钾通道调节剂和它们的医药用途的制作方法

专利名称：钾通道调节剂和它们的医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的钾通道调节剂和它们在药物组合物制备中的用途。
而且，本发明涉及药物组合物，可用于治疗或减轻与钾通道活性 有关的疾病或障碍，特别是呼吸疾病、癫痫、惊厥、癫痫发作、失神 发作、血管痉挛、冠状动脉痉挛、肾障碍、多嚢性肾疾病、膀胱痉挛、 尿失禁、膀胱出口阻塞、勃起功能障碍、胃肠功能障碍、分泌性腹泻、 局部缺血、脑缺血、缺血性心脏病、心绞痛、冠心病、共济失调、, 伤性脑损伤、帕金森氏病、双相性精神障碍、精神病、精神分裂症、 焦虑、抑郁、心境障碍、痴呆、记忆与注意力缺陷、阿尔茨海默氏病、
肌萎缩性侧索硬化(ALS)、痛经、发作性睡眠、雷诺氏病、间歇性跛行、 斯耶格伦氏综合征、心律失常、高血压、肌强直性肌肉营养不良、痉 挛状态、口干燥症(xerostomi) 、 II型糖尿病、高胰岛素血症、早产、 脱发、癌症、肠易激综合征、免疫抑制、偏头痛或疼痛。
背景技术：
离子通道是跨膜蛋白，它们催化无机离子跨越细胞膜的转运。离 子通道参与动作电位的产生与时限、突触传递、激素的分泌、肌肉的 收缩等多种过程。
所有哺乳动物都在它们的细胞膜中表达钾(K+)通道，这些通道在 膜电位的调节中扮演支配角色。在神经和肌肉细胞中，它们调节动作 电位的频率和形式、神经递质的释放和支气管与血管舒张的程度。
从分子观点来看，K+通道代表最大和变化最多的一组离子通道。总的来看，它们可以分为五大家族电压-活化的K+通道(Kv)、长QT相 关的K+通道(KvLQT)、向内整流器(W、双孔K+通道(KTP)和钓-活化的 K+通道(KJ。
后者、即Ca、活化的K+通道由三种明确的亚型组成SK通道、IK 通道和BK通道。SK、 IK和BK表示单通道电导(小、中和大电导K通道)。 SK、 IK和BK通道在例如电压-与钙-敏感性、药理学、分布和功能上表 现出差异。
SK通道存在于很多中枢神经元和神经节中，在那里它们的主要功 能是在一个或若干个动作电位之后超极化神经细胞，目的是防止长的 连串的(long trains)致癫痫活性的发生。SK通道也存在于几种外周 细胞中，包括骨骼肌、腺细胞、肝细胞和T-淋巴细胞。SK通道在正常 骨骼肌中的意义尚不清楚，但是它们的数量在除神经支配的肌肉中显 著增加，并且肌强直性肌肉营养不良患者的肌肉中大量的SK通道提示 了在疾病发病中的角色。
研究表明，K+通道可能是治疗一些疾病的治疗靶，包括哮喘、嚢 性纤维化、慢性阻塞性肺疾病与鼻漏、惊厥、血管痉挛、冠状动脉痉 挛、肾障碍、多嚢性肾疾病、膀胱痉挛、尿失禁、膀胱出口阻塞、肠 易激综合征、胃肠功能障碍、分泌性腹泻、局部缺血、脑缺血、缺血 性心脏病、心绞痛、冠心病、创伤性脑损伤、精神病、焦虑、抑郁、 痴呆、记忆与注意力缺陷、阿尔茨海默氏病、痛经、发作性睡眠、雷 诺氏病、间歇性跛行、斯耶格伦氏综合征、偏头痛、心律失常、高血 压、失神发作、肌强直性肌肉营养不良、口干燥症、II型糖尿病、高 胰岛素血症、早产、脱发、癌症和免疫抑制。
发明概述
本发明提供新颖的化合物，它们能够选择性调节SK通道或者SK通 道亚型。
而且，本发明涉及药物组合物，其可用于治疗或减轻与钾通道活
性有关的疾病或障碍，包括如下疾病或病症，象呼吸疾病、癫痫、惊 厥、癫痫发作、失神发作、血管痉挛、冠状动脉痉挛、肾障碍、多囊 性肾疾病、膀胱痉挛、尿失禁、膀胱出口阻塞、勃起功能障碍、胃肠 功能障碍、分泌性腹泻、局部缺血、脑缺血、缺血性心脏病、心绞痛、 冠心病、共济失调、创伤性脑损伤、帕金森氏病、双相性精神障碍、 精神病、精神分裂症、焦虑、抑郁、心境障碍、痴呆、记忆与注意力
缺陷、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、痛经、发作性睡眠、 雷诺氏病、间歇性跛行、斯耶格伦氏综合征、心律失常、高血压、肌 强直性肌肉营养不良、痉挛状态、口干燥症、II型糖尿病、高胰岛素 血症、早产、脱发、癌症、肠易激综合征、免疫抑制、偏头痛或疼痛。 因此在其第一方面，本发明提供新颖的式I吡唑基-喹唑啉衍生物
其异构体或其异构体混合物、其N-氧化物或者其药学上可接受的 盐，其中
n是0、 1、 2或3;
X代表0、 S或NR，；其中
R，代表氢、烷基、环烷基或环烷基-烷基；
或者当n是O且X是NR，时，R，与Y并且与它们所连接的氮一起构成杂 环，该杂环可以任选地被烷基或苯基取代；
Y代表烷基、氨基-烷基、烷基-氨基、烷基-氨基-烷基、羟基-烷 基、烷氧基-烷基、烯基，或者单环或多环的碳环或杂环基团，该碳环 或杂环基团可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多次烷基、 氨基-烷基、烷基-氨基、烷基-氨基-烷基、羟基-烷基、烷氧基-烷基、 环烷基、环烷基-烷基、烯基、卣素、卣代烷基、羟基、烷氧基、卣代 烷氧基、氰基、硝基、氨基、亚甲二氧基、苯基和吗啉基；
或者当n是O且X是NR，时，Y与R，并且与它们所连接的氮一起构成杂 环，该杂环可以任选地被烷基或苯基取代；
R1、 112和113彼此独立地代表氢、烷基、氨基-烷基、烷基-氨基、烷 基-氨基-烷基、羟基-烷基、烷氧基-烷基、环烷基、环烷基-烷基、烯 基、卣素、囟代烷基、羟基、烷氧基、卣代烷氧基、烷氧基-羰基、氰 基、硝基和氨基。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包含有效量的本发明化合物。
另一方面，本发明涉及本发明化合物用于制备治疗或减轻与钾通 道活性有关的疾病或障碍的药物的用途，还涉及治疗或减轻对钾通道 调节有应答的障碍或病症的方法。
钾通道调节剂
在其第一方面，本发明提供了新颖的由式I代表的吡唑基-喹唑啉 衍生物
其异构体或其异构体混合物、其N-氧化物或者其药学上可接受的
盐，其中
n是0、 1、 2或3;
X代表0、 S或NR，;其中
R，代表氢、烷基、环烷基或环烷基-烷基；
或者当n是O且X是NR，时，R，与Y并且与它们所连接的氮一起构成杂 环，该杂环可以任选地被烷基或苯基取代；
发明的详细公开
Y代表烷基、氨基-烷基、烷基-氨基、烷基-氨基-烷基、羟基-烷 基、烷氧基-烷基、烯基，或者单环或多环的碳环或杂环基团，该碳环 或杂环基团可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多次烷基、 氨基-烷基、烷基-氨基、烷基-氨基-烷基、羟基-烷基、烷氧基-烷基、 环烷基、环烷基-烷基、烯基、卣素、卣代烷基、羟基、烷氧基、卣代 烷氧基、氰基、硝基、氨基、亚甲二氧基、苯基和吗啉基；
或者当n是O且X是NR，时，Y与R，并且与它们所连接的氮一起构成杂 环，该杂环可以任选地被烷基或苯基取代；并且
r1、 le和ie彼此独立地代表氢、烷基、氨基-烷基、烷基-氨基、烷
基-氨基-烷基、羟基-烷基、烷氧基-烷基、环烷基、环烷基-烷基、烯 基、卣素、卣代烷基、羟基、烷氧基、卣代烷氧基、烷氧基-羰基、氰 基、硝基和氨基。
在优选的实施方式中，本发明的吡唑基-喹唑啉衍生物是式I化合 物，其中n是0、 1、 2或3。
在更优选的实施方式中，n是0、 l或2。在进而更优选的实施方式中，n是0或l。
在最优选的实施方式中，n是0。
在另 一种优选的实施方式中，本发明的吡唑基-喹唑啉衍生物是式 I化合物，其中X代表0、 S或NR，；其中R，代表氢、烷基、环烷基或环 烷基-烷基；或者当n是O且X是NR，时，R，与Y并且与它们所连接的氮一 起构成杂环，该杂环可以任选地被烷基或苯基取代。
在更优选的实施方式中，X代表NR，；其中R，代表氢、烷基、环烷 基或环烷基-烷基。
在进而更优选的实施方式中，X代表NR，；其中R，代表氲或烷基。
在进而更优选的实施方式中，X代表NR，；其中R，代表氬、甲基、 乙基或丙基。
在进而更优选的实施方式中，X代表NH。
在另一种优选的实施方式中，n是0; X代表NR，； R，与Y并且与它们 所连接的氮一起构成杂环，该杂环可以任选地被烷基或苯基取代。
在更优选的实施方式中，n是0; X代表NR，； R，与Y并且与它们所连 接的氮一起构成吡咯烷基、哌啶基、哌溱基或吗啉基环。
在进而优选的实施方式中，n是0; X代表NR，； R，与Y并且与它们所 连接的氮一起构成哌啶基环。
在第三种优选的实施方式中，本发明的吡唑基-会唑啉衍生物是式 I化合物，其中Y代表烷基、氨基-烷基、烷基-氨基、烷基-氨基-烷基、 羟基-烷基、烷氧基-烷基、烯基，或者单环或多环的碳环或杂环基团， 该碳环或杂环基团可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多次 烷基、氨基-烷基、烷基-氨基、烷基-氨基-烷基、羟基-烷基、烷氧基 -烷基、环烷基、环烷基-烷基、烯基、卣素、卣代烷基、羟基、烷氧 基、卣代烷氧基、氰基、硝基、氨基、亚曱二氧基、苯基和吗啉基； 或者当n是O且X是NR，时，Y与R，并且与它们所连接的氮一起构成杂环， 该杂环可以任选地被烷基或苯基取代。
在更优选的实施方式中，Y代表烷基、烯基或环烷基。
在进而更优选的实施方式中，Y代表曱基、乙基、丙基、丁基、戊 基、烯丙基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
在进而更优选的实施方式中，Y代表乙基、烯丙基、环丙基、环戊 基、环己基或环辛基。
在进而更优选的实施方式中，Y代表环烷基，任选地被烷基取代。
在进而更优选的实施方式中，Y代表环丙基、环戊基、环己基、环 庚基或环辛基，任选地被烷基取代。
在进而更优选的实施方式中，Y代表环丙基、环戊基、环己基、环 庚基或环辛基，任选地被甲基或叔丁基取代。
在进而更优选的实施方式中，Y代表被烷基取代的环己基。
在进而更优选的实施方式中，Y代表被甲基或叔丁基取代的环己基。
在另一种优选的实施方式中，Y代表单环或多环的碳环基团，选自 苯基、萘基或l，2，3，4-四氢-萘基；或者单环或多环的杂环基团，选自 吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、參吩基和吡咯基；该苯基、萘基、1, 2， 3， 4-
四氢-萘基、吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基可以任选地
被选自下组的取代基取代一次或两次烷基、氨基-烷基、烷基-氨基、 烷基-氨基-烷基、羟基-烷基、烷氧基-烷基、环烷基、环烷基-烷基、 烯基、卣素、卣代烷基、羟基、烷氧基、卣代烷氧基、氰基、硝基和 氨基。
在更优选的实施方式中，Y代表苯基、萘基、1，2， 3,4-四氢-萘基、 吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、瘗吩基或吡咯基；该苯基、萘基、1， 2， 3， 4-四氢-萘基、吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基可以任选地 被选自下组的取代基取代一次或两次烷基、氨基-烷基、烷基-氨基、 烷基-氨基-烷基、羟基-烷基、烷氧基-烷基、环烷基、环烷基-烷基、 烯基、卣素、面代烷基、羟基、烷氧基、卣代烷氧基、氰基、硝基和 氨基。
在进而更优选的实施方式中，Y代表苯基、萘-l-基、萘-2-基、 1,2， 3，4-四氩-萘-1-基、1，2，3，4-四氢-萘-2-基、吡咯烷-l-基、哌 梵-l-基、p底咬-4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-l-基、漆吩-2-基、吡咯-l-基或吡咯-2-基；该苯基、萘基、1，2，3，4-四氢-萘基、吡 咯烷基、哌啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基可以任选地被选自下組的 取代基取代一次或两次烷基、氨基-烷基、烷基-氨基、烷基-氨基-烷基、羟基-烷基、烷氧基-烷基、环烷基、环烷基-烷基、烯基、卣素、 卣代烷基、羟基、烷氧基、卣代烷氧基、氰基、硝基和氨基。
在进而更优选的实施方式中，该苯基、萘基、1，2， 3，4-四氢-萘基、 吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基可以任选地被选自下组 的取代基取代一次或两次烷基、卣素、离代烷基、烷氧基。
在进而更优选的实施方式中，该苯基、萘基、1，2，3，4-四氢-萘基、 吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基可以任选地被选自下组 的取代基取代一次或两次甲基、乙基、丙基、氯、氟、溴、三氟曱 基、曱氧基或乙氧基。
在进一步优选的实施方式中，Y代表单环或多环的碳环基团，选自 苯基、萘基、1，2，3，4-四氢-萘基和二氢茚基，该碳环基团可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多次烷基、氨基-烷基、烷基-氨基、 烷基-氨基-烷基、羟基-烷基、烷氧基-烷基、环烷基、环烷基-烷基、 烯基、囟素、卣代烷基、羟基、烷氧基、卣代烷氧基、氰基、硝基、 氨基、亚甲二氧基、苯基和吗啉基。
在进而更优选的实施方式中，Y代表苯基、萘基、1，2，3，4-四氩-萘基和二氢茚基，该碳环基团可以任选地被选自下组的取代基取代一 次或两次烷基、囟素、卣代烷基、烷氧基、亚甲二氧基、苯基和吗 啉基。
在进而更优选的实施方式中，Y代表苯基、萘基、1，2，3，4-四氢-萘基和二氢茚基，该碳环基团可以任选地被选自下组的取代基取代一 次或两次曱基、叔丁基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、曱氧基、亚 甲二氧基、苯基和吗啉基。
在进而更优选的实施方式中，Y代表苯基，任选地被选自下组的取 代基取代一次或两次曱基、叔丁基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、 甲氧基、亚甲二氧基、苯基和吗啉基。
在进而更优选的实施方式中，Y代表苯基，任选地被烷基、卣素、 卣代烷基、烷氧基、亚甲二氧基、苯基或吗啉基取代。
在进而更优选的实施方式中，Y代表苯基，任选地被甲基、叔丁基、 氟、氯、溴、碘、三氟曱基、甲氧基、亚甲二氧基、苯基或吗啉基取 代。
在进而更优选的实施方式中，Y代表杂环基团，该碳环基团或杂环 基团可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多次烷基、氨基-烷基、烷基-氨基、烷基-氨基-烷基、羟基-烷基、烷氧基-烷基、环烷 基、环烷基-烷基、烯基、卣素、自代烷基、羟基、烷氧基、卣代烷氧 基、氰基、硝基、氨基。
在进而更优选的实施方式中，Y代表四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶 基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吲哚基或喹啉基。
在最优选的实施方式中，Y代表四氢吡喃基、吡啶基、丐l咮基或喹 啉基.
在第四种优选的实施方式中，本发明的吡唑基-喹唑啉衍生物是式
I化合物，其中R1、 R2和W彼此独立地代表氢、烷基、氨基-烷基、烷基 -氨基、烷基-氨基-烷基、羟基-烷基、烷氧基-烷基、环烷基、环烷基 -烷基、烯基、囟素、卣代烷基、羟基、烷氧基、卣代烷氧基、烷氧基 -羰基、氰基、硝基和氨基。
在第五种优选的实施方式中，本发明的吡唑基-会唑啉衍生物是式 I化合物，其中R1、 112和113彼此独立地代表氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、烯基、面素、闺代烷基、羟基、烷氧基、卣代烷氧基、烷氧基-羰基、氰基、硝基或氨基。
在更优选的实施方式中，R1、 W和W彼此独立地代表烷基、环烷基 或环烷基-烷基。
在进而更优选的实施方式中，R1 、 R'和W彼此独立地代表氢或烷基。 在进而更优选的实施方式中，R1、 112和113彼此独立地代表甲基、乙 基或丙基。
在进而更优选的实施方式中，R'和R'彼此独立地代表氢或烷基；并 且W代表氢。
在进一步优选的实施方式中，W和R"彼此独立地代表烷基；并且R3 代表氢。
在进而更优选的实施方式中，Ri和I^代表曱基或异丙基；并且R3 代表氢。
在进而更优选的实施方式中，W和W代表曱基；并且r代表氢。 在进而更优选的实施方式中，r和^代表异丙基；并且I^代表氢。 在进而更优选的实施方式中，r代表甲基；并且W和r代表氢。 在进而更优选的实施方式中，R1、 112和113代表氢。 在第六种优选的实施方式中，本发明的吡唑基-喹唑啉衍生物是式 I化合物，其中n是0; X代表0、 S或NR，；其中R，代表氢、甲基、乙基 或丙基；Y代表烷基、烯基、环烷基、烷基-环烷基；W和R2代表甲基或 异丙基；并且RM、表氢。
在更优选的实施方式中，n是0; X代表NH; Y代表烷基、烯基、环
烷基、烷基-环烷基、萘基、1，2， 3，4-四氢-萘基、二氢茚基、四氢吡 喃基、吡啶基、吲哚基或喹啉基；r和R2代表甲基或异丙基；并且R3 代表氢。
在第七种优选的实施方式中，本发明的吡唑基-喹唑啉衍生物是式 I化合物，其中n是0; X代表NR，；其中R，代表氢、甲基、乙基或丙基； Y代表烷基(乙基、丙基、丁基)、环烷基(环丙基、环戊基、环己基、 环辛基)、环烷基-烷基或烯基(烯丙基)、哌啶基或苯基，该苯基可 以任选地被卤素或三氟甲基取代一次或两次；并且R1、 r和f彼此独立 地代表甲基、乙基或丙基。
在第八种优选的实施方式中，本发明的吡唑基-喹唑啉衍生物是式 I化合物，其中n是0或l; X代表NH; Y代表苯基，任选地被选自下组的 取代基取代一次或两次烷基、卣素、卣代烷基、烷氧基、亚曱二氧 基、苯基和吗啉基；W和ie代表甲基或异丙基；并且RM戈表氢。
在更优选的实施方式中，n是0; X代表NH; Y代表苯基，任选地被 选自下组的取代基取代一次或两次烷基、卣素、卣代烷基、烷氧基、 亚甲二氧基、苯基和吗啉基；W和ie代表甲基或异丙基；并且ie代表氢。
在进而更优选的实施方式中，n是l; X代表NH; Y代表苯基，任选 地被选自下组的取代基取代一次或两次烷基、卣素、卣代烷基、烷 氧基、亚甲二氧基、苯基和吗啉基；W和W代表甲基或异丙基；并且R3 代表氢。
在进而更优选的实施方式中，n是l; X我表NH; Y代表苯基，任选 地被选自下组的取代基取代一次或两次自素或卣代烷基；Ri和R'代表 曱基；并且RM义表氢。
在第九种优选的实施方式中，本发明的吡唑基-喹唑啉衍生物是式 I化合物，其中n是0; X代表NR，； R，与Y并且与它们所连接的氮一起构 成吡咯烷基或哌啶基环；R1、 112和113彼此独立地代表甲基、乙基或丙基。
在第十种优选的实施方式中，本发明的吡唑基-喹唑啉衍生物是式 I化合物，其中n是0; X代表NR，； R，与Y并且与它们所连接的氮一起构 成吡咯烷基、哌啶基、哌嚷基或吗啉基环；W和R2彼此独立地代表甲基、
乙基或丙基；并且RM戈表氢。
在第十一种优选的实施方式中，本发明的吡唑基-全唑啉衍生物是 式I化合物，其中n是l;并且X代表NR，；其中R，代表氢、甲基、乙基 或丙基；Y代表呋喃基、噻吩基或苯基，该苯基可以任选地被卣素或三 氟曱基取代一次或两次；并且R1、 f和f彼此独立地代表曱基、乙基或 丙基。
在最优选的实施方式中，本发明的吡唑基-会唑啉衍生物是 [2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-丙基胺； [2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-乙基胺； [2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-二乙基-胺； 丁基-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺； 烯丙基-[2-(3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺； 环丙基-[2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺； 环戊基-[2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺； 环己基-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基) -喹唑啉-4-基] -胺； 环庚基-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基] -胺； 环辛基-[2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺； 2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-4-哌啶-1-基-奮唑啉； [2-(3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基-胺； 苄基-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺； (4-氯-苄基)-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺； (3， 4-二氟-节基)-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基〗-
胺；-呋喃-2-基甲基-胺； [2-(3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-塞吩-2-基曱基-胺； [2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-苯基-胺； (4-氯-苯基)—[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺； (3-氯-苯基)-[2-(3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺； (2-氯-苯基)-[2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺；
(3， 4-二氯-苯基)-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基〗-
胺；
(4-溴-苯基)—[2-(3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺； [2-(3，5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟甲基-苯 基)-胺；-(3-三氟曱基-苯 基)-胺；-(3-甲氧基-苯基)一
胺；-/7"甲苯基-胺； [2-(3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-/B"甲苯基-胺； [2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-O"甲苯基-胺； [2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基) -喹唑啉-4-基]-萘-2-基-胺； [2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-(1， 2， 3， 4-四氢-萘 -l-基)-胺；-(2-吡咯烷-1-基-乙 基)-胺；
环己基-[2- (3-甲基-吡唑-l-基)-会唑啉-4-基]-胺； S-[2-(3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-壹唑啉-4-基]-(S)-l， 2， 3， 4-四 氢-萘-l-基-胺；-(l-乙基-丙基)-胺； [2-(3，5-二异丙基-吡唑-1-基)-喹唑啉-4-基]-(4-曱基-环己 基) -胺；-吡啶-2-基-胺；-(4-曱基-环己基)-
胺；
(4-叔丁基-环己基)-[2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-奮唑啉-4-基]-胺；-(四氢-吡喃-4-基)-环己基-[2- (3， 5-二异丙基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺； [2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-二氢茚-2-基-胺； 苯并[1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-
会唑啉-4-基]-胺；
(3， 5-双-三氟甲基-苯基)-[2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉
-4-基]-胺；-(4-吗啉-4-基-苯 基)-胺；-喹啉-8-基-胺； [2-(3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]—(4-碘-苯基)-胺； 联苯-4-基-[2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺； [2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-(1H-吲咮-7-基)-胺；或
环己基-(2-吡唑-l-基-会唑啉-4-基) -胺； 或其药学上可接受的盐。
两种或多种本文所述实施方式的任意组合被视为在本发明的范围内。
取代基的定义
在本发明的上下文中，卤素代表氟、氯、溴或碘。因而，三卣代 甲基代表例如三氟甲基、三氯曱基和相似的三卣素-取代的甲基。
在本发明的上下文中，囟代烷基表示如本文所定义的烷基，该烷 基被卣素取代一次或多次。本发明优选的g代烷基包括三卣代甲基， 优选三氟曱基。
在本发明的上下文中，烷基表示一价饱和的直链或支链烃链。烃 链优选地含有一至十八个碳原子(Cw广烷基)，更优选一至六个碳原 子(Ch-坑基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、 己基和异己基。在优选的实施方式中，烷基代表d-r烷基，包括丁基、200680004159.4
说明书第14/34页
异丁基、仲丁基和叔丁基。在另一个优选的本发明实施方式中，烷基
代表d —3-烷基，它特别可以是曱基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，烯基表示含有一条或多条双键的碳链，包 括二烯、三烯和多烯。在优选的实施方式中，本发明的烯基包含二至
八个碳原子(Ch-彿基)，更优选二至六个碳原子(Ch-蜂基)，包
括至少一条双键。在最优选的实施方式中，本发明的烯基是乙烯基； l-或2-丙烯基；l-、 2-或3-丁烯基，或者1，3-丁烯基；l-、 2-、 3-、
4- 或5-己烯基，或者l，3-己烯基或l，3，5-己烯基；l-、 2-、 3-、 4-、
5- 、 6-或7-辛烯基，或者l，3-辛烯基、1，3，5-辛烯基或1，3，5，7-辛烯 基。
在本发明的上下文中，环烷基表示环状烷基，优选地含有三至十 个碳原子(Cw。-环烷基)，优选三至八个碳原子(Cw-环烷基)，包 括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本发明的上下文中，环烷基-烷基表示如上所定义的环烷基，该 环烷基在同样如上所定义的烷基上被取代。本发明优选的环烷基-烷基 的实例包括环丙基甲基和环丙基乙基。
在本发明的上下文中，烷氧基表示"烷基-0-"基团，其中烷基是 如上所定义的。
在本发明的上下文中，卣代烷氧基表示如本文所定义的烷氧基， 该烷氧基被囟素取代一次或多次。本发明优选的卣代烷氧基包括三卣 代曱氧基，优选三氟甲氧基。
在本发明的上下文中，氨基可以是一元(-NH》、二元(-NH-烷基) 或三元(-N (烷基)2)氨基，也就是说它可以被如上所定义的烷基取代一 次或两次。
在本发明的上下文中，单环或多环碳环基团表示单环或多环的烃 基团，该基团可以特别是芳族烃基团，也就是单环或多环芳基，或者 饱和烃基团，或者部分饱和的烃基团。优选的多碳环基团是二环碳环 基团。
在本发明的上下文中，单环或多环碳环基团表示单环或多环的烃
基团。本发明优选的碳环基团的实例包括环烷基、苯基、萘基、茚基、 奠基、蒽基和芴基。本发明最优选的碳环基团包括苯基、萘基和
1，2，3，4-四氢-萘基。
在本发明的上下文中，单环或多环杂环基团表示单环或多环基团， 该基团在其环结构中拥有一个或多个杂原子。优选的杂原子包括氮 (N)、氧(0)和硫(S)。 一个或多个环结构可以特别是芳族的(也就是杂 芳基)、饱和的或部分饱和的。本发明优选的杂环单环基团包括5-和 6-元杂环单环基团。本发明优选的多杂环基团是双环杂环基团。
本发明优选的杂环单环基团的实例包括吡咯烷基，特别是吡咯烷 -l-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基；哌咬基，特别是哌啶-l-基、哌 啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基；呋喃基，特别是呋喃-2-基和呋喃 -3-基；噻吩基，特别是噻吩-2-基和噻吩-3-基；和吡咯基，特别是吡 咯-l-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基。
异构体
将为本领域技术人员所领会的是，本发明化合物可以存在不同的 立体异构形式，包括对映体、非对映体以及几何异构体(顺-反式异构 体)。本发明包括所有这样的异构体和其任意混合物，包括外消旋混 合物。
外消旋形式可以借助已知的方法和技术拆分为光学对映体。 一种 分离对映体化合物(包括对映体中间体)的方式是使用旋光活性的胺， 通过酸处理释放非对映的经过拆分的盐。另一种拆分外消旋物为光学 对映体的方法是基于光学活性基质上的色谱法。本发明的外消旋化合 物因而可以被拆分为它们的光学对映体，例如D-或L-(酒石酸、扁桃 酸或樟脑磺酸)盐的分步结晶。
本发明化合物也可以如下拆分，使本发明化合物与旋光活性活化 羧酸、例如从(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-) 樟脑酸衍生者反应，形成非对映的酰胺，或者使本发明化合物与旋光 活性的氯甲酸酯等反应，形成非对映的氨基甲酸酯。
其他拆分光学异构体的方法是本领域已知的。这类方法包括
/a《i/es , J， 》/^/7e" S在"Enantiomers 、 Racemates，和
Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)中所述那些。 也可以从光学活性原料或中间体制备光学活性化合物。
药学上可接受的盐
本发明化合物可以被提供成任意适合于打算给药的形式。适合的 形式包括本发明化合物药学上(即生理学上)可接受的盐和前药或前 体药物形式。
药学上可接受的加成盐的实例非限制性地包括无毒的无机和有机 酸加成盐，例如从盐酸衍生的盐酸盐、从氢溴酸衍生的氢溴酸盐、从 硝酸衍生的硝酸盐、从高氯酸衍生的高氯酸盐、从磷酸衍生的磷酸盐、 从硫酸衍生的硫酸盐、从曱酸衍生的甲酸盐、从乙酸衍生的乙酸盐、 从乌头酸衍生的乌头酸盐、从抗坏血酸衍生的抗坏血酸盐、从苯磺酸 衍生的苯磺酸盐、从苯曱酸衍生的苯曱酸盐、从肉桂酸衍生的肉桂酸 盐、从柠檬酸衍生的柠檬酸盐、从双羟萘酸衍生的双羟萘酸盐、从庚 酸衍生的庚酸盐、从富马酸衍生的富马酸盐、从谷氨酸衍生的谷氨酸 盐、从羟乙酸衍生的羟乙酸盐、从乳酸衍生的乳酸盐、从马来酸衍生 的马来酸盐、从丙二酸衍生的丙二酸盐、从扁桃酸衍生的扁桃酸盐、 从甲磺酸衍生的曱磺酸盐、从萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸盐、从邻苯 二甲酸衍生的邻苯二甲酸盐、从水杨酸衍生的水杨酸盐、从山梨酸衍 生的山梨酸盐、从硬脂酸衍生的硬脂酸盐、从琥珀酸衍生的琥珀酸盐、 从酒石酸衍生的酒石酸盐、从甲苯-对-磺酸盐衍生的甲苯-对-磺酸盐 等。可以借助本领域熟知的和已描述过的工艺形成这样的盐。
其他酸、，例如草酸，它们可能不被视为是药学上可接受的，但可 用于盐类的制备中，所述盐类在获得本发明化合物及其药学上可接受 的酸加成盐中可用作中间产物。
本发明化合物的金属盐包括含有羧基的本发明化合物的碱金属 盐，例如钠盐。
在本发明的上下文中，含N化合物的"锵盐，，也被视为是药学上 可接受的盐。优选的"错盐"包括烷基-银盐、环烷基-铕盐和环烷基 烷基-镇盐。
本发明化合物可以与药学上可接受的溶剂 一起以可溶性或不可溶 性形式提供，所述溶剂例如水、乙醇等。可溶性形式也可以包括水合
形式，例如一水合物、二水合物和半水合物、三7jC合物、四水合物等。 一般地，就本发明的目的而言，可溶性形式被视为等同于不溶性形式。
制备方法
技术领域：
本发明化合物可以借助常规化学合成方法加以制备，例如在实施 例中所描述的那些。本申请所述过程的原料是已知的或者可以容易地 借助常规方法从商业上可获得的化学品制备。
本文所述反应的终产物可以借助常规技术分离，例如萃取、结晶、 蒸馏、色语等。
生物活性
本发明化合物已经经过体外实验发现特别可用作钾通道调节剂。
更确切而言，本发明化合物能够选择性地调节SK1、 SK2和/或SK3通道。 因此在另一方面，本发明涉及本发明化合物制备药物的用途，该 药物可以用于治疗或减轻与钾通道活性有关的疾病或障碍，特别是SK 通道，更确切为SK1、 SK2和/或SK3通道。
在优选的实施方式中，与钾通道活性有关的疾病或障碍是呼吸疾 病、癫痫、惊厥、癫痫发作、失神发作、血管痉挛、冠状动脉痉享、 肾障碍、多嚢性肾疾病、膀胱痉挛、尿失禁、膀胱出口阻塞、勃起功 能障碍、胃肠功能障碍、分泌性腹泻、局部缺血、脑缺血、缺血性心 脏病、心绞痛、冠心病、共济失调、创伤性脑损伤、帕金森氏病、双 相性精神障碍、精神病、精神分裂症、焦虑、抑郁、心境障碍、痴呆、 记忆与注意力缺陷、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、痛经、 发作性睡眠、雷诺氏病、间歇性跛行、斯耶格伦氏综合征、心律失常、
高血压、肌强直性肌肉营养不良、痉挛状态、口千燥症、II型糖尿病、 高胰岛素血症、早产、脱发、癌症、肠易激综合征、免疫抑制、偏头 痛或疼痛。
在更优选的实施方式中，与钾通道活性有关的疾病或障碍是呼吸 疾病、尿失禁、勃起功能障碍、焦虑、癫痫、精神病、精神分裂症、
肌萎缩性侧索硬化(ALS)或疼痛。
在另一种优选的实施方式中，与钾通道活性有关的疾病或障碍是 呼吸疾病，特别是哮喘、嚢性纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)或鼻漏。
在第三种优选的实施方式中，与钾通道活性有关的疾病或障碍是
尿失禁o
在第四种优选的实施方式中，与钾通道活性有关的疾病或障碍是 瘢痫、癫痫发作、失神发作或惊厥。
在第五种优选的实施方式中，与钾通道活性有关的疾病或障碍是
呼吸疾病，特别是哮喘、嚢性纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)或鼻 漏。
测试化合物都显示微摩尔和亚微摩尔级别的生物活性，也就是从 低于l至高于100pM。优选的本发明化合物如本文所述测定，显示亚微 摩尔和微摩尔级别的生物活性，也就是从低于O. 1至约10^。
药物组合物
另一方面，本发明提供新颖的药物組合物，其包含治疗有效量的 本发明化合物。
尽管用于治疗的本发明化合物可以以原料化合物的形式给药，不 过优选将活性成分(任选为生理学上可接受的盐的形式)与一种或多 种助剂、赋形剂、载体和/或稀释剂一起引入成为药物组合物。
在优选的实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含本发明化 合物或者其药学上可接受的盐或衍生物以及一种或多种药学上可接受 的栽体，和任选的其他治疗性和/或预防性成分。栽体在与制剂其他成分相容和对其接受者无害的意义上必须是"可接受的"。
本发明药物组合物可以是适合于口服、直肠、支气管、鼻、局部 (包括口腔和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、 腹膜内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的那些，或 者适合于吸入或吹入给药的那些，包括粉剂和液体气雾剂给药，或者 借助持续释放系统给药的那些。持续释放系统的适合实例包括含有本 发明化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质可以是成形的 制品形式，例如膜或微嚢。
因而本发明化合物与常规助剂、载体或稀释剂可以被制成药物组 合物及其单位剂量的形式。这类形式包括固体，特别是药片、填充胶 嚢、粉末和药丸形式，以及液体，特别是含水或非含水溶液、悬浮液、
乳液、酏剂和填充有它们的胶嚢，全部为口服使用；直肠给药用栓剂； 和肠胃外用无菌可注射溶液。这样的药物组合物及其单位剂型可以包 含常规比例的常规成分，以及有或者没有其他活性化合物或成分，并 且这样的单位剂型可以含有与预期的每日应用剂量范围相当的任意适 合的有效量的活性成分。
本发明化合物可以各种口服和胃肠外剂型给药。对本领域技术人 员来说，显而易见的是下述剂型可包含作为活性成分的本发明化合物 或本发明化合物药学上可接受的盐。
为从本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是 固体或者液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶嚢、扁囊 剂、栓剂以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还能起稀 释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩 解剂或包嚢材料作用的物质。
在粉末剂中，载体为细粒固体，它与细分活性组分混合。
在片剂中，活性成分与具有必要结合量的载体以适当的比例混合 并压缩成所需的形状和大小。
粉末剂和片剂优选含5%或10%至约70%的活性化合物。合适 的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、
明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。 术语"制剂"欲包括活性化合物与作为载体的包嚢材料的制剂，所述包 嚢材料提供胶嚢，其中含或不含栽体的活性成分被载体包围，载体由 此与活性化合物结合在一起。类似地，还包括扁嚢剂和锭剂。片剂、粉 末剂、胶嚢、丸剂、扁嚢剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体形 式。
为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡、如脂肪酸甘油酯或可可脂的 混合物熔化，然后通过搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将该 熔化的均匀混合物倾入适当大小模具中，使其冷却并由此固化。
适合于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳骨剂、凝胶剂、 糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在，所述组合物除含活性成分外还含有 本领域已知的合适载体。
液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如，水溶液或水-丙二醇溶 液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成含水聚乙二醇的溶液。
因此，本发明化合物可配制成用于肠胃外给药(例如注射，如推注 或连续输注)的制剂，并可以与添加的防腐剂一起以安瓿、预填充注射 器、小体积输注液的单位剂量形式或以多剂量容器提供。该组合物可 采取油性或水性载体的混悬液、溶液或乳剂的形式，并可含有制剂成 分，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉末形 式，通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冻千获得，用于在使用前与 合适的载体如无菌的、无热原的水进行配制。
适合于口服使用的水溶液可通过将活性组分溶解在水中并根据需 要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服使用的含水悬浮液可通过将细分的活性组分分散在含 粘性物质、如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素 钠、或其它公知的悬浮剂的水中而制备。
还包括欲在临用之前转化为用于口服给药的液体形式制剂的固体 形式制剂。这样的液体形式包括溶液、混悬液和乳剂。除活性组分之 外，这样的制剂可包含着色剂、调味剂、稳定剂、緩冲剂、人造和天
然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
为了局部施用到表皮，可将本发明化合物配制成软骨剂、霜剂， 或洗剂，或透皮贴剂。例如，软青剂和霜剂可用水性或油性基质外加合 适的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗剂可用水性或油性基质配制而 成，且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠 剂或着色剂。
适合于在口腔中局部给药的组合物包括在调味基质、通常为蔗糖
和金合欢胶或黄蓍胶中包含活性成分的锭剂；在惰性基质、如明胶和甘 油或蔗糖和金合欢胶中包含活性成分的软锭剂(pastilles);以及在 合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
可将溶液或混悬液用常规方法例如用滴管、移液管或喷雾器直接 施用到鼻腔。该组合物可以单剂量或多剂量的形式提供。在滴管或移 液管的后者情况下，这可以通过向患者给予适当的预定体积的溶液或 悬液来实现。在喷雾器的情况下，这可以借助例如计量雾化喷雾泵来 实现。
呼吸道给药也可以借助气雾剂实现，其中活性成分与合适的推进 剂一起在加压包装中提供，合适的推进剂包括含氯氟烃(CFC)例如二氯 二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。 气雾剂还可便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可通过配备 计量阀控制。
或者，活性成分可以千粉形式提供，例如化合物在合适的粉末基质 如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基曱基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 中的粉末混合物。便利地，粉末栽体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合 物可以单位剂量形式呈现，例如以胶嚢或药筒(如明胶的胶嚢或药筒) 形式，或以粉末可借助吸入器从中给药的泡軍包装形式。
在欲用于呼吸道给药的组合物包括鼻内用组合物中，通常化合物 具有小的粒径，例如为5微米或更小的数量级。这样的粒径可以借助 本领域已知的方法、例如通过微粉化获得。
需要时，可以应用适合提供活性成分持续释放的组合物。
药物制剂优选为单位剂量形式。这样的形式中，制剂被细分为含 有适量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，该包 装含有分离量的制剂，如包装的片剂、胶嚢，以及小瓶或安瓿中的粉末。 此外，单位剂量形式可以是胶嚢、片剂、扁嚢剂或锭剂本身，或可以是 适合数量的任何这些剂型的包装形式。
用于口服给药的片剂或胶嚢和用于静脉给药的液体以及连续输注 液是优选的组合物。
关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在最新版的
Reminaton's Pharmaceutical Sciences ( Maack Publishing Co. Eastern, PA)上找到。
治疗有效剂量指的是活性成分的量，其可改善症状或病状。治疗 效力及毒性、例如EDs。及LD5。可在细胞培养物或实验动物内通过标准 药理学程序予以测定。治疗效果与毒性作用之间的剂量比为治疗指数 并可通过比例LD5。/ED5。表示。优选显现出大的治疗指数的药物组合物。
给予的剂量当然必须针对所治疗的个体的年龄、体重和病症，给 药途径、剂量形式及给药方案，以及期望的结果而小心地调整，且确 切的剂量当然应该由医师决定。
实际的剂量取决于所治疗疾病的性质及严重程度，且在医师的判 断范围之内，并可以根据本发明具体情况对剂量的反应而改变，以产 生所需的治疗效果。然而，目前预期含有从约0.1至约500mg、优选 从约1至约100mg、最优选从约1至约10mg的活性成分/单个剂量的 药物组合物对于治疗性治疗是合适的。
活性成分可以每日一或数剂给予。在某些情况中，以低至0.1 m
g/公斤(静脉内)及lMg/公斤(口服)的剂量可以获得令人满意的 结果。目前认为剂量范围的上限是约10mg/公斤(静脉内)及100mg/公 斤(口服)。优选范围为从约O.ljig/公斤/日至约10mg/公斤/日(静 脉内)，且从约ljug/公斤/日至约100mg/公斤/日(口服)。
治疗方法
另一方面，本发明提供预防、治疗或减轻活的动物体、包括人的
疾病或障碍或病症的方法，该疾病、障碍或病症对钾通道、特别是SK 通道的调节有应答，该方法包含对这样一种有需要的活的动物体、包 括人给予治疗有效量的本发明化合物。
预期的本发明的优选适应症是上文陈述的那些。
目前预期适合的剂量范围为O. 1至1000毫克每天、10 - 500毫克每 天，尤其30 - 100毫克每天，通常依赖于确切的给药方式、所给药的形 式、给药所针对的适应症，所牵涉的受治疗者和所牵涉的受治疗者的 体重，以及进一步地，主治医师或兽医的偏爱和经验。
在某些情形中，在低达O. 005mg/kg i.v.和O. 01mg/kg p. o.的剂 量下能够获得令人满意的结果。剂量范围的上限为约10mg/kg i.v.和 100mg/kg p.o.。优选的范围为约O. 001至约lmg/kg i.v.和约O. l至约 10mg/kg p. o.。
实施例
参照下列实施例进 一 步阐述发明，它们不打算以任何方式限制所 要求保护的本发明的范围。
实施例l 制备实施例 方法A-丙基胺，盐酸盐 (化合物A1)
将2，4-二氯喹唑啉(600mg， 3. Olmmol)溶于乙腈(lOmL)。加入丙基 胺(200mg， 3. 3mmol)和三乙胺(2. lmL， 15mmo1)。将混合物在室温下 搅拌过夜。过滤，蒸发滤液，得到黄色固体，将其溶于乙酸乙酯，用 水洗涤三次。干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，得到(2-氯-会唑啉-4-基)-丙基胺，为黄色固体。
将(2-氯-喹唑啉-4-基)-丙基胺(450mg， 2. 03mmo1)溶于乙腈 (7. 5mL)，加入3，5-二曱基吡唑(215mg， 2.23mmo1)。将混合物在170。C 微波炉中加热20分钟。过滤，得到[2-(3，5-二甲基吡唑-l-基)-会唑啉 -4-基]-丙基胺，盐酸盐(290mg， 51%),为淡红色结晶性化合物。Mp. 208oC.
与之类似制备下列化合物。-乙基胺，盐酸盐 (化合物A2)
按照方法A制备，始于2， 4-二氯喹唑啉、乙基胺和3， 5-二曱基吡唑。 Mp. 286。C.-二乙基-胺，盐酸 盐(化合物A3)
按照方法A制备，始于2，4-二氯喹唑啉、二乙基胺和3，5-二甲基吡 喳。Mp. 156. 3。C.
丁基-[2-(3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺，盐酸盐(化合 物A4)
按照方法A制备，始于2，4-二氯全唑啉、丁基胺和3，5-二甲基吡唑。 Mp. 98. 4。C.
烯丙基-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺，盐酸盐(化 合物A5)
按照方法A制备，始于2，4-二氯会唑啉、烯丙基胺和3，5-二曱基吡 唑。Mp. 211-212。C.
环丙基-[2- (3, 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺，盐酸盐(化 合物A6)
按照方法A制备，始于2，4-二氯喹唑啉、环丙基胺和3，5-二甲基吡 唑。Mp. 2540C.
环戊基-[2-(3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺，盐酸盐(化 合物A7)
按照方法A制备，始于2，4-二氯喹唑啉、环戊基胺和3，5-二曱基吡 唑。Mp. 263. 2。C.
环己基-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺，盐酸盐 (化合物A8)
按照方法A制备，始于2，4-二氯喹唑啉、环己基胺和3，5-二甲基吡 喳。Mp. 137. 6-142. 7。C.
环庚基-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-会唑啉-4-基]-胺，盐酸 盐(化合物A9)
按照方法A制备，始于2,4-二氯喹唑啉、环庚基胺和3，5-二甲基吡 唑。Mp. 207。C.
环辛基-[2-(3, 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺，盐酸 盐(化合物AIO)
按照方法A制备，始于2，4-二氯喹唑啉、环辛基胺和3，5-二甲基吡 唑。Mp. 211°C.
2-(3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-4-哌啶-l-基-喹唑啉、盐酸盐(化合 物All)
按照方法A制备，始于2，4-二氯喹唑啉、哌啶和3，5-二甲基吡唑。 Mp. 157。C.
苄基-[2-(3， 5-二曱基-吡唑-1-基)-喹唑啉-4-基]-胺，盐酸盐
(化合物A12)
按照方法A制备，始于2， 4-二氯喹唑啉、千基胺和3， 5-二甲基吡唑。 Mp. 160. 2。C.
(4-氯-苄基)-[2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺， 盐酸盐(化合物A13)
按照方法A制备，始于2，4-二氯喹唑啉、4-氯千基胺和3，5-二甲基 吡唑.LC-ESI-HRMS [M+H]+ 364. 1319 Da. Calc. 364. 132898 Da.
(3, 4-二氟-苄基)-[2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]— 胺，盐酸盐(化合物A14)
按照方法A制备，始于2，4-二氯喹唑啉、3，4-二氟节基胺和3，5-二曱基吡唑。Mp. 165。C.—(1， 2， 3， 4-四氢-萘 -1-基)-胺，盐酸盐(化合物A15)
按照方法A制备，始于2，4-二氯喹唑啉、1，2，3，4-四氢-1-萘基胺 和3，5-二曱基吡哇。Mp. 221°C.
S- [2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]—(S) -1， 2， 3， 4-四 氢-萘-l-基-胺，盐酸盐(化合物A16)
按照方法A制备，始于2，4-二氯喹唑啉、S-l，2，3，4-四氢-l-萘基 胺和3，5-二曱基吡唑。Mp. 214。C.
环己基-[2- (3-曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺，盐酸盐(化 合物A17)
按照方法A制备，始于2，4-二氯喹唑啉、环己基胺和3-曱基吡唑。 Mp. 269-274. 30C.一 (1-乙基-丙基) -胺， 盐酸盐(化合物A18)
按照方法A制备，始于2，4-二氯喹唑啉、3-氨基戊烷和3，5-二甲基 p比哇。Mp. 96. 4。C.-(4-曱基-环己 基)-胺，盐酸盐(化合物A19)
按照方法A制备，始于2，4-二氯喹唑啉、4-甲基环己基胺和3，5-二异丙基吡唑。Mp. 134. 6。C.-(4-曱基-环己 基)-胺，盐酸盐(化合物A20)
按照方法A制备，始于2，4-二氯喹唑啉、4-甲基环己基胺和3，5-二曱基吡唑。Mp. 80.4-81.6。C.
(4-叔丁基-环己基)-[2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-会唑啉-4-基]-胺，盐酸盐(化合物A21)
按照方法A制备，始于2，4-二氯喹唑啉、4-叔丁基环己基胺和3， 5-二甲基吡唑。Mp. 253-255。C. 一 (四氢-吡喃-4-基)-胺，盐酸盐(化合物A22)
按照方法A制备，始于2，4-二氯喹唑啉、4-氨基四氢吡喃和3，5-二甲基吡唑。Mp. 269-272. 3°C.
环己基-[2- (3, 5-二异丙基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺，盐 酸盐(化合物A23)
按照方法A制备，始于2，4-二氯喹唑啉、环己基胺和3，5-二异丙基 吡唑，以氢化钠作为碱代替三乙胺。Mp. 83. 4-85. 3。C
4-环己硫烷基-2-(3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉、盐酸盐(化合 物A24)
按照方法A制备，始于2，4-二氯喹唑啉、环己烷硫醇和3，5-二曱基 吡唑，以氢化钠作为碱代替三乙胺。Mp. 92. 7-94. 1°C.
4-环己基氧基-2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-会唑啉、盐酸盐(化合 物A25)
按照方法A制备，始于2，4-二氯喹唑啉、环己醇和3，5-二甲基吡唑。 Mp. 152. 9-153. 5。C.-二氢茚-2-基-胺， 盐酸盐(化合物A26)
按照方法A制备，始于2，4-二氯喹唑啉、2-氨基二氢化茚和3，5-二甲基吡唑。Mp. 212-215。C.
环己基-(2-吡唑-l-基-会唑啉-4-基)-胺(化合物A27) 按照方法A制备，始于2，4-二氯喹唑啉、环己基胺和吡唑。[M+H] + 的LC-ESI-HRMS显示294. 173 Da. Calc. 294. 17187 Da， dev. 3. 8 ppm.
方法B-苯基-胺(化合物B1) 将2，4-二氯喹唑啉(500mg， 2. 5mmol)溶于乙腈(3mL)。加入苯胺 (260mg， 2. 76mmol)和三乙胺(380mg， 3. 75mmo1)。将混合物在60。C沙 浴上、在密封的小瓶中振摇12小时。过滤并蒸发滤液，得到黄色固体。 经过柱色谱处理(乙酸乙酯己烷)，得到(2-氯-喹唑啉-4-基)-丙基 胺(350mg， 55%)。
将(2-氯-喹唑啉-4-基)-苯基胺(250mg， 0. 98mmo1)溶于乙腈 (4mL)，加入3，5-二甲基吡唑(140mg， 1. 47mmo1)。将混合物在130。C
密封的管子中加热12小时。将混合物浓缩，残余物用碳酸氩钠碱化， 用氯仿萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗产物经过柱色谱纯 化(乙酸乙酯/己烷)，得到[2-(3，5-二甲基-吡唑-l-基)-会唑啉-4-基〗-苯基-胺(150mg， 49%)。 Mp. 262. 4-265. 3。C.
与之类似制备下列化合物
(4-氯-苯基)-[2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺(化 合物B2)
按照方法B制备，始于2，4-二氯喹唑啉、4-氯苯胺和3，5-二甲基吡 哇。Mp. 209. 3-211. 2。C.
(3-氯-苯基)-[2- (3, 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺(化 合物B3)
按照方法B制备，始于2，4-二氯喹唑啉、3-氯苯胺和3，5-二甲基吡 哇。Mp. 259. 1-262. 4。C.
(2-氯-苯基)—[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺(化 合物B4)
按照方法B制备，始于2，4-二氯喹唑啉、2-氯苯胺和3，5-二曱基吡 哇。Mp. 210. 4-217. 1。C.
(3, 4-二氯-苯基)—[2-(3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基〗— 胺(化合物B5)
按照方法B制备，始于2，4-二氯喹唑啉、3，4-二氯苯胺和3，5-二曱 基吡唑。Mp. 223. 9-226. 5。C.
(4-溴-苯基)-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺(化 合物B6)
按照方法B制备，始于2，4-二氯喹唑啉、4-溴苯胺和3，5-二甲基吡
峻。Mp. 116. 2-168. 3。C.-(4-三氟曱基-苯 基)-胺(化合物B7)
按照方法B制备，始于2，4-二氯喹唑啉、4-三氟甲基苯胺和3，5-二曱基吡唑。Mp. 218, 8-220. 1。C.一 (3-甲氧基-苯基)— 胺(化合物B8)
按照方法B制备，始于2，4-二氯喹唑啉、i茴香胺和3，5-二甲基吡 喳。Mp. 193. 1-194. 7。C.甲苯基-胺(化合 物B9)
按照方法B制备，始于2，4-二氯喹唑啉、； "甲苯胺和3，5-二甲基吡 喳。Mp. 210. 4-216. 2。C.
〖2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-i曱苯基-胺(化合 物BIO)
按照方法B制备，始于2，4-二氯喹唑啉、t甲苯胺和3，5-二甲基吡 喳。Mp. 249. 2-250. 4。C.-o~甲苯基-胺(化合 物Bll)
按照方法B制备，始于2，4-二氯喹唑啉、0"曱苯胺和3，5-二甲基吡 喳。Mp. 240. 1-244. 4。C.-萘-2-基-胺(化合物
B12)
按照方法B制备，始于2，4-二氯喹唑啉、2-萘基胺和3，5-二甲基吡 峻。Mp. 213. 3-215. 6°C.
苯并[1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基-[2-(3, 5-二甲基-吡唑-l-基)-会唑啉-4-基]-胺(化合物B13)
按照方法B制备，始于2，4-二氯喹唑啉、3，4-(亚甲二氧基)苯胺和 3，5-二曱基吡唑。[M+H] +的LC-ESI-HRMS显示360. 148 Da. Calc. 360. 14605 Da， dev. 5. 4 ppm.
(3, 5-双-三氟曱基-苯基)-[2-(3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-查唑啉 -4-基]-胺(化合物B14)
按照方法B制备，始于2，4-二氯喹唑啉、3，5-双(三氟甲基曱基) 苯胺和3，5-二甲基吡唑。Mp. 169. 2-172. 4。C.-(4-吗啉-4-基-苯 基)-胺(化合物B15)
按照方法B制备，始于2，4-二氯喹唑啉、N-(4-氨基苯基)-吗啉和 3,5-二甲基吡唑。Mp. 268. 2-270. 4。C.-喹啉-8-基-胺(化合 物B16)
按照方法B制备，始于2，4-二氯喹唑啉、8-氨基喹啉和3， 5-二甲基 吡唑。Mp. 183. 5-184. 8°C.—(4-碘-苯基)-胺(化 合物B17)
按照方法B制备，始于2，4-二氯喹唑啉、4-硪苯胺和3，5-二甲基吡 唑。Mp. 226. 5-229. 1。C.
联苯-4-基-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺(化合 物B18)
按照方法B制备，始于2，4-二氯喹唑啉、4-氨基联苯和3，5-二甲基 吡唑。Mp. 267. 5-270. 3°C.
2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-(3-三氟曱基-苯基)— 胺(化合物B19)
按照方法B制备，始于2，4-二氯喹唑啉、3-三氟甲基苯胺和3，5-二甲基吡唑。Mp. 233. 1-239. 6°C，-吡啶-2-基-胺(化合 物B20)
按照方法B制备，始于2，4-二氯喹唑啉、2-氨基吡啶和3， 5-二甲基 吡唑。Mp. 126. 1-126. 8。C.—(1H-吲哚-7-基)— 胺，盐酸盐(化合物B21)
按照方法B制备，始于2,4-二氯喹唑啉、6-氨基吲哚和3， 5-二曱基 吡唑。Mp. 298. 5-303. 4°C.
实施例2
生物活性
本实施例证明本发明代表性化合物(化合物A8)的生物活性。利 用膜片箝技术的全细胞构型记录小电导Ca、活化K+通道(SK通道，亚 型3)的离子电流。
从人骨骼肌克隆小电导Ca"-活化K+通道亚型3 (SK3)，并在HEK293 细胞中稳定表达。
HEK293细胞中SK3的稳定表达
将人SKs (hSK3)亚克隆到表达载体pNS3n中，这是一种从pcDNA3衍 生的定制栽体(InVitrogen)，得到质粒构建体pNS3-hSK3。在37。C下和 5%C02+，使HEK293组织培养细胞在DMEM ( Dulbecco氏改性Eagle培养 基)中生长，其中补充有10% FCS (胎牛血清)。在T25细胞培养烧瓶 中培养细胞至50%融合，利用lipofect amin (InVitrogen)用2.5pg pNS3-hSK3转染。在补充有O. 25mg/ml Zeocin的培养基中选择经过转染 的细胞。选取单个克隆，在选择培养基中繁殖，直至获得足够冷冻的 细胞。然后在没有选择剂的常规培养基中培养细胞。借助膜片箝测量 法验证功能性hSK3通道的表达。
全细胞记录
对几种膜片箝设置之一进行实验。将平铺在盖玻片上的细胞置于 安装在IMT-2显微镜上的15pL灌注腔内(流速 lmL/min)。将显微镜 置于落地式Faraday笼中的无振动平台上。全部实验都是在室温下进行 的(20-22。C)。 经由ITC16界面将EPC-9膜片箝放大器 (HEKA-electronics， Lambrect， Germany)与Macintosh计算机连接。 数据直接储存在硬盘上，并用IG0R软件分析(Wavemetrics， Lake 0swega， 0R， USA)。
采用膜片箝技术的全细胞构型。简而言之利用远程控制系统将 硼硅酸盐移液管(电阻2-4MQ)的尖端轻轻置于细胞膜上。轻微抽吸 导致千兆(giga)密封的形成(移液管的电阻增加至1GQ以上)，然 后通过更强有力的抽吸使移液管下方的细胞膜破裂。电子补偿细胞电 容，并测量和补偿移液管与细胞内部之间的电阻(系列电阻，Rs)。 通常，细胞电容为5至20pF (依赖于细胞大小)，并且系列电阻处于3 至6MD的范围内。在实验期间更新Rs以及电容补偿(在每次刺激之前)。 所有具有漂移Rs-值的实验弃之不用。没有进行渗漏扣除。
溶液
细胞外(浴)溶液含有(以mM计)140NaCl， 4 KC1， 0. 1 CaCh，
3 MgCl2， 10 HEPES (pH = 7.4, HC1)。将受试化合物溶于浓储备溶液 在DMSO中的1000倍稀释液中，然后在细胞外溶液中稀释。
细胞内(移液管)溶液具有下列组成(以mM计)105 KC1， 45 K0H， 10 EGTA， 1.21 MgCl2， 7.63 CaCl2和10 HEPES (pH - 7.2， HC1)。经 计算，这种溶液中的游离Ca^浓度为300nM，并且游离Mg^浓度为lmM。
量化
建立全细胞构型后，从保持电位-80mV开始，每5秒钟向细胞施加 电压坡度(正常为-120至+30mV)。在IOO- 500秒内得到稳定的基线电 流，然后通过变为含有受试化合物的细胞外溶液来加入化合物。在这 些情形下，在天然HEK293细胞中非常微小的内源性电流(在30mV下 <200pA，与SK3电流为2-10nA相比)被活化。
通过计算-20mV下的基线电流变化对活性化合物进行定量。将没有 化合物存在下的电流设置为100%。活化剂的数值将大于IOO，并且数值 为200°/。表明电流加倍。另一方面，数值为50%表明化合物减少基线电流 至其一半数值。
就活化剂而言，可以估计Sd。。值。SC，值被定义为增加基线电流 达100%所需的刺激浓度。测定的本发明化合物A8的Sd。。值为 0. 035mM，这是其强大SKr活化性质的指征。
权利要求
1.式I的吡唑基-喹唑啉衍生物其异构体或其异构体混合物、其N-氧化物或者其药学上可接受的盐，其中n是0、1、2或3；X代表O、S或NR’；其中R’代表氢、烷基、环烷基或环烷基-烷基；或者当n是0且X是NR’时，R’与Y并且与它们所连接的氮一起构成杂环，该杂环可以任选地被烷基或苯基取代；Y代表烷基、氨基-烷基、烷基-氨基、烷基-氨基-烷基、羟基-烷基、烷氧基-烷基、烯基，或者单环或多环的碳环或杂环基团，该碳环或杂环基团可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多次烷基、氨基-烷基、烷基-氨基、烷基-氨基-烷基、羟基-烷基、烷氧基-烷基、环烷基、环烷基-烷基、烯基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、亚甲二氧基、苯基和吗啉基；或者当n是0且X是NR’时，Y与R’并且与它们所连接的氮一起构成杂环，该杂环可以任选地被烷基或苯基取代；并且R1、R2和R3彼此独立地代表氢、烷基、氨基-烷基、烷基-氨基、烷基-氨基-烷基、羟基-烷基、烷氧基-烷基、环烷基、环烷基-烷基、烯基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基-羰基、氰基、硝基和氨基。
2. 权利要求1的吡唑基-喹唑啉衍生物，其中 n是0、 1、 2或3。
3. 权利要求l - 2任一项的吡唑基-喹唑啉衍生物，其中 X代表0、 S或NR，;其中R，代表氢、烷基、环烷基或环烷基-烷基；或者当n是O且X是NR，时，R，与Y并且与它们所连接的氮一起构成杂 环，该杂环可以任选地被烷基或苯基取代。
4. 权利要求l的吡唑基-喹唑啉衍生物，其中 n是0;X代表NR，；并且R，与Y并且与它们所连接的氮一起构成杂环，该杂环可以任选地被 烷基或苯基取代。
5. 权利要求l-4任意一项的吡唑基-喹唑啉衍生物，其中 Y代表烷基、氨基-烷基、烷基-氨基、烷基-氨基-烷基、羟基-烷基、烷氧基-烷基、烯基，或者单环或多环的碳环或杂环基团，该碳环或杂 环基团可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多次烷基、氨基-烷基、烷基-氨基、烷基-氨基-烷基、羟基-烷基、烷氧基-烷基、环烷 基、环烷基-烷基、烯基、卣素、囟代烷基、羟基、烷氧基、卣代烷氧 基、氰基、硝基、氨基、亚甲二氧基、苯基和吗啉基；或者当n是O且X是NR，时，Y与R，并且与它们所连接的氮一起构成杂 环，该杂环可以任选地被烷基或苯基取代。
6. 权利要求5的吡唑基-喹唑啉衍生物，其中Y代表 烷基、烯基或环烷基。
7. 权利要求5的吡唑基-喹唑啉衍生物，其中Y代表 单环或多环的碳环基团，选自苯基、萘基或l，2， 3，4-四氢-萘基；或者单环或多环的杂环基团，选自吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、噻吩基 和吡咯基；该苯基、萘基、1,2， 3，4-四氢-萘基、吡咯烷基、哌啶基、 呋喃基、噻吩基和吡咯基可以任选地被选自下组的取代基取代一次或两 次烷基、氨基-烷基、烷基-氨基、烷基-氨基-烷基、羟基-烷基、烷 氧基-烷基、环烷基、环烷基-烷基、烯基、卣素、卣代烷基、羟基、烷 氧基、卣代烷氧基、氰基、硝基和氨基。
8. 权利要求5的吡唑基-喹唑啉衍生物，其中Y代表 单环或多环的碳环基团，选自苯基、萘基、1，2， 3，4-四氢-萘基和二氢茚基，该碳环基团可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多 次烷基、氨基-烷基、烷基-氨基、烷基-氨基-烷基、羟基-烷基、烷 氧基-烷基、环烷基、环烷基-烷基、烯基、卣素、卣代烷基、羟基、烷 氧基、卣代烷氧基、氰基、硝基、氨基、亚甲二氧基、苯基和吗啉基。
9. 权利要求5的吡唑基-喹唑啉衍生物，其中Y代表 杂环基团，该碳环基团或杂环基团可以任选地被选自下组的取代基取代一次或多次烷基、氨基-烷基、烷基-氨基、烷基-氨基-烷基、羟 基-烷基、烷氧基-烷基、环烷基、环烷基-烷基、烯基、卣素、卣代烷 基、羟基、烷氧基、卣代烷氧基、氰基、硝基、氨基。
10. 权利要求l - 9任意一项的吡唑基-喹唑啉衍生物，其中R1、 R2和R3彼此独立地代表氢、烷基、氨基-烷基、烷基-氨基、烷 基-氨基-烷基、羟基-烷基、烷氧基-烷基、环烷基、环烷基-烷基、烯 基、卣素、卣代烷基、羟基、烷氧基、卣代烷氧基、烷氧基-羰基、氰 基、硝基和氨基。 W和R2彼此独立地代表氢或烷基；并且 R3代表氢。
11.
12. 权利要求l的吡唑基-喹唑啉衍生物，其中 n是0;X代表0、 S或NR，；其中R，代表氢、甲基、乙基或丙基； Y代表烷基、烯基、环烷基、烷基-环烷基；并且 W和R卩代表曱基或异丙基；并且 R3代表氢。
13. 权利要求l的吡唑基-喹唑啉衍生物，其中 n是0或l;X代表NH;Y代表苯基，任选地被选自下组的取代基取代一次或两次烷基、 囟素、卣代烷基、烷氧基、亚曱二氧基、苯基和吗啉基； f和R2代表甲基或异丙基；并且 R3代表氢。
14. 权利要求l的吡唑基-喹唑啉衍生物，其中 n是0;X代表NR，；并且R，与Y并且与它们所连接的氮一起构成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基 或吗啉基环；并且Ri和W彼此独立地代表甲基、乙基或丙基；并且 RM义表氢。
15. 权利要求l的吡唑基-喹唑啉衍生物，它是[2- (3, 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-丙基胺； [2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基) -喹唑啉-4-基]—乙基胺；[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-二乙基-胺；丁基-[2- (3, 5-二甲基-吡唑-l-基) -喹唑啉-4-基] -胺；烯丙基-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基] -胺；环丙基-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺；环戊基-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-会唑啉-4-基]-胺；环己基-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-壹唑啉-4-基]-胺；环庚基-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺；环辛基-[2-(3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基] -胺；2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-4-哌啶-1-基-喹唑啉；[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基-胺；苄基-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺；(4-氯-苄基)-[2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺；(3， 4-二氟-苄基)-[2- (3, 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺；[2-(3，5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-呋喃-2-基甲基-胺； [2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-噻吩-2-基甲基-胺； [2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-苯基-胺； (4-氯-苯基)-[2-(3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺； (3-氯-苯基)-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺； (2-氯-苯基)-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺； (3， 4-二氯-苯基)-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基) -喹唑啉-4-基]-胺；(4-溴-苯基)-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺； [2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-(4-三氟曱基-苯基)-胺；[2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]—(3-三氟甲基-笨基)-胺；[2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-(3-甲氧基-苯基)-[2-(3，5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-/7"曱苯基-胺； [2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-zzr曱苯基-胺； [2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-y甲苯基-胺； [2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-萘-2-基-胺； [2-(3， 5-二曱基-吡唑-1-基)-喹唑啉-4-基]-(1， 2， 3，4-四氢-萘 -l-基)-胺；[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-(2-吡咯烷-l-基- 乙 基)-胺；环己基-[2- (3-曱基-吡唑-1-基)-喹唑啉-4-基]-胺； S-[2-(3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-会唑啉-4-基]-(S) -1， 2， 3， 4-四氢 -萘-l-基-胺；[2- (3, 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]—(1-乙基-丙基)-胺； [2- (3， 5-二异丙基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-(4-曱基-环己基)-胺；[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-吡啶-2-基-胺；[2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-(4-甲基-环己基)-胺；(4-叔丁基-环己基)-[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺；[2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-(四氢-吡喃-4-基)-胺；环己基-[2- (3， 5-二异丙基-吡唑-1-基)-喹唑啉-4-基]-胺； [2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-二氩茚-2-基-胺； 苯并[1， 3]间二氧杂环戊烯-5-基-[2-(3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹 唑啉-4-基] -胺；(3， 5-双-三氟曱基-苯基)-[2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉 -4-基]-胺；[2-(3，5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基-苯 基)-胺； [2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-喹啉-8-基-胺； [2- (3， 5-二甲基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]—(4-碘-苯基) -胺； 联苯-4-基-[2-(3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-胺； [2- (3， 5-二曱基-吡唑-l-基)-喹唑啉-4-基]-(1H-吲哚-7-基)-胺；或环己基-(2-吡唑-l-基-奮唑啉-4-基)-胺； 或其药学上可接受的盐。
16. 药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求l-15任意一项 的吡唑基-壹唑啉衍生物或者其药学上可接受的加成盐或其前体药物， 以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
17. 根据权利要求l _ 15任意一项的吡唑基-喹唑啉衍生物用于制 备药物的用途，该药物用于治疗、预防或减轻哺乳动物、包括人的疾病 或障碍或病症，该疾病、障碍或病症与钾通道的活性有关。
18. 根据权利要求17的用途，其中与钾通道活性有关的疾病或障碍 是呼吸疾病、癫痫、惊厥、癫痫发作、失神发作、血管痉挛、冠状动脉 痉挛、肾障碍、多囊性肾疾病、膀胱痉挛、尿失禁、膀胱出口阻塞、勃 起功能障碍、胃肠功能障碍、分泌性腹泻、局部缺血、脑缺血、缺血性 心脏病、心绞痛、冠心病、共济失调、创伤性脑损伤、帕金森氏病、双 相性精神障碍、精神病、精神分裂症、焦虑、抑郁、心境障碍、痴呆、 记忆与注意力缺陷、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、痛经、 发作性睡眠、雷诺氏病、间歇性跛行、斯耶格伦氏综合征、心律失常、 高血压、肌强直性肌肉营养不良、痉卑状态、口干燥症、II型糖尿病、 高胰岛素血、早产、脱发、癌症、肠易激综合征、免疫抑制、偏头痛或 疼痛。
19. 根据权利要求17的用途，其中与钾通道活性有关的疾病或障碍 是呼吸疾病、尿失禁、勃起功能障碍、焦虑、癫痫、精神病、精神分裂症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或疼痛。
20. 根据权利要求17的用途，其中与钾通道活性有关的疾病或障碍 是呼吸疾病，特别是哮喘、嚢性纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)或鼻 漏。
21. 治疗、预防或减轻活的动物体，包括人的疾病或障碍或病症的 方法，该疾病、障碍或病症对钾通道的调节有应答，该方法包含对这样 一种有需要的活的动物体，包括人给予治疗有效量的权利要求1 - 15任 意 一 项的p比唑基-奮唑啉衍生物。
全文摘要
本发明涉及新颖的钾通道调节剂和它们在药物组合物制备中的用途。而且，本发明涉及药物组合物，其可用于治疗或减轻与钾通道活性有关的疾病或障碍，特别是呼吸疾病、癫痫、惊厥、血管痉挛、冠状动脉痉挛、肾障碍、多囊性肾疾病、膀胱痉挛、尿失禁、膀胱出口阻塞、肠易激综合征、胃肠功能障碍、分泌性腹泻、局部缺血、脑缺血、缺血性心脏病、心绞痛、冠心病、创伤性脑损伤、精神病、精神分裂症、焦虑、抑郁、痴呆、记忆与注意力缺陷、阿尔茨海默氏病、痛经、发作性睡眠、雷诺氏病、间歇性跛行、斯耶格伦氏综合征、偏头痛、心律失常、高血压、失神发作、肌强直性肌肉营养不良、口干燥症、II型糖尿病、高胰岛素血症、早产、脱发、癌症、免疫抑制或疼痛。
文档编号C07D403/04GK101115736SQ200680004159
公开日2008年1月30日 申请日期2006年3月13日 优先权日2005年3月14日
发明者B·L·埃里克森, C·霍加尔德, L·托伊贝尔, U·S·瑟伦森 申请人:神经研究公司