粘合剂材料和粘合剂制剂的制作方法

专利名称：粘合剂材料和粘合剂制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于粘附在皮肤表面上的粘合剂材料，该粘合剂材料包含层压在载体一个表面上的粘合剂层，该粘合剂材料在其粘附时具有合适的粘合性，而被除去时可以很容易地剥离，以及涉及一种粘合剂制剂，该制剂包含在粘合剂材料的粘合剂层中的可以经皮吸收的药物。
背景技术：
近年来，各种用于从皮肤表面持续给药药物的粘附型可经皮吸收的制剂已经被开发出来，并且变得可以商购。自现在起所追求的技术方向朝向在保持优良的药物吸收性的同时，抑制当制剂粘合和剥离时出现的皮肤刺激。
但是，过多强调抑制剥离时的身体刺激，这导致粘合力的不必要降低，不合需要地削弱粘合剂制剂的粘合性。特别是，在可经皮吸收的粘合剂制剂包含药物的情况下，制剂在有效期内脱落成为了丧失药品效力的一个严重缺陷。
为了抑制剥离时的身体刺激，已经公开的方法有，例如，一种通过构造一种特殊的凝胶结构来确保适当的粘合力并且在粘合剂制剂剥离时抑制对角质层的损伤的方法(JP-B-2700835，JP-B-2970772)，一种使用高渗透性载体和特殊的粘合剂的方法(JP-B-2524190)，一种使用设计为可重复粘附的粘合剂层，其中在有效期内改变粘合部位的方法(U.S.P 6348210)等。但是，还没有一种已有的方法注意到在粘附开始阶段到剥离时的这段时间内改变剥离性(peelability)，从而保持良好的药物吸收性，并且抑制由粘附和剥离造成的皮肤刺激。

发明内容
本发明的一个目的是提供一种用于粘附在皮肤表面的粘合剂材料，该粘合剂材料具有合适的粘合性，可以使其在粘附在皮肤表面以后的确定时限内不容易剥离，不造成皮肤刺激，并且可以在确定的所需时限之后很容易从皮肤表面剥离，无疼痛感或者身体刺激，以及提供一种粘合剂制剂，该制剂包含在粘合剂材料中的可以经皮吸收的药物。
本发明人进行了深入研究以努力解决上述问题，并且注意到在粘附的开始阶段和剥离时之间，改变粘合剂材料的剥离性，所述的粘合剂材料包含压在载体一个表面上的粘合剂层。他们进一步研究并且发现一种在30℃下的表观粘度为0.2×104-10×104Pa·s并且包含两种具有不同流动性的合成橡胶的粘合剂层可以解决上述问题，从而导致本发明的完成。
因此，本发明提供如下各项(1)一种粘合剂材料，该粘合剂材料包含载体和层压在载体一个表面上的粘合剂层，其中粘合剂层在30℃下的表观粘度为0.2×104-10×104Pa·s并且包含两种具有不同流动性的合成橡胶。
(2)上述(1)的粘合剂材料，其中上述粘合剂层还可以包含增粘剂。
(3)上述(2)的粘合剂材料，其中上述粘合剂层还包含和上述两种合成橡胶以及增粘剂相容的有机液体。
(4)上述(3)的粘合剂材料，其中包含的有机液体的比例不超过上述粘合剂层总重量的20％。
(5)上述(1)或者(2)的粘合剂材料，其中两种合成橡胶包含第一种合成橡胶和第二种合成橡胶，该第一种合成橡胶是斯托丁格指数(StaudingerIndex)为170-300cm3/g的支化脂肪烃，该第二种合成橡胶是斯托丁格指数为30-60cm3/g的支化脂肪烃。
(6)上述(5)的粘合剂材料，其中支化脂肪烃是2-甲基丙烯聚合物。
(7)上述(2)的粘合剂材料，其中增粘剂是40℃下的运动粘度为200-4000mm2/s的乙基乙烯聚合物、1，2-二甲基乙烯聚合物或者乙基乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物。
(8)上述(2)的粘合剂材料，其中增粘剂是软化点为70-125℃的脂环族饱和烃类树脂。
(9)上述(2)的粘合剂材料，其中两种合成橡胶包含第一种合成橡胶和斯托丁格指数低于第一种合成橡胶的第二种合成橡胶，并且第一种合成橡胶∶第二种合成橡胶∶增粘剂的重量混合比为10∶12-20∶7-11。
(10)上述(2)的粘合剂材料，其中两种合成橡胶包含第一种合成橡胶和斯托丁格指数低于第一种合成橡胶的第二种合成橡胶，并且第一种合成橡胶∶第二种合成橡胶∶增粘剂的重量混合比为10∶12-20∶2-6。
(11)上述(2)的粘合剂材料，其中两种合成橡胶包含第一种合成橡胶和斯托丁格指数低于第一种合成橡胶的第二种合成橡胶，并且第一种合成橡胶∶第二种合成橡胶∶增粘剂的重量混合比为10∶25-45∶0-2。
(12)上述(3)或者(4)的粘合剂材料，其中有机液体是至少一种选自肉豆蔻酸异丙酯和支化长链醇的组分。
(13)上述(12)的粘合剂材料，其中支化长链醇是至少一种选自异十八烷醇和辛基十二烷醇的组分。
(14)上述(12)或者(13)的粘合剂材料，其中有机液体是肉豆蔻酸异丙酯，该有机液体还任选包含支化长链醇，并且肉豆蔻酸异丙酯∶支化长链醇的重量混合比为1∶0-4。
(15)一种粘合剂制剂，该制剂包含在上述(1)-(14)的粘合剂材料的粘合剂层中的可以经皮吸收的药物。
发明效果本发明的粘合剂材料具有合适的粘合性，可以使其在粘附在皮肤表面以后的确定时限内不容易剥离，不造成皮肤刺激，并且可以在确定的所需时限之后很容易从皮肤表面剥离，而无疼痛感或者身体刺激。本发明的粘合剂制剂具有合适的粘合性，可以使其在粘附在皮肤表面以后的确定时限内不容易剥离，不造成皮肤刺激，可以保持可经皮吸收的药物即活性成分的良好吸收性，并且可以在确定的所需时限之后很容易从皮肤表面剥离，而无疼痛感或者身体刺激。具体而言，通过改变加入到粘合层中的两种具有不同流动性的合成橡胶和增粘剂的混合比，在1-3天的所需时限后，可以很容易地将本发明粘合剂材料剥离。类似地，本发明的粘合剂制剂的有用之处在于它可以根据所含药物即活性成分的种类在1-3天的所需时限后很容易地剥离。
此外，对一种通过向本发明的粘合剂材料中加入5％的异山梨醇二硝酸酯(ISDN)而获得的粘合剂制剂(下面的实施例3)，使用从小鼠移取的皮肤，进行体外渗透性试验，证实ISDN的经皮吸收性。因此，可以使用本发明的粘合剂制剂作为用于向身体持续给药药物的可经皮吸收的粘合剂制剂。
具体实施例方式
本发明粘合剂制剂的特征在于粘合剂层层压在载体的一个表面上，而且粘合剂层包含两种具有不同流动性的合成橡胶且在30℃下的表观粘度为0.2×104-10×104Pa·s。
由于有上述构造，该粘合剂材料具有足够的粘合性，可以使其至少在粘附的开始阶段不容易剥离，保持合适的粘合性，并且在使用后可以通过外力剥离，而无疼痛感或者身体刺激。
尽管对本发明的载体没有特别的限制，但是优选药物等基本上不能渗透的载体，即那些不会有因为可经皮吸收的药物、添加剂等从粘合剂层透过载体而损失，从而使其含量降低的载体。至于载体，可以使用例如，聚酯、尼龙、莎纶(注册商标)、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、Surlyn(注册商标)、金属箔等的单层膜，这些材料的层压膜等。这些中，优选载体是由上述材料制成的无孔塑料膜和多孔膜的层压膜，以改善载体和粘合剂层之间的粘合力(锚定性质)。在这种情况下，优选粘合剂层形成在多孔膜侧。
至于这样的多孔膜，可以采用能够改善和粘合剂层的锚定性质的多孔膜。具体而言，可以提及纸、织造织物、非织造织物、编织织物、机械打孔片材等。这些中，从处理性质等考虑，特别优选纸、织造织物和非织造织物。从改善锚定性质、粘合剂材料和粘合剂制剂整体的挠性，以及粘附可操作性等多方面考虑，采用厚度为10-200μm的多孔膜。在薄制剂例如膏药型制剂和压敏粘合剂胶带型制剂的情况下，采用厚度为10-100μm的多孔膜。
当使用织造织物或者非织造织物作为多孔膜时，优选将织物重量设定在5-30g/m2，更优选6-15g/m2。本发明中，最优选的载体是厚度为1.5-6μm的聚酯膜(优选聚对苯二甲酸乙二酯膜)和织物重量为6-12g/m2的非织造聚酯(优选聚对苯二甲酸乙二酯)织物的层压膜。
本发明的粘合剂层包含两种具有不同的流动性的合成橡胶。
本发明中，“具有不同的流动性”是指由于不同的分子量和交联密度造成的粘弹性的差异，以及在例如玻璃化转变温度和运动粘度上显出的差异。通常，流动性可以用斯托丁格指数等表示。
本发明中，斯托丁格指数是按照ASTM D445，ISO3104测量的。
本说明书中，两种具有不同流动性的合成橡胶中的一种也称作第一种合成橡胶，而斯托丁格指数小于第一种合成橡胶的另一种合成橡胶也称作第二种合成橡胶。
本发明中粘合剂层在30℃下的表观粘度为0.2×104-10×104Pa·s，优选为0.5×104-9.5×104Pa·s。当30℃下的表观粘度小于0.2×104Pa·s时，无论粘附的为期多长，内聚破坏(cohesive failure)都明显出现，而表观粘度超过10×104Pa·s时，粘合力变得不足且粘合性变差。
本发明的表观粘度是按照JIS K7210的如下条件并使用流动试验仪CFT-500C(Shimadzu Corporation制造)进行测量，通过如下计算公式计算得到的[测量条件]气缸压力30.0kgf/cm2使用的冲模L10.00mm，D1.00mm预热时间300s表观剪切应力7.36×105dyn/cm2测量开始位置S13mm测量结束位置S27mm
Q=A·S2-S110·Δt(cm3/s)]]>γ=32QπD3·103(s-1)]]>τ=PD4L(Pa)]]>η=τγ·πD4P128LQ×10-3(Pa·s)]]>其中每个符号表示如下Q流速γ表观剪切速度τ表观剪切应力η表观粘度A活塞横截面面积(cm2)S1测量开始位置(mm)S2测量结束位置(mm)Δt活塞从测量开始位置到达测量结束位置所用的时间D冲模孔径(mm)P测试压力(Pa)L冲模长度(mm)至于本发明中使用的合成橡胶，可以提及例如，聚二甲基硅氧烷树脂，丁基橡胶，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，乙烯-丙烯酸乙酯共聚物，聚烷基乙烯基醚(例如，聚丙基乙烯基醚，聚异丙基乙烯基醚，聚丁基乙烯基醚等)，2-甲基丙烯聚合物，乙基乙烯聚合物，1，2-二甲基乙烯聚合物，乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物，聚异戊二烯，聚丁二烯等，从成本、易加工性(handleability)等方面考虑，优选的是2-甲基丙烯聚合物，乙基乙烯聚合物，1，2-二甲基乙烯聚合物，以及乙基乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物。
至于本发明中使用的合成橡胶，特别优选支化脂肪烃。至于支化脂肪烃，可以提及例如，从单体如2-甲基丙烯，乙基乙烯，1，2-二甲基乙烯等获得的聚合物和共聚物。具体地，可以提及2-甲基丙烯聚合物，乙基乙烯聚合物，1，2-二甲基乙烯聚合物，乙基乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物等。
本发明中，对具有不同流动性的合成橡胶没有特别的限制，但是优选第一种合成橡胶是斯托丁格指数为170-300cm3/g、优选180-290cm3/g的支化脂肪烃，并且优选第二种合成橡胶是斯托丁格指数为30-60cm3/g、优选35-55cm3/g的支化脂肪烃。在这种情况下，当第一种合成橡胶的斯托丁格指数小于170cm3/g时，内聚力趋向于变得不足，而它超过300cm3/g时，粘合剂的粘着性趋向于变低。当第二种合成橡胶的斯托丁格指数小于30cm3/g时，粘合剂显示出更大的粘性，有时对在所需天数中剥离产生不利影响，而它超过60cm3/g时，粘合剂的表观粘度变得高出预定的范围，其反而可能导致不能粘附所需的天数。
当第一种合成橡胶是“斯托丁格指数为170-300cm3/g(优选180-290cm3/g)的支化脂肪烃”时，至于支化脂肪烃，优选2-甲基丙烯聚合物。
当第二种合成橡胶是“斯托丁格指数为30-60cm3/g(优选35-55cm3/g)的支化脂肪烃”时，至于支化脂肪烃，优选2-甲基丙烯聚合物，乙基乙烯聚合物，1，2-二甲基乙烯聚合物和乙基乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物。
两种具有不同流动性的合成橡胶的总重量相对于粘合剂层总重量的比例优选为50-100％，更优选60-100％。两种具有不同流动性的合成橡胶中第一种合成橡胶相对于粘合剂层总重量的比例优选为10-45％，更优选为15-40％。斯托丁格指数小于第一种合成橡胶的第二种合成橡胶相对于粘合剂层总重量的比例优选为30-85％，更优选为35-80％。当粘合剂层包含药物时，上述比例不包括药物的量。
本发明的粘合剂层还可以包含增粘剂。通过加入增粘剂，可以延长从开始粘附到皮肤表面直至该层变得具有可以很容易剥离的剥离性的粘附期。另外，通过将两种具有不同流动性的合成橡胶和增粘剂的混合比设置成下面所示例的混合比，可以制备用于适合药物种类的所需粘附期的粘合剂制剂。
用于本发明的增粘剂可以从粘合剂制剂领域中已知的那些增粘剂中适当选择。至于增粘剂，可以提及例如聚丁烯，松香树脂，萜烯树脂，石油树脂，苯并二氢呋喃树脂等。从相容性方面考虑，优选的是(i)乙基乙烯聚合物、1，2-二甲基乙烯聚合物和乙基乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物，每一种在40℃下的运动粘度为200-4000mm2/s，优选500-700mm2/s；以及(ii)软化点为70-125℃、优选90-115℃的脂环族饱和烃。当上述(i)的运动粘度小于200mm2/s时，剥离后皮肤表面可能变粘或者粘合剂可能渗出，而运动粘度超过4000mm2/s时，可能不能获得所需的粘着性。
当上述(ii)的软化点低于70℃时，剥离后皮肤表面可能变粘，粘合剂可能渗出，或者热稳定性可能下降，而当软化点超过125℃时，相容性可能下降。
至于软化点为70-125℃、优选90-115℃的脂环族饱和烃，可以提及例如，通过将氢加到烃类树脂上而形成的具有脂环结构的热塑性氢化树脂等，所述的烃类树脂是通过包含苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯基甲苯、茚、甲基茚等的芳香烃(C9-C12)的聚合而获得的。
增粘剂可以一种或者其多种组合使用。
本发明中的运动粘度是按照JIS K2283和ISO3104测量的。
本发明的软化点是按照药品添加剂标准(109992)测量的。
增粘剂相对于粘合剂层总重量的比例优选为0-40％，更优选为0-30％。但是，当包含药物时，上述比例不包括药物的重量。
本发明中的粘合剂层还可以包含和上述两种具有不同流动性的合成橡胶以及上述增粘剂相容的有机液体。
对用于本发明的有机液体没有特别的限制，只要它和上述两种具有不同流动性的合成橡胶以及上述增粘剂相容，并且只要不失去粘合剂性质即可。但是，当制造包含药物的粘合剂制剂时，优选该有机液体溶解该药物，并且具有吸收促进作用以改善所含药物的经皮吸收性。至于有机液体，可以提及例如，高级醇类如油醇、异十八烷醇、辛基十二烷醇等，油类和脂肪类如橄榄油、蓖麻油、角鲨烯、羊毛脂等，有机溶剂如乙酸乙酯、乙醇、二甲基癸基亚砜、甲基辛基亚砜、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨糖醇等，增塑剂液体表面活性剂如邻苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、三丁基乙酰基柠檬酸酯等，液体石蜡及类似的烃类，乙氧化十八烷醇，甘油脂肪酸酯，肉豆蔻酸异丙酯，肉豆蔻酸异十三烷酯，月桂酸乙酯，N-甲基吡咯烷酮，油酸乙酯，油酸，己二酸二异丙酯，棕榈酸异丙酯，1，3-丁二醇等。这些有机液体可以一种或者其多种组合使用。
这些有机液体中，优选的是脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯(特别是脂肪酸一甘油酯)。尽管只要这些脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯增塑粘合剂，它们就是优选的，但是，含有不必要多的或者少的碳原子数的脂肪酸可能降低和上述合成橡胶等的相容性，或者可能在制造制剂的加热步骤中挥发。另外，由分子中含双键的脂肪酸制成的有机液体可能因为氧化性降解等而造成保存稳定性问题。此外，当制造粘合剂制剂时，在制剂中，单位面积上高含量的可经皮吸收的药物导致超出饱和溶解度的药物的沉淀。根据加入的脂肪酸和甘油脂肪酸酯的种类，可以抑制药物的晶体沉淀或者可以延迟沉淀，其反过来可以降低获得的制剂的外观或者可以对保存稳定性有不利影响。
因此，至于使用的脂肪酸酯，采用的是包含含有优选12-16、更优选12-14个碳原子的高级脂肪酸和含有1-4个碳原子的低级一元醇的脂肪酸酯。至于这种高级脂肪酸，优选的是月桂酸(C12)，肉豆蔻酸(C14)和棕榈酸(C16)，特别优选肉豆蔻酸。至于低级一元醇，可以提及甲醇，乙醇，丙醇和丁醇，该一元醇可以是直链醇也可以是支链醇。使用异丙醇是适宜的。因此，最优选的脂肪酸酯是肉豆蔻酸异丙酯。
至于甘油脂肪酸酯，优选含有8-10个碳原子的高级脂肪酸的甘油酯。至于高级脂肪酸，优选的是辛酸(八碳酸，C8)，壬酸(九碳酸，C9)和癸酸(十碳酸，C10)，特别优选的是使用辛酸的辛酸一甘油酯，辛酸二甘油酯，辛酸三甘油酯和辛酸癸酸三甘油酯。
当使用高级醇作为有机液体时，更优选如下高级醇，例如，含有16-22、优选18-20个碳原子的饱和或者不饱和支化长链醇，例如异十八烷醇、辛基十二烷醇等。
特别优选这样一个实施方案，其中有机液体是肉豆蔻酸异丙酯，并且任选包含支化长链醇作为有机液体。在这种情况下，肉豆蔻酸异丙酯和支化长链醇的重量混合比优选为1∶0-4，更优选为1∶0-3。
当支化长链醇相对于肉豆蔻酸异丙酯的重量混合比超过4时，排汗过程中的粘合性可能变低，并且制剂可能在使用过程中脱落。
优选有机液体相对于粘合剂层总重量的比例不超过20％，以保持本发明的特殊的粘合剂性质。
粘合剂层可以包含作为任选组分的其他添加剂(例如聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物等，酯类如失水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯等，无机化合物如硅酸铝镁等，其他无机或者有机填料等)，只要本发明的效果不被抑制即可。优选作为任选组分的其他添加剂的比例不超过粘合剂层总重量的15％。
本发明中，通过设置两种具有不同流动性的合成橡胶和增粘剂的具体混合比，可以制备能够在1-3天的所需期间内很容易剥离的粘合剂材料。本发明的粘合剂制剂特别有用，是因为它可以根据药物即活性成分的种类在1-3天的所需期间内很容易地剥离。
对于3天粘附而言，将两种具有不同流动性的合成橡胶的第一种合成橡胶、斯托丁格指数低于第一种合成橡胶的第二种合成橡胶和增粘剂的重量混合比设置为例如10∶12-20∶7-11。
对于2天粘附而言，将两种具有不同流动性的合成橡胶的第一种合成橡胶、斯托丁格指数低于第一种合成橡胶的第二种合成橡胶和增粘剂的重量混合比设置为例如10∶12-20∶2-6。
对于1天粘附而言，将两种具有不同流动性的合成橡胶的第一种合成橡胶、斯托丁格指数低于第一种合成橡胶的第二种合成橡胶和增粘剂的重量混合比设置为例如10∶25-45∶0-2。
粘合剂层的厚度通常为60μm-200μm，优选80μm-180μm，更优选100μm-160μm。当厚度小于60μm时，在粘附期间可能难以保证有足够的粘合力，而厚度超过200μm不是合适的生产等所优选的。
本发明粘合剂材料和粘合剂制剂的制造方法可以是例如，将两种具有不同流动性的合成橡胶、增粘剂、有机液体、作为任选组分的其他添加剂和所需的可经皮吸收的药物溶解在合适的溶剂例如甲苯等中，将获得的粘合剂溶液涂布在衬垫(例如，用聚硅氧烷进行剥离处理过的聚对苯二甲酸乙二酯膜)上，干燥衬垫形成粘合剂层，然后将载体层压在粘合剂层上。作为选择，可以采用这样制造方法，例如，直接将上述粘合剂溶液涂布在载体上并干燥载体，形成粘合剂层。
对可以包含在本发明粘合剂制剂中作为活性成分的药物没有特别的限制，可以根据治疗对象自由选择。例如，可以使用各种可经皮吸收的药物，如皮质甾类，镇痛/消炎药，镇静催眠药，安定药，抗高血压药，降血压利尿药，抗生素，麻醉药，抗菌药，抗真菌药，维生素，冠状血管扩张药，抗组胺药，止咳药，性激素药剂，抗抑郁药，脑血管改善药，止吐药，抗肿瘤药，活体药剂等，这些药物不是滞留在皮肤表面而是渗透到皮下或者进入血液发挥局部效应或者全身效应。这些药物可以根据需要以两种或者多种组合形式使用。从在上述粘合剂层中的均匀分散和可经皮吸收性方面考虑，这些药物中的脂溶性药物(环境温度下在100ml水中的溶解量为0.4g或以下)是特别优选的。无需赘述，可以包含的药物不仅是可以经皮吸收的药物，而且可以是直接作用于皮肤伤口等的药物。
尽管可以根据药物的种类和给药对象适当地确定这些可经皮吸收的药物的含量，但其在粘合剂中的含量范围通常为约1-40重量％，优选为3-30重量％。当含量小于1重量％时，有时不能预期能够释放出对于治疗或者预防有效的量，而含量超过40重量％在经济上是不利的，因为增加的药物量没有导致效果提高而且和皮肤表面的粘附也可能变差。本发明中，上述药物不需要完全溶解在粘合剂中。包含的药物量可以超过其在粘合剂中的溶解度，从而同样也包含未溶解的药物。但是在这种情况下，未溶解的药物必须均匀分散在可经皮吸收的粘合剂制剂中，以防止药物含量不一致。
无需赘述，所包含的药物的量可以超过上述的药物含量范围，目的是提供长期缓释性，通过增加单位面积上的含量来增加释放量，使制剂小型化以减小皮肤刺激等。
对本发明粘合剂材料和粘合剂制剂的形式没有特别的限制，提及的有例如，带、片等形式。
尽管对本发明粘合剂材料和粘合剂制剂的大小没有特别的限制，并且根据粘附部位，所包含药物的种类，以及患者的年龄、体重、状况等而变化，但是它通常为约10-100cm2。
为了保存、运输等，优选将本发明的粘合剂材料和粘合剂制剂密封直至使用前。包装方法包括，例如，将一片或者几片粘合剂材料和粘合剂制剂叠加起来，用包装材料将它们包装，然后热封围绕它们的部分。对包装材料没有特别的限制，可以是例如，片材或者膜。从容易包装和气密性方面考虑，优选可热封的包装材料。合适的包装材料的具体实例包括使用具有热封性的塑料片的包装材料，这样的塑料片例如聚乙烯，Surlyn(注册商标)，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，乙烯-乙烯醇共聚物，聚丙烯腈共聚物，聚乙烯醇共聚物等。为了防止粘合剂制剂中包含的可经皮吸收的药物的挥发、分散等，特别优选不透气膜例如聚酯膜、金属箔等的层压制品。至于包装材料，使用厚度通常为10μm-200μm的材料。
特别地，对于包含药物作为活性成分的粘合剂制剂而言，更优选在最里层包含具有高阻透性的聚丙烯腈共聚物的上述包装材料。此外，出于对由于本发明特殊的粘合剂性质而使粘合剂组分渗出，由此造成的处理性能(例如容易从包装件中取出)下降的担心，可以优选采用某些设计，这些设计举例说明如下包装材料的剥离处理或者压花处理，使下述的衬垫部分比制剂稍微扩大的干法刻蚀处理，通过发泡模塑来减小接触面积而形成的包装等。
优选本发明的粘合剂材料和粘合剂制剂有一个层压在其上面的隔离衬垫，以保护粘合剂层的粘合表面直至使用。对隔离衬垫没有特别限制，只要它可以进行剥离处理并且确实具有足够的剥离性即可。其实例包括聚酯、聚氯乙烯、聚偏1，1-二氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯等的膜，纸例如优质纸(quality paper)、玻璃纸等，优质纸、玻璃纸等和聚烯烃的层压膜，等等，这些隔离衬垫将和粘合剂层接触的表面已经经过了剥离处理，包括涂覆有机硅树脂、氟树脂等。隔离衬垫的厚度通常为10-200μm，优选为25-100μm。
从阻透性和成本方面考虑，优选用于包含药物的粘合剂制剂的隔离衬垫是由聚酯(优选聚对苯二甲酸乙二酯)树脂制成的。此外，更优选其厚度为约25-100μm。
本发明的粘合剂材料和粘合剂制剂可以用如下方法使用在即将使用前撕开上述包装取出粘合剂材料和粘合剂制剂，除去隔离衬垫，然后将暴露的粘合表面粘附在皮肤表面上。
本发明的粘合剂材料和粘合剂制剂在预先基于药物种类确定的所需的1-3天期限后，可以很容易地从皮肤表面剥离，而没有疼痛感或者身体刺激。
在粘附不小于4天的情况下，由密封和紧密接触造成的刺激还没有涉及到，而且也可能无法必要地维持足够的粘附性。因此，本发明中的粘附期优选最高为3天。
实施例下面将参照实施例对本发明进行详细解释，这些实施例不应理解为限制性的。以下，“份”和“％”分别表示“重量份”和“重量％”。
实施例1-12，比较例1-5将表1-4的每一种组合物都溶解在甲苯中，得到溶质浓度为35％的涂布溶液。将该溶液涂布在经过聚硅氧烷剥离处理的聚对苯二甲酸乙二酯(PET)衬垫上，使干燥后的涂层厚度为120μm。将该衬垫在热空气循环炉中干燥，在70℃下干燥2分钟，在80℃下干燥2分钟，在95℃下干燥3分钟，得到粘合剂层。用聚酯粘合剂将2μm厚的PET膜和PET非织造织物(12g/m2)相互粘附在一起制成载体，将该载体的非织造织物表面层压在粘合剂层上。将该层压制品在室温下老化2天，得到本发明实施例1-12和比较例1-5的粘合片。
为了测量表观粘度，回收没有层压上述载体、只含有粘合剂层的样品。
在下面的表1-4中，每个符号含义如下A第一种合成橡胶 2-甲基丙烯聚合物B第二种合成橡胶 2-甲基丙烯聚合物T1增粘剂，40℃下的运动粘度为600mm2/s的1，2-二甲基乙烯聚合物T2增粘剂，软化点为100℃的脂环族饱和烃类树脂J0斯托丁格指数
IPM肉豆蔻酸异丙酯ISO异十八烷醇表13天粘合剂材料的组成

表22天粘合剂材料的组成

表31天粘合剂材料的组成

表4比较例的组成

物理性质是用如下方法测量的<斯托丁格指数的测量>
斯托丁格指数J0(cm3/g)是按照ASTM D445、ISO3104在如下条件下测量的粘度计Ubbelohde Capillary 1测量温度20℃样品浓度J0＜1500.01g/cm3异辛烷150＜J0＜4000.002g/cm3异辛烷400＜J00.001g/cm3异辛烷J0＝ηsp/c(1+0.31ηsp)cm3/g(Schulz-Blaschke)ηsp＝t/t0-1t＝溶液流动时间(Hagenbach-couette校正)t0溶剂流动时间(Hagenbach-couette校正)c＝溶液浓度<运动粘度的测量>
按照JIS K2283和ISO3104测量。
<软化点的测量>
按照药品添加剂标准(109992)测量。
实验实施例1(表观粘度的测量和粘合力的测量)将实施例1-12和比较例1-5的粘合剂材料按照如下方法测量表观粘度和粘合力。结果显示于表5中。
<表观粘度的测量>
在如下条件下使用流动试验仪CFT-500C(Shimadzu Corporation制造)按照JIS K7210测量上述样品，并将数值通过如下公式计算。使用的样品密度为1.0g/cm2。
样品温度30℃气缸压力30.0kgf/cm2使用的冲模L10.00mm，D1.00mm预热时间300s表观剪切应力7.36×105dyn/cm2测量开始位置S13mm测量结束位置S27mm[计算公式]Q=A·S2-S110·Δt(cm3/s)]]>γ=32QπD3·103(s-1)]]>τ=PD4L(Pa)]]>η=τγ·πD4P128LQ×10-3(Pa·s)]]>公式中的其中每个符号表示如下Q流速
γ表观剪切速度τ表观剪切应力η表观粘度A活塞横截面面积(cm2)S1测量开始位置(mm)S2测量结束位置(mm)Δt活塞从测量开始位置到达测量结束位置所用的时间D冲模孔径(mm)P测试压力(Pa)L冲模长度(mm)<粘合力的测量>
将切出的宽12mm、长200mm的带状样品粘附在酚醛树脂板上，通过辊的往复运动(载荷850g)使其紧密粘附，在23℃下放置20分钟，在23℃、60％RH条件下用张力试验机在180°方向上以300mm/min的速度剥离，然后测量剥离性。
表5粘合力和表观粘度

实验实施例2<人的粘附试验>
制备长10cm的实施例1-12和比较例1-5的粘合剂材料，并且粘附到志愿者(n＝3)的前臂(antebrachial)部位的内侧。在粘附2小时、1天、2天和3天后，在和上述实验实施例1中粘合力测量相同的条件下测量剥离性。剥离方向为90°方向。另外，还确认剥离时疼痛感的存在与否。剥离性的结果是平均值，疼痛感的存在的结果遵从多数人的意见。结果显示于表6中。
表6中，剥离的疼痛感栏中，○表示“无疼痛感”，△表示“有一点疼痛”，×表示“相当疼痛”，“注释1”表示“因为内聚破坏而不可剥离”，“注释2”表示“因为样品从粘附部位脱落而不可测量”，“注释3”表示“由于严重的内聚破坏使样品破坏(重新定位)而没有测量”。
表6粘附试验
实验实施例3制备包含上述实施例3的粘合剂材料的粘合剂制剂，该制剂具有包含5％异山梨醇二硝酸酯(ISDN)的粘合剂层，使用从小鼠身上移取的皮肤进行体外渗透性试验，结果证实了ISDN的经皮吸收。
本申请基于在日本提交的专利申请235646/2004和215433/2005，其内容通过引用结合在此。
权利要求
1.一种粘合剂材料，该粘合剂材料包含载体和层压在载体一个表面上的粘合剂层，其中粘合剂层在30℃下的表观粘度为0.2×104至10×104Pa·s，并且包含两种具有不同流动性的合成橡胶。
2.权利要求1的粘合剂材料，其中所述粘合剂层还可以包含增粘剂。
3.权利要求2的粘合剂材料，其中所述粘合剂层还包含和上述两种合成橡胶以及增粘剂相容的有机液体。
4.权利要求3的粘合剂材料，其中包含的有机液体的比例不超过所述粘合剂层总重量的20％。
5.权利要求1或者2的粘合剂材料，其中两种合成橡胶包含第一种合成橡胶和第二种合成橡胶，该第一种合成橡胶是斯托丁格指数为170-300cm3/g的支化脂肪烃，该第二种合成橡胶是斯托丁格指数为30-60cm3/g的支化脂肪烃。
6.权利要求5的粘合剂材料，其中支化脂肪烃是2-甲基丙烯聚合物。
7.权利要求2的粘合剂材料，其中增粘剂是40℃下的运动粘度为200-4000mm2/s的乙基乙烯聚合物、1，2-二甲基乙烯聚合物或者乙基乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物。
8.权利要求2的粘合剂材料，其中增粘剂是软化点为70-125℃的脂环族饱和烃类树脂。
9.权利要求2的粘合剂材料，其中两种合成橡胶包含第一种合成橡胶和斯托丁格指数低于第一种合成橡胶的第二种合成橡胶，并且第一种合成橡胶∶第二种合成橡胶∶增粘剂的重量混合比为10∶12-20∶7-11。
10.权利要求2的粘合剂材料，其中两种合成橡胶包含第一种合成橡胶和斯托丁格指数低于第一种合成橡胶的第二种合成橡胶，并且第一种合成橡胶∶第二种合成橡胶∶增粘剂的重量混合比为10∶12-20∶2-6。
11.权利要求2的粘合剂材料，其中两种合成橡胶包含第一种合成橡胶和斯托丁格指数低于第一种合成橡胶的第二种合成橡胶，并且第一种合成橡胶∶第二种合成橡胶∶增粘剂的重量混合比为10∶25-45∶0-2。
12.权利要求3或者4的粘合剂材料，其中有机液体是至少一种选自肉豆蔻酸异丙酯和支化长链醇的组分。
13.权利要求12的粘合剂材料，其中支化长链醇是至少一种选自异十八烷醇和辛基十二烷醇的组分。
14.权利要求12或者13的粘合剂材料，其中有机液体是肉豆蔻酸异丙酯，该有机液体还任选包含支化长链醇，并且肉豆蔻酸异丙酯∶支化长链醇的重量混合比为1∶0-4。
15.一种粘合剂制剂，该制剂包含在权利要求1至权利要求14的粘合剂材料的粘合剂层中的可以经皮吸收的药物。
全文摘要
本发明提供一种将粘附在皮肤等上的粘合剂材料，该粘合剂材料在粘附到皮肤表面上确定的时限内保持合适的粘合性，不容易剥离或者对皮肤造成刺激，而且在所需的确定时限过去后将其从皮肤表面剥离时，该粘合剂材料可以很容易地剥离，没有疼痛感或者身体刺激，以及提供一种粘合剂制剂，该粘合剂制剂包含该粘合剂材料和处于粘合剂层中的可以经皮吸收的药物。具体而言，本发明提供一种粘合剂材料，该粘合剂材料包含载体和层压在载体一个表面上的粘合剂层，其中粘合剂层在30℃下的表观粘度为0.2×10
文档编号A61L24/04GK1733317SQ200510089399
公开日2006年2月15日 申请日期2005年8月5日 优先权日2004年8月12日
发明者明见仁, 二宫和久, 黑田英利, 松冈贤介, 佐伯有史, 西村真人 申请人:日东电工株式会社