用于制备2h-色烯的新方法

专利名称：用于制备2h-色烯的新方法
技术领域：
本发明涉及制备式I的化合物(Iclaprim)的新方法，涉及二氢叶酸还原酶抑制剂，
并涉及该步骤中的重要中间体。

背景技术：
式I的化合物具有重要的抗菌特性。该化合物可用于控制或预防哺乳动物(人类以及非人类)的感染性疾病。特别地，其显示出显著的抗菌活性，甚至能够对抗多种抗菌素的格兰氏阳性株以及抗机会病原体(例如肺炎肺囊虫)。该化合物还可以与已知的抗菌活性物质共同给药，并对其中的某些表现出协同效应。
一般的组合搭配是，例如磺酰胺或其他酶抑制剂，其涉及叶酸生物合成，例如蝶啶衍生物。
US 5,773,446A和专利申请PCT/EP 2004/008682描述了以昂贵的起始原料合成化合物I，并且合成的最终步骤难以控制。
因此，需要一种制备式I的化合物的方法，其要求具有更高的总产量、更少量的可分离的中间体。该方法的目标是所有分离的中间体为晶体，且无需进行色谱分离。此外，该步骤允许以普通的中间体和便宜的原材料来合成与式I有关的化合物。
发明概述 本发明提供一种以式6和式12的中间体为原材料制备式I的化合物的方法。

式3的中间体是从容易获得的原材料1经过3步合成的(流程1)。按照R.J.Griffin等，J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1811(1992)的方法对1的二胺嘧啶取代基进行选择性保护形成式2的化合物，随后甲酰化得到式3的化合物(流程1)。
流程1
流程2描述了得到式3的化合物的另一条路线。式4的化合物在二胺嘧啶基保护得到式5的化合物，随后羰化5得到结构3的中间体(流程2)。
流程2
式3的化合物通过选择性脱甲基转换得到式6的关键中间体(流程3)。
流程3
结构6的化合物经苯酚保护(7)后与酮8缩合形成式9的化合物。如流程4所示，还原为结构10的化合物，并进行酸或钯催化环化(取决于保护基)得到式11的化合物。
流程4
另外，结构2的化合物酰化得到结构12的化合物，然后选择性脱甲基得到结构13的化合物，并与式14的化合物反应得到式15的化合物(流程5)。
流程5
式17的化合物可以通过式2的化合物与式16的化合物酰化合成、或者通过式12的化合物与式14的化合物反应合成。式17的化合物使用碘化钠选择性脱甲基得到得到式18的化合物，然后环化得到式15的化合物(流程6)。
流程6
如流程7所述，式15的化合物还原为式19的化合物，然后转化为式11的化合物。
流程7
如流程8所述，式11的化合物脱保护得到式I的目标化合物。
流程8
式I的化合物为碱性，如果需要，可与酸形成药学上可接受的盐。适当的酸是，例如盐酸、马来酸、琥珀酸、L(+)-乳酸、DL-乳酸、羟基乙酸、1-羟基-萘-2-羧酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸。更优选羧酸。
发明的详细说明 本发明的方法相对于US 5,773,446和专利申请PCT/EP 2004/008682所描述的目前合成式I的化合物的方法提供了许多优点和改进。式1、8和14相应的起始原料可以从市场上大量购得，然后式16的化合物可以以式14的化合物和丙二酸为原料，根据参考文献，如Z.Ma等，TetrahedronAsymmetry 6(6)，883(1997)，的方法来制备。
用于制备式I的化合物的主要的中间体式6可以根据流程1～3描述的步骤来制备。式1的化合物与酸酐(例如乙酸酐、异丁酸酐或特戊酰酐)，在惰性的高沸点溶剂中(例如甲苯、对二甲苯或普通酸酐)，通过加热至约120℃～160℃进行甲氧苄氨嘧啶1的A1保护。在惰性溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷，优选二氯甲烷)，与二氯甲基甲醚和路易斯酸(例如四氯化锡)，在0℃～-30℃(优选-10℃)下，进行甲氧苄氨嘧啶2的B1保护。另外，式3的化合物还可以经由化合物4的A2保护，与酸酐(例如乙酸酐、甲基丙酸酸酐或特戊酰酐)，在惰性的高沸点溶剂(例如甲苯、对二甲苯或普通酸酐，优选甲基丙酸酸酐)，加热至约120℃～160℃合成。式5的化合物的B2羰化可在惰性气氛和溶剂中，例如四氢呋喃，使用催化剂钯四、一氧化碳和三丁基锡氢化物在60℃～80℃进行。选择性的A3脱甲基，在惰性溶剂，例如二氯甲烷、乙腈，与路易斯酸结合(例如氯化铝、三氯化硼、三溴化硼、二氯化锰、二碘化锰，优选氯化铝)和亲核试剂(例如碘化钠、甲硫醚、乙硫醚、四氢噻吩，优选碘化钠)，在室温下～40℃进行。
流程1～8显示了以甲氧苄氨嘧啶为原料合成目标化合物I。从结构6的中间体开始，利用如氯甲基-甲醚、二叔丁基甲基氯硅烷、烯丙基卤化物，优选氯甲基-甲醚、3-溴-1-丙烯，在惰性溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃)，与碱(例如三乙胺、氢化钠、叔丁氧钾，优选三乙胺、叔丁氧钾，在0～40℃，优选0℃下通过A4保护苯酚。使用乙酰基环丙烷，在例如二氯甲烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺中，优选四氢呋喃，与碱(例如氢化钠、叔胺、叔丁氧钾，优选叔丁氧钾)，在0～40℃下，优选在室温下，通过B4冷凝7形成式9的化合物。式9的化合物在例如异丙醇、四氢呋喃、二甲氧基乙烷中，优选异丙醇或四氢呋喃，与碱性或金属氢硼化物，在-10～室温，优选-10～0℃下与硼氢化钠经C4还原得到式10的化合物。式10的化合物在二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中，使用钯复合物或酸，例如三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、盐酸、甲酸酸铵，优选钯复合物和甲酸酸铵或三氟乙酸(取决于保护基的性质)，在室温～60℃下环化D4，苯酚脱保护形成式11的化合物。
式2的化合物与酰化剂，例如乙酰氯或乙酸酸酐，优选乙酸酸酐，与路易斯酸(例如氯化铝、四氯化钛或四氯化锡，优选四氯化锡)，在一个惰性溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷，在-10～40℃，优选0℃～室温，Friedel-Crafts酰化A5得到化合物12，其随后在惰性溶剂中(例如二氯甲烷、乙腈)，与路易斯酸混合(例如氯化铝、三氯化硼、三溴化硼，优选氯化铝)，使用亲核试剂(例如碘化钠、甲硫醚、四氢噻吩，优选碘化钠)，在室温～40℃脱甲基B5得到式13的化合物。式13的化合物与式14的化合物在乙腈中，以吡咯烷作为碱，在室温～50℃下，优选室温，冷凝C5得到式15的化合物。
式2的化合物与式16的化合物在Friedel-Crafts条件下，与路易斯酸(例如氯化铝、四氯化钛或四氯化锡，优选四氯化锡)，在惰性溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷)中，在-10～40℃，优选0℃～室温下，酰化A6得到式17的化合物，也可以使用式12的化合物和式14的化合物，在四氢呋喃中，以叔丁氧钾作为碱，在室温～50℃，优选室温下通过冷凝B6处理得到。在惰性溶剂(例如二氯甲烷、乙腈)中，混合路易斯酸(例如氯化铝、三氯化硼、三溴化硼，优选氯化铝)，使用亲核试剂(例如碘化钠、甲硫醚、四氢噻吩，优选碘化钠)，在室温～40℃下17脱甲基C6得到式18的化合物。式18的化合物在惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，以碳酸钾作为碱，在室温下D6环化得到式15的化合物。
式15的化合物在例如异丙醇、四氢呋喃、二甲氧基乙烷，优选异丙醇，与硼氢化钠，在0℃～室温下，优选室温，经A7还原为式19的化合物。式19的化合物与酸(例如盐酸、甲烷磺酸、三氟醋酸，优选三氟乙酸)，在甲苯中，在室温～100℃下，优选80℃，经B7脱水得到式11的化合物。
式11的化合物在有机溶剂的混合物中，例如四氢呋喃、甲醇，优选四氢呋喃和水，使用强碱，例如氢氧化钾或氢氧化钠，优选氢氧化钠，在40℃～80℃，优选50℃，A8脱保护得到目标化合物I。
式2、3、5、6、7、9～13、15、17～19的化合物是新化合物，而且也是本发明的对象。它们可以根据流程1～8描述的步骤进行制备。此外，流程1～8描述的化合物的制备在实施例中有更详细的描述。
如上文所已经说明的那样，式I的化合物或其药学上可接受的盐具有重要的抗菌特性。由于其抑制细菌二氢叶酸还原酶(DHFR)的活性，这些化合物具有对抗大量的致病微生物(例如金黄色酿脓葡萄球菌(S.aureus)，卡氏肺孢子虫(P.carinii)等)的活性。化合物I的活性如P.G.Hartmann等，Abstracts，F2020，42nd lnterscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy，San Diego，Ca，Sep 27-30，2002；American Society for MicrobiologyWashington，DC，2002所述。
本领域熟练的技术人员依据下列实施例的试验，本发明的其他对象、优点和新的特征将变得显而易见，以下实施例并非打算限制本发明的范围。
下述实施例用于更具体地说明本发明。实施例1～11描述制备化合物6，实施例12～19描述以式6的化合物为原料制备式11的化合物。实施例20～26描述合成化合物15，实施例27和28描述化合物15变成化合物11，实施例29和30描述化合物11变成式I(Iclaprim)的最终产物。
实施例 可以根据，例如M.Calas等，Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，17(6)，497(1982)制备式4的化合物。可以根据，例如W.B.Wright等，J.Med.Chem.，11(6)，1164(1968)类似制备化合物7。根据Z.Ma等，TetrahedronAsymmetry6(6)，883(1997)合成式27的化合物。
所有其他的试剂和溶剂可以很容易从市场上购得，例如从Fluka公司或其他供应商购买。给出的温度为摄氏度。
LCMS系统 HPLC柱01反相，Atlantis dC18 3μm 4.6×75mm柱，带有保护盒 梯度01 HPLC柱02反相，Waters C18 3.5μm 3×20mm柱 梯度02 溶剂A10mM甲酸(甲酸377μL)加入到HPLC级水(1L，微孔滤器) 溶剂B乙腈HPLC级(Biosolve公司) 波长210nm～400nm HPLC装置类型Finnigan Surveyor LC泵，Finnigan Surveyor光电二极管阵列检测器(PDA) MS装置类型Finnigan Surveyor MSQ Plus(ION TRAP)，电离模式ESI缩写 实施例1 该实施例具体说明制备N-[4-(2，2-二甲基-丙酰胺)-5-(3，4，5-三甲氧基-苯甲基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺2(R＝C(CH3)3)(步骤A1)。
在氩气中，将甲氧苄氨嘧啶(5g，17.24mmol)溶于三甲基乙酸酐(8.74mL，43.10mmol，2.5eq.)得到的溶液在150℃下加热2小时。加入热的AcOEt，使用10％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤有机层。在MgSO4上干燥有机层、过滤并蒸发。在TBME中重结晶得到3.02g化合物2(R＝C(CH3)3)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.35(s，1H)，8.21(brs，1H)，7.65(br s，1H)，6.30(s，2H)，3.86(s，2H)，3.79(s，3H)，3.77(s，6H)，1.31(s，9H)，1.12(s，9H)。mp130～133℃。
实施例2 该实施例具体说明制备N-[4-异丁酰胺-5-(3，4，5-三甲氧基-苯甲基)-嘧啶-2-基]-异丁酰胺2(R＝CH(CH3)2)(步骤A1)。
在氩气中，将甲氧苄氨嘧啶(50g，172.4mmol)溶于异丁酸酐(100g，105mL，632mmol，3.6eq.)得到的溶液在150℃下加热2小时。将温暖的溶液倒入1L环己烷，使其慢慢结晶。滤出产物，并用环己烷充分洗涤(2×200mL)得到70g化合物2(R＝CH(CH3)2)。
1H-NMR(D6-DMSO，400MHz)δ10.42(s，1H，NH)；10.15(s，1H，NH)；8.41(s，1H，嘧啶)；6.41(s，2H，PhH)；3.81(s，2H，CH2)；3.70(s，6H，2×OCH3)；3.59(S，3H，OCH3)；2.72-2.85(m，2H，CH)；1.06(d，6H，J＝6.6Hz，2×CH3)，1.01(d，6H，J＝6.6Hz，2×CH3。mp153-154℃。Rt(02)＝1.65分钟。
实施例3 该实施例具体说明N-[4-异丁酰胺-5-(3，4，5-三甲氧基-苯甲基)-嘧啶-2-基]-异丁酰胺2(R＝CH(CH3)2)的制备(步骤A1)。
在氩气中，将甲氧苄氨嘧啶(50g，172.4mmol)溶于异丁酸酐(62g，65.5mL，392mmol，2.3eq.)得到的溶液在150℃下加热2小时并使用机械搅拌器搅拌。将溶液冷却至130℃，加入200mL甲苯(清液)，然后在强烈搅拌下缓慢加入1000mL TBME(在500mL结晶开始后)。在100℃外部温度下搅拌厚的晶块1小时。然后将浆料冷却至室温并搅拌2小时。最后将浆料冷却至10℃并搅拌2小时。滤出晶体，并用90mL TBME洗涤3次除去剩余的异丁酸和酸酐。该晶体在HV/70℃中干燥8小时得到70g化合物2(R＝CH(CH3)2)。
1H-NMR(D6-DMSO，400MHz)δ10.42(s，1H，NH)；10.15(s，1H，NH)；8.41(s，1H，嘧啶)；6.41(s，2H，PhH)；3.81(s，2H，CH2)；3.70(s，6H，2×OCH3)；3.59(s，3H，OCH3)；2.72-2.85(m，2H，CH)；1.06(d，6H，J＝6.6Hz，2×CH3)，1.01(d，6H，J＝6.6Hz，2×CH3。mp153-154℃。Rt(02)＝1.65分钟。
实施例4 该实施例具体说明N-[4-(2，2-二甲基-丙酰胺)-5-(2-甲酰基-3，4，5-三甲氧基-苯甲基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺3(R＝C(CH3)3)的制备(步骤B1) 向2(1g，2.18mmol，R＝C(CH3)3)的DCM(5mL)溶液中加入二氯甲基甲醚(0.58mL，6.54mmol)。冷却溶液至-30℃，缓慢加入氯化锡(0.285mL，2.18mmol)。在-10℃～-5℃之间搅拌混合物。在0℃下，将反应混合物倒入1-N K3PO4溶液中。用力搅拌混合物(pH 7～8)15分钟，然后用AcOEt萃取2次。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。该粗制材料在硅胶(AcOEt/环己烷7/3)上层析纯化后得到709mg化合物3(R＝C(CH3)3)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ10.23(s，1H)，8.44(s，1H)，8.12(s，1H)，8.09(s，1H)，6.59(s，1H)，4.10(s，2H)，3.96(s，3H)，3.89(s，3H)，3.85(s，3H)，1.29(s，9H)，1.27(s，9H)。
Mp124-126℃。
实施例5 该实施例具体说明N-[5-(2-甲酰基-3，4，5-三甲氧基-苯甲基)-4-异丁酰胺-嘧啶-2-基]-异丁酰胺3(R＝CH(CH3)2)的制备(步骤B1) 向2(70g，162mmol，R＝CH(CH3)2)的DCM(500mL)溶液中加入二氯甲基甲醚(30mL，325mmol)。冷却溶液至-10℃，缓慢加入氯化锡(35mL，300mmol)。在-10℃～-5℃之间搅拌混合物。起初形成胶粘状沉淀(需机械搅拌器)。在-5℃搅拌1小时后，变成“同类的”悬浮液。在0℃下，将反应混合物倒入300mL 1N K3PO4和200mL 1M酒石酸钠/钾溶液中，并用冰浴冷却。然后搅拌混合物(用4N NaOH调节pH至7～8)15分钟直到完全水解，用DCM(300mL)混合AcOEt(500mL)萃取。使用0.1 NHCl溶液(2×200mL)和盐水(2×300mL)洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。当沉淀的产物蒸浓到初始体积的一半时，加入环己烷(200mL)，滤出产物得到50g化合物3(R＝CH(CH3)2)。
1H-NMR(D6-DMSO，400MHz)δ(s，1H，NH)；10.27(s，1H，NH)；10.17(s，1H，CHO)；8.00(s，1H，嘧啶)；6.72(s，1H，PhH)；4.05(s，2H，CH2)；3.90(s，3H，OCH3)；3.85(s，3H，OCH3)；3.77(s，3H，OCH3)；2.75-2.85(m，2H，CH)；1.05(d，6H，J＝6.6Hz，2×CH3)，1.01(d，6H，J＝6.6Hz，2×CH3)。mp162-163℃。
Rt(02)＝1.85分钟。
实施例6 该实施例具体说明N-[5-(2-甲酰基-3，4，5-三甲氧基-苯甲基)-4-异丁酰胺-嘧啶-2-基]-异丁酰胺3(R＝CH(CH3)2)的制备(步骤B1) 在带机械搅拌器的反应容器中，将二氯甲基甲醚(4.3mL，46.4mmol，2eq.)溶于DCM(30mL)，并将溶液冷却至-15℃～-20℃。在15分钟内向该溶液中加入氯化锡(5mL，42.8mmol，1.8eq.)。在-18℃下搅拌清液30分钟。然后在60分钟内连续加入2(10g，23.2mmol，从甲苯和TBME中结晶)的DCM(40mL)溶液，开始分离出黄色固体并形成稠浆(绿/黄)。在-15℃下搅拌浆料2小时，在-10℃搅拌1小时，并在-5℃搅拌30分钟。在-5℃下加入40mL DCM，强烈搅拌15分钟除去溶剂顶层分离的晶体。在10℃下，将稀的浆料转入孔搅拌的35g Na2CO3(含一个结晶水)溶于100mL水和35mLDCM的混合物中。在室温下搅拌混合物15分钟，然后回到反应容器中，继续搅拌直到完成处理。在室温下强烈搅拌30分钟后层分离，用30mL饱和的NaCl、5mL饱和的Na2CO3和40mL水混合物洗涤有机层2次(需要多次摇晃，水相pH应该为7～8)。分别用50mL DCM和30mL DCM洗涤乳状的水相。
在MgSO4上干燥有机层、过滤并蒸发。在DCM和TBME中结晶得到粗制的白色晶体产物。
在44℃下，10.67g粗制原料加入25mL DCM的浆料搅拌30分钟，缓慢加入100mL TBME，在44℃下搅拌浆料30分钟，冷却至室温并搅拌6小时。过滤晶体并用40mL TBME洗涤，在高真空/室温中干燥6小时得到9.6g化合物3(R＝CH(CH3)2)。
1H-NMR(D6-DMSO，400MHz)δ(s，1H，NH)；10.27(s，1H，NH)；10.17(s，1H，CHO)；8.00(s，1H，嘧啶)；6.72(s，1H，PhH)；4.05(s，2H，CH2)；3.90(s，3H，OCH3)；3.85(s，3H，OCH3)；3.77(s，3H，OCH3)；2.75-2.85(m，2H，CH)；1.05(d，6H，J＝6.6Hz，2×CH3)，1.01(d，6H，J＝6.6Hz，2×CH3)。mp162-163℃。
Rt(02)＝1.85分钟。
实施例7 该实施例具体说明N-[4-(2，2-二甲基-丙酰胺)-5-(2-碘-3，4，5-三甲氧基-苯甲基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺5(R＝C(CH3)3)的制备(步骤A2) 向4(5g，9.2mmol，R＝C(CH3)3)的三甲基乙酸酐(4.1mL，20.24mmol)溶液中加入吡啶(1.65mL，20.24mmol)。在120℃下加热混合物12小时。加入HCl0.25N(25mL)并用AcOEt萃取混合物2次。随后用水、10％NaHCO3洗涤，然后用随和盐水洗涤，在MgSO4上干燥、过滤并蒸干。在硅胶(AcOEt/环己烷1/1)上层析纯化得到2.5g最终化合物5(R＝C(CH3)3)。UV238(282)nm。
实施例8 该实施例具体说明N-[4-(2，2-二甲基-丙酰胺)-5-(2-甲酰基-3，4，5-三甲氧基-苯甲基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺3(R＝C(CH3)3)的制备(步骤B2) 将5(1g，1.71mmol，R＝C(CH3)3)溶于THF(10mL)，混合物用氩气排气。加入钯四(49.4mg，4mol％)。加热混合物至70℃，缓慢注入一氧化碳气流。在2.5小时内缓慢加入Bu3SnH(476μl，1.05eq.)的5mL THF溶液。在70℃下12小时后，通过层析纯化分离化合物3(R＝C(CH3)3)。分析数据与实施例4的化合物类似。
实施例9 该实施例具体说明N-[4-(2，2-二甲基-丙酰胺)-5-(2-甲酰基-3-羟基-4，5-二甲氧-苯甲基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺6(R＝C(CH3)3)的制备(步骤A3) 在氩气中，将3(2g，4.11mmol，R＝C(CH3)3)溶于DCM(10mL)。在0℃下向混合物中加入AlCl3(823mg，6.17mmol)。在室温下继续搅拌10分钟直到AlCl3完全溶解。加入碘化钠(616mg，4.11mmol)，30分钟后加入0.5mL乙腈。通过LCMS检测反应，加入0.5mL乙腈完成反应。将反应混合物倒入1N K3PO4/DCM双相溶液。两相分离。用AcOEt萃取水层2次，用水和盐水洗涤有机层，然后在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。使用柱型色谱在硅胶洗脱AcOEt/环己烷6/4纯化后得到化合物6(R＝C(CH3)3)(1.2g)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ12.07(s，1H)，9.81(s，1H)，8.94(s，1H)，8.26(s，1H)，7.95(s，1H)，6.33(s，1H)，4.07(s，2H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)，1.22(s，9H)，1.20(s，9H)。
mp110-112℃。
实施例10 该实施例具体说明N-[5-(2-甲酰基-3-羟基-4，5-二甲氧-苯甲基)-4-异丁酰胺-嘧啶-2-基]-异丁酰胺6(R＝CH(CH3)2)的制备(步骤A3) 在氩气中，将3(4g，8.7mmol，1eq.，R＝CH(CH3)2)溶于DCM(36mL)。在室温下，向混合物中加入氯化铝(3.48g，26.1mmol，3eq.)和碘化钠(2g，13.3mmol，1.5eq.)。搅拌混合物20分钟，加入乙腈(2.4mL)然后升温至40℃。在40℃下继续搅拌3.5小时。将混合物冷却至室温，用75mLDCM稀释，将反应混合物加入30mL冰水中淬灭反应，缓慢加入2.5mL浓HCl促进溶化黄色沉淀。有机层分离，再次用DCM(75mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤结合的有机层，50mL饱和的碳酸氢钠(NaHCO3)+150mL水(2×100mL)，0.1N HCl溶液(50mL)组成的碳酸氢钠溶液洗涤2次，然后用盐水(1×50mL)再次洗涤。所得的微黄溶液在MgSO4上干燥并浓缩。先升温至50℃，然后冷却至4℃，油状的残渣在乙酸乙酯(6mL)和二氯甲烷(2.4mL)中结晶。过滤后，浓缩母液至一半然后在4℃下放置得到二次生成的晶体。共计分离2.48g化合物6(R＝CH(CH3)2)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ11.95(br s，1H，PhOH)；9.9(s，CHO，1H)，8.04(s，嘧啶，1H)；6.44(s，ArH，1H)，4.15(s，CH2，2H)，3.93(s，OCH3，3H)；3.90(s，OCH3，3H)；2.7-2.8(m，CH，2H)；1.2-1.25(m，CH3，12H)。
实施例11 该实施例具体说明N-[5-(2-甲酰基-3-羟基-4，5-二甲氧基-苯甲基)-4-异丁酰胺-嘧啶-2-基]-异丁酰胺6(R＝CH(CH3)2)的制备(步骤A3) 在氩气中，在室温下将3(3g，6.54mmol)溶于DCM(28mL)(15分钟)。在30分钟内将溶液冷却至0℃。向冷却的溶液中立刻加入AlCl3(2.07g，15.52mmol，2.3eq.)。溶液的颜色在30分钟内由黄色变成暗黄色，在0℃下搅拌30分钟溶化AlCl3。加入NaI(1.5g，10mmol，1.5eq.)并将混合物升温至30℃。搅拌10分钟后，缓慢加入乙腈(1.6mL)。在30℃下搅拌2小时后，再加入0.2mL乙腈。在30℃下搅拌4小时后，将反应温度升至35℃搅拌1小时，期间晶体分离。将浆料冷却至室温，然后倒入孔搅拌的20mL DCM和30mL水，含2mL浓HCl的混合物中(冷却至10℃)。搅拌10分钟后，将清澈的黄色混合物倒回反应容器中，并继续搅拌直到残渣全部溶化(约30分钟)。有机相分离，并用25mL由10mL 1N HCl和15mL水的混合物和25mL由10mL饱和的NaCl和15mL水的混合物洗涤，用20mL DCM萃取水层2次。结合的有机溶液在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。黄色的晶体残渣(2.62g)在DCM/TBME中结晶得到2.48g化合物6(R＝CH(CH3)2)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ11.95(br s，1H，PhOH)；9.9(s，CHO，1H)，8.04(s，嘧啶，1H)；6.44(s，ArH，1H)，4.15(s，CH2，2H)，3.93(s，OCH3，3H)；3.90(s，OCH3，3H)；2.7-2.8(m，CH，2H)；1.2-1.25(m，CH3，12H)。
实施例12 该实施例具体说明N-[4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-5-(2-甲酰基-4，5-二甲氧-3-甲氧基甲氧基-苯甲基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺7(R＝C(CH3)3，R’＝甲氧基甲基)的制备(步骤A4) 在氩气中，将6(200mg，0.424mmol，R＝C(CH3)3)溶于DCM(2mL)。在0℃向混合物中加入三乙胺(59.6μL，1eq.)。缓慢加入MOM-Cl(32.2μL，1eq.)。搅拌1小时后，加入1当量的三乙胺和1当量的MOM-Cl完成反应。
向反应混合物中加入0.25N HCl，并用AcOEt萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。化合物7(R＝C(CH3)3，R’＝甲氧基甲基)直接用于下一步反应。UV234(283)nm。
实施例13 该实施例具体说明制备N-[4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-5-(2-甲酰基-4，5-二甲氧基-3-烯丙氧基-苯甲基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺7(R＝CH(CH3)2，R’＝烯丙基)(步骤A4) 将6(166.9g，0.35mol，R＝CH(CH3)2，R’＝烯丙基)的DMF(800mL)溶液冷却至0℃，加入t-BuOK(47g，0.42mol)。向溶液中缓慢加入烯丙基溴(41mL，0.49mol)，并在0℃下搅拌3小时，在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物，在减压下(20mbar)和60℃下蒸馏除去溶剂。用DCM(850mL)稀释残渣，并用HCl 1N(250mL)、饱和的碳酸氢钠(500mL)和水(500mL)洗涤有机相，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发得到175g晶状7(R＝CH(CH3)2，R’＝烯丙基)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ10.34(s，1H)，9.37(宽峰，NH)，8.64(宽峰，NH)18.32(s，1H)，6.53(s，1H)，6.02(m，1H)15.31(m，2H)，4.70(m，2H)，4.12(s，2H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，2.91(宽峰，1H)，2.67(m，1H)，1.22(d，J＝7.2Hz，6H)，1.17(d，J＝7.2Hz，6H)。
实施例14 该实施例具体说明N-{5-[2-(3-环丙基-3-氧-丙烯基)-4，5-二甲氧基-3-甲氧基甲氧基-苯甲基]-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺9(R＝C(CH3)3，R’＝甲氧基甲基)的制备(步骤B4) 在氩气中，将7(140mg，0.27mmol，R＝C(CH3)3，R’＝甲氧基甲基)溶于THF(1mL)。在第二个烧瓶中制备乙酰基环丙烷的烯醇化物8(28μL，1.1eq.)，tBuOK(34mg，1.1eq.)溶于1mL THF，3分钟后，在室温下，将烯醇化物逐滴加入7(R＝C(CH3)3，R’＝甲氧基甲基)的溶液中。5分钟后，加入另一当量的烯醇化物8完成反应。1小时后，向反应混合物加入0.25N HCl，并用AcOEt萃取混合物2次。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷5/5→AcOEt/环己烷7/3)得到0.133g化合物9(R＝C(CH3)3，R’＝甲氧基甲基)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.22(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.44(d，J＝16.4Hz，1H)，6.78(d，J＝16.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，5.06(s，2H)，3.83(s，2H)，3.77(s，3H)，3.76(s，3H)，3.43(s，3H)，1.98-2.04(m，1H)，1.22(s，9H)，1.19(s，9H)，1.01(quint，J＝3.6Hz，2H)，0.82-0.86(m，2H)。
-丙酰胺11(R＝C(CH3)3)的制备(步骤D4) 在氩气中，将10(180mg，0.308mmol，R＝C(CH3)3，R’＝甲氧基甲基)溶于DCM(2mL)。加入TFA(24μL，0.308mmol)，30分钟后在室温下加入2当量的TFA。5分钟后，加入NaHCO3 10％(10mL)，用AcOEt萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷4/6→AcOEt/环己烷5/5)得到0.1g化合物11(R＝C(CH3)3)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.19(s，1H)，8.12(s，1H)，8.00(s，1H)，6.38(d，J＝10Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.67(dd，J1＝10.2Hz，J2＝3.4Hz，1H)，4.19(dd，J1＝8.4Hz，J2＝3.4Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.80(s，2H)，3.75(s，3H)，1.30(s，9H)，1.21(s，9H)，0.43-0.61(m，3H)，0.26-0.34(m，2H)。
实施例19 该实施例具体说明N-[5-(2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-色烯-5-基甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺11(R＝CH(CH3)2)的制备(步骤D4) 在氩气中，将10(110mg，0.18mmol，R＝CH(CH3)2，R’＝烯丙基)溶于乙腈(2mL)。加入四(三苯基膦)钯(46mg，用DMSO、EtOH、乙醚洗涤)和甲酸酸铵(57mg)，在70℃下加热浆料2小时。冷却至室温后，用EtOAc(30mL)稀释反应混合物并用水洗涤。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发得到油状产物，其无需纯化即可用于下一步反应。
LC-MS(梯度01)Rt＝7.33[M+H]+＝495。
实施例20 该实施例具体说明制备N-[5-(2-乙酰基-3，4，5-三甲氧基-苯甲 实施例15 该实施例具体说明N-{5-[2-(3-环丙基-3-氧-丙烯基)-4，5-二甲氧基-3-烯丙氧基-苯甲基]-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺9(R＝CH(CH3)2，R’＝烯丙基)的制备(步骤B4) 在氩气中，将7(424mg，0.877mmol，R＝CH(CH3)2，R’＝烯丙基)溶于THF/DMF(6mL，2∶1)。在第二个烧瓶中制备乙酰基环丙烷的烯醇化物8(109μL，1.1eq.)，tBuOK(131mg，1.1eq.)溶于2mL THF，3分钟后，在室温下，将烯醇化物逐滴加入7(R＝CH(CH3)2，R’＝烯丙基)的溶液中。5分钟后，加入另一当量的烯醇化物8完成反应。3天后，用DCM稀释反应混合物，用5％碳酸氢钠洗涤混合物三次，然后在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/甲苯1/1)得到0.340g化合物9(R＝CH(CH3)2，R’＝烯丙基)。该化合物在TBME中结晶得到0.210g晶体。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80(宽峰，2NH)，8.08(s，1H)，7.45(d，J＝16.2Hz，1H)，6.94(d，J＝16.2Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.06(m，1H)，5.30(m，2H)，4.53(m，2H)，3.91(s，2H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，3.13(宽峰，1H)，2.27(m，1H)，2.04(m，1H)，1.22(d，J＝2.0Hz，6H)，1.20(d，J＝2.5Hz，6H)，1.06(m，2H)，0.91(m，2H)。
实施例16 该实施例具体说明N-{5-[2-(3-环丙基-3-羟基-丙烯基)-4，5-二甲氧基-3-甲氧基甲氧基-苯甲基]-4-(2，2-二甲基-丙酰-胺)-嘧啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺10(R＝C(CH3)3，R’＝甲氧基甲基)的制备(步骤C4) 在氩气中，将9(418mg，0.718mmol，R＝C(CH3)3，R’＝甲氧基甲基)溶于iPrOH(5mL)。在室温下加入NaBH4(54mg，1.436mmol)。2小时后反应停止。向反应混合物加入水，并用AcOEt萃取2次。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷8/2)得到0.29g化合物10(R＝C(CH3)3，R’＝甲氧基甲基)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.72(s，1H)，8.15(s，1H)，7.92(s，1H)，16.46(d，J＝16.4Hz，1H)，6.34(s，1H)，6.05(dd，J1＝16.4Hz，J2＝6.2Hz，1H)，5.04(s，2H)，3.83(s，2H)，3.78(s，5H)，3.70(s，3H)，3.57(m，1H)，3.51(s，3H)，1.29(s，9H)，1.05(s，9H)，037-0.56(m，2H)，0.20-0.26(m，2H)。
实施例17 该实施例具体说明N-{5-[2-(3-环丙基-3-羟基-丙烯基)-4，5-二甲氧基-3-甲氧基甲氧基-苯甲基]-4-(2，2-二甲基-丙酰-胺)-嘧啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺10(R＝CH(CH3)2，R’＝烯丙基)的制备(步骤C4) 在氩气中，将9(100mg，0.181mmol，R＝CH(CH3)2，R’＝烯丙基)溶于iPrOH(2mL)。在室温下加入NaBH4(13mg，0.363mmol)。在室温下反应2小时后，将反应在4℃下保持16小时。向反应混合物加入水，并用AcOEt萃取2次。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发得到0.11g化合物10(R＝CH(CH3)2，R’＝烯丙基)。粗制原料无需纯化即可直接用于下一步反应。
LC-MS(梯度01)Rt＝8.43[M+H]+＝553 实施例18 该实施例具体说明N-[5-(2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-色烯-5-基甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基基)-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺12(R＝C(CH3)3)(步骤A5) 在氩气中，将2(2g，4.37mmol，R＝C(CH3)3)溶于DCM(5mL)。加入乙酸酐(2.06mL，5eq.)，随后在0℃下加入SnCl4(2.55mL，5eq.)。继续在室温下搅拌，4小时后，用10％NaHCO3处理，直到pH＝9，用AcOEt萃取混合物2次。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷6/4～7/3)得到1.4g化合物12(R＝C(CH3)3)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.28(s，1H)，8.22(s，1H)，8.14(s，1H)，6.34(s，1H)，3.89(s，3H)，3.81(s，3H)，3.80(s，2H)，3.75(s，3H)，2.41(s，3H)，1.30(s，9H)，1.18(s，9H)。
mp94-98℃。
实施例21 该实施例具体说明N-[5-(2-乙酰基-3-羟基-4，5-二甲氧基-苯甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基]-2)2-二甲基-丙酰胺13(R＝C(CH3)3)的制备(步骤B5) 在氩气中，将12(2.34g，4.68mmol，R＝C(CH3)3)溶于DCM(20mL)。在0℃下，加入AlCl3(1.872g，14.04mmol)并继续搅拌直到完全溶解。加入碘化钠(702mg，4.68mmol)，30分钟后加入3mL CH3CN。搅拌反应直到原料完全消失(LCMS)。向反应化合物中加入AcOEt和HCl 0.1N，并用AcOEt萃取混合物2次。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷8/2)得到1.5g化合物13(R＝C(CH3)3)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.42(s，2H)，8.22(s，1H)，6.20(s，1H)，3.92(s，2H)，3.84(s，3H)，3.77(s，3H)，2.50(s，3H)，1.29(s，9H)，1.19(s，9H)。
实施例22 该实施例具体说明N-[5-(2-环丙基-7，8-二甲氧-4-氧-色原烷-5-基甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺15(R＝C(CH3)3)的制备(步骤C5) 将13(432mg，0.889mmol，R＝C(CH3)3)溶于CH3CN(10mL)。加入吡咯烷(81μL，0.978mmol)和环丙基甲醛(cyclopropylcarboxaldehyde)14(73μL，0.978mmol)，在室温下搅拌一整夜。加入AcOEt和10％NaHCO3。用HCl0.5N、水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸干。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷7/3)得到0.24g化合物15(R＝C(CH3)3)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.70(br s，1H)，8.37(br s，1H)，8.04(s，1H)6.51(s，1H)，AB系统(δA 4.20，δB 4.07，JAB＝15.6Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.85(s，3H)，3.64-3.70(m，1H)，2.61-2.76(m，2H)，1.34(s，9H)，1.29(s，9H)，0.59-0.74(m，2H)，0.50-0.57(m，1H)，0.28-0.38(m，1H)。
实施例23 该实施例具体说明N-{5-[2-(3-环丙基-丙烯酰)-3，4，5-三甲氧基-苯甲基]-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺17(R＝C(CH3)3)的制备(步骤A6)。
在氩气中，将2(0.5g，1.09mmol，R＝C(CH3)3)溶于DCM(5mL)，加入化合物16(0.71g，5eq.)，随后在0℃下加入SnCl4(0.63mL，5eq.)。继续在室温下搅拌，4小时后，用10％NaHCO3处理，直到pH＝9，用AcOEt萃取混合物2次。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷6/4～7/3)得到化合物17(R＝C(CH3)3)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.58-0.61(m，2H)，0.93-0.98(m，2H)，1.16(s，9H)，1.28(s，9H)，1.51-1.60(m，1H)，3.71(s，2H)，3.74(s，3H)，3.78(s，6H)，6.02(dd，J1＝15.2Hz，J2＝10Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.38(d，J＝15.2Hz，1H)，8.15(br s，1H)，8.28(s，1H)，8.35(br s，1H)。
实施例24 该实施例具体说明N-{5-[2-(3-环丙基-丙烯酰)-3，4，5-三甲氧基-苯甲基]-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺17(R＝C(CH3)3)的制备(步骤B6)。
将12(500mg，1mmol，R＝C(CH3)3)溶于THF(10mL)。加入t-BuOK(168.3mg，1.5mmol)并在室温下搅拌混合物10分钟。加入环丙基甲醛(cyclopropylcarboxaldehyde)14(82μL，1.1mmol)，并在室温下搅拌反应30分钟。加入AcOEt和HCl0.1N，用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸干。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷6/4)得到0.45g与实施例23相同NMR的化合物17(R＝C(CH3)3)。
实施例25 该实施例具体说明N-{5-[2-(3-环丙基-3-碘-丙酰基)-3-羟基-4，5-二甲氧-苯甲基]-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺18(R＝C(CH3)3)的制备(步骤C6)。
将17(152mg，0.275mmol，R＝C(CH3)3)溶于DCM(2mL)。加入碘化钠(103mg，0.6875mmol)，搅拌混合物5分钟，加入氯化铝(55mg，0.413mmol)。继续在室温下搅拌30分钟，加入0.5mL CH3CN。2小时后，加入AcOEt，用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸干。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷7/3)得到0.11g化合物18(R＝C(CH3)3)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.6(br s，1H)，8.46(br s，1H)，8.30(s，1H)，6.70(td，J＝6.4Hz，1H)，6.49(d，J＝16Hz，1H)，6.21(s，1H)，3.86(s，2H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)，3.17(t，J＝7Hz，2H)，2.33(quint，J＝6.9Hz，2H)，1.95(quint，J＝7.1Hz，2H)，1.30(s，9H)，1.18(s，9H)。
实施例26 该实施例具体说明N-[5-(2-环丙基-7，8-二甲氧基-4-氧-色原烷-5-基甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰胺)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺15(R＝C(CH3)3)的制备(步骤D6)。
将18(300mg，0.45mmol，R＝C(CH3)3)溶于DMF(5mL)。加入K2CO3(124mg，0.9mmol)并在室温下搅拌混合物2小时。在50℃下搅拌混合物3小时。加入AcOEt，用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸干。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷7/3)得到0.075g与实施例22相同NMR的化合物15(R＝C(CH3)3)。
实施例27 该实施例具体说明N-[5-(2.-环丙基-4-羟基-7，8-二甲氧基-色原烷-5-基甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺19(R＝C(CH3)3)的制备(步骤A7)。
在0℃下，向15(110mg，0.205mmol，R＝C(CH3)3)的2mL iPrOH溶液中加入NaBH4(11.6mg，1.5eq.)。在室温下搅拌混合物1小时。加入水，用AcOEt萃取混合物2次。用盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸干。粗制原料在硅胶上层析纯化(AcOEt/环己烷8/2～AcOEt 100％)得到0.073g化合物19(R＝C(CH3)3)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.44(br s，1H)，8.39(br s，1H)，8.11(s，1H)，6.20(s，1H)，4.92(br s，1H)，AB系统(δA 4.02，δB 3.91，JAB＝16Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.72(s，3H)，3.40(td，J1＝8.6Hz，J2＝2.4Hz，1H)，2.35-2.41(m，1H)，2.1-2.19(m，1H)，1.24(s，9H)，1.13(s，9H)，0.54-0.61(m，2H)，0.43-0.48(m，1H)，0.27-0.32(m，1H)。
实施例28 该实施例具体说明N-[5-(2-环丙基-7，8-二甲氧-2H-色烯-5-基甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺11(R＝C(CH3)3)的制备(步骤B7)。
向19(50mg，92.6μmol，R＝C(CH3)3)的甲苯(2mL)溶液中加入TFA(36μL，5eq.)。在80℃下加热混合物12小时。用10％NaHCO3洗涤混合物，并用AcOEt萃取2次。用水和盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥、过滤并蒸干得到粗制的11(R＝C(CH3)3)，其无需纯化即可用于下一步反应。
实施例29 该实施例具体说明5-(2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-色烯-5-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺I的制备(步骤A8) 在氩气中，将11(100mg，0.192mmol，R＝C(CH3)3)溶于甲醇(1mL)。加入甲醇钠(42mg，0.766mmol)。在50℃下加热反应混合物。10小时后，在减压下除去甲醇，将黄色固体在水中研碎。滤出白色沉淀，用水洗涤，并在高真空中干燥得到0.062g化合物I。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.06(s，1H)，6.45(d，J＝10.4Hz，1H)，6.42(s，1H)，6.22(br s，2H)，5.70-5.73(m，3H)，4.25(dd，J1＝8.2Hz，J2＝2.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.70(s，3H)，3.52(br s，2H)，1.09-1.18(m，1H)，1.21(s，9H)，0.29-0.53(m，4H)。
实施例30 该实施例具体说明5-(2-环丙基-7，8-二甲氧-2H-色烯-5-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺I的制备(步骤A8) 在氩气中，将11(来自实施例19的粗制原料，R＝CH(CH3)2)溶于THF(2mL)。加入氢氧化钠(0.6mL，4N)，并在58℃下加热反应混合物2小时。用EtOAc/15％iPrOH稀释反应混合物，用盐水洗涤有机层2次，在MgSO4上干燥、过滤并蒸干得到粗制油I。其分析数据与实施例29的数据一致。
LC-MS(梯度01)Rt＝4.80[M+H]+＝355。
权利要求
1.一种制备式I化合物的步骤
式I
以新的中间体式6为原料
式6
其中，
R表示-C(CH3)3或-CH(CH3)2，
保护上述式6化合物的苯酚得到式7的化合物
式7式8
其中R表示上式6的定义，R’表示甲氧基甲基或烯丙基，
式7的化合物与式8的酮反应得到式9的化合物
式9
其中R和R’表示上式7的定义，
式9的化合物还原得到式10的化合物，
式10
其中R和R’表示上式7的定义，
钯复合物或/和酸催化环化得到式11的化合物，
式11
其中R表示上式6的定义，
式11的化合物根据本身已知的方法脱保护得到式I的目标化合物。
2.式11的化合物脱保护
式11
其中
R表示-C(CH3)3或-CH(CH3)2，
在包含四氢呋喃或甲醇和水的混合溶剂中，使用强碱，在40℃～80℃下得到式I的目标化合物。
3.选自下列化合物所组成的组的新的中间体
N-[4-(2，2-二甲基-丙酰胺)-5-(3，4，5-三甲氧基-苯甲基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺式2(R＝C(CH3)3)
N-[4-异丁酰基胺基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯甲基)-嘧啶-2-基]-异丁酰胺式2(R＝CH(CH3)2)
N-[4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-5-(2-甲酰基-3，4，5-三甲氧基-苯甲基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺式3(R＝C(CH3)3)
N-[5-(2-甲酰基-3，4，5-三甲氧基-苯甲基)-4-异丁酰基胺基-嘧啶-2-基]-异丁酰胺式3(R＝CH(CH3)2)
N-[4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-5-(2-碘-3，4，5-三甲氧基-苯甲基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺式5(R＝C(CH3)3)
N-[5-(2-碘-3，4，5-三甲氧基-苯甲基)-4-异丁酰基胺基-嘧啶-2-基]-异丁酰胺式5(R＝CH(CH3)2)
N-[4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-5-(2-甲酰基-3-羟基-4，5-二甲氧基-苯甲基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺式6(R＝C(CH3)3)
N-[5-(2-甲酰基-3-羟基-4，5-二甲氧-苯甲基)-4-异丁酰基胺基-嘧啶-2-基]-异丁酰胺式6(R＝CH(CH3)2)
N-[4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-5-(2-甲酰基-4，5-二甲氧-3-甲氧基甲氧基-苯甲基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺式7(R＝C(CH3)3)
N-[5-(2-甲酰基-4，5-二甲氧-3-甲氧基甲氧基-苯甲基)-4-异丁酰基胺基-嘧啶-2-基]-异丁酰胺式7(R＝CH(CH3)2)
N-[5-(2-甲酰基-4，5-二甲氧基-3-烯丙氧基-苯甲基)-4-异丁酰基胺基-嘧啶-2-基]-异丁酰胺式7(R＝CH(CH3)2)
N-{5-[2-(3-环丙基-3-氧-丙烯基)-4，5-二甲氧-3-甲氧基甲氧基-苯甲基]-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺式9(R＝C(CH3)3)
N-{5-[2-(3-环丙基-3-氧-丙烯基)-4，5-二甲氧-3-甲氧基甲氧基-苯甲基]-4-异丁酰基胺基-嘧啶-2-基}-异丁酰胺式9(R＝CH(CH3)2)
N-{5-[2-(3-环丙基-3-氧-丙烯基)-4，5-二甲氧-3-烯丙氧基-苯甲基]-4-异丁酰基胺基-嘧啶-2-基}-异丁酰胺式9(R＝CH(CH3)2)
N-{5-[2-(3-环丙基-3-羟基-丙烯基)-4，5-二甲氧-3-甲氧基甲氧基-苯甲基]-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺式10(R＝C(CH3)3)
N-{5-[2-(3-环丙基-3-羟基-丙烯基)-4，5-二甲氧-3-甲氧基甲氧基-苯甲基]-4-异丁酰基胺基-嘧啶-2-基}-异丁酰胺式10(R＝CH(CH3)2)
N-{5-[2-(3-环丙基-3-羟基-丙烯基)-4，5-二甲氧-3-烯丙氧基-苯甲基]-4-异丁酰基胺基-嘧啶-2-基}-异丁酰胺式10(R＝CH(CH3)2)
N-[5-(2-环丙基-7，8-二甲氧-2H-色烯-5-基甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺式11(R＝C(CH3)3)
N-[5-(2-环丙基-7，8-二甲氧-2H-色烯-5-基甲基)-4-异丁酰基胺基-嘧啶-2-基]-异丁酰胺式11(R＝CH(CH3)2)
N-[5-(2-乙酰基-3，4，5-三甲氧基-苯甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺式12(R＝C(CH3)3)
N-[5-(2-乙酰基-3，4，5-三甲氧基-苯甲基)-4-异丁酰基胺基-嘧啶-2-基]-异丁酰胺式12(R＝CH(CH3)2)
N-[5-(2-乙酰基-3-羟基-4，5-二甲氧-苯甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺式13(R＝C(CH3)3)
N-[5-(2-乙酰基-3-羟基-4，5-二甲氧-苯甲基)-4-异丁酰基胺基-嘧啶-2-基]-异丁酰胺式13(R＝CH(CH3)2)
N-[5-(2-环丙基-7，8-二甲氧-4-氧-色原烷-5-基甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺式15(R＝C(CH3)3)
N-[5-(2-环丙基-7，8-二甲氧-4-氧-色原烷-5-基甲基)-4-异丁酰基胺基-嘧啶-2-基]-异丁酰胺式15(R＝CH(CH3)2)
N-{5-[2-(3-环丙基-丙烯酰)-3，4，5-三甲氧基-苯甲基]-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺式17(R＝C(CH3)3)
N-{5-[2-(3-环丙基-丙烯酰)-3，4，5-三甲氧基-苯甲基]-4-异丁酰基胺基-嘧啶-2-基}-异丁酰胺式17(R＝CH(CH3)2)
N-{5-[2-(3-环丙基-3-碘-丙酰)-3-羟基-4，5-二甲氧-苯甲基]-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺式18(R＝C(CH3)3)
N-{5-[2-(3-环丙基-3-碘-丙酰)-3-羟基-4，5-二甲氧-苯甲基]-4-异丁酰基胺基-嘧啶-2-基}-异丁酰胺式18(R＝CH(CH3)2)
N-[5-(2-环丙基-4-羟基-7，8-二甲氧基-色原烷-5-基甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰胺基)-嘧啶-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺式19(R＝C(CH3)3)
N-[5-(2-环丙基-4-羟基-7，8-二甲氧基-色原烷-5-基甲基)-4-异丁酰基胺基-嘧啶-2-基]-异丁酰胺式19(R＝CH(CH3)2)。
全文摘要
本发明涉及制备式I的化合物(Iclaprim)的新方法，涉及二氢叶酸还原酶抑制剂，并涉及该制备过程中的重要中间体。
文档编号C07D405/06GK101115743SQ200680003962
公开日2008年1月30日 申请日期2006年2月10日 优先权日2005年2月18日
发明者彼得·施内德, 彻奥拜·塔赫塔奥伊 申请人:阿皮德公开股份有限公司