专利名称：一种新型匹伐他汀钙可溶片组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及匹伐他汀钙新剂型的组合物及其制备方法。
背景技术：
近年来，随着人们生活水平的日益提高和工作节奏的不断加快，心血管疾病的发病率和死亡率都呈明显上升态势，西方发达国家中老年人的高血脂症发病率高达60％，我国高脂血症的患病率在7％以上，约有高血脂症患者9000万人，总体趋势是北方大于南方，城市大于农村，高血脂症已成为威胁人类健康的头号杀手。早期医药界防治心血管类疾病侧重在降压药的开发上，后来逐步认识到血浆胆固醇浓度，特别是低密度脂蛋白(LDL)、胆固醇的浓度升高是引起动脉粥样硬化和缺血性心脑疾病的重要危险因素，于是降血脂药物的开发就成为心血管类疾病防治的重点。80年代后期开始崭露头角的他汀类药物，以其卓越的临床疗效，在全球医药市场上赢得了巨大的成功。全球他汀类药物的总销售额超过了100亿美元。占据降血脂药物市场的60％。在我国，约有3600万的患者在使用降脂药物。
匹伐他汀钙是日本日产化学工业株式会社研制开发，由日产化学工业株式会社等申请，于2003年7月匹伐他汀钙片在日本获准上市用于高胆固醇血症的治疗。匹伐他汀钙对HMG-CoA还原酶的抑制活性强于已上市的他汀类药物，其临床有效剂量为1-2mg/d，明显低于其他已上市的他汀类药物。而且匹伐他汀钙与其他他汀类药物相比，一个重要的优点在于匹伐他汀钙在体内不经CYP3A4代谢，引发不良的药物相互作用的可能性较小。匹伐他汀钙的问世，为高脂血症的临床治疗提供一种新的更好的选择。
由于匹伐他汀钙在水中几乎不溶，在酸性条件下易发生构型转化，目前临床上主要使用的是匹伐他汀钙的普通片，没有更好的新剂型的研究报道，由于剂型的单一性，限制了匹伐他汀钙在临床上多方位的使用。
发明内容
本发明公开了一种新的匹伐他汀钙组合物，即匹伐他汀钙可溶片，其特点在于(1)主要用于含服；(2)由于经过特殊的工艺处理，水不溶性的匹伐他汀钙成微粉化或分子状态分布于辅料中，在口腔液体中即成溶液态，有利于匹伐他汀钙的溶解、吸收和利用；(3)在口中含服、吸收，可避免首过效应和胃肠道破坏，有利于患者的治疗；(4)能在很短时间内溶解，便于老人、小孩或在无水的环境下服用。
本发明匹伐他汀钙可溶片由匹伐他汀钙和药用辅料组成，具体方案如下药物与药用辅料的重量比为1∶10-500，其中药用辅料由下述组分和重量百分比组成填充剂60-90崩解剂8-33粘合剂0.5-1.5润滑剂1.0-5矫味剂0-0.5。
上述可溶片，优选的药用辅料由下述组分和重量百分比组成填充剂80-90崩解剂9-16粘合剂0.3-1.4润滑剂0.65-2.5矫味剂0.05-0.1。
上述填充剂优选自赤藓糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；崩解剂优选自羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、羟丙甲纤维素中的一种或几种；粘合剂优选自聚乙烯吡咯烷酮K30、预凝胶玉米淀粉、预凝胶淀粉、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；润滑剂优选自己二酸、亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硫酸月桂醇钠、油酸钠、氯化钠、硼酸、硬脂酸盐中的一种或几种；矫味剂优选自甜叶菊素、甜蜜素、香荚兰醛、薄荷油中的一种或几种。
更为优选的药用辅料为填充剂为赤藓糖和乳糖；崩解剂为羧甲基纤维素钠；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮K30；润滑剂为己二酸和/或硬脂酸镁。
本发明的可溶片，其中每单位可溶片中药物匹伐他汀钙的含量优选为0.5-4毫克。
本发明的可溶片的制备方法，包括将主药溶解在有机溶剂中，溶剂优选对匹伐他汀钙有较好溶解度但不会使匹伐他汀钙破坏的溶媒中一种或几种，如DMF，DMSO，冰醋酸等。优选的溶剂为丙酮和/或乙酸乙酯，溶解后均匀地喷在除润滑剂以外的辅料混合物中，制成适宜硬度的软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，压片，即得。
由于匹伐他汀钙的疗效好，有效治疗剂量较小，这在制剂制备中容易导致药物的分布不均匀，本发明的制备方法将匹伐他汀钙溶解有机溶剂中，优选溶解在低沸点的丙酮和/或乙酸乙酯中，再喷在药用辅料上，这样不仅所制备的制剂中药物的含量均匀，而且匹伐他汀钙成微粉化或分子状态分布于辅料中，在使用时，会在口腔液体中即成溶液态，有利于匹伐他汀钙的溶解、吸收和利用。
本发明的匹伐他汀钙可溶片不同于普通片剂，其可以在口腔中全部溶解，并被吸收，这样可避免部分药物由于首过效应而使疗效减弱。也可以含服在口腔中溶解后再咽下。由于部分或全部药物在口腔中吸收，药物起效快，疗效好，另外还特别适合吞咽困难的患者使用。
本发明的匹伐他汀钙可溶片经试验证明，质量稳定，药物溶出度好。
表1 本发明匹伐他汀钙可溶片与普通片剂/胶囊的主要参数测定结果的比较
具体实施方式
实施例1匹伐他汀钙可溶片的制备方法原辅料预处理赤藓糖醇、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30等分别过80目筛，己二酸过120目筛，备用。
制颗粒取赤藓糖醇、乳糖、交联羧甲基纤维素钠等混合均匀，将匹伐他汀钙和聚乙烯吡咯烷酮K30加适量丙酮溶解配制成溶液，加入到辅料混合物中，充分搅匀，制成软材，过40目筛制粒后，在50℃干燥3小时，过20目筛整粒后，加入己二酸混合均匀。取样进行中间体分析。
压片取整好并混合均匀的颗粒，按测定的匹伐他汀钙含量，计算应压片重，用5mm浅凹冲压片，即得匹伐他汀钙可溶片。
匹伐他汀钙可溶片的处方组成见表2表2 匹伐他汀钙可溶片的原辅料投料量(1000片)和投料比
权利要求
1.一种匹伐他汀钙的可溶片，由匹伐他汀钙和药用辅料组成，其特征是药物与药用辅料的重量比为1∶10-500，其中药用辅料由下述组分和重量百分比组成填充剂 60-90崩解剂 8-33粘合剂 0.5-1.5润滑剂 1.0-5矫味剂 0-0.5。
2.权利要求1的可溶片，药用辅料由下述组分和重量百分比组成填充剂 80-90崩解剂 9-16粘合剂 0.3-1.4润滑剂 0.65-2.5矫味剂 0.05-0.1。
3.权利要求1或2的可溶片，其中填充剂选自赤藓糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种。
4.权利要求1或2的可溶片，其中崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、羟丙甲纤维素中的一种或几种。
5.权利要求1或2的可溶片，其中粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮K30、预凝胶玉米淀粉、预凝胶淀粉、羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
6.权利要求1或2的可溶片，其中润滑剂选自己二酸、亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硫酸月桂醇钠、油酸钠、氯化钠、硼酸、硬脂酸盐中的一种或几种；其中矫味剂选自甜叶菊素、甜蜜素、香荚兰醛、薄荷油中的一种或几种。
7.权利要求1或2的可溶片，其中填充剂为赤藓糖和乳糖；崩解剂为羧甲基纤维素钠；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮K30；润滑剂为己二酸和/或硬脂酸镁。
8.权利要求1或2的可溶片，其中每单位可溶片中药物的含量为0.5-4毫克。
9.权利要求1至8中任一项可溶片的制备方法，包括将主药溶解有机溶媒中，溶解后均匀地喷在除润滑剂以外的辅料混合物中，制成软材，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，压片，即得。
10.权利要求9的制备方法，其中有机溶媒为丙酮和/或乙酸乙酯。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及匹伐他汀钙的可溶片组合物及其制备方法，其主要由可溶性药物辅料按一定比例组合而成，在口腔液体中即成溶液态，有利于匹伐他汀钙的溶解、吸收和利用。
文档编号A61K31/47GK1698609SQ20051003915
公开日2005年11月23日 申请日期2005年4月29日 优先权日2005年4月29日
发明者邢为藩 申请人:邢为藩