用活性维生素d化合物或其模拟物预防血栓性疾病的制作方法

专利名称：：用活性维生素d化合物或其模拟物预防血栓性疾病的制作方法
技术领域：
：本发明涉及通过给予动物活性维生素D化合物或其模拟物来预防、治疗或缓解动物的血栓性疾病的方法。本发明还涉及通过联合给予动物活性维生素D化合物或其模拟物与其它治疗性药物来预防、治疗或缓解动物的血栓性疾病的方法。相关领域血液凝固是将血液内循环物质改变为不可溶凝胶的过程。凝胶堵住血管渗漏，阻止失血。该过程需要由肝脏生物合成，以其发现次序编号的凝血因子。共有13个数字，但只有12种因子。后来发现因子VI是另一因子的一部分。以下是凝血因子及它们的通用名因子I-血纤蛋白原因子II-凝血酶原因子III-组织促凝血酶原激酶(组织因子)因子iv-离子化的钙0^++)因子v-易变因子或前加速素因子VI-未指定因子vn-稳定因子或前转变素(自凝血酶原i)因子vm-抗血友病因子因子IX-血浆促凝血酶原激酶成分，Christmas因子X-St-P因子因子XI-血浆促凝血酶原激酶前体因子xn-哈格曼因子因子xin-血纤蛋白稳定因子当血液因血管内皮衬里破坏而接触内皮下结缔组织时引发正常的止血作用。止血系统激活几秒钟内，血小板被招募至受伤部位形成血小板塞，从而阻止血液从毛细血管、小动脉和小静脉流失。募集的血小板通过特异性血小板胶原受体，糖蛋白Ia/IIa(整联蛋白家族的一员)与血管内皮下的胶原纤维附着。称为血管假性血友病因子的附着性糖蛋白能使血小板维持于血管壁相连，尽管血管腔产生的剪切力高。Sixma，F.F.,"Roleofbloodplatelets,plasmaproteinsandthevesselwallinhaemostasis"(血小板、血浆蛋白和血管壁在止血中的作用)，刊于HaemostasisandTh醒bosis(《止血和血栓形成》)，Bloom,A.L.和D.P.Thomas编，ChurchillLivingstone,爱丁堡，英国，第二版，1987。血浆与内皮下结缔组织细胞上的蛋白组织因子("TF")接触也引发能激活凝血因子(作为蛋白酶酶原)的级联事件。凝血级联反应始于组织因子激活因子VII的少数分子，因子VII再激活因子X的分子，然后因子X激活凝血酶原，从而形成血栓。凝血酶(一种丝氨酸蛋白酶)是血小板产生的强效生理介质，其以不依赖于启动性血小板激动剂的方式产生。此外，酶-辅助因子复合物催化血小板表面产生凝血酶，而该复合物对血小板受体的作用受酶蛋白水解介导。对于产生的各凝血酶分子，大量血小板受体得到激活从而使得凝血酶成为血小板依赖性动脉血栓形成过程的主要介质。凝血酶也执行激活血纤蛋白原所需的特异性切割。激活的血纤蛋白原装配，聚合成大的黏性网络，捕捉血小板并形成封闭损伤处的暗红色痂。血液循环中存在TF也可触发凝血酶激活级联反应，即使血管没有损伤。有报道说血栓形成性TF在血液中循环。Giesen，P.L.等，"Blood-bornetissuefactor:anotherviewofthrombosis"(血液产生的组织因子血栓形成的另一种观点)，Proc.Natl.Acad.Sci.96:2311-15(1999)。表明血液中存在TF的证据包括灌注的猪介质上形成血栓，其显示TF的强烈显色，而只有底物不显示。类似地，沉积到胶原包衣载玻片上的血栓显示TF的强烈显色，而只有底物不显示。此外，抑制循环TF活性减少了两种介质中的血栓形成。另外，Giesen等从全血分离了TF和TF-阳性嗜中性白细胞。因此，血栓形成的危险总是存在，即时循环血液未与内皮下结缔组织细胞接触。此外，具有TF活性的物质可进入血液从而导致弥散性血管内凝血，这是一种获得性血凝固障碍。可造成血液内TF活性的临床情况包括具有TF活性的子宫物质接近母体循环的产科并发症(例如，胎盘早期剥落、盐水诱导的治疗性流产、保留死胎综合征和羊水栓塞的初级阶段)。感染也可导致血液内的TF活性，血液中的革兰阴性内毒素可导致单核细胞的质膜上产生TF活性。某些恶性肿瘤，包括胰腺和前列腺粘蛋白分泌性腺瘤和粒细胞性白血病也认为能释放具有TF活性的物质。相反，能抑制血液凝固的内源性物质也能以中和凝固因子活性的抗体形式(例如，针对因子VIII或因子V的抗体)存在于血液中。例如，在多发性骨髓瘤或其它血液学恶性肿瘤的患者中，循环抗凝剂包括具有肝素样抗凝活性的糖胺聚糖。C蛋白是维生素K依赖性丝氨酸蛋白酶和天然抗凝剂，其通过灭活凝血级联反应中的因子v和vm从而在止血调节中起作用。人C蛋白以2-链酶原循环，但通过凝血酶-凝血调制蛋白复合物转化为活化C蛋白后在内皮和血小板表面起作用。活化的C蛋白起到凝血的重要下调节物的作用，从而获得抗血栓形成的保护作用。获得性血凝固障碍的其它诱因包括维生素K缺乏、肝病和产生了循环抗凝剂，其通常是止血因子的抗体。血栓形成相关的最普遍血管病涉及血液供应的血小板依赖性狭窄，例如动脉粥样硬化和动脉硬化、急性心肌梗塞、慢性稳定型心绞痛、不稳定心绞痛、短暂缺血发作和中风、外周血管病、静脉和动脉血栓形成、先兆子痫、栓塞、血管成形术、颈动脉内膜剥离术和移植物吻合术后的再狭窄，等等。这些病症代表据认为是受血管壁上血小板激活引发的各种疾病。因此，控制凝血酶作用对促进止血和限制血栓形成至关重要。虽然近年来已鉴定了各种结构类型的直接凝血酶抑制剂(Tappardli,C等，"Syntheticlow-molecularweightthrombininhibitors:moleculardesignandpharmacologicalprofile"(合成的低分子量凝血酶抑制剂分子设计和药理学概况)，TrendsPharmacolSci,14:366-376(1993);Claeson，G."Syntheticp印tidesandpeptidomimeticsassubstratesandinhibitorsofthrombinandotherproteasesinthebloodcoagulationsystem"(作为凝血系统中凝血酶和其它蛋白酶的底物和抑制剂的合成肽和肽模拟物)，BloodCoagul.Fibrinolysis5:411-436(1994);Lefkovits，J.禾口Topol,E.J."Directthrombininhibitorsincardiovascularmedicine"(心血管医学的直接凝血酶抑制剂)，Circulation90(3):1522-1536(1994))，但是目前只有三类化合物(肝素、低分子量肝素和香豆素，例如华法林)用于抗凝剂治疗。各类化合物具有严重的局限性和易感性(Weitz,J.和Hirsh,J."Newanticoagulantstrategies"(新抗凝剂策略)，J.Lab.CHn.Med.122:364-373(1993))。所有三类化合物间接抑制凝血酶。肝素和低分子量肝素能提高抗凝血酶E1和/或肝素辅因子II的凝血酶抑制作用，而香豆素能抑制维生素K依赖性翻译后修饰。因为患者不同，利用这些药物时需要密切监测和滴定治疗性剂量。因出血造成的出血性并发症是一种副作用。事实上，出血是长期口服抗凝剂治疗的最常见副作用。以肝素为例，因其不能抑制结合了凝块的凝血酶而在动脉血栓形成中缺乏活性。以肝素和低分子量肝素为例，缺乏口服活性使其不能用于长期给药。在血管手术和手术后血栓形成及栓塞的治疗中胃肠道外给予肝素。约1-30%(平均5。/。)接受肝素的患者具有导致肝素诱导的血小板减少(HIT)的免疫反应(Phillips,D.E,等，"Heparin-inducedthromboticthrombocytopenia"(肝素诱导的血栓性血小板减少)，Ann.Pharmacother.，28:43-45，(1994))。这些反作用可发展成称为肝素诱导的血小板减少和血栓形成综合征(HITTS)的综合征。HITTS患者处于衰弱性或威胁生命的静脉或动脉血栓形成，例如下肢肿胀或局部缺血、中风或心肌梗塞的实质性风险中，报道的死亡率和主要发病率组合是25%-37%(Boshkov,L.K.等，"Heparin-inducedthrombocytopeniaandthrombosis:clinicalandlaboratorystudies"(肝素诱导的血小板减少和血栓形成临床和实验室研究)，Br.J.Ha函t.，84:322-328，1993)。维生素D是主要作为钙稳态的正调节物的脂溶性维生素。(参见，Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine(《哈里森的内科学原理》)第13部分，"DisordersofBoneandMineralMetabolism"(骨和矿物代谢障碍)，第353章，第2214-2226页，A.S.Fauci等编，McGraw-Hill,纽约(1998))。维生素D是激素活性形式是lot，25-二羟基维生素D3，也称为钙三醇。钙三醇是从饮食前体合成的类固醇激素。饮食中的7-脱氢胆固醇经皮肤吸收的紫外线转化为维生素D3。肝脏将维生素D3在25位羟化，肾脏将其在l位羟化，从而将其转化为生物学活性形式，钙三醇。kx-羟基维生素D3(也称为la-骨化醇(calcidol))和25-羟基维生素D"也称为骨化二醇)分别是单羟化维生素D3，肝脏和肾脏对其羟化后可转化为钙三醇。已在不参与钙稳态的各种器官的细胞中发现了活性维生素D化合物的特异性t亥受亍本。(Koyama，T.等，"Anticoagulanteffectsofla,25隱dihydroxyvitaminD3onhumanmyelogenousleukemiacellsandmonocytes"(la,25陽二羟基维生素D3对人骨髓性白血病细胞和单核细胞的抗凝作用)，Blood，92:160-167，(1998))。因此，除了影响钙稳态，活性维生素D化合物参与各种生物学过程，包括成骨作用、调节免疫应答、调节胰腺B细胞分泌胰岛素的过程、肌细胞功能及上皮和造血组织的分化和生长。已有报道说维生素D的激素活性形式，钙三醇在培养的单核细胞，包括人外周单核细胞中通过上调抗凝剂凝血调制蛋白("TM")的表达及下调TF的表达在体外施加其抗凝作用。Koyama，T.等，Blood，92:160-167(1998);Ohsawa，M.等，"la,25-DihydroxyvitaminD3anditspotentsyntheticanalogsdownregulatetissuefactorandupregulatethrombomodulinexpressioninmonocyticcells,counteractingtheeffectsoftumornecrosisfactorandoxidizedLDL，，(la,25-二氢维生素D3及其强效合成类似物在单核细胞中能下调组织因子和上调凝血调制蛋白(thrombomdulin)表达，从而抵消肿瘤坏死因子和氧化的LDL的作用)，Circulation,102:2867-72(2000)。虽然给予活性维生素D化合物可导致明显的治疗益处，但估计用这些化合物在体内治疗血栓性疾病受限于这些化合物对钙代谢的作用。活性维生素D化合物处于在体内能有效用作抗凝血药物的水平时，因其固有的钙血(calcemic)活性而能明显诱导血钙水平升高和潜在的危险。即，将钙三醇和其它活性维生素D化合物临床用作抗凝血药物严重受限于高钙血症的风险。对于过度增殖性疾病的治疗，足够剂量的活性维生素D化合物的"高剂量脉冲给药"(HDPA)已显示能克服全身性高钙血症问题，从而在获得抗增殖作用的同时避免发生严重的有症状高钙血症。按照美国专利号6,521,608，活性维生素D化合物的给药不超过每三天(一次)，例如每周一次，剂量至少为0.12ng/kg/天(70kg的人是8.4|Ltg)。美国专利号6,521,608的HDPA方案中所用的药物组合物包含5-100吗活性维生素D化合物，该药物组合物可以用于口服、肌肉内、局部、透皮、舌下、鼻内、肿瘤内的形式或其它制剂给予。发明概述本发明的一方面是预防、治疗或缓解动物的血栓性疾病的方法，包括给予该动物活性维生素D化合物或其模拟物。在本发明的另一实施方式中，采用HDPA给予所述活性维生素D或其模拟物，从而能给予动物高剂量的活性维生素D或其模拟物而不诱导严重的有症状高钙血症。一方面，活性维生素D或其模拟物，按以下剂量给予约0.5ng-约300pg，优选约15pg-约260pg，更优选约30|ig-约240吗，甚至更优选约45pg-约220pg，最优选约45pg-约200pg。在本发明的另一方面，将活性维生素D或其模拟物以足够获得至少0.5nM的该活性维生素D或其模拟物血浆峰值浓度的剂量给予。在本发明还有另一方面，将活性维生素D化合物以含有约10pg-约75|ig的钙三醇，约50%MIGLYOL812和约50%生育酚PEG-1000琥珀酸酯(维生素ETPGS)的单位剂型给予。更优选将活性维生素D或其模拟物以含有约45]ug的单位剂型给予。活性维生素D或其模拟物可以口服、静脉内、胃肠道外、直肠、局部、鼻部、舌下、肌肉内或透皮给予。应该知道术语"约50%MIGLYOL812"和"约50%生育酚PEG-1000琥珀酸酯(维生素ETPGS)"各包括低于50%的含量，因而组合物中可存在一种或多种活性成分或其它添加剂，而不会使组合物组分超过100%。本发明的另一方面是预防、治疗或缓解动物的血栓性疾病的方法，包括联合给予该动物活性维生素D化合物或其模拟物与一种或多种其它治疗性药物，包括促进血栓形成的药物及自身抗凝血的药物。在一个实施方式中，与活性维生素D化合物或其模拟物联合给予的一种或多种治疗性药物可以是放线菌素D、依立替康、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、SN-38、氮杂胞苷(5-氮胞苷，5AzaC)、沙利度胺、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素、硝酸盐类、钙通道阻断剂、肝素、阿司匹林、香豆素、双羟香豆素、华法林、柠檬酸葡萄糖、来匹卢定、噻氯匹啶、氯吡格雷、替罗非班、阿戈托班和埃替非巴肽(eptiflbatide)、1Ib/IIa受体的阻断剂、水蛭素、伊洛前列素、西罗莫司、依维莫司、A24、曲尼司特、地塞米松、他克莫司、溴氯哌喹酮、丙基羟化酶、C-蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、皮质激素、非类固醇抗炎药、17(3-雌二醇、血管紧张素转换酶抑制剂、秋水仙素、成纤维细胞生长因子拮抗剂、组胺拮抗剂、洛伐他丁、硝普盐、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素抑制剂、苏拉明、5-羟色胺阻断剂、硫蛋白酶(thioprotease)抑制剂、血小板衍生生长因子拮抗剂、氧化氮或血管肽素(angi叩eptin)。在另一实施方式中，与活性维生素D化合物或其模拟物联合给予的一种或多种治疗性药物可以是抗肿瘤药物(例如紫杉垸类)、血管舒张剂、抗凝剂、抗血小板药物、抗凝血酶、免疫抑制剂、抗炎药和胶原合成酶抑制剂。用于本发明的紫杉垸类包括紫杉醇和多西他赛。在本发明的一方面，可以在给予一种或多种治疗剂之前开始给予维生素D或其模拟物，和/或在给予一种或多种治疗性药物期间和之外持续给予。在本发明的另一方面，活性维生素D化合物或其模拟物与一种或多种治疗性药物的联合给药方法可重复多次。本发明还有另一方面是预防、治疗或缓解人或非人动物的血栓性疾病的方法，包括给予该动物包含有效量的活性维生素D化合物或其模拟物的药物组合物。一方面，血栓性疾病可以是静脉和动脉血栓形成、充血性心力衰竭、短暂缺血发作、中风、肺部栓塞、动脉栓塞、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗塞、脑血栓形成和缺血、动脉粥样硬化和动脉硬化、心绞痛、外周血管病、先兆子痫、或血管成形术、颈动脉内膜剥离术或移植物吻合术后的再狭窄。在另一方面，可将活性维生素D化合物以含有约10pg-约75ng的钙三醇，约50%MIGLYOL812和约50n/。生育酚PEG-1000琥珀酸酯(维生素ETPGS)的单位剂型给予。更优选将活性维生素D或其模拟物以含有约45pg的单位剂型给予。在本发明优选的实施方式中，给予治疗性药物组合。在本发明一实施方式中，可以在给予一种或多种治疗性药物之前开始给予维生素D或其模拟物，和/或在给予一种或多种治疗性药物期间和之外持续给予。在本发明另一实施方式中，活性维生素D化合物或其模拟物与一种或多种治疗性药物的联合给药方法可重复多次。本发明活性维生素D化合物或其模拟物与一种或多种治疗性药物的组合可具有累加效力或累加的治疗作用。本发明也包括估计治疗效力大于累加效力的协同组合。这种组合最好也能降低或避免有害或相反的作用。在某些实施方式中，与单独给予活性维生素D化合物或其模拟物或任何治疗性药物相比，估计本发明所包含的组合治疗能提供改善的总体疗效。在某些实施方式中，可以降低现有或实验性治疗药物的剂量或给药频率，从而提高患者顺应性，进而提高疗效并降低有害或相反的作用。此外，就预防、治疗或缓解血栓性疾病而言，本发明方法不仅能用于以前未经治疗的患者，也能用于治疗对目前的标准和/或实验性疗法部分或完全不应的患者。在一优选实施方式中，本发明提供预防、治疗或缓解显示或可能对其它疗法不应或无反应的血栓性疾病的治疗方法。发明详述本发明包括与接受安慰剂或单用Taxotere⑧的患者相比，惊人地发现用Taxotere⑧和间歇性高剂量钙三醇治疗的晚期前列腺癌患者(g卩，雄激素不依赖性前列腺癌的患者)很少经历严重的心血管不利作用。在本发明的一方面，给予动物活性维生素D化合物或其模拟物来预防、治疗或缓解深部静脉血栓形成或血栓性静脉炎。在本发明的另一方面，活性维生素D化合物或其模拟物的高钙血症效应降低，从而能给予动物较高剂量的该化合物而不会诱导严重的有症状高钙血症。本发明的另一方面是预防、治疗或缓解动物的深部静脉血栓形成或血栓性静脉炎的方法，包括通过HDPA给予该动物活性维生素D化合物或其模拟物，从而能将较高剂量的活性维生素D化合物或其模拟物给予该动物而不会诱导严重的有症状高钙血症。在本发明的另一方面，将活性维生素D化合物或其模拟物给予某动物来预防、治疗或缓解血栓性疾病。血栓性疾病包括但不限于充血性心力衰竭、短暂缺血发作、中风、肺部栓塞、动脉栓塞、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗塞、脑血栓形成和缺血、动脉粥样硬化和动脉硬化、心绞痛、外周血管病、先兆子痫、或血管成形术、颈动脉内膜剥离术或移植物吻合术后的再狭窄。因此，本发明的一方面是预防、治疗或缓解动物的脑血管疾病(例如，中风)的方法，包括给予该动物活性维生素D化合物或其模拟物。本发明的另一方面是预防、治疗或缓解心肌梗塞或缺血的方法，包括给予需要这种治疗的某动物活性维生素D化合物或其模拟物。本文所用的术语"治疗有效量"指足以预防血栓形成、缓解血栓形成的一种或多种症状或防止血栓形成发展的治疗性药物用量。例如，对于治疗血栓形成或血栓性疾病，治疗有效量优选指能将血栓形成或血栓性疾病的程度降低至少10%、优选至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少卯％或至少100%的治疗性药物用量。例如，可采用本领域已知观察血流的任何方法，例如对比血管造影术来测定血栓形成的程度。可类似地采用本领域已知检测受影响器官中系统血流的任何方法来测定血栓性疾病的程度。本文所用的术语"预防、预防的和预防方法"应指降低血栓形成的发生率。预防可以是完全的，例如完全不存在血栓形成。预防也可以是部分的，从而使得血栓形成量少于不用本发明所形成的。例如，采用本发明方法的血栓形成程度可以比不用本发明产生的血栓形成量低至少10%、优选至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少100%。本文所用的术语"血栓形成"指在血管或心脏中产生血栓或血凝块的任何情况。本文所用的术语"静脉血栓形成"指之前具有或不具有静脉炎症的静脉内血栓形成。例如，可以在血管成形术之后发生血栓形成。在血管成形术的部位重新发生血栓形成可导致再狭窄。由于血管成形术导致的组织损伤易触发血液凝固，其后立即发生血栓形成的风险通常极高。没有这种组织损伤也可能发生静脉血栓形成。例如，血栓形成可能与血流缓慢或血液快速凝固有关。按照本发明，也可将活性维生素D化合物或其模拟物给予静脉血栓形成风险增加的动物来预防、缓解或治疗静脉血栓形成。本文所用的术语"深部静脉血栓形成"指深部静脉(即，伴随动脉的静脉)中存在血凝块(或血栓)的状况。深部静脉血栓形成("DVT")主要影响下肢和大腿的静脉，可能干扰该区域的血液循环。血凝块可破裂，通过血流移动(栓塞发生)，驻留在大脑、肺、心脏或其它区域，从而严重损伤该收影响的器官。久坐(例如，长途飞行或公路旅行)、卧床休息或固定不动、最近的手术或损伤(特别是，臀部、膝盖或妇产科手术)、骨折、最近6个月内分娩和使用诸如雌激素和节育药丸的药物期间深部静脉血栓形成的风险会升高。风险升高也与真性红细胞增多、恶性肿瘤和遗传或获得性高血液凝固性(血液凝固因子水平的变化造成血液更易凝固)有关。虽然深部静脉血栓形成在60岁以上的成年人中更常见，但它能在任何年龄发生。按照本发明，可将活性维生素D化合物或其模拟物给予DVT风险增加的动物来预防、缓解或治疗DVT。本文所用的术语"肠系膜静脉血栓形成"指肠系膜静脉，即将血液从小肠引出的主要静脉的静脉血栓形成。肠系膜静脉血栓会损害向小肠的血液供应，可导致小肠坏疽和组织死亡。本文所用的术语"血栓性疾病"指在血管或心脏中形成血栓造成的任何疾病状况。本文所用的"血栓性疾病"包括但不限于静脉和动脉血栓形成、冠状动脉功能不全、心脏病、充血性心力衰竭、短暂缺血发作、中风、肺部栓塞、动脉栓塞、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗塞、脑血栓形成和缺血、动脉粥样硬化和动脉硬化、心绞痛、外周血管病、先兆子痫和血管成形术、颈动脉内膜剥离术或移植物吻合术后的再狭窄。动脉栓塞可影响肢端-特别是腿和脚。该疾病可涉及大脑，从而导致中风，或心脏，从而导致心脏病发作。动脉栓塞的不常见部位包括肾脏、肠(小肠)和眼睛。将活性维生素D化合物或其模拟物给予人或非人动物降低了这些血栓性疾病发生的风险。用作本发明辅助治疗的治疗性药物包括但不限于小分子、合成药物、肽、多肽、蛋白质、核酸(例如，DNA和RNA多核苷酸，包括但不限于反义核苷酸序列、三螺旋和编码生物学活性蛋白质、多肽或肽的核苷酸序列)、抗体、合成或天然无机分子、模拟剂和合成或天然有机分子。可联用已知可用或已用于或目前正用于预防、治疗或缓解血栓形成的任何药物与本文所述的本发明活性维生素D化合物或其模拟物。用于本发明方法和组合物的治疗性药物包括抗肿瘤药(例如，放线菌素D、依立替康、长春新碱、长春瑞滨、SN-38、氮杂胞苷(5-氮胞苷，5AzaC)、沙利度胺、长春碱、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素、多西他赛、紫杉醇)、血管舒张剂(如，硝酸盐类、钙通道阻断剂)、抗凝剂(例如，肝素)、抗血小板药物(例如，阿司匹林、1Ib/IIa受体的阻断剂、氯吡格雷)、抗凝血酶(例如，水蛭素、伊洛前列素)、免疫抑制剂(例如，西罗莫司、曲尼司特、地塞米松、他克莫司、依维莫司、A24)、胶原合成酶抑制剂(例如，溴氯哌喹酮(halofuginone)、丙基羟化酶、C-蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂)、抗炎药(例如，皮质激素、非类固醇抗炎药)、np-雌二醇、血管紧张素转换酶抑制剂、秋水仙素、成纤维细胞生长因子拮抗剂、组胺拮抗剂、洛伐他丁、硝普盐、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素抑制剂、苏拉明、5-羟色胺阻断剂、硫蛋白酶抑制剂、血小板衍生生长因子拮抗剂、氧化氮和血管肽素。在一个实施方式中，所述治疗性药物是紫杉垸类，例如紫杉醇或多西他赛。适用于缓解肺病相关炎症的抗炎药包括水杨酸盐类(例如，阿司匹林、三水杨酸胆碱镁、水杨酸甲酯、salsalte和双氟尼酸)、乙酸类(例如，吲哚美辛、舒林酸、托美汀、醋氯芬酸和双氯芬酸)、2-芳基丙酸或洛芬类(profens)(例如，氟洛芬、酮洛芬、萘普生、非诺洛芬、氟吡洛芬和噁丙嗪)、N-芳基邻氨基苯甲酸类或芬那酸类(fenamicacids)(例如，甲芬那酸、氟芬那酸和甲氯灭酸)、烯醇酸(enolicacid)或昔康类(例如，吡罗昔康和美洛昔康)、cox抑制剂(例如，塞来考昔、罗非考昔(已退市)、伐地考昔、帕瑞考昔和艾托考昔)、硫酰替苯胺类(例如，尼美舒利)、萘基垸酮类(naphthylalkanones)(例如，萘普酮)、吡喃羧酸(例如，依托度酸)和吡咯类(例如，痛力克)。本文所用的术语"免疫调节剂"及其变化形式(包括但不限于免疫调节剂、免疫调制剂、免疫调节药或免疫调制药指能调节宿主免疫系统的药物。具体地说，免疫调节剂是能改变对象的免疫系统对一种或多种外来抗原的反应的药物。在一具体实施方式中，免疫调节剂是能改变对象免疫应答的一方面的药物，例如能将免疫应答从Thl应答改变为Th2应答的药物。在某些实施方式中，免疫调节剂是能抑制或降低对象的免疫系统的药物(即，免疫抑制剂)。在某些其它的实施方式中，免疫调节剂是能激活或提高对象的免疫系统的药物(B卩，免疫刺激剂)。用于本发明的免疫调节剂包括但不限于小分子、肽、多肽、蛋白质、核酸(例如，DNA和RNA核苷酸，包括但不限于反义核苷酸序列、三螺旋和编码生物学活性蛋白质、多肽或肽的核苷酸序列)、抗体、合成或天然无机分子、模拟药物和合成或天然有机分子。对于本发明特别有用的免疫调节剂是沙利度胺。免疫抑制剂可用于抵御自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎或克罗恩病，预防免疫系统攻击身体的健康部分。在一些实施方式中，本发明所用的免疫抑制剂包括糖皮质激素受体激动剂(例如，可的松、地塞米松、氢化可的松、倍他米松)、神经钙蛋白抑制剂(例如，大环内酯类，如他克莫司和吡美莫司)、亲免素类(例如，环孢菌素A)和mTOR抑制剂(例如，西罗莫司，Wyeth以RAPAMUNE出售)。在其它实施方式中，本发明所用的免疫调节剂还包括抗增殖药物(例如，甲氨喋呤、来氟米特、顺铂、异磷酰胺、多烯紫杉醇(paclitaxol)、紫杉垸类)、拓扑异构酶I抑制剂(例如，CPT-II、托泊替康、9-AC和GG-211)、吉西他滨、长春瑞滨、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶1(5-FU)、亚叶酸、长春瑞滨、替莫唑胺(temodal)、紫杉醇、细胞松弛素B、短杆菌肽D、吐根碱、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷(tenoposide)、长春新碱、长春碱、秋水仙碱、阿霉素、柔红霉素、二羟基炭疽杆菌素二酮、米托蒽醌、光神霉素、放线菌素D、1-去氢睾甾酮、美法仑、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔、嘌呤霉素同系物和环磷酰胺。可利用免疫刺激剂提高免疫系统的效率，治疗免疫缺陷疾病。可用于本发明的免疫刺激剂包括干扰素和齐多夫定(AZT)。本文所用的术语"活性维生素D化合物或其模拟物与一种或多种治疗性药物联用"指联合给予活性维生素D化合物或其模拟物与一种或多种治疗性药物，其中可在给予治疗性药物之前、期间或之后给予所述活性维生素D化合物或其模拟物。活性维生素D化合物或其模拟物最多可以在治疗性药物之前或之后3个月给予，而仍可认为是组合治疗。本文所用的术语"活性维生素D化合物"指当给予对象或与相比接触时是或能变为生物学活性的维生素D化合物。可采用本领域技术人员熟知的试验(例如检测由维生素D调节的基因表达的免疫测定)来测定维生素D化合物的生物学活性。维生素D存在几种形式，体内活性水平各自不同。例如，首先维生素D化合物在肝脏中在碳-25位进行羟化而部分激活，然后可以在肾脏中通过在碳-1位进一步羟化而完全激活。该原型活性维生素D化合物是la,25-羟基维生素D3，也称为钙三醇。本发明活性维生素D化合物也可以是部分羟化的维生素D，例如lot-羟基维生素D3，也称为la-骨化醇和25-羟基维生素D3，也称为骨化二醇。可利用大量已知的活性维生素D化合物实施本发明。本发明活性维生素D化合物包括但不限于纳为参考的以下专利所述维生素D化合物的类似物、同系物和衍生物美国专利号4,391,802(la-羟基维生素D衍生物)；4,717,721(17侧链比胆固醇或麦角固醇的侧链长的la-羟基衍生物)；4,851，401(环戊并-维生素D类似物)；4，866，048禾卩5,145,846(具有炔基、烯基和烷基(alkanyl)侧链的维生素D3类似物)；5,120,722(三羟基骨化醇)；5,547,947(氟-胆钙化[甾]醇化合物)；5,446,035(甲基取代的维生素D);5,411，949(23-氧杂-衍生物)；5,237,110(19-去甲(nor)-维生素D化合物)；4,857,518(羟化的24-高维生素D衍生物)。具体例子包括ROCALTROL(RocheLaboratories);CALCIJEX可注射钙三醇；LeoPharmaceuticals的试验药，包括EB1089(24a,26a，27a-三高(trihomo)-22,24-二烯-loca,25-(OH)2-D3、KH1060(20-表-22-氧杂-24a,26a，27a-三高-lot，25-(OH)2-D3)、MC1288(1，25-(OH)2-20-表-D3)禾口MC903(卡泊三醇，la24s-(OH)2-22-烯-26，27陽脱氢-D3);RochePharmaceutical的药物，包括l,25-(OH)2-16-烯-D3、l,25-(OH)2-16-烯-23-炔(yne)-D3和25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3;ChugaiPharmaceuticals的22-嗯f丐三醇(oxacalcitrio1)(22-氧杂-la，25-(OH)2-D3;伊利诺斯大学的Iot-(OH)-D5;禾卩InstituteofMedicalChemistry-ScheringAG的药物，包括ZK161422(20-甲基-l,25-(OH)2-D3)和ZK157202(20-甲基-23-烯-l,25-(OH)2-D3);Ia-(OH)-D2;Iot-(OH)-D3禾卩Ia-(OH)-D4。其它例子包括la,25-(OH)2-26，27-d6-D3;la，25-(OH)2-22-烯-D3;la,25-(OH)2-D3;la,25-(OH)2-D2;la,25-(OH)2-D4;la，24,25-(OH)3-D3;la,24,25-(OH)3-D2;la，24,25-(OH)3-D4;la-(OH)-25-FD3;la-(OH)-25-FD4;la-(OH)-25-FD2;la,24-(OH)2-D4;la，24-(OH)2-D3;la，24-(OH)rD2;la,24-(OH)2-25-FD4;lot，24-(OH)2-25-FD3;la,24-(OH)2-25-FD2;la，25-(OH)2-26,27-F6-22JJ#-D3;la，25-(OH)2-26，27-F6-D3;la，25S-(OH)2-26-F3-D3;la,25-(OH)2-24-F2-D3;la，25S,26-(OH)2-22-烯-D3;la,25R，26-(OH)2-22-烯-D3;la，25-(OH)2-D2;la，25-(OH)2-24-表-D3;la，25-(OH)2-23-炔-D3;la,25-(OH)2-24R-F-D3;la,25S,26-(OH)2-D3;la，24R-(OH)2-25F-D3;la,25-(OH)2-26,27-F6-23^^-D3;la，25R-(OH)2-26-F3-D3;la,25，28-(OH)3-D2;la，25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3;la,24R,25-(OH)3-D3;la，25-(OH)2-26,27-F6-23-烯-D3;la,25R-(OH)2-22-烯-26-F3-D3;la,25S-(OH)2-22-烯-26-F3-D3;la,25R-(OH)2-Dr26，26,26-d3;la,25S-(OH)2-D3-26,26,26-d3;和la,25R-(OH)2-22-烯-D3-26,26，26-d3。其它例子可见美国专利号6,521,608。也可参见例如美国专利号6,503,893;6，482,812;6,441,207;6,410,523;6,399,797;6,392,071;6,376,4806,359,152;6,329,357;6,326,503;6,310,226;6,288,2496,218,430;6,207,656;6,197,982;6,127,559;6,103,7096,072,062;6,043,385;6,017,908;6,017,907;6,013,8146,372,926;6，372，7316,281,249;6,277,8376,080,878;6,075,0155,994,332;5,976,7845,972,917;5,945,410;5,939,406;5,936,105;5,932,565;5，929,056;5,919,9865,905,074;5,883,271;5,880,113;5,877,168;5,872,140;5,847,173;5,843,9275,840,938;5,830,885;5,824,811;5,811,562;5,786,347;5,767,111;5,756,7335,716,945;5,710,142;5,700,791;5,665,716;5,663,157;5,637,742;5,612,3255,589,471;5,585,368;5,583,125;5,565,589;5,565,442;5,554,599;5,545,6335,532,228;5,508,392;5,508,274;5,478,955;5,457,217;5,447,924;5,446,0345,414,098;5,403,940;5,384,313;5,374,629;5,373,004;5,371,249;5,430,1965,260,290;5,393,749;5,395,830;5,250,523;5,247,104;5,397,775;5,194,4315,281,731;5,254,538;5,232,836;5,185,150;5,321,018;5,086,191;5,036,0615,030,772;5，246，925;4,973,584;5,354,744;4,927,815;4,804,502;4,857,5184，851，401;4,851,400;4,847,012;4,755,329;4,940,700;4,619,920;4,594,1924,588,716;4,564,474;4,552,698;4,588,528;4,719,204;4,719,205;4,689,1804,505,906;4,769,181;4,502,991;4,481,198;4,448,726;4,448,721;4,428,9464,411,833;4,367,177;4,336,193;4,360,472;4,360,471;4,307,231;4,307,0254，358,楊;4,305,880;4,279,826和4,248,791。本文所用的术语"模拟"应指非开环甾类(secosteroidal)维生素D模拟化合物。这些非开环甾类维生素D模拟物是结构上不属于通常已知的维生素D化合物类但能调节维生素D核受体活性的化合物。这种维生素D模拟物的例子包括美国专利号6,218,430和WO公布2005/037755公开的双芳基衍生物。适合于本发明的非开环留类维生素D模拟化合物的其它例子可见美国专利6,831,106;6,706,725;6,689,922;6,548,715;6,288,249;6,184,422;6,017,907;6,858,595和6,358,939。本发明一方面涉及式I所示非开环维生素D模拟化合物；其单一异构体、异构体混合物或异构体的外消旋混合物；其溶剂化物或多晶型物；或其药物前体或代谢物；或其药学上可接受的盐的使用方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R1和R2各自独立为卤素、卤代垸基、拟卣素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或W和112与和它们相连的碳原子一起形成下式构成的任选取代的环烷基其中k是l-6的整数；或R'和112与和它们相连的碳原子一起形成选自下式的任选取代的杂环基:y、o、o、禾卩，其中A是-O-、-NRx-、-S-、-S(0)-或-S(0)2-，其中RX是氢、烷基、卤代垸基、环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、-R"-C(J)R"、-R"-C(J)OR"、-R"-C(J)R"OR15、-R14-C(J)SR16、-R14-C(J)N(RI8)R19、-R14-C(J)N(R17)N(R18)R19、-R14-C(J)N(R17)S(O)pR20、-R"-S(O)pN(R")RW或-R'4-S(O)pR20;和其中B是-O-、-s-或-NRy，其中Ry是氢、垸基、卤代垸基、芳基或杂芳基；其中各p独立是0-2;W和W各自独立为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、拟卤素、硝基、氰基、叠氮基、-R14-OR15、-RI4-N(R18)R19、-R14-SR15、陽R'4-OC(J)R15、-R14-NR17C(J)R15、-R14-OC(J)N(R18)R19、-R14-NR17C(J)N(R18)R19、-R14-NR'7C(J)OR15、-R"-C(J)R'5、-R'4-C(J)OR'5、-RI4-C(J)SR'5、-rW-ccon^r'M-rM-c^mr18)!^9;R5、R6、R7、R8、R9、R^独立为氢、卤素、羟基、氨基、拟卤素、氰基、硝基、垸基、卣代垸基、烷氧基或卣代烷氧基；X是R25;Y独立为R30、-OR31、-81132或^(1133)(1134);R"和R^独立选自以下(i)或(ii):(i)可用l-10个取代基任选取代的垸基，所述取代基各自独立选自卤素、拟卤素、硝基、氰基、硫代、叠氮基、脒基、胍基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基垸基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基垸基、任选取代的芳基、任选取代的芳垸基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳垸基、-OR15、-ORl6OR15、-N(R1S)R19、-N(R17)N(R18)R19、陽SR15、-SR16SR15、-N(R17)N(Rl7)S(0)PR20、-OC(J)R15、-NR17C(J)R15、-OC(J)N(Rl8)R19、-NR17C(J)N(R18)R19、-NR17C(J)OR15、-OC(J)OR15、-P(R21)2、-P(0)(R21)2、-OP(0)(R21)2、-C(J)R15、-C(J)OR15、-C(J)SR16、-C(J)(RI8)R19、-C(J)N(R17)N(R18)R19、-C(J)N(R17)N(R17)S(O)pR20、-C(R17)=NOR15、-C(R17)=NR17、-C(R17)=NN(R18)R19和-C—NR'7)N(R18)11195或(ii)任选取代的烯基或任选取代的炔基，二者可用1-10个各自独立选自以下的取代基任选取代氧代、硫代、卤素、拟卤素、硝基、氰基、叠氮基、脒基、胍基、-OR15、-ORl6ORl5、-N(R18)R19、-N(RI7)N(R18)R19、-SR15、-SR16SR15、-S(O)PR20、-N(Rl7)S(O)PR20、-N(R17)N(R17)S(O)pR20、-OC(J)R15、-NR17C(J)R15、-OC(J)N(R18)R19、-NR17C(J)N(R18)R19、-NR17C(J)OR15、-OC(J)OR15、-P(R21)2、-P(0)(R2l)2、-OP(0)(R21)2、-C(J)R15、-C(J)OR15、-C(J)SR16、-C(J)N(R18)R19、-C(J)N(R17)N(R18)R19、-C(J)N(R17)S(0)pR20、-C(J)N(R17)N(R17)S(0)PR20、-C(R17)=NOR15、-C(R17)=NR17、-C(R17)-NN(R18)R19、-C(=NR17)N(R18)R19、烷基、卤代垸基、环垸基、杂环基、芳基和杂芳基；R31、R32、R"和R"各自独立是任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基或任选取代的环烷基；所有基团可用1-10个各自独立选自以下的取代基任选取代氧代、卤素、拟卤素、硝基、氰基、叠氮基、脒基、胍基、-OR15、-OR16OR15、-N(R18)Rl9、-N(R17)N(R18)R19、-SR15、-SR16SR15、-S(0)PR20、-N(R17)S(0)PR20、-N(R17)N(R17)S(0)pR20、-OC(J)R15、-NR17C(J)R15、-OC(J)N(R18)R19、-NRI7C(J)N(R18)R19、-NRl7C(J)OR15、-OC(J)OR15、-P(R21)2、-P(0)(R21)2、-OP(0)(R21)2、-C(J)R15、-C(J)OR15、-C(J)SR16、-C(J)N(R18)R19、-C(J)N(R17)N(R18)R19、-C(J)N(R17)S(0)pR20、-C(J)N(R17)N(R17)S(0)PR20、-C(Rl7)=NOR15、-C(RI7)=NR17、-C(R17)-NN(R18)R19、-C(=NR17)N(R18)R19、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，R"可以额外是氢；其中各R"独立为直接键合或亚烷基；其中R"和R"各自独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环垸基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，所有基团在取代时可用1-5个各自独立选自以下的取代基取代卤素、氰基、羟基和氨基；其中各R"和R^独立为任选取代的垸基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，所有基团在取代时可用1-5个各自独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷氧基和氨基；和其中各R"和1119独立为氢、任选取代的垸基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，所有基团在取代时可用1-5个各自独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、烷氧基和氨基；或者其中R"和1119与和它们相连的氮原子一起形成杂环基或杂芳基；R2'各自独立是烷基、-0尺22或^(1123)1124;R"是氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基；R"和R^各自独立为氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基或环垸基；或R23和R^与和它们相连的氮原子一起形成杂环基或杂芳基；J各自独立为O或S。在一个实施方式中，R'和W可形成取代的环己基，相对于偕二芳基取代基，所述环己基在4-位取代时可用选自以下的取代基取代卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在另一实施方式中，R25禾卩R3G不是-CH2COOH;-CH2-5-四唑基；-CH2COOMe;-CH2COOEt;-CH2NH(CH2COOH);-CH2N(C(0)Me)(CH2COOH);-012-^0比咯烷-2-酮;-012-(1-甲基吡咯垸-2-酮-3-基);-CH2C(0)NH2;-CH2C(0)NMe2;-CH2C(0)NHMe;-(3112(:(0)陽>4陽吡咯烷酮；-CH(OH)COOH;-CH(OH)C(0)NH2;-CH(OH)C(O)NHMe;-CH(OH)C(0)NMe2;-CH(OH)C(0)NEt2;-CH2CH2COOH;-CH2CH2COOMe;-CH2CH2COOEt;-CH2CH2C(0)NH2;-CH2CH2C(0)NHMe;-CH2CH2C(0)NMe2;或-(:112(:112-5-四唑基。在另一方面，本发明涉及以下非开环甾类维生素D模拟化合物的使用方法3-(2-甲基-4-{2,2,2-三氟-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-苯基-乙基}-苯氧基)-丙垸-1,2-二醇；3-(4-{4-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-哌啶-4-基}-2-甲基-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇；3-(4-{4-[4-(2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-哌啶-4-基}-2-甲基-苯氧基)-丙垸-l,2(S)-二醇；l-(4-[4-(2(S),3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-苯基]-4-[4-(2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-哌啶-1-基}-乙酮；1-(4-{1-乙酰基-4-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-哌啶-4-基}-2-甲基-苯氧基)-3，3-二甲基-丁-2-酮3-(4-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-3-甲基丁基)-3-甲基苯基]-丙基}-2-甲基苯氧基)-丙烷-l，2(S)-二醇；3-(4-{1-乙基-1-[4-(3-乙基-3-羟戊基)-3-甲基苯基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-丙垸-l，2(S)-二醇；3_(4-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-5-甲基己基)-3-甲基苯基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-丙垸-l,2(S)-二醇；3-(4-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4-甲基戊基)-3-甲基苯基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-丙烷-l,2(S)-二醇；3-(2-乙基-4-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4,4-二甲基戊基)-3-甲基苯基]-丙基}-苯氧基)-丙烷-l，2(S)-二醇；3-(4-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基戊基)-3-甲基苯基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-丙烷-l，2(S)-二醇；3-[4-(l-乙基-l-H-[3(S)-羟基-4,4-二甲基戊基]-3-甲基苯基h丙基)-2-甲基-苯氧基]-丙烷-l,2(S)-二醇；3-[4-(1-乙基-1-{4-[3(11)-羟基-4,4-二甲基戊基]-3-甲基苯基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-丙烷-l,2(S)-二醇和3-(4-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基戊基)-苯基]-丙基}-2-甲基苯氧基)-丙垸-l,2(S)-二醇。在另一方面，本发明涉及式II所示非开环维生素D模拟化合物及其药学上可接受的盐的使用方法R"R38其中E禾口F3虫立选自O、S禾口NR";G选自C=0、CH(OR42)和CH(NR43R44);R"和R"独立选自任选氟化的垸基；或R"和1136结合在一起形成任选氟化的、具有3-8个碳原子的环亚垸基；R"和R"独立选自卤素；任选氟化的低级正垸基；和任选氟化的低级垸氧基；RW选自H;任选取代的烷基；任选取代的烯基；任选取代的炔基；任选取代的芳基；OR45;NR46R47;或与R42、R43或R44在一起形成3-12元环状基团，其中所述环状基团选自脒、胺、醚、内酰胺、内酯、縮酮、半縮酮、縮醛胺、半缩醛胺(hemiaminal)、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲及其组合；R"选自H和垸基，任选地被取代；R"选自H和垸基，任选地被取代；R"选自H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的酰基；R"和R"独立选自H、任选取代的垸基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的酰基；R"独立选自H、任选取代的垸基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的酰基；和R"和R"独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的酰基。在第一实施方式中，当K和L均是O，M是C二O，R45选自OH和C,-C4垸氧基时，1146不是羧甲基及其垸基酯。在第二实施方式中，当K和L均是O，M选自CH(OR")和CH(NR"R,时，R"不是H或伯垸基。在第三实施方式中，当K和L均是O，M是CH(OR")时，R"和R"不含氮丙啶。在第四实施方式中，当K和L均是O，M是CH(OR48)时，R45、R"和1148不同时含有烯基醚。在第五实施方式中，当K和L均是O，M是CH(OR")时，R"和R"不含有縮水甘油醚。本文所用的术语"高剂量脉冲给药"(HDPA)指将活性维生素D化合物或其模拟物的给予某动物的方案，从而能在该动物中实现抗血栓形成作用而不会诱导严重的有症状高钙血症，例如至少0.5pg的剂量，每3天不超过1次。本文所用的术语"高钙血症"指人血浆中钙离子浓度大于约10.5mg/dL的医学病症。本文所用的术语"有症状高钙血症"指与高钙血症的多种体征或症状之一有关的症状。高钙血症的早期表现包括虚弱、头痛、嗜睡、恶心、呕吐、口干燥、便秘、肌肉疼痛、骨头疼痛或金属味。晚期表现包括剧渴(polydypsia)、多尿症、体重丧失、胰腺炎、畏光、搔痒、肾功能不全、转氨酶升高、高血压、心律不齐、精神病、恍惚或昏迷。测定血浆中钙离子浓度的方法在所属
技术领域：
的技术人员的能力范围内。本文所用的术语"严重的有症高钙血症"指全文纳入本文作为参考的美国专利6,521,608所定义的3级或4级毒性水平的高钙血症。4级毒性与以下情况有关WBC、血小板、血红蛋白、嗜中性白细胞和淋巴细胞计数减少；胃肠问题(例如，一天呕吐超过10次，腹泻(l天〉10次)和需要IV营养的口炎)；肝功能衰竭(例如，胆红素升高和肝昏迷)；肾/膀胱功能障碍；心血管疾病(例如不应性充血性心力衰竭，急性心肌梗塞，休息时呼吸困难和急性心包填塞)；神经痛疾病(例如，麻痹、昏迷、癫痫发作、小脑坏死、严重的头痛、失明、无法校正的耳聋和自杀情绪)和代谢问题(例如，伴有酮酸中毒的高血糖(血糖〉500mg/dL))。虽然3级毒性比4级毒性温和，但它可能威胁生命，其与以下情况有关WBC、血小板、血红蛋白、嗜中性白细胞和淋巴细胞计数减少；大出血；胃肠问题(例如，一天呕吐6-10次，腹泻(l天7-9次))和疼痛的溃疡(患者不能进食)；肝功能衰竭(例如，前驱昏迷和胆红素升高)；心血管疾病(例如对治疗的缓和性充血性心力衰竭，无梗塞和有症状弥散的心绞痛)；神经痛疾病(例如，感觉神经的严重丧失或损害、大脑皮质挫伤、持续头痛和可校正的听力丧失)和体重变化。在本发明一优选实施方式中，与维生素D相比，活性维生素D化合物或其模拟物的高钙血症效应降低，从而能提高该化合物的给药剂量而不会在动物中诱导高钙血症。高钙血症效应降低定义为某高钙血症效应低于等剂量la,25-羟基维生素D3(钙三醇)给药后诱导的高钙血症效应。例如，EB1089的高钙血症效应是钙三醇的高钙血症效应的50%。此外，高钙血症效应降低的活性维生素D化合物包括HoffmannLaRoche的Ro23-7553和Ro24-5531。高,丐血症效应降低的活性维生素D化合物的其它例子见美国专利号4,717,721。测定某活性维生素D化合物的高钙血症效应是本领域常规的，可如Hansen等，Curr.Pharm.Des.(6:803-828(2000))所述进行。在本发明一实施方式中，在血管成形术过程或分流术过程之前、期间和/或之后将活性维生素D化合物或其模拟物给予动物。活性维生素D化合物或其模拟物可在血管成形术或分流术过程之前1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、l天、2天、3天、4天、5天、6天、l周、2周、3周、4周或更早给予。活性维生素D化合物或其模拟物可在血管成形术或分流术过程之后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、l天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周或更晚给予并继续给药直至6个月。在某些实施方式中，在某些实施方式中，在血管成形术过程或分流术过程之前、期间和/或之后给予活性维生素D化合物或其模拟物。在本发明的一方面，将除活性维生素D或其模拟物以外的一种或多种治疗性药物给予动物。活性维生素D化合物或其模拟物可以在给予一种或多种治疗性药物之前(例如，0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、36小时、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周或更早)、同时或之后(例如，0.5小时、l小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、36小时、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周、4周或更早)给予。在某些实施方式中，活性维生素D化合物或其模拟物与一种或多种治疗性药物的联合给药方法可重复至少一次。该方法可视需要重复多次以实现或维持治疗性反应，例如l-约10次。每次重复该方法时，活性维生素D化合物或其模拟物与一种或多种治疗性药物可以与以前重复中所用的相同或不同。此外，每次重复之间活性维生素D化合物的给药期间和方式(即，每日或HDPA)可以不同。使用时，将一种或多种治疗性药物以本领域技术人员已知的剂量给予来预防、治疗或缓解血栓形成。可利用药物组合物与已知有效的方法给予一种或多种治疗性药物。例如，可全身性(例如，静脉内、口服)或局部给予治疗性药物。可按照下式，根据效力指数与钙血指数之比成比例地调节维生素D类似物和维生素D模拟物的剂量鹏=终三,艘X,O)其中^/#是类似物或模拟物的剂量，-^^#^/_#是钙三醇的剂量，五/是类似物或模拟物效力指数，c/是类似物或模拟物的钙血指数，其中所述"效力指数"是相等效力时活性维生素D类似物或模拟物的浓度与钙三醇浓度之比。因此，当维生素D类似物或模拟物的效力弱于钙三醇时，效力指数是小于1的分数。当钙三醇效力弱于维生素D类似物或模拟物时，EI是大于1的数值。如Bouillon等，EndocrineReviews16:200-257，1995所报道的，药物的钙血指数是该药物产生钙血反应的相对能力的量度标准。钙血指数为1对应于钙三醇的相对钙血活性。钙血指数约为0.01对应于某药物的钙血活性约比钙三醇的低100倍。钙血指数为0.5对应于某药物的钙血活性约是钙三醇的一半。某药物的钙血指数可根据所进行的试验而不同，例如是检测对小肠钙吸收(饮食中的钙进入生理过程来促进生物的骨架生长和维持钙稳态的一种过程)的刺激作用，还是骨钙流通活性(mobilizingactivity)(骨基质用作钙的可交换库存的过程)。进一步细节见美国专利6,521,608。活性维生素D化合物或其模拟物优选以约0.5pg-约300pg，更优选以约15约200pg的剂量给予。在一具体实施方式中，活性维生素D化合物或其模拟物的有效量是3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295或300Mg或更多。在某些实施方式中，活性维生素D化合物或其模拟物的有效剂量介于约3pg-约300吗之间、更优选介于约15吗-约260|ag之间、更优选介于约30pg-约240pg之间、更优选介于约50貼-约220fig之间、更优选介于约75pg-约200(ig之间。在另一实施方式中，活性维生素D化合物货物模拟物的有效量是约300、400、500、600、700、800、900pg、1、2、3、4或5mg。在某些实施方式中，活性维生素D化合物或其模拟物的有效剂量介于约300pg-约5mg之间、更优选介于约500iag-约4mg之间、更优选介于约800pg-约3mg之间。在某些实施方式中，本发明方法包括给予剂量约为0.12pg/kg体重-约3)ug/kg体重的活性维生素D化合物或其模拟物。该化合物可以任何途径给予，包括口服、肌肉内、静脉内、胃肠道外、直肠、鼻部、局部或透皮。如果要每日给予活性维生素D化合物或其模拟物，应维持低剂量，例如约0.5pg-约5ng以避免或减小高钙血症的诱导。如果活性维生素D化合物或其模拟物的高钙血症效应降低，则可给予较高的每日剂量而不导致高钙血症，例如约10约20pg或更高(最高至约50pg-约100ng)。在本发明一优选实施方式中，采用HDPA给予活性维生素D化合物或其模拟物，从而能给予高剂量的活性维生素D化合物或其模拟物而不诱导高钙血症。HDPA指采用连续间歇给药方案或非连续间歇给药方案间歇地给予活性维生素D化合物或其模拟物。高剂量的活性维生素D化合物或其模拟物包括以上章节所述高于约3)Llg的剂量。因此，在本发明的某些实施方式中，预防、治疗或缓解血栓形成的方法包括间歇给予高剂量的活性维生素D化合物或其模拟物。HDPA的频率受限于许多因素，包括但不限于该化合物或制剂的药物动力学参数和活性维生素D化合物或其模拟物对动物的药效学作用。例如，肾功能受损的动物可能需要活性维生素D化合物或其模拟物的给药频率低，因为那些动物排出钙的能力降低。下文只是示范性的，仅用于说明术语HDPA可包括本领域技术人员设计的任何不连续给药方案。在一个实例中，活性维生素D化合物或其模拟物的给药不超过每3天、每4天、每5天、每6天、每7天、每8天、每9天或每10天1次。给药可持续1周、2周、3周或4周或1个月、2个月或3个月或更长时间。可任选在休息一段时间后，以相同或不同方案给予活性维生素D化合物或其模拟物。根据活性维生素D化合物或其模拟物对动物的药效学作用，休息时间可以是l周、2周、3周或4周或更长时间。在另一实例中，可每周给予一次活性维生素D化合物或其模拟物，共3周。在一优选的实施方案中，可在4周周期的3周中每周给予一次活性维生素D化合物或其模拟物。休息一周后，可以相同或不同方案给予活性维生素D化合物或其模拟物。本发明方法可用的给予方案的其它实例见全文纳入本文作为参考的美国专利号6,521,608。提供手术给药方案只是为说明目的，不应认为是限制性的。本领域技术人员不难理解所有活性维生素D化合物或其模拟物属于本发明范围，活性维生素D化合物或其模拟物的确切剂量和给药方案会因许多因素而不同。疾病或病症的急性或慢性控制中药物试剂的治疗有效剂量会因各种因素(包括但不限于所治疗的疾病或病症，具体药物试剂和给药途径)而不同。根据本发明方法，活性维生素D化合物或其模拟物的有效剂量是能有效预防、治疗或缓解血栓形成的化合物的任何剂量。高剂量的活性维生素D化合物或其模拟物可以是约3昭-约300pg的剂量或上述该范围内的任何剂量。剂量、剂量频率、持续时间或其任何组合也会因动物的年龄、体重、反应、药物动力学和既往病史以及药物试剂的给药途径、药物动力学和药效学作用而不同。这些因素是本领域技术人员惯常考虑的。维生素D化合物或其模拟物的吸收和清除速率受本领域技术人员熟知的各种因素的影响。如上所述，活性维生素D化合物的药物动力学特性限制了维生素D化合物在血液可获得但不诱导高钙血症发作的峰值浓度。活性维生素D化合物在组织中的吸收、分布、结合或定位，生物转化和排出的速率和程度均能影响药物试剂的给药频率。在本发明一实施方式中，活性维生素D化合物或其模拟物可以足够实现该活性维生素D化合物或其模拟物约0.1nM-约25nM的峰值血浆浓度的剂量给予。在某些实施方式中，本发明方法包括给予以能实现以下峰值血浆浓度的剂量给予活性维生素D化合物或其模拟物0.1nM、0.2nM、0.3nM、0.4nM、0.5nM、0.6nM、0.7nM、0.8nM、0.9nM、1nM、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、12.5nM、15nM、17.5nM、20nM、22.5nM或25nM或其中浓度的任何范围。在其它实施方式中，以能实现活性维生素D化合物或其模拟物的峰值血浆浓度超过约0.5nM、优选约0.5nM-约25nM、更优选约5nM-约20nM、甚至更优选约10nM-约15nM的剂量给予活性维生素D化合物或其模拟物。在另一优选的实施方式中，以至少约0.12ng/kg体重的剂量，更优选至少约0.5Hg/kg体重的剂量给予活性维生素D化合物或其模拟物。本领域技术人员应知道这些标准剂量是对于平均体重约70kg的成年人的，可根据上述惯常考虑的因素调整。在某些实施方式中，本发明方法还包括给予活性维生素D化合物或其模拟物的剂量能快速达到峰值浓度，例如在4小时内。在其它实施方式中，本发明方法包括给予活性维生素D化合物或其模拟物的剂量能快速清除，例如小于12小时的清除半衰期。虽然获得高浓度的活性维生素D化合物或其模拟物是有益的，但必须均衡考虑临床安全性，例如高f丐血症。因此，在本发明的一方面，本发明方法包括在血管成形术或分流术之前、期间或之后采用HDPA(给予)活性维生素D化合物或其模拟物，监测动物的高纟丐血症相关症状。这种症状包括软组织(例如，心脏组织)钙化，骨密度增加和高钙血肾病。在还有另一实施方式中，本发明方法包括在血管成形术或分流术之前、期间或之后采用HDPA(给予)活性动物维生素D化合物或其模拟物，监测该动物的钙血浆浓度以确保钙血浆浓度低于约10.2mg/dL。在某些实施方式中，可安全地获得高血液水平的维生素D化合物或其模拟物，同时钙转运入血液减少。在一个实施方式中，当联合低钙食物给予时，可安全地获得活性维生素D化合物或其模拟物的较高浓度但不诱导高钙血症发作。在一个实例中，可利用不能通过小肠转运入血液的吸附剂、配体、螯合剂或其它结合部分截留钙。在另一实例中，可通过联合给予，例如二膦酸盐，如唑来磷酸(zoledronate)、帕米膦酸钠或阿来屈酯，或皮质类固醇，如地塞米松或泼尼松与活性维生素D化合物或其模拟物来抑制破骨细胞活化的速率。在某些实施方式中，可安全地获得高血液水平的维生素D化合物或其模拟物，同时钙的清除速率最高。在一个实例中，确保足够的水合和盐摄入可增加钙排出。在另一实例中，可采用利尿剂治疗以增加钙排出。当活性维生素D化合物或其模拟物局部递送时(例如作为支架的包衣)，无需监测活性维生素D化合物或钙的血液水平，因为局部递送不可能导致活性维生素D化合物的全身性可检测水平或影响全身性弼水平。可将活性维生素D化合物或其模拟物作为药物组合物的一部分给予，所述组合物含有药学上可接受的载体，其中所述活性维生素D化合物或其模拟物的含量能有效实现其目的，即具有抗血栓形成作用。药物组合物还可包含本领域技术人员已知和与实施本发明方法关系密切的一种或多种赋形剂、稀释剂或任何其它组分。药物组合物还可包含通常在预防、治疗或缓解血栓形成期间用作添加剂的其它组分。本文所用的术语"药物组合物"应理解为将组合物的各组分或成分定义为本身是药学上可接受的，例如对于口服应用，预计口服给药是可接受的，对于局部应用，预计局部给药是可接受的。可将药物组合物制备为一种单位剂型。这些剂型适合于口服、粘膜(鼻部、舌下、阴道、含服、直肠)、胃肠道外(静脉内、肌肉内、动脉内)或局部给药。本发明的优选剂型包括口服剂型和静脉内剂型。静脉内形式包括但不限于单次快速单柱静脉内注射和滴注。在优选的实施方式中，静脉内剂型是无菌的或能在给予对象前灭菌，因为它们通常绕开了对象抵御污染物的天然防御系统。静脉内剂型的例子包括但不限于USP注射用水；水性载体，包括但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格注射液；水混溶性载体，包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性载体，包括但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。在本发明优选的实施方式中，包含活性维生素D化合物或其模拟物的药物组合物是乳剂预浓縮制剂。本发明组合物解决或基本上降低了迄今为止本领域遇到的活性维生素D化合物治疗有关的困难，包括具体地说给予患者后化合物的不良药物动力学参数。本发明一方面提供了含有(a)亲脂相组分，(b)—种或多种表面活性剂，(c)活性维生素D化合物或其模拟物的药物组合物，其中所述组合物是乳剂预浓縮物，其用水稀释后(水与组合物之比约1:1或更多的所述水)形成400nm吸光度大于0.3的乳剂。本发明药物组合物还可含有亲水相组分。本发明另一方面提供含有水(或其它水性溶液)和乳剂预浓縮物的药物乳剂组合物。本文所用的术语"乳剂预浓縮物"表示与，例如水接触后能提供乳剂的系统。本文所用的术语"乳剂"表示含有水和有机组分(包括疏水性(亲脂性)有机组分)的胶体分散液。术语"乳剂"要包括本领域技术人员所知道的常规乳剂以及下文即将定义的"亚微米液滴乳剂"。本文所用的术语"亚微米液滴乳剂"表示含有水和有机组分(包括疏水性(亲脂性)有机组分)的分散液，其中有机组分形成的液滴或颗粒的平均最大尺寸小于约1000腦。亚微米液滴乳剂可鉴定为具有一种或多种以下特性。当它们的组分接触时能自发或基本上自发形成，即无实质性能量供应，例如不加热或不利用高剪切装置或其它实质性的搅拌。它们显示热力学稳定性并且是单相的。亚微米液滴乳剂的颗粒可以是球形的，虽然其它结构也是可行的，例如具有层状、六边形或各向同性对称性的液晶。亚微米液滴乳剂通常含有最大尺寸(例如，平均直径)介于约50nm-约1000nm之间，优选介于约200nm-约300nm之间的液滴或颗粒。用水稀释后，本发明药物组合物通常形成乳剂。按照本发明，用水以约1:1的水和组合物之比或更多的所述水稀释乳剂预浓縮物后可形成乳剂。按照本发明，水与组合物之比可以是，例如介于1:1和5000:1之间。例如，水与组合物之比可以是约1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、200:1、300:1、500:1、1000:1或5000:1。技术人员不难确定适合于任何给定条件或情况的水与组合物具体比例。按照本发明，用水稀释所述乳剂预浓縮物后，可形成400nm吸光度小于0.3的乳剂。本发明乳剂预浓縮物作1:100稀释后形成的乳剂的400nm吸光度可以是，例如介于0.3-0.4之间。例如，400nm吸光度可以是约0.4、0.5、0.6、1.0、1.2、1.6、2.0、2.2、2.4、2.5、3.0或4.0。本领域技术人员熟知测定液体溶液吸光度的方法。技术人员能确定和调整本发明乳剂预浓縮物各成分的相对比例，从而能在用水稀释后获得属于本发明范围的具有任何具体吸光度的乳剂。本发明药物组合物可以是，例如固体、半固体或液体制剂。本发明的半固体制剂可以是本领域普通技术人员已知的任何半固体制剂，包括例如凝胶、糊剂、乳膏和油膏。本发明药物组合物可包含亲脂相组分。用作亲脂相组分的合适组分包括预水不混溶的任何药学上可接受的溶剂。这种溶剂适当地除去了或基本上除去了表面活性剂功能。亲脂相组分可包含甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯。本发明范围内可用的甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯包括衍生自c6、c8、C1G、c12、c14、c16、c18、c21和C22脂肪酸的甘油酯。示范性甘油二酯包括，具体地说二油精、二棕榈油精和混合的三辛酸甘油酯-三癸酸甘油酯甘油二酯。优选的甘油三酯包括植物油、鱼油、动物脂肪、氢化植物油、部分氢化的植物油、合成的甘油三酯、改性的甘油三酯、分馏的甘油三酯、中链和长链甘油三酯、结构化甘油三酯(structuredtriglycerides)和它们的混合物。在上述甘油三酯中，优选的甘油三酯包括杏仁油；巴巴苏油；琉璃苣油；黑醋栗籽油(blackcurmntseedoil);低芥酸菜籽油；蓖麻油；椰子油；玉米油；棉籽油；月见草油；葡萄子油；花生油；芥子油；橄榄油；棕榈油；棕榈仁油；花生油；菜籽油；红花油；芝麻油；鲨鱼肝油；大豆油；葵花子油；氢化蓖麻油；氢化椰油；氢化棕榈油；氢化大豆油；氢化植物油；氢化棉籽油和蓖麻油；部分氢化的大豆油；部分(氢化)的大豆油和棉籽油；三己酸甘油酯；三辛酸甘油酯；三癸酸甘油酯；三(十一烷酸)甘油酯；三月桂酸甘油酯；三油酸甘油酯；三亚油酸甘油酯；三亚麻酸甘油酯；三辛酸/癸酸甘油酯；三辛酸/癸酸/月桂酸甘油酯；三辛酸/癸酸/亚油酸甘油酯；和三辛酸/癸酸/硬脂酸甘油酯。优选的甘油三酯是以商品名LABRAFACCC出售的中链甘油三酯。其它优选的甘油三酯包括中性油，例如中性植物油，特别是分馏的椰子油，例如已知的和以商品名MIGLYOL常规使用的，包括以下产品MIGLYOL810;MIGLYOL812;MIGLYOL818;禾卩CAPTEX355。辛酸-癸酸甘油三酯也合适，例如已知的和以商品名MYRITOL常规使用的，包括产品MYRITOL813。其它合适的此类产品是CAPMULMCT、CAPTEX200、CAPTEX300、CAPTEX800、NEOBEEM5禾卩MAZOL1400。特别优选的亲脂相组分是产品MIGLYOL812。(参见美国专利号5,342,625)本发明药物组合物还可含有亲水相组分。亲水相组分可含有，例如低分子量单氧或多氧垸二醇(alkanediol)的药学上可接受的d.5烷基或四氢糠基二醚或部分醚(partial-ether)。合适的亲水相组分包括，例如含2-12个，特别是4个碳原子的单氧或多氧，特别是单氧或二氧垸二醇的二醚或部分醚，特别是部分醚。优选的单氧或多氧烷二醇部分是直链的。本发明所用的示范性亲水相组分是那些已知的和以商品名TRANSCUTOL和COLYCOFUROL常规使用的。(参见，美国专利号5,342,625)。在一特别优选的实施方式中，亲水相组分包含1,2-丙二醇。本发明亲水相组分当然还可含有一种或多种其它成分。然而，任何其它成分可含有能足以溶解活性维生素D化合物或其模拟物的材料，从而不实质上损伤亲水相作为活性维生素D化合物或其模拟物的载体介质的效力。可能的其它亲水相组分的实例包括低级(例如，C,.5)烷醇，特别是乙醇。本发明药物组合物也包含一种或多种表面活性剂。可与本发明联用的表面活性剂包括亲水性或亲脂性表面活性剂或其混合物。特别优选非离子亲脂性表面活性剂。合适的亲水性表面活性剂包括天然或氢化植物油与乙二醇的反应产物，即聚氧乙烯乙醇酸化(polyoxyethyleneglycolated)的天然或氢化植物油，例如聚氧乙烯乙醇酸化的蓖麻油。可采用各种方式获得这种产物，例如按照德国Auslegeschriften1,182,388和1,518,819公开的方法，使天然或氢化蓖麻油或其馏份与环氧乙垸以例如约l:35-约l:60摩尔比的反应，任选除去产物中游离的聚乙二醇组分。本药学化合物中所用的合适亲水性表面活性剂也包括聚氧乙烯-山梨糖醇-脂肪酸酯，例如单和三月桂基、棕榈基、硬脂酰基和油烯基酯，例如类型已知的和以商品名吐温出售的，包括以下产品吐温20(聚氧乙烯(20)山梨糖醇单月桂酸酯)，吐温40(聚氧乙烯(20)山梨糖醇单棕榈酸酯)，吐温60(聚氧乙烯(20)山梨糖醇单硬脂酸酯)，吐温80(聚氧乙烯(20)山梨糖醇monooleate),吐温65(聚氧乙烯(20)山梨糖醇三硬脂酸酯)，吐温85(聚氧乙烯(20)山梨糖醇三油酸酯)，吐温21(聚氧乙烯(4)山梨糖醇单月桂酸酯)，吐温61(聚氧乙烯(4)山梨糖醇单硬脂酸酯)，和吐温81(聚氧乙烯(5)山梨糖醇单油酸酯)。本发明组合物中所用的特别优选的此类产品是上述产品吐温40和吐温80。(参见Hauer等，美国专利号5,342,625)。在本药物化合物中也适用作亲水性表面活性剂的是聚氧乙烯垸基醚；聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢化植物油；多元醇和，例如脂肪酸、甘油、植物油、氢化植物油和固醇的反应混合物；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；琥珀酸二辛酯、丁二酸二辛酯磺酸钠、二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯或月桂基硫酸钠；磷脂，特别是卵磷脂，例如大豆卵磷脂；丙二醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯，例如二辛酸丙二醇酯、二月桂酸丙二醇酯、炔基硬脂酸丙二醇酯、异硬脂酸丙二醇酯、月桂酸丙二醇酯、蓖麻油酸丙二醇酯、硬脂酸丙二醇酯，特别优选丙二醇辛酸-癸酸二酯；和胆汁盐，例如碱金属盐，如牛磺胆酸钠。合适的亲脂性表面活性剂包括醇类；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；胆汁酸；脂肪酸甘油酯；乙酰化的脂肪酸甘油酯；脂肪酸低级醇酯；脂肪酸聚乙二醇酯；脂肪酸聚乙二醇甘油酯；脂肪酸聚丙二醇酯；聚氧乙烯甘油酯；乳酸甘油一酯/甘油二酯；丙二醇甘油二酯；脂肪酸山梨糖醇酯；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；反式酯化的植物油；固醇类；糖酯；糖醚；蔗糖甘油酯(sucroglycerides);聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢化植物油；多元醇和脂肪酸、甘油、植物油、氢化植物油和固醇中至少一种的反应混合物；和它们的混合物。本发明药物化合物中所用的合适亲脂性表面活性剂也包含天然植物油甘油三酯和聚亚垸基多元醇的反式酯化产物。可按照，例如美国专利号3,288,824所述的通用方法获得本领域已知的这种反式酯化产物。它们包括各种天然(例如，非氢化)植物油的反式酯化产品，例如玉米油、核油、杏仁油、花生油、橄榄油和棕榈油以及它们与聚乙二醇的混合物，特别是平均分子量为200-800的聚乙二醇。优选将2摩尔份的天然植物油甘油三酯与1摩尔份的聚乙二醇(例如，平均分子量为200-800的)经反式酯化获得的产物。已知的各种形式的此类反式酯化产物以商品名LABRAFIL商业出售。适用于本发明药物组合物的其它亲脂性表面活性剂包括油可溶的维生素衍生物，例如育儿酚PEG-100琥珀酸酯("维生素ETPGS")。也适用于本发明药物化合物的亲脂性表面活性剂是甘油一酯、甘油二酯和甘油一酯/甘油二酯，特别是辛酸或癸酸与甘油的酯化产物；山梨糖醇脂肪酸酯；季戊四醇脂肪酸酯和聚亚烷基二醇醚，例如二油酸季戊四醇酯、二硬脂酸季戊四醇酯、单月桂酸季戊四醇酯、季戊四醇聚乙二醇醚和单硬脂酸季戊四醇酯以及季戊四醇酯脂肪酸酯，例如单油酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯；三乙酸甘油酯或(l,2,3)-三醋精；和固醇及其衍生物，例如胆固醇及其衍生物，特别是植物甾醇，例如含有谷甾醇、菜油甾醇或豆甾醇及其环氧乙烷加成物的产品，如大豆固醇及其衍生物。本领域普通技术人员应该知道几种商品化表面活性剂组合物含有少量到中等量的甘油三酯，这些甘油三酯通常是，例如反式酯化反应中甘油三酯起始物质反应不完全所致。因此，适用于本药物组合物的表面活性剂包括那些含有甘油三酯的表面活性剂。含甘油三酯的商品化表面活性剂组合物的实例包括表面活性剂家族GELUC1RES、MAISINES和MWITORS的一些成员。这些化合物的具体实例是GELUCIRE44/14(饱和的聚乙二醇化甘油酯)；GELUCIRE50/13(饱和的聚乙二醇化甘油酯)；GELUCIRE53/10(饱和的聚乙二醇化甘油酯)；GELUCIRE33/01(C8-C,8饱和脂肪酸的半合成甘油三酯)；GELUCIRE39/01(半合成甘油三酯)；其它GELUCIRES，例如37/06、43/01、35/10、37/02、46/07、48/09、50/02、62/05等；MAISINE35-1(亚油酸甘油三酯)；和IMWITOR742(辛酸/癸酸甘油三酯)。(参见美国专利号6,267,985)。本领域技术人员也知道甘油三酯含量明显的其它商品化表面活性剂组合物。应该知道含有甘油三酯以及表面活性剂的这种组合物适合于提供本发明(药物组合物)中全部或部分的亲脂相组分以及全部或部分的表面活性剂。本发明组合物中各成分的相对比例当然会根据有关组合物的具体类型而极为不同。这些相对比例当然也会根据组合物中各组分的具体功能而有所不同。这些相对比例也会根据产品组合物所用的具体组分和所需的物理性质而有所不同，例如以局部应用的组合物为例，它是自由流动的液体还是糊剂。本领域普通技术人员一般能确定任何具体例子中的可操作比例。因此，所有指示的比例和下文所述的相对重量范围只应理解为优选的或个别的创造性指导，而不是限制本发明最广泛的方面。根据组合物的总重，本发明亲脂相组分的适合含量以重量计是约30%-约90%。根据组合物的总重，本发明亲脂相组分的含量以重量计优选约50%-约85%。根据组合物的总重，本发明一种或多种表面活性剂的适合含量以重量计是约1%-约50%。根据组合物的总重，本发明一种或多种表面活性剂的含量以重量计优选约5%-约40%。本发明组合物中活性维生素D化合物或其模拟物的含量当然会根据，例如所需的给药途径和其它组分的存在含量而有所不同。然而，根据组合物的总重，本发明活性维生素D化合物或其模拟物的适合含量以重量计是约0.005%-约20%。根据组合物的总重，本发明活性维生素D化合物或其模拟物的含量重量计优选约0.01%-15%。根据组合物的总重，本发明亲水相组分的适合含量以重量计是约2%-约20%。根据组合物的总重，本发明亲水相组分的含量以重量计优选约5%-约15%。本发明药物组合物可以采取半固体制剂。属于本发明范围的半固体制剂可包含，例如根据组合物的总重，含量以重量计是约60%-约80%的亲脂相组分；根据组合物的总重，含量以重量计是约5%-约35%的表面活性剂；根据组合物的总重，含量以重量计是约0.01%-约15%的维生素D化合物或其模拟物。本发明药物组合物可以为液体制剂。属于本发明范围的液体制剂可包含，例如根据组合物的总重，含量以重量计是约50%-约60%的亲脂相组分；根据组合物的总重，含量以重量计是约4%-约25%的表面活性剂；根据组合物的总重，含量以重量计是约0.01%-约15%的维生素0化合物或其模拟物；和根据组合物的总重，含量以重量计是约5%-约10%的亲水相组分。可用的其它组合物包括以下组合物，其中根据排除活性维生素D化合物或其模拟物的组合物总重，各组分的百分比以重量计a.Gelucire44/14约50%Miglyo1812约50%;b.Gelucire44/14约50%维生素ETPGS约10%Miglyol812约40%;Gelucire44/14约50%维生素ETPGS约20%Miglyol812约30%;Gelucire44/14约40%维生素ETPGS约30%Miglyol812约30%;Gelucire44/14约40%维生素ETPGS约20%Miglyol812约40%;Gelucire44/14约30%维生素ETPGS约30%Miglyo812约40%;Gelucire44/14约20%维生素ETPGS约30%Miglyol812约50%;维生素ETPGS约50%Miglyol812约50%;Gelucire44/14约60%维生素ETPGS约25%Miglyol812约15%;Gelucire50/13约50%Miglyol812约50%;Gelucire50/13约50%维生素ETPGS约10%Miglyol812约40%;Gelucire50/13约50%维生素ETPGS约20%Miglyol812约30%;Gelucire50/13约40%36j.Gelucire50/13维生素ETPGSMiglyol812356<5》\》\维生素ETPGS约30%Miglyol812约30%;0.Gelucire50/13约40%维生素ETPGS约20%Miglyol812约40%;p'Gelucire50/13约30%维生素ETPGS约30%Miglyol812约40%;q.Gelucire50/13约20%维生素ETPGS约30%Miglyol812约50%;r.Gelucire50/13约60%维生素ETPGS约25%Miglyol812约15%;s.Gelucire44/14约50%PEG4000约50%;t.Gelucire50/13约50%PEG4000约50%;u.维生素ETPGS约50%PEG4000约50%;V.Gelucire44/14约33.3%维生素ETPGS约33.3%PEG4000约33.3%;w.Gelucire50/13约33.3%维生素ETPGS约33.3%PEG4000约33.3%;X.Gelucire44/14约50%维生素ETPGS约50%;y-Gelucire50/13约50%维生素ETPGS约50%;z.维生素ETPGS约5%Miglyol812约95%;aa.维生素ETPGS约5%Miglyol812约65%PEG4000约30%;ab.维生素ETPGS约10%Miglyol812约90%;维生素ETPGS约5%Miglyol812约85%PEG4000约10%;和ad.维生素ETPGS约10%Miglyol812约80%PEG4000约10%。在本发明的一个实施方式中，药物组合物包含活性维生素D化合物或其模拟物、亲脂性组分和表面活性剂。所述亲脂性组分的含量可以是从约1%-约100%的任何百分比。所述亲脂性组分的含量可以是约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、61、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%。所述表面活性剂的含量可以是从约1%-约100%的任何百分比。所述表面活性剂的含量可以是约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、61、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%。在一^个实施方式中，所述亲脂性组分是MIGLYOL812，所述表面活性剂是维生素ETPGS。在优选的实施方式中，药物组合物包含50%MIGLYOL812和50%维生素ETPGS，90%MIGLYOL812和10%维生素ETPGS，或95%MIGLYOL812和5%维生素ETPGS。在本发明另一实施方式中，药物组合物包含活性维生素D化合物或其模拟物和亲脂性组分，例如约100%MIGLYOL812。在一优选的实施方式中，药物组合物包含50%MIGLYOL812、50%维生素ETPGS和少量BHA及BHT。该制剂在化学上和物理上均显示出乎意料地稳定(见实施例3)。稳定性提高使组合物的储存期更长。重要的是，稳定性使得该组合物能在室温下储存，从而避免了冷冻保存的复杂性和成本。此外，对于过度增殖性疾病和其它病症的治疗，该组合物适合于口服给药，其显示能溶解高剂量的活性维生素D化合物或其模拟物，从而能高剂量脉冲给予活性维生素D化合物或其模拟物。含有活性维生素D化合物或其模拟物的本发明药物组合物还包含一种或多种添加剂。本领域已知的添加剂包括，例如防粘剂、消泡剂、缓冲剂、抗氧化剂(如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)和育儿酚，如a-育儿酚(维生素E))、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂(viscomodulators)、张力剂(tonicifier)、调味料、着色剂、芳香剂、遮光剂、悬浮剂、黏合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂和它们的混合物。根据所需的特性，本领域技术人员不难确定这种添加剂的含量。例如，根据组合物的总重，抗氧化剂的含量以重量计是约0.05%-约0.35%。添加剂也可包括增稠剂。合适的增稠剂可以是本领域已知和使用的那些，包括，例如药学上可接受的聚合物质和无机增稠剂。本药物组合物中所用的示范性增稠剂包括聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酯共聚物树脂，例如聚丙烯酸和聚丙烯酸/甲基丙烯酸树脂；纤维素和纤维素衍生物，包括烷基纤维素，如甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素；羟基烷基-纤维素，如羟丙基纤维素和羟丙基垸基-纤维素，如羟丙基-甲基-纤维素；酰化纤维素，如醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose-acetatephthallates)、醋酸琥珀酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；和它们的盐，如羧甲基纤维素钠；聚乙烯吡咯烷酮，包括例如聚-N-乙烯吡咯垸酮和乙烯吡咯烷酮共聚物，如乙烯吡咯垸酮-醋酸乙烯酯共聚物；聚乙烯树脂，例如包括聚乙酸乙烯酯和醇类，以及其它聚合物质，包括黄蓍胶(gumtraganth)、阿拉伯树胶(gumarabicum)、藻酸盐类，如海藻酸及其盐，如海藻酸钠；和无机增稠剂，如凹凸棒石(atapulgite)、膨润土和硅酸盐，包括亲水性二氧化硅产物，如烷化(例如甲基化的)硅胶，特别是胶态二氧化硅产物。例如，可包含上文所述的这种增稠剂来提供缓释作用。然而，需要口服给药时，通常不需要使用上述增稠剂，其通常不是优选的。另一方面，在例如预计要局部应用时指明使用增稠剂。本发明组合物可采用任何合适的方式给予，例如口服给予，如单位剂型，如溶液，硬或软包裹形式，包括明胶包裹的形式；胃肠道外或局部给予，如涂布至皮肤，如乳膏、糊剂、洗液、凝胶、软膏、泥敷剂、泥罨剂、硬膏剂、真皮贴剂等；作为医学仪器，例如支架的包衣；或用于眼科应用，例如眼-滴剂、-洗液或凝胶制剂。也可采用易于流动的形式，例如溶液和乳液，如用于伤口内注射，或可直肠给药，例如作为灌肠剂。当将本发明组合物配制成单位剂型时，每单位剂量中活性维生素D化合物或其模拟物的含量优选介于1-200pg之间。每单位剂量中活性维生素D化合物或其模拟物的含量更优选约为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195或200(ig或其中的任何含量。在一优选的实施方案中，每单位剂量中活性维生素D化合物或其模拟物的含量为约5)ig-约180(ig，更优选约10lug-约135貼，更优选约45pg。在一个实施方式中，单位剂型包含45、卯、135或180iug的钙三醇。当这些组合物的单位剂型是胶囊时，胶囊中各组分的总含量优选约10-1000HL。胶囊中各组分的总含量更优选约100-300pL。在另一实施方式中，胶囊中各组分的总含量优选约10-1500mg，更优选约100-1000mg。在一个实施方式中，总含量约为225、450、675或900mg。在一个实施方式中，单位剂型是含有45、90、135或180iag钙三醇的胶囊。可用本发明方法治疗的动物包括可从给予本发明化合物中获益的所有动物。这种动物包括人、宠物，例如狗和猫，以及兽医学动物，例如奶牛、猪、绵羊、山羊等。以下实施例对于本发明方法是说明性而非限制性的。各种条件和参数的其它合适改进和改动是医学治疗和药物科学中正常遇到的，本领域技术人员对此显而易见，这些改进和改动应属于本发明的构思和范围。实施例1制备半固体钙三醇制剂制备含有表1所列成分的5种半固体钙三醇制剂(SS1-SS5)。最终制剂的每克半固体制剂含有0.28mg钙三醇。表l:半固体钙三醇制剂的构成<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>所显示的含量以克计1.制备载体如下所述制备表1所列的5种100g半固体钙三醇制剂(SS1-SS5)。除f丐三醇以外，将所列的各成分混合在合适的玻璃容器中，搅拌直至均匀。在6(TC加热维生素ETPGS和GELUCIRE44/14，再称重并加入制剂中。2.制备活性制剂在^6(TC加热半固体载体并均浆。在弱光下，将12±1mg钙三醇称入具有螺旋帽的其它玻璃瓶中，每种制剂一瓶。(钙三醇对光敏感，操作钙三醇/钙三醇制剂时应使用弱光/红光)。重量记录精确至0.1mg。将钙三醇置于瓶中后立即给各瓶盖上盖子。然后，采用下式计算得到0.208mg/g浓度需要的各载体量Cw/0.208=所需的载体量其中(^=钙三醇的重量，以mg计，和0.208=钙三醇的终浓度(mg/g)。最后将合适量的各载体加入含有钙三醇的各瓶中。加热(^6(TC)制剂同时搅拌以溶解钙三醇。实施例2制备其它制剂按照实施例1的方法，制备含有表2所列成分的12种不同的钙三醇制剂。表2:制剂构成<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>所显示的含量以克计实施例3稳定的单位剂量制剂制备钙三醇的制剂以获得表3所示的组合物。将维生素ETPGS加热至约50°C，与MIGLYOL812以适当比例混合。将BHA和BHT加入各制剂以达到最终制剂中各自为0.35%w/w。表3:钙三醇制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>制剂制备后，将制剂2-4加热至约5(TC，与钙三醇混合产生O.lng钙三醇/mg总制剂。然后将含钙三醇的这些制剂加入(约250pL)25mL容量瓶中，加入去离子水至25mL标记处。然后旋振溶液，立即检测各制剂在混合(初次)后以及混合后静置10分钟的400nm吸光度。如表4所示，所有三种制剂与水混合后产生乳白色溶液。制剂4显示形成稳定的混悬液，10分钟后400nm吸光度未检测到变化。表4:悬浮在水中的制剂吸光度<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>为进一步评估钙三醇制剂，进行溶解性研究来评估各种制剂中溶解的钙三醇含量。将制剂加热至5(TC，然后加入合适量的钙三醇来制备钙三醇浓度从0.1到0.6pg钙三醇/mg制剂。然后将这些制剂冷却至室温，通过光学显微镜(使用和不使用偏振光)测定是否存在未溶解的l丐三醇。对于各制剂，钙三醇能溶解得到测试的最高浓度，0.6ng钙三醇/mg制剂。目前II期临床试验使用45pg的钙三醇剂量。为开发含该剂量的胶囊，用0.2ng钙三醇/mg制剂和0.35%w/w的BHA及BHT制备各制剂。将散装制剂混合物以225mg的质量(45)ag钙三醇)填充入3号硬明胶胶囊。然后在5。C、25°C/60%相对湿度(RH)，30°C/65%RH和40。C/75%RH分析胶囊的稳定性。在合适的时间点分析稳定性样品中完整钙三醇的含量和胶囊的溶解情况。将3粒打开的胶囊溶解在5mL甲醇中，维持于5。C，然后分析测定胶囊中钙三醇的含量。然后利用反相HPLC分析溶解的样品。3(TC利用APhemonexHypersilBDSC18柱，乙腈梯度为55%乙腈水溶液-95%乙腈，洗脱流速为1.0mL/分钟。在265nm检测峰，每次操作注射25pL样品。如表5所报道的，比较样品的峰面积与参比标准品来计算钙三醇含量。6个小容量溶解容器中分别放入一粒胶囊，每个容器中装有50mL含0.5。/。十二烷基硫酸钠的去离子水。37°C，75转/分钟混合后，在30、60和90分钟取样。将100pL样品注射到BetasilC18柱上，3(TC用50:40:10的乙腈水四氢呋喃为流动相以1mL/分钟操作(在265nm检测峰)。报道了6粒胶囊的90分钟溶解测试结果的平均值(表6)。如表5所示，化学稳定性结果表明降低MIGLYOL812含量同时增加维生素ETPGS含量能提高完整钙三醇的回收率。制剂4(50:50MIGLYOL812/维生素ETPGS)是化学上最稳定的制剂，处于25。C/60。/。RH3个月后，完整钙三醇的回收率只有稍许降低，从而能在室温保存。表5:硬明胶胶囊中C每个胶囊填充225mg总质量，45)iig钙三醇)钙三醇制剂的化学稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>a.试验结果表明根据每个胶囊45pg含量，钙三醇相对于预计值的百分比。数值包括作为钙三醇活性异构体的前钙三醇(pre-calcitriol)。表6:硬明胶胶囊中(每个胶囊填充225mg总质量，45|ag钙三醇)钙三醇制剂的物理稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>a.如所述溶解胶囊，根据每个胶囊45ng钙三醇的标准和预计含量计算钙三醇％。该活性异构体(前钙三醇)不包括在溶解钙三醇％的计算中。所报道的数值是90分钟样品的。通过胶囊在各稳定性条件保存后的溶解性能评估这些制剂的物理稳定性。与化学稳定性一样，MIGLYOL812含量降低以及维生素ETPGS含量增加能提高制剂的溶解特性(表6)。制剂4(50:50MIGLYOL812/维生素ETPGS)具有最佳溶解特性以及合适的室温保存稳定性。实施例4II期临床试验美国和加拿大的58个中心招募了250位前列腺癌患者。该项研究中，所有患者接受Taxotere⑧(一种紫杉垸类化疗剂药物)化疗治疗。Taxotere⑧批准用于前列腺癌和其它类型的癌症。地塞米松也可与Taxotere⑧联合给药以尽可能降低Taxotere⑧相关的某些副作用(过敏反应和液体潴流)。除Taxotere⑧和地塞米松外，用钙三醇随机治疗一半患者，另一半接受安慰剂。在化疗前一天给予钙三醇，3粒胶囊(每粒15pg)，每周一次。在90位以上癌症患者中(进行的)以前研究提示每周给药使患者能接受高剂量的钙三醇，同时尽可能降低高血l丐的副作用(高争丐血症)。将75mg/i^体表面积的相同Taxotere⑧剂量给予只接受Taxotere⑧或联合接受Taxotere⑧与钟三醇的患者。与用Taxotere⑧而不用转三醇治疗的患者相比，通过HDPA接受Taxotere和钙三醇的患者很少发生心血管问题。这些心血管问题包括心脑血管问题或中风，其中单用Taxotere⑧治疗的125位患者中有两位发生中风，而通过HDPA用Taxotere⑧和钙三醇治疗的125位患者中没人中风。此外，未接受钙三醇的125位患者中有6位发生深部静脉血栓形成或血栓性静脉炎，而通过HDPA接受钙三醇的125位患者中有两人产生该状况。另外，单用Taxotere⑧治疗的125位患者中有两位发生心肌梗塞或心肌缺血，而通过HDPA用Taxotere⑧和钙三醇治疗的125位患者中没有。现已完全描述了本发明，本领域普通技术人员应该知道，可以在广泛而等价的条件、制剂和其它参数范围中作出同样发明而不影响本发明或其任何实施方式的范围。本文引用的所有专利、专利申请和出版物全文纳入本文作为参考。权利要求1.一种预防、治疗或缓解血栓性疾病的方法，包括通过高剂量脉冲给药(HDPA)给予需要这种治疗的动物包含有效量的活性维生素D化合物或其模拟物的药物组合物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物选自钙三醇、la-骨化醇和骨化二醇。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物是钙三醇。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物是la-骨化醇。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物是骨化二醇。6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物作为单位剂型给予，所述剂型含有约10pg-约75pg钙三醇，约50y。MIGLYOL812和约50%育儿酚PEG-1000琥珀酸酯(维生素ETPGS)。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D化合物作为单位剂型给予，所述剂型含有约45ing钙三醇，约50%MIGLYOL812，约50%维生素ETPGS，BHA和BHT。8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述单位剂型是胶囊，其中所述胶囊中各成分的总体积介于约10pL-约1000pL之间。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述HDPA的给予频率不超过3天1次。10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性维生素D经口服、静脉内、胃肠道外、直肠、舌下、肌肉内、局部、鼻部或透皮给予。11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括给予一种或多种治疗剂。12.如权利要求ll所述的方法，其特征在于，所述一种或多种治疗剂是所述血栓形成的促进因素。13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述一种或多种治疗剂选自血管舒张剂、免疫抑制剂、抗炎药和胶原合成酶抑制剂、放线菌素D、依立替康、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、SN-38、氮杂胞苷、沙利度胺、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素、硝酸盐类、钙通道阻断剂、水蛭素、伊洛前列素、西罗莫司、依维莫司、A24、曲尼司特、地塞米松、他克莫司、溴氯哌喹酮、丙基羟化酶、C-蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、皮质激素、非类固醇抗炎药、np-雌二醇、血管紧张素转换酶抑制剂、秋水仙素、成纤维细胞生长因子拮抗剂、组胺拮抗剂、洛伐他丁、硝普盐、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素抑制剂、苏拉明、5-羟色胺阻断剂、硫蛋白酶抑制剂、血小板衍生生长因子拮抗剂、氧化氮、血管肽素和抗肿瘤药物，包括紫杉醇和多西他赛。14.如权利要求ll所述的方法，其特征在于，所述一种或多种治疗剂是抗血栓形成药物。15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述一种或多种治疗剂选自抗凝剂、抗血小板药物、肝素、阿司匹林、Ilb/IIa受体的阻断剂、水蛭素、血小板衍生生长因子拮抗剂、香豆素、双羟香豆素、华法林、柠檬酸葡萄糖、来匹卢定、噻氯匹啶、氯吡格雷、替罗非班、阿戈托班和埃替非巴肽。16.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述一种或多种治疗剂是紫杉垸。17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述紫杉垸是紫杉醇或多西他赛。18.如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述血栓性疾病选自静脉和动脉血栓形成、充血性心力衰竭、短暂缺血发作、中风、肺部栓塞、动脉栓塞、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗塞、脑血栓形成和缺血、动脉粥样硬化和动脉硬化、心绞痛、外周血管病、先兆子痫、和血管成形术、颈动脉内膜剥离术或移植物吻合术后的再狭窄。全文摘要本发明涉及预防、治疗或缓解动物的血栓性疾病的方法，包括给予该动物活性维生素D化合物或其模拟物。按照本发明，可通过HDPA给予活性维生素D化合物或其模拟物，从而能给予动物高剂量的该活性维生素D化合物或其模拟物而不诱导严重的有症状高钙血症。本发明也涉及通过联合给予动物活性维生素D化合物或其模拟物与一种或多种其它治疗性药物来预防、治疗或缓解动物的血栓性疾病的方法。文档编号C07C401/00GK101115487SQ200680004423公开日2008年1月30日申请日期2006年1月5日优先权日2005年1月5日发明者B·S·古德温,J·G·柯德,T·M·比尔,W·D·埃内申请人:诺瓦西股份有限公司