170，175，180，185，190，195，200，205，210，215，220，225，230，235，240，245，250，255，260，265，270，275，280或285μg或更多。在某些实施方式中，活性维生素D化合物的有效量是约1μg-285μg，更优选约15μg-260μg，更优选约30μg-240μg，更优选约50μg-220μg，更优选约75μg-200μg，更优选约105μg-180μg，甚至更优选约165μg。在某些实施方式中，本发明的方法包括给予活性维生素D的剂量为约0.12μg/kg体重-3μg/kg体重。化合物可通过任何途径给予，包括口服、肌肉内、胃肠外、直肠、鼻、局部或透皮。
根据本发明的方法，用HDPA给予活性维生素D化合物从而可给予高剂量的活性维生素D化合物而不诱导高钙血症。脉冲给药指间歇性给予活性维生素D化合物，方案为连续间歇性给药或不连续间歇性给药。高剂量的活性维生素D化合物包括如上文所述的大于3μg。因此，治疗或缓解肺癌的方法包括间歇性给予高剂量活性维生素D化合物。HDPA的频率可受很多因素限制，包括但不限于，化合物或制剂的药代动力学以及活性维生素D化合物对动物的药效作用。例如，患有肺癌且肾脏功能受损的动物需要的活性维生素D化合物给药频率可能更少，因为这些动物分泌钙的能力降低。
以下只是示例性的，仅用于阐释术语HDPA可包括本领域技术人员设计的任何不连续给药方案。
在一个实施例中，活性维生素D化合物的给药频率可不多于每3天一次，每4天一次，每5天一次，每6天一次，每7天一次，每8天一次，每9天一次，或每10天一次。给药可连续1，2，3或4周或1，2或3个月，或更长。任选地，一段时间的间歇后，可用相同或不同的方案给予活性维生素D化合物。根据活性维生素D化合物对动物的药效作用，间歇的时间可以是1，2，3或4周，或更长。在另一个实施例中，可在短期的每日性的基础上间歇给予活性维生素D化合物，例如每天一次给予3天，重复频率不超过每周一次。
在另一个实施例中，可每周一次给予活性维生素D化合物，进行3个月。
在优选实施方式中，可在3周的周期中给予一次活性维生素D化合物。间隙1周后，可用相同或不同的方案给予活性维生素D化合物。
可用于本发明方法的给药方案的其它例子提供于出版的美国治疗No.6,521,608，整体纳入作为参考。
提供上述的给药方案只是处于阐述的目的，不应理解为限制性的。本领域技术人员将可容易地理解所有活性维生素D化合物均在本发明的范围内，并且活性维生素D化合物的准确剂量和给药方案可由于很多因素而变化。
在疾病或病症的短期或长期治疗中，药物制剂的治疗有效剂量可根据以下因素而变化，包括但不限于，被治疗的疾病或病症，具体的药物制剂和给药途径。根据本发明的方法，活性维生素D化合物的有效剂量是有效治疗或缓解肺癌的任何化合物剂量。高剂量的活性维生素D化合物可以是约3μg-285μg或上述范围内的任何剂量。剂量、剂量频率、持续时间或其任意组合，可根据动物的年龄、体重、反应和以往的病历以及药物制剂的给药途径、药代动力学、药效作用而变化。这些因素是本领域技术人员通常所考虑的。
维生素D化合物的吸收率和清除率受很多本领域技术人员熟知的因素影响。如上所述，活性维生素D化合物药代动力学特性限制了血液中可获得的维生素D化合物的峰值浓度而不诱发高钙血症。活性维生素D化合物吸收率以及吸收度、分布、在组织中的结合或定位、生物转化以及细胞的分泌都可影响药物制剂可给药的频率。
在本发明一个实施方式中，活性维生素D化合物的给药剂量足够达到其峰值血浆浓度约为0.1nM-20nM。在某些实施方式中，本发明的方法包括活性维生素D化合物的给药剂量达到峰值血浆浓度为0.1nM，0.2nM，0.3nM，0.4nM，0.5nM，0.6nM，0.7nM，0.8nM，0.9nM，1nM，2nM，3nM，4nM，5nM，6nM，7nM，8nM，9nM，10nM，12.5nM，15nM，17.5nM，20nM，22.5nM，或25nM或其中的任何浓度范围。在其它实施方式中，活性维生素D化合物的给药剂量达到其峰值血浆浓度超过约0.5nM，优选0.5nM-25nM，更优选约5nM-20nM，甚至更优选约10nM-15nM。
在其它优选实施方式中，活性维生素D化合物的给药剂量至少为0.12μg/kg体重，更优选剂量为约0.5μg/kg体重。
本领域技术人员将认同，这些标准剂量是用于约70kg的平均体型的成年人，并且可根据如上所述通常考虑的因素而调整。
在某些实施方式中，本发明的方法还包括给予活性维生素D化合物的剂量迅速，例如4小时内达到峰值血浆浓度。在另外的实施方式中，本发明的方法包括给予活性维生素D化合物的剂量被快速(例如在小于12小时的清除半衰期内)清除。
虽然获得高浓度的活性维生素D化合物是有益的，但它必须与临床安全性例如高钙血症相平衡。因此，在本发明的一个方面，本发明的方法包括用HDPA法给予患有肺癌的动物高剂量的活性维生素D化合物，监测动物与高钙血症有关的症状。这些症状包括软组织(例如心脏组织)钙化，骨密度增加以及高钙血肾病。在另外的实施方式中，本发明的方法包括用HDPA法给予患有肺癌的动物高剂量的活性维生素D化合物，监测动物的钙血浆浓度以确保钙血浆浓度低于约10.2mg/dL。
在某些实施方式中，可安全地获得维生素D化合物的高血液水平，同时降低钙到血液的运输。在一个实施方式中，当与钙降低的饮食联合给予时，安全地获得更高的活性维生素D化合物浓度而没有高钙血症的发作。在一个实施例中，可由不能通过小肠被运输到血液中的吸附剂、吸收剂、配基、螯合物或其它结合部分来截留钙。在另一个实施例中，可通过将例如二膦酸盐如唑来膦酸(zoledronate)，帕米膦酸钠或阿仑膦酸钠与活性维生素D化合物联合给予来抑制破骨细胞活化率。
在某些实施方式中，安全地获得维生素D化合物的高血液水平，同时将钙的清除率最大化。在一个实施例中，可通过确保足够的水合和盐摄入来增加钙的分泌。在另一个实施例中，可用利尿剂治疗来增加钙的分泌。
活性维生素D化合物可作为包含药学上可接受的运载体的药物组合物的一部分给予，其中活性维生素D化合物的量可有效达到其设定的目的(即抗增殖效果)。药物组合物还可含有一种或多种赋形剂，稀释剂或本领域技术人员已知的并且与本发明制剂的方法有密切关系的任何成分。药物组合物还可包含在癌症治疗中通常用作佐剂的其它化合物(如抗催吐剂，类固醇)。
本文所用的术语“药物组合物”理解为组合物的个别组分或成分本身是药学上可接受的，例如当预计用于口服给药时其是口服所接受的，当预计用于局部给药时是局部给药所能接受的。
药物组合物可制备成单次单位剂型。剂型适于口服、粘膜(鼻、舌下、阴道、口腔、直肠)、胃肠外(静脉、肌肉内、动脉内)，或局部给予。本发明优选的剂型包括口服剂型和静脉内剂型。
静脉内剂型包括但不限于，推注或滴注。在优选实施方式中，静脉内剂型是无菌的，或可在给予对象之前进行灭菌，因为它们通常绕过患者的天然防污染屏障。静脉内剂型的例子包括但不限于注射用水USP；水性运载体包括但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、乳酸化的林格氏注射液；可与水溶混的运载体包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性运载体包括但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
在本发明的一个优选实施方式中，包含活性维生素D化合物的药物组合物是乳液前浓缩物(preconcentrate)制剂。本发明的组合物应对了或显著减少了该领域内遇到的与活性维生素D化合物治疗相关的困难，包括，具体是给予患者后化合物的不良的药代动力学参数。
本发明一方面提供了一种药物组合物，它包含(a)亲脂相组分，(b)一种或多种表面活性剂，(c)活性维生素D化合物；其中所述组合物是乳液前浓缩物，它在以水组合物为1∶1或水更多的比例用水稀释后形成在400nm下的吸光度大于0.3的乳液。本发明的药物组合物还可包含一亲水相组分。
本发明另一方面提供了一种药物乳液组合物，它包含水(或其它水性溶液)和乳液前浓缩物。
本文所用的术语“乳液前浓缩物”表示在与例如水接触后能提供乳液的体系。本文所用的术语“乳液”指包含水和有机组分(包括疏水性(亲脂性)有机组分)的胶态分散液。术语“乳液”包括本领域技术人员能理解的常规的乳液，以及下文所定义的“亚微米液滴乳液”。
本文所用的术语“亚微米液滴乳液”表示包含水和有机组分(包括疏水性(亲脂性)有机组分)的胶态分散液，其中有机组分形成的液滴或颗粒具有小于约1000nm的平均最大尺寸。
亚微米液滴乳液可鉴定为具有以下一个或多个特征。当使其各组分接触而基本上没有提供能量(例如没有加热或高速剪切装置或其它显著搅动)时，它们是自发或基本上自发形成的。它们具有热力学稳定性，并且是单相的。
亚微米液滴乳液颗粒可以是球形的，但也可以是其它结构，例如具有片层、六角形或等方形对称性的液晶。通常，亚微米液滴乳液包括最大尺寸(例如平均直径)在大约50-1000nm、更佳在200-300nm之间的液体或颗粒。
本发明的药物组合物通常在用水稀释后形成乳液。根据本发明，在以水∶组合物为大约1∶1或水更高的比例下用水稀释乳液前浓缩物后将形成乳液。根据本发明，水与组合物的比例例如可以在1∶1至5000∶1之间。例如水和组合物的比例可以约为1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，5∶1，10∶1，200∶1，300∶1，500∶1，1000∶1，或5000∶1。本领域技术人员很容易确定适合任何给定情况或场合的水与组合物的具体比例。
根据本发明，在用水稀释所述乳液前浓缩物后，将形成在400nm处吸光度至少为0.3的乳液。在以1∶100稀释本发明的乳液前浓缩物后形成的乳液在400nm下的吸光度例如在0.3-4.0之间。例如，在400nm下的吸光度例如约为0.4，0.5，0.6，1.0，1.2，1.6，2.0，2.2，2.4，2.5，3.0，或4.0。测定液体溶液吸光度的方法是本领域技术人员所熟知的。本领域技术人员能够确定和调节本发明的乳液前浓缩物的组分的相对比例，以便在用水稀释后获得吸光度在本发明范围内的乳液。
本发明的药物组合物例如可以是半固体制剂或液体制剂。本发明的半固体制剂可以是本领域普通技术人员所知道的任何半固体制剂，例如包括凝胶、糊浆、乳膏和油膏。
本发明的药物组合物包含亲脂相组分。适合用作亲脂相组分的组分包括任何药学上可接受的与水不互溶的溶剂。这些溶剂没有或基本上没有表面活性剂功能。
亲脂相组分可包括单酸、二酸或三酸甘油酯。可用于本发明范围内的单酸、二酸或三酸甘油酯包括从C6，C8，C10，C12，C14，C16，C18，C20和C22脂肪酸衍生获得的那些。典型的甘油二酯具体包括，二油精、二棕榈精以及混合的三辛酸甘油酯-三癸酸甘油酯二酯。较佳的三酸甘油酯(甘油三酯)包括植物油、鱼油、动物脂肪、氢化的植物油、部分氢化的植物油、合成的甘油三酯、改性的甘油三酯、分级的甘油三酯、中等和长链甘油三酯、结构性甘油三酯及其混合物。
在上述列出的甘油三酯中，较佳的甘油三酯包括杏仁油、巴巴苏油、琉璃苣油、黑醋栗油、菜籽油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、月见草油、葡萄籽油、落花生油、芥菜籽油、橄榄油、棕榈油、棕榈核油、花生油、油菜籽油、红花油、芝麻油、鲨鱼肝油、豆油、向日葵油、氢化的蓖麻油、氢化的椰子油、氢化的棕榈油、氢化的豆油、氢化的植物油、氢化的棉籽油和蓖麻油、部分氢化的豆油、部分酱油和棉籽油、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三(十一烷酸)甘油酯、三月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、三亚麻酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/月桂酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯和辛酸/癸酸/硬脂酸甘油三酯。
较佳的甘油三酯是以LABRAFAC CC商品名购买的中链甘油三酯。其它较佳的甘油三酯包括中性油，例如中性植物油，具体是分级的椰子油如以商品名MIGLYOL市售的产品，包括产品MIGLYOL 810；MIGLYOL 812；MIGLYOL 818；和CAPTEX355。
其它合适的是辛酸-癸酸甘油三酯，例如已知以MYRITOL市售的产品(包括MYRITOL 813)。其它合适的此类产品是CAPMUL MCT，CAPTEX 200，CAPTEX 300，CAPTEX 800，NEOBEE M5和MAZOL 1400。
作为亲脂相组分，尤其佳的是产品MIGLYOL 812.(见美国专利No.5,342,625)。
本发明的药物组合物可进一步包含亲水相组分。亲水相组分可包括，例如，药学上可接受的低分子量单氧基烷二醇或多氧基烷二醇的C1-5烷基或四氢糠基二醚或偏醚。合适的亲水相组分包括，例如含2-12个碳原子(尤其是4个碳原子)的单氧或多氧(尤其是单氧或二氧)烷二醇的二醚或偏醚(尤其是偏醚)。较佳的是，单或多氧烷二醇部分为直链。用于本发明的典型亲水相组分是已知以TRANSCUTOL和COLYCOFUROL为商品名出售的产品(见美国专利No.5,342,625)。
在一个尤其佳的实施方案中，亲水相组分包含1，2-丙二醇。
本发明的亲水相组分当然还可包括一种或多种额外的组分。然而，较好的是任何额外添加的组分宜包含使活性维生素D化合物足够可溶的材料，从而使得作为活性维生素D化合物载体介质的亲水相的效力没有显著受损。可行的额外亲水相组分的例子包括低级(例如C1-5)烷醇，尤其是乙醇。
本发明的药物组合物还包含一种或多种表面活性剂。可用于本发明的表面活性剂包括亲水性或亲脂性表面活性剂，或其混合物。尤其佳的是非离子亲水性和非离子亲脂性表面活性剂。
合适的亲水性表面活性剂包括天然或氢化植物油与乙二醇的反应产物，即聚乙二醇化的天然或氢化的植物油，例如聚乙二醇化的天然或氢化的蓖麻油。这些产物可用已知方式获得，例如通过天然或氢化的蓖麻油或其级分与环氧乙烷以大约1∶35至1∶60的摩尔比反应获得，并从产物中任选地除去游离的聚乙二醇组分，例如按照德国Auslegeschriften 1,182,388和1,518,819中公开的方法进行。
适用于本发明药物化合物的亲水性表面活性剂还包括聚氧乙烯-山梨糖醇酐-脂肪酸酯，例如，单和三月桂酰基、棕榈酰基、硬脂酰基和油酰基酯，例如已知以TWEEN为商品名购得的产品，其包括TWEEN 20(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯)，TWEEN 40(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯)，TWEEN 60(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯)，TWEEN 80(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯)，TWEEN 65(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三硬脂酸酯)，TWEEN 85(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三油酸酯)，TWEEN 21(聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐单月桂酸酯)，TWEEN 61(聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐单硬脂酸酯)，和TWEEN 81(聚氧乙烯(5)山梨糖醇酐单油酸酯)。
用于本发明组合物的此类产品中尤其佳的是上述产品TWEEN 40和TWEEN 80(见Hauer，等.，美国专利No.5,342,625)。
另外适合用于本发明药物化合物的亲水性表面活性剂是聚氧乙烯烷基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢化植物油；多元醇和诸如脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油以及固醇的物质的反应混合物；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；丁二酸二辛酯(dioctylsuccinate)、磺基琥珀酸二辛酯钠(diocytlsodiumsulfosuccinate)、二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯或十二烷基硫酸钠；磷脂，尤其是卵磷脂如大豆卵磷脂；丙二醇单-和二-脂肪酸酯，例如丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、丙二醇硬脂酸酯，尤其佳的是丙二醇辛酸-癸酸二酯；和胆汁盐，如碱金属盐，如牛磺胆酸钠。
合适的亲脂性表面活性剂包括醇类；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；胆汁酸；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；单/二甘油酯的乳酸酯；丙二醇二甘油酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；酯交换的植物油；固醇；糖酯；糖醚；蔗糖甘油酯(sucroglycerides)；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢化植物油；多元醇和至少一种选自脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油和固醇的物质的反应混合物；及其混合物。
适合用于本发明药物化合物的亲脂性表面活性剂还包括天然植物油三酸甘油酯和聚亚烷基多元醇的酯交换产物。这些酯交换产物是本领域中已知的，可根据美国专利No.3,288,824的通用步骤获得。它们包括各种天然(例如非氢化的)植物油(例如玉米油、核仁油、杏仁油、落花生油、橄榄油和棕榈油及其混合物)与聚乙二醇(尤其是平均分子量为200-800的聚乙二醇)的酯交换产物。较佳的是通过2摩尔份天然植物油三酸甘油酯与一摩尔份聚乙二醇(如平均分子量为200-800)酯交换而获得的产物。各种形式的酯交换产物是已知的，以商品名LABRAFIL购得。
适用于本发明药物组合物的其它亲脂性表面活性剂包括油溶性维生素衍生物，例如生育酚PEG-1000琥珀酸酯(“维生素E TPGS”)。
其它适合用作本发明药物化合物中的亲脂性表面活性剂是单-、二-和单/二-甘油酯，尤其是辛酸或癸酸与甘油的酯交换产物；山梨糖醇酐脂肪酸酯；季戊四醇脂肪酸酯和聚亚烷基二醇醚，例如季戊四醇--二油酸酯、-二硬脂酸酯、-单月桂酸酯、-聚乙二醇醚和-单硬脂酸酯，以及季戊四醇-脂肪酸酯；单甘油酯，例如甘油单油酸酯，甘油单棕榈酸酯和甘油单硬脂酸酯；甘油三乙酸酯或(1，2，3)-三醋精；以及固醇及其衍生物，例如胆固醇及其衍生物，尤其是植物甾醇(如包含谷甾醇、菜油甾醇或豆甾醇的产物)，及其环氧乙烷加合物，例如大豆固醇及其衍生物。
本领域普通技术人员可以理解，几种市售的表面活性剂组合物含有少量至适量三酸甘油酯，通常是诸如酯交换反应中三酸甘油酯起始物的不完全反应的结果。因此，适用于本发明药物组合物的表面活性剂包括那些含有三酸甘油酯的表面活性剂。含有三酸甘油酯的市售表面活性剂组合物的例子包括，表面活性剂家族GELUCIRES，MAISINES，和IMWITORS中的一些成员。这些化合物的具体例子是GELUCIRE44/14(饱和聚乙二醇化甘油三酯)；GELUCIRE 50/13(饱和聚乙二醇化甘油三酯)；GELUCIRE 53/10(饱和聚乙二醇化甘油三酯)；GELUCIRE 33/01(半合成的C8-C18的饱和脂肪酸的甘油三酯)；GELUCIRE 39/01(半合成的甘油三酯)；其它GELUCIRE，例如37/06，43/01，35/10，37/02，46/07，48/09，50/02，62/05，等；MAISINE35-I(亚油酸甘油三酯)；和IMWITOR 742(辛酸/癸酸甘油三酯)(见美国专利No.6,267,985)。
本领域技术人员还知道其它一些具有显著含量的甘油三酯的市售表面活性剂组合物。应当理解这些含甘油三酯和表面活性剂的组合物也适合来提供本发明的亲脂相组分的全部或部分以及表面活性剂的全部或部分。
当然，本发明组合物中组分的相对比例将根据组合物的具体类型的不同而显著不同。该相对比例也将根据组合物中组分的具体功能而异。相对比例还将根据采用的具体组分以及产品组合物所需的物理性质而异，例如在组合物用于局部用时，它是否是自由流动的液体还是糊浆。在任何具体情况下确定可行的比例是本领域普通技术人员力所能及的。因此，下述所有的比例和相对重量应理解为仅仅是表示较佳的或个别的发明教导，而不是对本发明最宽范围的限制。
本发明的亲脂相组分的合适含量为组合物总重量的大约30-90％重量。较佳的是，亲脂相组分的含量为组合物总重量的大约50-85％重量。
本发明的表面活性剂的合适含量为组合物总重量的大约1-50％重量。较佳的是，表面活性剂的含量为组合物总重量的大约5-40％重量。
本发明组合物中活性维生素D化合物的含量显然取决于预定的给药途径以及其它组分存在的程度。然而，通常本发明的活性维生素D化合物的合适含量约为组合物总重量的0.005-20％重量。较佳的是，活性维生素D化合物的含量为组合物总重量的0.01-15％重量。
本发明的亲水相组分的合适含量为组合物总重量的大约2-20％重量。较佳的是，亲水相组分的含量约为组合物总重量的5-15％重量。
本发明的药物组合物可以是半固体制剂。本发明范围内的半固体制剂可包括，例如含量约为组合物总重量60-80％重量的亲脂相组分，含量约为组合物总重量的5-35％重量的表面活性剂，以及含量约为组合物总重量的0.01-15％重量的活性维生素D化合物。
本发明的药物组合物可以是液体制剂。本发明范围内的液体制剂可包含，例如，含量约为组合物总重量50-60％重量的亲脂相组分，含量约为组合物总重量4-25％重量的表面活性剂，含量约为组合物总重量0.01-15％重量的活性维生素D化合物，以及含量约为组合物总重量的5-10％重量的亲水相组分。
可采用的其它组合物包括以下组合物，其中各组分占该组合物总重量的百分比不包括活性维生素D化合物a Gelucire 44/14 大约50％Miglyol 812 大约50％b Gelucire 44/14 大约50％维生素E TPGS大给10％Miglyol 812 大约40％c Gelucire 44/14 大约50％维生素E TPGS大约20％Miglyol 812 大约30％d Gelucire 44/14 大约40％维生素E TPGS大约30％Miglyol 812 大约30％e Gelucire 44/14 大约40％维生素E TPGS大约20％Miglyol 812 大约40％f Gelucire 44/14 大约30％维生素E TPGS大约30％Miglyol 812 大约40％g Gelucire 44/14 大约20％维生素E TPGS大约30％Miglyol 812 大约50％h 维生素E TPGS大约50％
Miglyol 812大约50％i Gelucire 44/14 大约60％维生素E TPGS 大约25％Miglyol 812大约15％j Gleucire 50/13 大约30％维生素E TPGS 大约5％Miglyol812 大约65％k Gelucire 50/13 大约50％Miglyol 812大约50％l Gelucire 50/13 大约50％维生素E TPGS 大约10％Miglyol 812大约40％m Gelucire 50/13 大约50％维生素E TPGS 大约20％Miglyol 812大约30％n Gelucire 50/13 大约40％维生素E TPGS 大约30％Miglyol 812大约30％o Gelucire 50/13 大约40％维生素E TPGS 大约20％Miglyol 812大约40％p Gelucire 50/13 大约30％维生素E TPGS 大约30％Miglyol 812大约40％q Gelucire 50/13 大约20％维生素E TPGS 大约30％Miglyol 812大约50％r Gelucire 50/13 大约60％维生素E TPGS 大约25％Miglyol 812大约15％s Gelucire 44/14 大约50％
PEG 4000 大约50％tGelucire 50/13 大约50％PEG4000大约50％u维生素E TPGS 大约50％PEG 4000 大约50％vGelucire 44/14 大约33.3％维生素E TPGS 大约33.3％Miglyol 812大约33.3％wGelucire 50/13 大约33.3％维生素E TPGS 大约33.3％PEG 4000 大约33.3％xGelucire 44/14 大约50％Vitamin E TPGS 大约50％yGelucire 50/13 大约50％Vitamin E TPGS 大约50％zVitamin E TPGS 大约5％Miglyol 812大约95％aa Vitamin E TPGS 大约5％Miglyol 812大约65％PEG 4000 大约30％ab Vitamin E TPGS 大约10％Miglyol 812大约90％ac Vitamin E TPGS 大约5％Miglyol 812大约85％PEG 4000 大约10％；和ad Vitamin E TPGS 大约10％Miglyol 812大约80％PEG 4000 大约10％在本发明的一个实施方式中，药物组合物含有活性维生素D化合物、亲脂组分和表面活性剂。亲脂组分的百分比可以是约1％-100％。亲脂组分的百分比可以是约1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99或100％。表面活性剂的百分比可以是约1％-100％。表面活性剂的百分比可以是约1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99或100％。在一个实施方案中，亲脂组分是MIGLYOL 812，表面活性剂是维生素E TPGS。在优选实施方式中，药物组合物含有50％MIGLYOL 812和50％维生素E TPGS，90％MIGLYOL 812和10％维生素ETPGS，或95％MIGLYOL 812和5％维生素E TPGS。
在本发明另一个实施方式中，药物组合物含有活性维生素D化合物和亲脂组分例如约100％MIGLYOL 812。
在一个优选实施方式中，药物组合物包括50％MIGLYOL 812，50％维生素ETPGS和少量的BHA和BHT。已表明该制剂化学上和物理上都出乎意料得稳定(见实施例3)。增强的稳定性为该组合物提供了更长的保存期。重要的是，这种稳定性还使得该组合物可在室温保存，从而避免了冷藏保存时的一些复杂因素和花费。此外，该组合物适于口服，并且已表明可溶解高剂量的活性维生素D化合物，因此可用于高剂量脉冲给予活性维生素D化合物来治疗过度增殖性疾病和其它疾病。
包含本发明活性维生素D化合物的药物组合物还可包含一种或多种添加剂。本领域熟知的添加剂包括，例如防粘剂、防沫剂、缓冲剂、抗氧化剂(例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)和生育酚(例如α-生育酚(维生素E)))、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂(tonicifier)、调味剂、着色剂、香料、遮光剂、悬浮剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂及其混合物。这些添加剂的用量很容易由本领域技术人员根据所需具体性质来确定。例如，基于组合物的总重量，抗氧化剂的量可以是约0.05-0.35重量％。
添加剂还可包括增稠剂。合适的增稠剂可以是那些本领域中已知和使用的，包括例如，药学上可接受的聚合物材料和无机增稠剂。用于本发明药物组合物的典型增稠剂包括聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酯共聚物树脂，例如聚丙烯酸和聚丙烯酸/甲基丙烯酸树脂；纤维素和纤维素衍生物，包括烷基纤维素如甲基-、乙基-、和丙基-纤维素；羟烷基纤维素如羟丙基纤维素；和羟丙基烷基纤维素如羟丙基甲基纤维素；乙酰化纤维素如醋酸纤维素、乙酸苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素和苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；及其盐，例如羧甲基纤维素钠；聚乙烯吡咯烷酮，例如包括聚-N-乙烯吡咯烷酮，和乙烯吡咯烷酮共聚物如乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯树脂，例如包括聚乙酸乙烯酯和醇，以及其它聚合材料，包括胺黄树胶、阿拉伯胶、海藻酸盐如海藻酸及其盐如海藻酸钠；和无机增稠剂，如atapulgite、膨润土和硅土，包括亲水性二氧化硅产物如烷基化(如甲基化)硅胶，具体是胶态二氧化硅产品。
可加入上述这些增稠剂，例如来提供缓释效果。然而，当希望口服给药时，通常不需要使用前述增稠剂，它们通常不是优选的。另一方面，当预计用于局部施用时，要施用增稠剂。
本发明的组合物可以任何合适的方式来给药，例如以口服形式、以单位剂型形式、在溶液中、在硬的或软的胶囊形式(包括明胶胶囊形式)、以诸如软膏、糊浆、洗液、凝胶、油膏、泥罨、糊剂、膏药、皮肤贴剂等方式进行肠胃外或局部给药(施加到皮肤上)、或以例如滴眼、洗液或凝胶制剂形式用于眼用。还可采用易流动的形式如溶液和乳液，例如用于病灶内注射或作为灌肠剂进行直肠给药。
当本发明的组合物配制成单位剂型时，活性维生素D化合物的量宜为每单位剂量1-200微克。更优选的，每单位剂量的活性维生素D化合物约为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，95，100，105，110，115，120，125，130，135，140，145，150，155，160，165，170，175，180，185，190，195或200μg或其中的任何量。在一个优选的实施方式中，每单位剂量的活性维生素D化合物的量将约为5-180μg，更优选的约10-135μg，更优选的约45μg。在一个实施方式中，单位剂型包含45，90，135或180μg骨化三醇。
当组合物的单位剂型是胶囊时，胶囊中组分的总量优选为约10-1000微升。更优选的，胶囊中组分的总量约为100-300微升。在一个实施方式中，胶囊中组分的总量优选为约10-1500mg，优选约100-1000mg。在一个实施方式中，总量约为225，450，675或900mg。在一个实施方式中，单位剂型是包含45，90，135，或180ug骨化三醇的胶囊。
本文提供的其它治疗制剂的给药剂量和频率包括在术语治疗有效的范围内。这些制剂的给药剂量和频率通常根据患者特定的因素而变化，取决于给药的具体治疗制剂，肺癌的严重性和类型，给药途径以及患者的年龄、体重、反应和以往的病历。本领域技术人员可考虑这些因素和根据例如文献中报道的剂量以及《医师案头参考》(Physician’s Desk Reference)(第56版，2002)中推荐的剂量来选择合适的方案。
对于含有可切除的肺癌的动物，可在手术之前和/或之后给予活性维生素D化合物。类似地，可在手术之前和/或之后给予化疗剂或放疗剂或疗法。
在给予化疗剂或放疗剂或疗法之前、之中或之后的任何时间段的活性维生素D化合物治疗均可用于本发明。用活性维生素D化合物治疗的准确时间将根据所用的活性维生素D化合物，肺癌的类型，患者以及其它相关因素而异。可在给予化疗剂或放疗剂或疗法少至12小时和多至3个月之前或之后给予活性维生素D化合物。可在给予化疗剂或放疗剂或疗法之前或之后至少1天给予活性维生素D化合物，在给予化疗剂或放疗剂或疗法之前或之后最长给予3个月。在某些实施方式中，本发明方法包括在给予化疗剂或放疗剂或疗法之前或之后每3，4，5，6，7，8，9或10天给予活性维生素D化合物一次，持续3-60天。
活性维生素D化合物的给药可继续与化疗剂或放疗剂或疗法同时给予。另外，可在给予化疗剂或放疗剂或疗法之后继续给予性维生素D化合物。
在本发明某些实施方式中，活性维生素D化合物单用或与化疗剂或放疗剂或疗法联合给药的方法可至少重复一次。该方法可重复所需的次数以达到或维持治疗反应，例如，从一次至约10次。该方法每次重复时，活性维生素D化合物和化疗剂或放疗剂或疗法可以和之前重复中所用的相同或不同。另外，各重复中活性维生素D化合物给药的时间段和给药方式可变化。
可根据本发明治疗的动物包括可从给予本发明化合物中受益的动物。这些动物包括人，宠物如狗或猫，牲畜如牛、猪、绵羊、山羊等。
实施例1半固体骨化三醇制剂的制备制备了5种含有表1所列成分的半固体骨化三醇制剂(SS1-SS5)。最终制剂含有0.208毫克骨化三醇/克半固体制剂。
表1半固体骨化三醇制剂的组成
所示量为以克表示。
1.赋形剂的制备如下所述，制备100克量的表1所示五种半固体骨化三醇制剂(SS1-SS5)。
所列的组分，除骨化三醇外，在合适的玻璃容器中混合均匀。维生素E TPGS和GELUCIRE 44/14在称重前先在60℃下加热和均一化，然后加入制剂中。
2活性制剂的制备在≤60℃下加热半固体赋形剂使其均一。在柔和光下，称取出12±1毫克骨化三醇到各个带螺帽的玻璃瓶中，每个制剂放一个瓶子。(骨化三醇对光敏感，在用骨化三醇/骨化三醇制剂时应使用柔和的光/红光)。将确切重量记录至0.1毫克。在骨化三醇放入瓶中后立即将塞子塞在瓶上。然后，用下式计算使其浓度为0.208毫克/克所需的各赋形剂的量Cw/0.208＝所需的赋形剂重量其中Cw＝骨化三醇的重量(毫克)，0.1208为骨化三醇的最终浓度(毫克/克)。
最后，将适量赋形剂加入各个含骨化三醇的瓶中。加热制剂(≤60℃)，同时混合，使骨化三醇溶解。
实施例2骨化三醇和紫杉萜在患有晚期肺癌的患者中的剂量范围研究将用骨化三醇和紫杉萜联合治疗患有晚期NSCLC(IIIB或IV期)的患者，这些患者正在进行基于铂的治疗或已经进行了基于铂的治疗。在重复的3周的周期中给予这些药物。在各周期的第一天，患者将口服在上述半固体3号制剂内的45μg、75μg或105μg剂量的骨化三醇。在各周期的第二天，患者将在1小时内静脉给予75mg/m2剂量的紫杉萜。在紫杉萜给药之前1天开始，用口服地塞米松8mg BID对患者进行前驱给药3天，以减少体液滞留的发生率和严重性以及超敏反应的严重性。取决于患者的存活期，这种周期将持续2年。通过观察不良情况来监测患者的安全性。通过检测肿瘤反应、疾病进展、反应持续时间和总体存活来检测患者中的功效。
实施例3稳定的单剂制剂制备骨化三醇制剂以产生表2的组合物。将维生素E TPGS加热到约50℃，以合适的比例与Miglyol 812混合。将BHA和BHT加入到各制剂中，在最终制剂中各达到0.35％w/w。
表2骨化三醇制剂
制备制剂之后，将制剂2-4加热到约50℃，与骨化三醇混合产生0.1μg骨化三醇/mg总制剂。然后将这些含有骨化三醇的制剂加入(～250μL)到25mL容量瓶中，加入去离子水至25mL刻度线。然后将溶液涡旋，在混合(起始)和混合后最多10分钟立即检测400nm吸光度。如表3所示，与水混合后，所有3种制剂均产生了乳白色溶液。制剂4看起来形成了稳定的悬浮液，10分钟后在400nm没有可观察到的吸光度改变。
表3在水中悬浮的制剂的吸光度
为了进一步评价骨化三醇制剂，进行了溶解性试验以评估各制剂中溶解的骨化三醇的量。将制剂加热到50℃，然后加入合适质量的骨化三醇得到骨化三醇浓度为0.1-0.6μg/mg制剂。然后将制剂冷却至室温，在有和没有偏振光的情况下用光显微镜测定未溶解的骨化三醇的存在。对于各制剂，骨化三醇在测试的最高浓度(0.6μg/mg制剂)是可溶的。
现在在人2期临床试验中采用的是45μg骨化三醇剂量。为了开发含有该剂量的胶囊，制备了含有0.2μg骨化三醇/mg制剂以及BHA和BHT各0.35％w/w的各制剂。将225mg的原料制剂混合物(45μg骨化三醇)填充到3号硬明胶胶囊中。然后在5℃，25℃/60％相对湿度(RH)，30℃/65％RH和40℃/75％RH下分析胶囊的稳定性。在合适的时间点，分析稳定性样品的完整骨化三醇含量以及胶囊的溶解。将3只打开的胶囊溶解在5mL甲醇中，在分析前保持在5℃，测定胶囊的骨化三醇含量。然后用反相HPLC分析溶解的样品。在30℃使用Phemonex Hypersil BDS C18柱，洗脱时用乙腈梯度为55％-95％水溶液，流速为1.0毫升/分钟。在265nm检测到峰，每次过柱加入25μL样品。将样品的峰面积与参考标准比较以计算骨化三醇含量，如表4所示。将一只胶囊放在含有50mL去离子水(溶有0.5％十二烷基硫酸钠)的6个低体积溶解器的一个之中，来进行溶解试验。37℃以75rpm混合之后在30，60和90分钟取样。将100μL样品注入到Betasil C18柱上，流动相为50∶40∶10乙腈∶水∶四氢呋喃(1毫升/分钟)，在30℃测定样品骨化三醇的含量(在265nm检测峰)。示出了6个胶囊90分钟溶解试验结果的平均值(表5)。
表4骨化三醇制剂在硬明胶胶囊中的化学稳定性(每胶囊填充225mg总质量，45μg骨化三醇)
a试验结果说明基于45μg含量/胶囊，骨化三醇相对于预期值的％。数值包括前骨化三醇，它是骨化三醇的活性同工型。
表5骨化三醇制剂在硬明胶胶囊中的物理稳定性(每胶囊填充225mg总质量，45μg骨化三醇)
a如所述进行胶囊溶解，以标准和预期的45μg骨化三醇/胶囊的含量为基础计算骨化三醇％。其活性同工型，前骨化三醇，未包括在溶解的骨化三醇的％计算中。所示数值来自90分钟样品。
化学稳定性结果说明，降低MIGLYOL 812含量同时增加维生素E TPGS含量使完整骨化三醇的回收率增加，见表5。制剂4(50∶50 MIGLYOL 812/维生素 E TPGS)是化学稳定性最高的制剂，在25℃/60％RH 3个月后完整骨化三醇的回收只有轻微降低，这使其可在室温保存。
通过各稳定性条件下的溶解行为来评价制剂的物理稳定性。和化学稳定性一样，降低MIGLYOL 812含量和增加维生素E TPGS含量改善了制剂的溶解性能(表6)。制剂4(50∶50 MIGLYOL 812/维生素E TPGS)溶解性能最好，其稳定性适于在室温保存。
在充分描述了本发明后，本领域技术人员应当理解，在宽的和与所述条件、制剂和其它参数等价的范围内，能实施相同的发明而不影响本发明或其实施方案的范围。本文所引用的所有专利、专利申请和出版物全部完整地纳入本文作为参考。
权利要求
1.一种治疗或缓解动物肺癌的方法，该方法包括通过高剂量脉冲给药给予动物治疗有效量的活性维生素D化合物，并联合使用一种或多种化疗剂或放疗剂/治疗。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述肺癌选自非小细胞肺癌，鳞状细胞癌，表皮样癌，腺癌，支气管肺泡细胞癌，小细胞肺癌，燕麦细胞癌，大细胞癌，巨大细胞癌，透明细胞癌，腺鳞癌，类癌瘤，支气管腺体癌，软组织肿瘤和间皮肿瘤。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述肺癌是非小细胞肺癌。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述一种或多种化疗剂选自顺铂，碳铂，紫杉醇，紫杉萜，依托泊苷，长春新碱，长春碱，环磷酰胺，多柔比星，长春瑞滨，托泊替康，吉西他滨，伊立替康，吉非替尼，异环磷酰胺，它赛瓦，Oblimersen，TLK286，及其组合。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述一种或多种化疗剂是紫杉萜。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述紫杉萜的给药剂量为75mg/m2体表面积。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述一种或多种放疗剂/治疗选自外束放疗、短距离放疗、热疗、放射外科、带电粒子放疗、中子放疗、光动力治疗、放射性核素疗法，及其组合。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，给予所述一种或多种化疗剂和所述一种或多种放疗剂/治疗。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在给予一种或多种化疗剂或放疗剂/治疗之前至少12小时给予所述活性维生素D化合物。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，在给予一种或多种化疗剂或放疗剂/治疗之前给予所述活性维生素D化合物1天至约3个月。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物与所述一种或多种化疗剂或放疗剂/治疗同时给药。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，在给予所述一种或多种化疗剂或放疗剂/治疗之后继续给予所述活性维生素D化合物。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在给予所述一种或多种化疗剂或放疗剂/治疗之后给予所述活性维生素D化合物。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法重复至少一次。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，各重复中所述活性维生素D化合物可以是相同或不同的，各重复中所述一种或多种化疗剂或放疗剂/治疗可以是相同或不同的。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，各重复中所述活性维生素D化合物给药的时间段可以是相同或不同的。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物是骨化三醇。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物具有降低的高钙血效应。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物选自EB 1089，Ro23-7553和Ro24-5531。
20.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物的给药频率不多于每3天一次。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物的给药频率不多于每周一次。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物的给药频率不多于每三周一次。
23.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物的给药剂量约为15μg-285μg。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物的给药剂量约为50μg-220μg。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物的给药剂量约为165μg。
26.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物是骨化三醇，所述一种或多种化疗剂是紫杉萜。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述骨化三醇的给药剂量是45μg，所述紫杉萜的给药剂量是75mg/m2体表面积。
28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述骨化三醇的给药剂量是75μg，所述紫杉萜的给药剂量是75mg/m2体表面积。
29.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述骨化三醇的给药剂量是105μg，所述紫杉萜的给药剂量是75mg/m2体表面积。
30.如权利要求27-29任一项所述的方法，其特征在于，所述骨化三醇每3周给药一次，所述紫杉萜在每剂骨化三醇之后一天给药。
31.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物口服、静脉内、胃肠外、直肠、局部、鼻或透皮给药。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物口服或静脉内给药。
33.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括降低动物血液中钙的水平。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述降低包括饮食中降低钙，由不能通过小肠被运输到血液中的吸附剂、吸收剂、配基、螯合物或其它钙结合部分来截留钙，给予二膦酸盐或皮质类固醇，增加水合和盐的摄入，或利尿剂治疗。
35.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述给药在手术切除所述肺癌之前。
36.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述给药在手术切除所述肺癌之后。
37.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物作为单位剂型给药，该单位剂型包含约10μg-75μg骨化三醇，约50％MIGLYOL 812和约50％生育酚PEG-1000琥珀酸盐(维生素E TPGS)。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述单位剂型包含约45μg骨化三醇。
39.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述单位剂型还包含选自下组的至少一种添加剂抗氧化剂、缓冲剂、防沫剂、防粘剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂、调味剂、着色剂、香料、遮光剂、悬浮剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、增稠剂、润滑剂及其混合物。
40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述添加剂之一是抗氧化剂。
41.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚(BHA)和丁基羟基甲苯(BHT)。
42.如权利要求41所述的方法，其特征在于，所述单位剂型包含BHA和BHT。
43.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述单位剂型是胶囊。
44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述胶囊是明胶胶囊。
45.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述胶囊中成分的总体积是10-1000μL。
46.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述单位剂型包含约45μg骨化三醇，约50％MIGLYOL 812，约50％维生素E TPGS，BHA和BHT。
全文摘要
本发明涉及一种治疗或缓解动物中的肺癌的方法，即通过高剂量脉冲给药向动物施用高剂量的活性维生素D化合物并联合使用一种或多种化疗剂或放疗剂/治疗手段。
文档编号A61K31/59GK1802349SQ200480015998
公开日2006年7月12日 申请日期2004年6月10日 优先权日2003年6月11日
发明者W·D·埃内 申请人:诺瓦西股份有限公司