哒嗪衍生物及其作为治疗剂的用途的制作方法

专利名称：哒嗪衍生物及其作为治疗剂的用途的制作方法
哒嗪衍生物及其作为治疗剂的用途有关申请的交叉参考本申请是2004年7月29日提交的、序号为10/901,563的美国专 利申请的部分继续申请，所述美国专利申请要求2003年7月30日提交的、序号为60/491,095的美国 交的、序号为60/546,820的美国 交的、序号为60/553,416的美国 交的、序号为60/546,934的美国 交的、序号为60/553,446的美国 交的、序号为60/546,786的美国 交的、序号为60/553,403的美国临时专利申请 l吝时专利申请 降时专利申请 l各时专利申请 临时专利申请 吝时专利申请2004年2月23日提 2004年3月16日提 2004年2月23日提 2004年3月16日提 2004年2月23日提 2004年3月16日提 2004年2月23日提临时专利申请交的序号为60/546,898的美国临时专利申请；2004年3月16日提交 的、序号为60/553,404的美国临时专利申请；2004年2月23日提交 的、序号为60/546,815的美国临时专利申请；以及2004年3月16曰 提交的、序号为60/553,491的美国临时专利申请的优先权；由此通过 参考将它们公开的内容以其整体并入本文。本申请还要求享有2004 年7月29日提交的PCT申请，PCT/US2004/024658的优先权利益， 该PCT申请要求2003年7月30日提交的、序号为60/491,095的美 国临时专利申请的优先权，由此通过参考将它们公开的内容以其整体 并入本文。发明领域本发明总的来说涉及如下领域硬脂酰-辅酶A去饱和酶抑制剂， 例如峻漆衍生物，以及该化合物在治疗和/或预防不同的人疾病，包括 由硬脂酰-辅酶A去饱和酶(SCD)，优选SCD1介导的疾病，尤其是与 升高的脂质水平有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖症、代谢综
合征等等中的用途。发明背景酰基去饱和酶催化来源于饮食来源或肝脏中从新合成的脂肪酸 中双键的形成。哺乳动物合成至少三种不同链长特异性的脂肪酸去饱和酶，它们催化6-9、 6-6和3-5位上的双键加成。硬脂酰-辅酶A去 饱和酶(SCDs)在饱和脂肪酸的C9-C10位引入双键。优选的底物是棕 榈酰-辅酶A(16:0)和硬脂酰-辅酶A(18:0)，它们分别被转化成棕榈油 酰-辅酶A(16:l)和油酰-辅酶A (18:1)。得到的单不饱和脂肪酸是用于 掺入磷脂类、甘油三酯类和胆固醇酯类的底物。已克隆了许多哺乳动物SCD基因。例如，已从大鼠克隆了两种 基因(SCD1， SCD2)并且从小鼠克隆了四种SCD基因(SCD1、 2、 3和 4)。尽管自从1970年代以来已知道SCD在大鼠和小鼠中的基本生化 作用(Jeffcoat， R.等，五/廳."c/e廳(1984)， Vol. 4， pp. 85-112; deAntueno, RJ， h》/^(1993)， Vol. 28， No. 4， pp. 285-290)，但只 是最近才认为其与人类疾病过程直接有关。已在人中表征了单个SCD基因，SCD1。在Brownlie等，PCT公 开的专利申请，WO 01/62954中描述了 SCD1，由此通过参考将该申 请的公开内容以其全文并入。最近鉴别了第二种人SCD同工型，并且因为它与交替小鼠或大鼠同工型具有很少的序列同源性，所以将其 命名为人SCD5或hSCD5(PCT公开的专利申请，WO 02/26944，通过参考将该申请以其全文并入本文)。至今，还不知道特异性抑制或调节SCD活性的小分子、药物样 化合物。历史上将某些长链烃用于研究SCD活性。已知的例子包括 硫杂-脂肪酸、环丙烯类(cycl叩ropenoid )脂肪酸和某些共轭的亚油 酸异构体。具体地说，认为顺-12、反-10共轭的亚油酸抑制SCD酶 活性并且减少SCD1 mRNA的丰度，而顺-9、反-11共轭的亚油酸没 有这种作用。也已知环丙烯类脂肪酸，例如在梧桐(stercula)籽和棉 籽中发现的那些，抑制SCD活性。例如，苹婆酸(8-(2-辛基环丙烯基)
辛酸)和锦葵酸(7-(2-辛基环丙烯基)庚酸)分别是苹婆酰和锦葵酰脂肪 酸的C18和C16衍生物，在它们的C9-C10位上具有环丙烯环。这些 物质被认为通过与该酶的直接相互作用，因此抑制S-9去饱和，来抑 制SCD酶促活性。可以抑制SCD活性的其它物质包括硫杂-脂肪酸， 例如9-硫杂硬脂酸(也称为8-壬基硫代辛酸)和具有磺氧基(sulfoxy) 部分的其它脂肪酸。这些已知的8-9去饱和酶活性的调节剂不适用于治疗与SCD1 生物活性相关的疾病和障碍。该已知的SCD抑制剂化合物中没有一个 对SCD或S-9去饱和酶是选择性的，因为它们也抑制其它去饱和酶 和多种酶。硫杂-脂肪酸、共轭的亚油酸和环丙烯脂肪酸(锦葵酸和苹 婆酸)在合理的生理学剂量下既没有活性，它们也不是SCD1生物活性 的特异性抑制剂，相反它们证实对其它去饱和酶有交叉抑制作用，特 别是环丙烯脂肪酸对6-5和6-6去饱和酶的交叉抑制作用。缺乏SCD酶活性的小分子抑制剂是大的科学和医学失望，因为 现在证据使人不得不相信SCD活性与常见的人类疾病过程直接有 关参见例如,Attie， A.D.等，"Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia", /. (2002), Vol. 43, No. 11， pp.1899-907; Cohen, P.等，"Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss", toe (2002)， Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3， Ntambi， J. M.等，"Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", /Voc. iVflf/. Jcfld. (/S J. (2002)， Vol. 99， No. 7， pp. 11482-6。本发明通过提供新类别的化合物解决了这一 问题，所述化合物适 用于调节SCD活性并且调节脂质水平，特别是血浆脂质水平，并且 所述化合物适用于治疗SCD-介导的疾病例如与血脂异常有关的疾病 和脂质代谢的障碍，尤其是与升高的脂质水平有关的疾病、心血管疾 病、糖尿病、肥胖症、代谢综合征等等。相关文献
美国专利No. 6,677,452 公开了新的吡啶曱酰胺或磺酰胺衍生物 化合物。PCT公开的专利申请WO 03/075929、 WO 03/076400和WO 03/076401公开了具有抑制组蛋白去乙酰酶酶促活性的化合物。发明简要概述本发明提供了调节硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性的哒溱衍生物。 还包括使用该衍生物调节硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性的方法和包含 该衍生物的药物组合物。因此， 一方面，本发明提供式(I)的化合物、其立体异构体、对映 异构体或互变异构体、其药学上可接受的盐、其药物组合物或其前药<formula>formula see original document page 12</formula>其中x和y各自独立地是l、 2或3;W是-C(0)單V、画C(0)N[C(0)R"-、-N^C^OWR1^-]^1) C(O)画；V是-C(O)-、 -C(S^-C(R10)H;每个RM虫立地选自氢；任选被一个或多个选自卣素、甲基或三 氟甲基的取代基取代的Q-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧 基和羟基的取代基取代的CVC6烷基；R"选自氢、d-C6烷基和环烷基；R2选自C厂Cu烷基、Crd2烯基、Q-d2羟烷基、Crd2羟烯基、 d-Cu烷氧基、Crd2烷氧烷基、CVd2环烷基、C4-Cu环烷基烷基、芳基、C厂d2芳坑基、(:3-(:12杂环基、C3-C12杂5f、基坑基、d画Cu杂 芳基和CVd2杂芳烷基；或者W是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中所述环的一些或全部可以彼\
此稠合；R3选自d-d2烷基、Crd2烯基、CVd2羟烷基、CrCu羟烯基、 d-Cu烷氧基、CVd2烷氧烷基、CVd2环烷基、Crd2环烷基烷基、芳基、CVd2芳烷基、CVd2杂环基、Q-d2杂环基烷基、d-Cu杂芳基和CVd2杂芳烷基；或者W是具有2至4个环的多环结构，其冲所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中所述环的一些或全部可以彼此稠合；W和RS各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、 氰基、硝基或-N(R")2;R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立地选自氢或d-C3烷基；或者R6和R"—起，或者R7和R7a—起，或者^和1^一起，或者W和R"—起是氧代(oxo)基团，条件是当V是-C(O)-时，R7 和R^—起或RS和RSa—起不形成氧代基团，而剩下的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立地选自氢或d-C3烷基；或者R6、 R6a、 117和1173之一与R8、 R8a、 119和1193之一一起形成 亚烷基桥，而剩下的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立 地选自氢或d-C3烷基；R"是氢或d-C3烷基；并且每个R12独立地选自氢或d-C6烷基。另一方面，本发明提供式(Ia)的化合物、其立体异构体、对映异 构体或互变异构体、其药学上可接受的盐、其药物组合物或其前药，<formula>formula see original document page 13</formula>其中x和y各自独立地是l、 2或3;W是直接键、-C(O)N(R1)-, -C(0)NC(0)Rla-、-N(R1)CXC^N (R1)-、 -WR^CXO)-, -0<:(0)]\(1^)-、 -]\(111)8(0)11-(其中p是1或 2)， -8(0)^(1^)誦(其中p是1或2)、 -C(O)國、.OS(0)2N(R1)-、 國OC(O)國、-C(O)O- 、 ,!^)(:(0)0- 、 -N^C^NR^WR1)-、 國翠"C(:S)翠1)-、 -N(R1)C(=NRla^-C(=NRla)N(R1)-;V是-C(O)-、 -C(O)O-、 -C(S)画、國C(0)N(R"-、 -S(O)t画(其中t是0、 1或2)、 -8(0)1)]\(1^1)-(其中p是1或2)、画C(R")H國或-C(-NR")-;每个RM虫立地选自氢；任选被一个或多个选自卣素、甲基或三 氟甲基的取代基取代的d-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧 基和羟基的取代基取代的CVC6烷基；R"选自氢、-OR1、氰基、d-C6烷基和环烷基烷基；R2选自d-C!2烷基、CrQ2烯基、CrCn羟烷基、CVd2羟烯基、 C厂Cu烷氧基、CVd2烷氧烷基、Crd2环烷基、CpC!2环烷基烷基、 芳基、C -d2芳烷基、CVd2杂环基、C3-Cn杂环基烷基、C广d2杂芳基和Qrd2杂芳烷基；或者W是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中所述环的一些或全部可以彼此稠合；R3选自C广d2烷基、CrCu烯基、Crd2羟烷基、Crd2羟烯基、d-Cu烷氧基、Crd2烷氧烷基、C3-C^环烷基、Q-d2环烷基烷基、 芳基、C -d2芳坑基、C3-d2杂5T、基、C3-Cu杂环基坑基、d國Cu杂芳基和CVd2杂芳烷基；或者RS是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中所述环的一些或全部可以彼此稠合；W和RS各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、 氰基、硝基或-N(R12)2 5R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和119!1各自独立地选自氢或CH:3烷基；
或者R6和R"—起，或者117和1173—起，或者R8和R8a—起，或者W和R"—起是氧代基团，条件是当V是-C(O)-时，W和R" — 起或R8和R8a—起不形成氧代基团，而剩下的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立地选自氢或d-C3烷基；或者R6、 R6a、 R7和R7a之一与R8、 R8a、 R9和R9a之——起形成 亚烷基桥，而剩下的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立 地选自氢或d-C3烷基；R"是氢或d-Q烷基；并且每个R12独立地选自氢或d-C6烷基。另一方面，本发明提供式(II)的化合物，包括其立体异构体、对 映异构体或互变异构体、其药学上可接受的盐、其药物组合物或其前 药，其中x和y各自独立地是l、 2或3; W选自画C(0)N(rV和-N(I^)C(0)-;每个Ri独立地选自氢；任选被一个或多个选自自素、曱基或三 氟曱基的取代基取代的CVC6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧 基和羟基的取代基取代的CVC6烷基；R2选自OCu烷基、C3-Cu烯基、Od2羟烷基、CVCu烷氧烷基、CVd2羟烯基、CVd2环烷基、Crd2环烷基烷基、d3-d9芳烷基、C3-C12杂环基烷基和C3-C12杂芳烷基；或者W是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立地选自 环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的的一些或全部可以彼 此稠合；R3选自Crd2烷基、Qrd2烯基、CVd2羟烷基、CVd2羟烯基、C3-d2烷氧基、CVd2烷氧烷基、CVd2环烷基、Od2环烷基烷基、芳基、cvd2芳烷基、(:3-<:12杂环基、<:3誦<:12杂环基烷基、C5-C12杂芳基和CVd2杂芳烷基；或者Rs是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立地选自 环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中所迷环的一些或全部可以彼 此稠合；!^和RS各自独立地选自氢、氟、氯、曱基、甲氧基和三氟甲基；并且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立地选自氢或d-C3烷基；或者R6和R6a—起，或者117和1^一起，或者R8和R8a—起，或者W和R"—起是氧代基团，条件是当V是-C(O)-时，W和R" — 起或Rs和Rsa—起不形成氧代基团，而剩下的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立地选自氢或d-Q烷基；或者R6、 R6a、 117和117!1之一与R8、 R8a、 119和议93之一一起形成 亚烷基桥，而剩下的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 W和R"各自独立 地选自氢或d-C3烷基。另一方面，本发明提供式(III)的化合物、其立体异构体、对映异 构体或互变异构体、其药学上可接受的盐、其药物组合物或其前药，其中x和y各自独立地是l、 2或3; A是氧或石克；W选自國C(0)N(Ri)画和國N(R^C(0)-;每个RM虫立地选自氢；任选被一个或多个选自卤素、甲基或三 氟甲基的取代基取代的CVC6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧
基和羟基的取代基取代的CVC6烷基；R2选自d-Cu烷基、CVd2烯基、Crd2羟烷基、Crd2羟烯基、 d-C6烷氧基、CVd2烷氧烷基、CVd2环烷基、Crd2环烷基烷基、 芳基、C7-Cu芳烷基、C3-C12杂环基、CVd2杂环基烷基、d-Cu杂芳基和CVd2杂芳烷基；或者R"是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立地选自 环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环的的一些或全部可以彼 此稠合；W是任选被一个或多个取代基取代的苯基，该取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、C广C6烷基、C广C6三卣代烷基、C广C6三卣代烷氧基、d-C6烷基磺酰基、-N(R")2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N (R11)2、环烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基环烷基，条件是113不是被 任选取代的噻吩基取代的苯基；W和Rs各自独立地选自氢、氟、氯、曱基、曱氧基和三氟曱基；R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立地选自氬或CVC3烷基；或者R6和R"—起，或者1^和1^一起，或者R8和R8a—起，或者W和R^—起是氧代基团，条件是当V是-C(O)-时，R 和R^ — 起或R8和R8a—起不形成氧代基团，而剩下的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、R8a、 R9和R9a各自独立地选自氢或OC3烷基；或者R6、 R6a、 R7和R7a之一与R8、 R8a、 R9和R9a之——起形成 亚烷基桥，而剩下的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R"和R"各自独立 地选自氢或C广C3烷基；并且每个R"独立地选自氢、d-C6烷基、CVC6环烷基、芳基或芳烷基。另一方面，本发明提供式(IV)的化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其药学上可接受的盐、其药物组合物或其前药，<formula>formula see original document page 18</formula>其中x和y各自独立地是l、 2或3;每个RU虫立地选自氢；任选被一个或多个选自卣素、甲基或三 氟甲基的取代基取代的CVC6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧 基和羟基的取代基取代的C2-Q烷基；R2选自C广C!2烷基、Crd2烯基、CrC!2羟烷基、Crd2羟烯基、 C2-Cu烷氧烷基、CVQ2环烷基、Od2环烷基烷基、CVd2杂环基、 CVCn杂环基烷基、芳基、CVd2芳烷基、d-Cu杂芳基和Crd2杂芳烷基；或者W是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中所述环的一些或全部可以彼此稠合；R3选自d-Cu烷基、CrCu烯基、CrCu羟烷基、C2-C12羟烯 基、d-Cu烷氧基、Crd2烷氧烷基、Qrd2环烷基、C4-C12环烷基 烷基、芳基、C7-Cu芳烷基、CVd2杂环基、CVd2杂环基烷基、CVCu 杂芳基和CrCn杂芳烷基；或者W是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立地选自 环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中所述环的一些或全部可以彼 此稠合；!^和RS各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、曱氧基和三氟甲基;并且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和119!1各自独立地选自氢或CH:3烷基；或者R6和R6a—起，或者117和1^一起，或者议8和1^一起，或者W和R"—起是氧代基团，条件是当V是-C(O)-时，R〒和R73 —
起或RS和RSa—起不形成氧代基团，而剩下的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立地选自氢或d-C3烷基；或者R6、 R6a、 117和议73之一与R8、 R8a、议9和1^之——起形成 亚烷基桥，而剩下的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立地选自氢或d-C3烷基。另一方面，本发明提供式(Va)的化合物、其立体异构体、对映异 构体或互变异构体、其药学上可接受的盐、其药物组合物或其前药，其中x和y各自独立地是l、 2或3;W是画C(0)N(R!)画、- (1^1)<:(0) (1^)-或- (111)(:(0)-;每个W独立地选自氢；任选被一个或多个选自卣素、曱基或三 氟甲基的取代基取代的d-C6烷基；以及任选被一个或多个选自曱氧 基和羟基的取代基取代的CrC6烷基；R2选自CVd2烷基、Crd2烯基、CVd2羟烷基、Q-d2羟烯基、 d-Cu烷氧基、CrC!2烷氧烷基、CVd2环烷基、C4-C!2环烷基烷基、 d3-d9芳烷基、CVd2杂环基、C3-d2杂环基烷基、C广d2杂芳基和 CVd2杂芳烷基；R3选自C广d2烷基、CVd2烯基、C2-d2羟烷基、Crd2羟烯基、 d-d2烷氧基、Crd2烷氧烷基、CVd2环烷基、CVd2环烷基烷基、 芳基、Q-d2芳烷基、C3-Cu杂环基、CVd2杂环基烷基、C广d2杂 芳基和C3-Cu杂芳烷基；!^和RS各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟曱基、 氰基、硝基或-N(R12)^R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和议93各自独立地选自氬或CVQ烷基；
或者R6和R6a—起，或者117和1173—起，或者R8和R8a—起，或者W和R"—起是氧代基团，条件是当V是-C(O)-时，R 和R^ — 起或R8和R8a—起不形成氧代基团，而剩下的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 ！^和R"各自独立地选自氢或d-C3烷基；或者R6、 R6a、 R7和R7a之一与R8、 R8a、 R9和R9a之--起形成亚烷基桥，而剩下的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 W和R"各自独立 地选自氢或CVC;垸基；R"是氢或CVC3烷基；并且每个R"独立地选自氢或d-C6烷基；然而，条件是W不能是吡嗪基、吡啶酮基、吡咯烷酮基或咪唑基。另一方面，本发明提供式(Vb)的化合物、其立体异构体、对映异 构体或互变异构体、其药学上可接受的盐、其药物组合物或其前药，其中x和y各自独立地是l、 2或3;W是-C(0)N(R1).、 N(Ri)C(0)N(I^)-或-N(R')C(0)-;每个RM虫立地选自氢；任选被一个或多个选自囟素、曱基或三 氟甲基的取代基取代的CVC6烷基；以及任选被一个或多个选自曱氧 基和羟基的取代基取代的CVC6烷基；R2选自d-Cu烷基、Crd2烯基、C2-Cu羟烷基、Crd2羟烯基、 d-Cu烷氧基、CrCu烷氧烷基、CVd2环烷基、CVd2环烷基烷基、 芳基、C7國Cu芳坑基、C3画d2杂5f基、C3-C12杂5f基坑基、C广Cu杂 芳基和CVd2杂芳烷基；R3选自CVQ2烷基、C2-Cu烯基、Crd2羟烷基、Crd2羟烯基、 d-Cn烷氧基或(Vd2烷氧基烷基 W和s各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟曱基、氰基、硝基或-N(R12)」R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立地选自氢或Q-C3烷基；或者R6和R6a—起，或者R7和R7a—起，或者118和1^一起，或者W和R"—起是氧代基团，条件是当V是-C(O)-时，W和R" — 起或R8和R8a—起不形成氧代基团，而剩下的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立地选自氢或d-C3烷基；或者R6、 R6a、 R7和R7a之一与R8、 R8a、 R9和R9a之——起形成 亚烷基桥，而剩下的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立 地选自氢或C]-C3烷基；R"是氢或d-C3烷基；并且每个R12独立地选自氢或d-C6烷基。另一方面，本发明提供治疗哺乳动物，优选人的SCD介导的疾 病或病况的方法，其中该方法包括给予需要该治疗的哺乳动物治疗有 效量的如上所述的本发明的化合物。另一方面，本发明提供适用于治疗、预防和/或诊断与SCD生物活性有关的疾病或病况的化合物或药物组合物，所述疾病或病况例如 被心血管病和/或代谢综合征(包括血脂异常、胰岛素抗性和肥胖症)所包括的疾病。另一方面，本发明提供预防或治疗患有升高的脂质水平，例如血浆脂质水平，尤其是升高的甘油三酯或胆固醇水平的患者中与这类升 高的水平有关的疾病或病况的方法，包括给予所述患者治疗或预防有效量的本文公开的组合物。本发明还涉及具有减少动物中脂质水平， 尤其是甘油三酯和胆固醇水平的治疗能力的新的化合物。另一方面，本发明提供包含如上所述的本发明化合物，以及药学 上可接受的赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及包 含在药学上可接受的栽体中的本发明化合物的药物组合物并且当给予 动物，优选哺乳动物，最优选人时，该化合物的含量有效调节甘油三 酯水平，或治疗与血脂异常有关的疾病和脂质代谢的障碍。在该组合 物的实施方案中，在给予所述化合物之前患者具有升高的脂质水平， 例如升高的血浆甘油三酯或胆固醇，并且所述化合物以有效降低所述 脂质水平的量存在。另 一方面，本发明提供治疗患有由硬脂酰-辅酶A去饱和酶(SCD) 介导的疾病或状况的患者，或预防患者发生由硬脂酰-辅酶A去饱和 酶(SCD)介导的疾病或状况的方法，该方法包括给予患有该疾病或状 况的患者，或有发生该疾病或状况的风险的患者治疗有效量的化合物， 当给予患者时，该化合物抑制该患者中的SCD活性。另 一方面，本发明提供利用通过本文公开的方法鉴定的化合物， 治疗涉及脂质代谢的一系列疾病的方法。根据该方面，本文公开了一 系列化合物，基于从试验化合物库中鉴定调节所述SCD生物活性的 治疗剂的筛选试验，该化合物具有所述活性，并且适用于治疗与血清 脂质，例如甘油三酯水平、VLDL、 HDL、 LDL和/或总胆固醇有关的 人障碍或病况。发明详述定义在本文命名的特定化学基团前的速记符号表示在所示化学基团中发现的碳原子总数。例如；c7-c12烷基描述的是如下所定义的总共具有7至12个碳原子的烷基，CVd2环烷基烷基描述的是如下所定义 的具有总共4至12个碳原子的环烷基烷基。在速记符号中的碳原子总 数不包括可以存在于所述基团的取代基中的碳。因此，除非相反指定，否则本说明书和所附权利要求中使用的下 列术语具有所示的含义"甲氧基"是指-OCH3基团。"氰基"是指-CN基团。"硝基"是指-N02基团。"三氟曱基，，是指-CF3基团。
"氧代"是指=0取代基。"硫代"是指-s取代基。"坑基"是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，它不含不饱和度，具有1至12个碳原子，优选1至8个碳原子或1至6个碳 原子，并且其通过单键与分子的剩余部分连接，例如甲基、乙基、正-丙 基、l-甲基乙基(异-丙基)、正-丁基、正-戊基、l，l-二甲基乙基(叔-丁 基)等。除非在本说明书中另外具体陈述，否则烷基可以任选被下列基 团之一取代烷基、烯基、卣素、卣代烯基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR14、 -OC(O)-R"、 -N(R14)2、 -C(O)R"、 -C(O)OR" 、 -C(0)翠14)2 、画N(R")C(O)OR16 、 -N(R")C(O)R16 、 -N(R")(S(0)tR")(其中t为1至2)、 -S(O)tOR16 (其中t为1至2)、 -S(0)tR16 (其中t为0至2)和-S(0)tN(R")2(其中t为1至2)，其中R14 各自独立为氢、烷基、卣代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选被 一个或多个卣素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或 杂芳烷基；且R"各自为烷基、卣代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳 基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中除非 另有显示，否则上述取代基各自未被取代。"d-C3烷基，，是指包含1至3个碳原子的如上所定义的烷基。 CVC3烷基可以如对烷基所定义的任选被取代。"CVC6烷基，，是指包含1至6个碳原子的如上所定义的烷基。d-C6烷基可以如对烷基所定义的任选被取代。"CVQ2烷基"是指包含1至12个碳原子的如上所定义的烷基。 CVCu烷基可以如对烷基所定义的任选被取代。"C2-C6烷基"是指包含2至6个碳原子的如上所定义的烷基。CrC6烷基可以如对烷基所定义的任选被取代。"C3-C6烷基"是指包含3至6个碳原子的如上所定义的烷基。 QrC6烷基可以如对烷基所定义的任选被取代。"C3-Cu烷基，，是指包含3至12个碳原子的如上所定义的烷基。C3-Cu烷基可以如对烷基所定义的任选被取代。
"C6-Cu烷基"是指包含6至12个碳原子的如上所定义的烷基。 C6-C12烷基可以如对烷基所定义的任选被取代。"C7-C12烷基"是指包含7至12个碳原子的如上所定义的烷基。 CVd2烷基可以如对烷基所定义的任选被取代。"烯基"是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，它包含 至少一个双键，具有2至12个碳原子，优选1至8个碳原子，并且其 通过单键与分子的剩余部分连接，例如乙烯基、丙-l-烯基、丁-l-烯基、 戊-l-烯基、戊-l，4-二烯基等。除非在本说明书中另外具体陈述，否则 烯基可以任选被下列基团之一取代烷基、烯基、卣素、卣代烷基、 卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环 基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR"、 -OC(O)-R14、 -N(R14)2、 —C(O)R14 、誦C(O)OR"、誦G(0)N(R14)2 、 -N(R")C(O)OR16 、 -N(R")C(O)R16、 -]\(议")(8(0)^16)(其中t为1至2)、 -8(0)10议16(其中 t为1至2)、 -8(0)^16(其中t为0至2)和-S(0)tN(R")2(其中t为1至 2)，其中R"各自独立为氢、烷基、卣代烷基、环烷基、环烷基烷基、 芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；且R"各 自为烷基、卣代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中上述取代基各自未被取代。"C3-d2烯基，，是指包含3至12个碳原子的如上所定义的烯基。C3-d2烯基可以如对烯基所述任选被取代。"C2-d2烯基，，是指包含2至12个碳原子的如上所定义的烯基。 C2-C12烯基可以如对烯基所述任选被取代。"亚烷基，，和"亚烷基链"是指直链或支链二价烃链，它将分子的剩 余部分与基团连接，仅由碳和氢组成，不含不饱和度并且具有1至12 个碳原子，优选具有1至8个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、 正-亚丁基等。亚烷基链可以通过链内的一个碳或通过链内的任意两个碳与分子的剩余部分和基团连接。"亚烯基，，和"亚烯基链"是指直链或支链二价烃链，它将分子的剩 余部分与基团连接，仅由碳和氢组成，包含至少一个双键并且具有2 至l2个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基、正-亚丁烯基等。亚烯基 链可以通过单键与分子的剩余部分连接和通过双键或单键与基团连 接。亚烯基链与分子剩余部分和基团的连接点可以通过链内的一个碳 或任意两个碳。"亚烷基桥，，是指直链或支链二价烃桥，它连接同一环结构的两个不同的碳，仅由碳和氢组成，不含不饱和度并且具有1至12个碳原子， 优选具有1至8个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正-亚丁基 等。亚烷基桥可以连接环结构内的任意两个碳。"垸氧基"是指式-ORa的基团，其中Ra为如上所定义的烷基。烷氧基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。"d-C6烷氧基"是指包含1至6个碳原子的如上所定义的烷氧基。d-C6烷氧基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。"Crd2烷氧基"是指包含1至12个碳原子的如上所定义的烷氧 基。d-d2烷氧基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。"Qrd2烷氧基"是指包含3至12个碳原子的如上所定义的烷氧 基。CVd2烷氧基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。"烷氧烷基"是指式-R,O-Ra的基团，其中Ra各自独立为如上所定义的烷基。氧原子可以与任一烷基上的任意碳连接。烷氧烷基的烷 基部分可以各自如上对所烷基所定义的任选被取代。"C2-d2烷氧烷基"是指包含2至12个碳原子的如上所定义的烷 氧烷基。c2-c12烷氧烷基的烷基部分可以各自如上对烷基所定义的任选被取代。"C3烷氧烷基"是指包含3个碳原子的如上所定义的烷氧烷基。C3烷氧烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。"CVd2垸氧烷基"是指包含3至12个碳原子的如上所定义的烷 氧烷基。C3-C12烷氧烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被 取代。"烷基磺酰基"是指式-S(0)2Ra的基团，其中Ra为如上所定义的烷基。烷基磺酰基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。
"d-C6烷基磺酰基"是指具有1至6个碳原子的如上所定义的烷 基磺酰基。d-C6烷基磺酰基可以如上对烷基磺酰基所定义的任选被 取代。"芳基"是指仅由氢和碳组成并且包含6至19个碳原子，优选6 至10个碳原子的芳族单环或多环烃环系，其中该环系可以是部分或完 全饱和的。芳基包括，但不限于基团例如芴基、苯基和萘基。除非在 本说明书中另外具体陈述，否则术语"芳基"或前缀"芳-"(例如在"芳烷 基"中)意指包括任选被一个或多个取代基取代的芳基，所述的取代基 选自烷基、烯基、卣素、卣代烷基、卣代烯基、氰基、硝基、芳基、 芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳 烷基、-R15-OR"、 -R15-OC(0)-R" 、 -R15-N(R")2 、 -R15-C(0)R14 、 -R15-C(0)OR14 、 -R15-C(0)N(R14)2 、 -R15-N(R14)C(0)OR16 、 -R15-N(R14)C(0)R16 、 -R15-N(R")(S(0)tR16)(其中t为1至2)、 -R15-S(0)tOR16 (其中t为1至2)、 -R15-S(0)tR16 (其中t为0至2)和 -R"-S(0)tN(R")2(其中t为l至2),其中R"各自独立为氢、烷基、卤 代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、 杂芳基或杂芳烷基；R15各自独立为直接键或者直链或支链亚烷基或亚 烯基链；且R"各自为烷基、卣代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、 芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中上述取代 基各自未被取代。"芳烷基"是指式-RaRb的基团，其中Ra为如上所定义的烷基，并 且Rb为一个或多个如上所定义的芳基，例如节基、二苯基曱基等。芳 烷基的芳基部分可以如上对芳基所定义的任选被取代。芳烷基的烷基 可以如上对烷基所定义的任选被取代。"CVd2芳烷基"是指包含7至12个碳原子的如上所定义的芳烷 基。C7-C12芳烷基的芳基部分可以如上对芳基所定义的任选被取代。 C7-C12芳烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。"C13-C19芳烷基"是指如上所定义的芳烷基，其包含13至19个碳 原子。C13-C19芳烷基的芳基部分可以如上对芳基所定义的任选被取代。c13-c19芳烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。"芳烯基"是指式-ReRb的基团，其中Rc为如上所定义的烯基并且Rb为一个或多个如上所定义的芳基，其可以如上所述任选被取代。芳 烯基的芳基部分可以如上述对芳基所述任选被取代。芳烯基的烯基部 分可以如上对烯基所定义的任选被取代。"芳氧基"是指式-ORb的基团，其中Rb为如上所定义的芳基。芳 氧基的芳基部分可以如上所定义的任选被取代。"芳基-CrC6烷基"是指式-Rh-Ri的基团，其中Rh为具有1至6 个碳的非支化烷基并且Ri为连接至烷基的末端碳的芳基。"环烷基"是指仅由碳和氢组成的稳定非芳族单环或双环烃基，它 具有3至15个碳原子，优选具有3至12个碳原子并且为饱和或不饱 和的且通过单键与分子的剩余部分连接，例如环丙基、环丁基、环戊 基、环己基、十氢萘基等。除非在本说明书中另外具体陈述，否则术 语"环烷基"意指包括任选被一个或多个取代基取代的环烷基，所述的 取代基选自烷基、烯基、卣素、卣代烷基、囟代烯基、氰基、硝基、 芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、 杂芳烷基、-R15-OR"、 -R15-OC(0)-R14、 -R15-N(R")2、 -R15-C(0)R14、 -R15-C(0)OR" 、 -R15-C(0)N(R")2 、 -R15-N(R14)C(0)OR16 、 -R15-N(R")C(0)R16 、 -R15-N(R")(S(0)tR16)(其中t为1至2)、 -R"-S(0)tOR"(其中t为1至2)、 -1115-8(0)316(其中t为0至2)和 -1115-8(0)^(1114)2(其中t为1至2)，其中R"各自独立为氢、烷基、卤 代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、 杂芳基或杂芳烷基;R"各自独立为直接键或者直链或支链亚烷基或亚 烯基链；且R"各自为烷基、卣代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、 芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，并且其中上述取代基各自未被取代。"CVC6环烷基"是指具有3至6个碳原子的如上所定义的环烷基。 C3-C6环烷基可以如上对环烷基所定义的任选被取代。"CVd2环烷基，，是指具有3至12个碳原子的如上所定义的环烷
基。C3-Cn环烷基可以如上对环烷基所定义的任选被取代。
"环烷基烷基"是指式-RaRd的基团，其中Ra为如上所定义的烷基 并且Rd为如上所定义的环烷基。环烷基的环烷基部分可以如上对环烷 基所定义的任选被取代。环烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的 任选被取代。
"CVd2环烷基烷基"是指具有4至12个碳原子的如上所定义的 环烷基烷基。C4-C12环烷基烷基可以如上对环烷基烷基所定义的任选 被取代。
"卤素"是指溴、氯、氟或碘。
"卣代烷基"是指如上所定义的烷基，它如上所定义被一个或多个 卤素基团取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、 l-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、l-溴甲基-2-溴乙基等。卤代烷基 的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。
"卣代烯基，，是指如上所定义的烯基，它如上所定义任选被一个或 多个卤素基团取代，例如2-溴乙烯基、3-溴丙-l-烯基等。卤代烯基的 烯基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。
"杂环基，，是指由碳原子和1至5个选自氮、氧和硫的杂原子组成 的稳定3-至18-元非芳族环基团。就本发明的目的而言，杂环基可以 为单环、双环、三环或四环环系，它可以包括稠合或桥连的环系；并 且杂环基上的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被季 铵化；并且杂环基可以部分或完全饱和。这类杂环基的实例包括，但 不限于二氧戊环基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷 基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代吡唤 基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、 4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷 基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和l，l-二氧代-硫代吗啉基。除非在本说明书中另外具体陈述，否则术语"杂 环基"意指包括任选被一个或多个取代基取代的如上所定义的杂环基， 所述的取代基选自烷基、烯基、卣素、卣代烷基、由代烯基、氰基、 氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R"-OR14、 -R15-OC(0)-R"、 -R15-N(R14)2 、 -R15-C(0)R14 、画R"-C(0)OR14 、 -R15-C(0)N(R")2 、 -R15N(R")C(0)OR16 、 -R15-N(R")C(0)R16 、 -1115-1^(1114)(8(0)^16)(其 中t为1至2)、 -R15-S(0)tOR16 (其中t为1至2)、 -R15-S(0)tR16 (其中 t为0至2)和-R"-S(0)tN(R")2(其中t为1至2)，其中R"各自独立为 氢、烷基、烯基、卣代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基；R"各自独立为直接键或者 直链或支链亚烷基或亚烯基链；且R"各自为烷基、烯基、卣代烷基、 环烷基、环烷基垸基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基 或杂芳烷基，且其中上述取代基各自未被取代。"CVd2杂环基，，是指具有3至12个碳的如上所定义的杂环基。 C3-C12杂环基可以如上对杂环基所定义的任选被取代。"杂环基烷基"是指式-RaRe的基团，其中Ra为如上所定义的烷基 并且Re为如上所定义的杂环基，并且如果杂环基为含氮的杂环基，那么该杂环基可以连接氮原子上的烷基。杂环基烷基的烷基部分可以如 上对烷基所定义的任选被取代。杂环基烷基的杂环基部分可以如上对 杂环基所定义的任选被取代。"<:3-<:12杂环基烷基，，是指具有3至12个碳的如上所定义的杂环 基烷基。c3-c12杂环基烷基可以如上对杂环基烷基所定义的任选被取代。"杂芳基"是指由碳原子和1至5个选自氮、氧和硫的杂原子组成 的5-至18-元芳族环基。就本发明的目的而言，杂芳基可以为单环、 双环、三环或四环环系，它可以包括稠合或桥连的环系；并且杂芳基 上的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被季铵化。实 例包括，但不限于吖庚因基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯 并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二 氧杂环戊烯基、苯并二喁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋 喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并三唑基、苯并[4,6
咪唑并[l，2-a吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋 喃酮基、异蓉唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢-引咮 基、异二氢吲哚基、吲嗪基、异喁唑基、萘啶基、鳴二唑基、2-氧代 吖庚因基、喁唑基、环氧乙烷基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩喁溱基、酞 嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡唤基、嘧咬基、 哒溱基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑 基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。除非在本说明书 中另外具体陈述，否则术语"杂芳基"意指包括任选被一个或多个取代 基取代的如上所定义的杂芳基，所述的取代基选自烷基、烯基、囟素、 卤代烷基、卣代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环 烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R15-OR14、 -R15-OC(0)-R14 、 -R15-N(R14)2 、 -R15-C(0)R14 、 -R15-C(0)OR14 、 -R15-C(0)N(R14)2 、 -R15-N(R")C(0)OR16 、 -R15-N(R")C(0)R16 、 -1115->}(1114)(8(0)11116)(其中t为1至2)、 -R15-S(0)tOR16 (其中t为1至 2)、 -R15-S(0)tR16 (其中t为0至2)和-R"-S(0)tN(R14)2 (其中t为1至 2),其中R"各自独立为氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷 基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基； R"各自独立为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链；且R"各自 为烷基、烯基、卣代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂 环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且其中上述取代基各自未被 取代。"d-Cu杂芳基，，是指具有1至12个碳原子的如上所定义的杂芳基。Q-d2杂芳基可以如上对杂芳基所定义的任选被取代。"Q-d2杂芳基，，是指具有5至12个碳原子的如上所定义的杂芳 基。C5-C12杂芳基可以如上对杂芳基所定义的任选被取代。"杂芳烷基，，是指式-RaRf基团，其中Ra为如上所定义的烷基并且Rf为如上所定义的杂芳基。杂芳烷基的杂芳基部分可以如上对杂芳基 所定义的任选被取代。杂芳烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的 任选被取代。"Q-d2杂芳烷基"是指具有3至12个碳原子的如上所定义的杂 芳烷基。C3-C12杂芳烷基可以如上对杂芳烷基所定义的任选被取代。"杂芳基环烷基，，是指式-RdRf的基团，其中Ra为如上所定义的环 烷基并且Rf为如上所定义的杂芳基。杂芳基环烷基的环烷基部分可以 如上对环烷基所定义的任选被取代。杂芳基环烷基的杂芳基部分可以 如上对杂芳基所定义的任选被取代。"杂芳基烯基"是指式-RbRf的基团，其中Rb为如上所定义的烯基 并且Rf为如上所定义的杂芳基。杂芳基烯基的杂芳基部分可以如上对 杂芳基所定义的任选被取代。杂芳基烯基的烯基部分可以如上对烯基 所定义的任选被取代。"羟烷基"是指式-Ra-OH的基团，其中Ra为如所定义的烷基。羟 基可以连接在烷基内的任意碳上的烷基上。羟坑基的烷基部分可以如 上对烷基所定义的任选被取代。"CVd2羟烷基"是指包含2至12个碳原子的如上所定义的羟烷 基。Crd2羟烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。"Q-d2羟烷基"是指包含3至12个碳原子的如上所定义的羟烷 基。CVd2羟烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。"CVd2羟烷基"是指包含7至12个碳原子的如上所定义的羟烷 基。CVd2羟烷基的烷基部分可以如上对烷基所定义的任选被取代。"羟烯基，，是指式-Rc-OH的基团，其中Rc为如上所定义的烯基。 羟基可以连接在烯基内任意碳上的烯基上。羟烯基的烯基部分可以如 上对烯基所定义的任选被取代。"Crd2羟烯基"是指包含2至12个碳原子的如上所定义的羟烯 基。<:2-<:12羟烯基的烯基部分可以如上对烯基所定义的任选被取代。"C3-d2羟烯基，，是指包含3至12个碳原子的如上所定义的羟烯 基。CVd2羟烯基的烯基部分可以如上对烯基所定义的任选被取代。"羟基-C广CV烷基，，是指式-Rh-OH的基团，其中Rh为具有l至6 个碳的非支化烷基并且羟基连接在末端碳上。"三卣代烷基，，是指如上所定义的烷基，它被如上所定义的三个卤
素基团取代，例如三氟甲基。三卣代烷基的烷基部分可以如上对烷基 所定义的任选被取代。"C厂C6三卣代烷基"是指具有1至6个碳原子的如上所定义的三 卤代烷基。d-C6三卣代烷基可以如上对三卣代烷基所定义的任选被 取代。"三卤代烷氧基"是指式-ORg的基团，其中Rg为如上所定义的三 卤代烷基。三卣代烷氧基的三卣代烷基部分可以如上对三面代烷基所 定义的任选被取代。"d-C6三卣代烷氧基"是指具有1至6个碳原子的如上所定义的 三囟代烷氧基。d-C6三闺代烷氧基可以如上述对三卣代烷氧基所定 义的任选被取代。"多环结构"是指由2至4个环组成的多环环系，其中所述的环独 立地选自如上所定义的环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。环烷基各自 可以如上对环烷基所定义的任选被取代。芳基各自可以如上对芳基所 定义的任选被取代。杂环基各自可以如上对杂环基所定义的任选被取 代。杂芳基各自可以如上对杂芳基所定义的任选被取代。所述的环可 以通过直接键与另一环连接或所述环的一部分或全部可以彼此稠合。 实例包括，但不限于被芳基取代的环烷基；被芳基取代的环烷基，所 述的芳基依次被另一芳基取代；等等。"前药"意味着表示可在生理条件下或通过溶剂分解作用转化成 本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语"前药"指的是本发明 化合物的代谢前体，它是药学上可接受的。当对有治疗需求的受试者 施用时，前药可以是无活性的，但它在体内转化成本发明的活性化合 物。前药通常在体内迅速转化生成本发明的母体化合物，例如通过血 液中的水解作用。前药化合物经常提供哺乳动物有机体内的溶解度、 组织相容性或緩释方面的优点(参见Bundgard, H.， Design of Prodrugs (1985)， pp. 7國9， 21-24 (Elsevier, Amsterdam)。有关前药的讨论提供在Higuchi， T.，爭入，"Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14 and inBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中， 它们二者都被全文引入作为本文的参考。术语"前药"也意味着包括任意共价键合的栽体，当该前药对哺乳 动物受试者给药时，它在体内释放本发明的活性化合物。可通过修饰 本发明化合物中存在的官能团来制备本发明化合物的前药，按照这样 的方式，即变体以常规操作裂解或在体内裂解成本发明的母体化合物。 前药包括其中羟基、氨基或巯基与任意基团相键合的本发明的化合物， 当本发明化合物的前药对哺乳动物受试者进行给药时，分别裂解形成 游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的例子包括但并不限于本发明 化合物中的醇或胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯 (盐)衍生物，等等。"稳定化合物，，和"稳定结构，，意指表示一个化合物从反应混合物 中分离时能足够稳定的存在，达到有用的纯度，配制成有效的治疗剂。"哺乳动物，，包括人和家畜，例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、 马和兔等。"任选的"或"任选地"意味着随后描述的情况事件可以或者可以 不发生，并且描述包括了所述事件或情况发生的例子以及不发生的例 子。例如，"任选取代的芳基，，意味着芳基基团可以或者可以不被取代， 描述包括了取代的芳基基团以及没有取代的芳基基团的情况。"药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，，包括但并不限于已经被 美国食品和药品监督管理局批准为可用于人或家畜的任何佐剂、栽体、 赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强 剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂 或乳化剂。"药学上可接受的盐，，包括酸加成盐和碱加成盐。 "药学上可接受的酸加成盐，，指的是保持游离碱的生物有效性和 性质的那些盐，它不是生物学上或者其它方面不受欢迎的，它与以下 酸一起形成无机酸例如但并不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷
酸等，以及有机酸例如但并不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海 藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙酰氨基苯甲酸、 樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、 环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-l，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺 酸、曱酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖 醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧-戊二酸、甘油磷酸、羟基乙酸、马尿酸、 异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、 甲磺酸、粘酸、萘-l，5-二磺酸、萘-2-磺酸、l-羟基-2-萘曱酸、烟酸、 油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、 水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、 对甲苯磺酸、三氟乙酸和十一碳烯酸等。"药学上可接受的碱加成盐，，指的是保持游离酸的生物有效性和 性质的那些盐，它不是生物学上或者其它方面不受欢迎的。这些盐是 从无机碱或有机碱与游离酸的加成制备的。衍生自无机碱的盐包括但 并不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐等。优选 的无机酸盐是铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但并不 限于伯、仲和叔胺，取代胺包括天然存在的取代胺、环胺，以及阳离 子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、 二乙醇胺、乙醇胺、二曱氨乙醇、2-二甲氨乙醇、2-二乙氨乙醇、二 环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺 (hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、N，N'-二苄基乙二胺、亚 乙基二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、三乙醇胺、緩血酸胺、 嘌呤、哌噪、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂等的盐。特别优选的有机 碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三曱胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。通常结晶法产生本发明化合物的溶剂化物。当用于本文中时，术 语"溶剂化物"指的是聚集体，它包含一个或多个本发明化合物的分子 和一个或多个溶剂分子。溶剂可以是水，在这种情况下，溶剂化物可 以是水合物。可替代地，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明化合物 可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合
物、三水合物和四水合物等，以及相应的溶剂化物形式。本发明化合 物可以是真正的溶剂化物，而在其它情况下，本发明化合物可只保留 外带的水或者是水加 一 些外带的溶剂的混合物。"药物组合物，，指的是本发明化合物和本领域通常可接受用于传 递生物活性化合物给哺乳动物例如人类的介质组成的制剂。该类介质 包括用于它的所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。"治疗有效量，，指的是当对哺乳动物优选人类给药时，足以有效治疗如下定义的哺乳动物优选人类中SCD-介导的疾病或病况的本发明 化合物的量。构成"治疗有效量"的本发明化合物的量，将根据化合物、 病况及其严重程度、待治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可以由本领 域的普通技术人员根据他自己的知识和本说明书公开的内容进行常规 地确定。本文所用的"治疗(treating)"或"治疗(treatment)"覆盖了治 疗患有目的疾病或障碍的哺乳动物，优选人的所述目的疾病或病况， 并且包括(i) 预防哺乳动物中所述疾病或病况发生，特别是，在该哺乳动物 易患所述病况，但尚未被诊断为患有该病况的时候；(ii) 抑制所述疾病或病况，即阻止其发展；或(iii) 緩解所述疾病或病况，即导致所述疾病或病况消退。 当用于本文中时，术语"疾病，，和"病况"可交换使用，或者区别在于特定的疾病或病况可能还没有已知的成因因素(以至于病因学还没 有被弄清楚)，因此，它仍然没有被看作是疾病，而只被看作是不良的 病况或综合征，其中，或多或少的一组特定症状已经被临床医生鉴定 出来了。本发明化合物或其药学上可接受的盐可包含一个或多个不对称 中心，因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式， 它们以绝对立体化学的方式可被定义为(/ )-或(5)-，或者对于氨基酸为 (D)-或(L)-。本发明意味着包括所有这些可能的异构体，以及它们的外 消旋形式和光学纯形式。用手性合成子或手性试剂可制备光学活性的(+)和(-)、(及)-和cy)-或(D)-和(L)-异构体，或者用常规技术例如使用手性柱的HPLC拆分。当本文描述的化合物包含烯属双键或其它几何不对称中心时，或者除非特别说明，它指的是化合物包括E和Z几何异构体。同样，所有的互变异构形式也包括在内。"立体异构体"指的是由相同的键键合但具有不同的三维结构的相同原子构成的化合物，它们是不可互换的。本发明关注各种立体异 构体及其混合物，包括"对映异构体"，它指的是两个立体异构体，它们的分子是另一个的不可叠加的镜像。"互变异构体"指的是质子从分子的一个原子移动到同一个分子的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。本文所用的化学命名方案和结构示意图使用并且依赖于如 Chemdraw 7.0.1版本(购自Cambridgesoft Corp., Cambridge, MA) 使用的化学命名特征。对于本文使用的复杂化学名称，将取代基在它 所连接的基团前命名。例如，环丙基乙基包含具有环丙基取代基的乙 基主链。在化学结构示意图中，所有的键均被鉴定，除了假定连接足够的氢原子以使化合价完整的一些碳原子以外。例如，如上在发明概述中所述的式(III)化合物，其中，x和y都是l; A是氧；W是画N(I^)C(0)-; R1、 R4、 R5、 R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 W和R"各是氢；W是2-环丙基乙基，且RS是2，5-二氯苯 基，也就是下式化合物<formula>formula see original document page 36</formula>在本文被命名为6-[4-(2，5-二氯苯曱酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺。本发明化合物的某些基因在本文中被描写成本发明化合物的两部分之间的键。例如在下式(I)中w例如被描述成是-n(r^c(o)-、 -(:(0)1\(1^)-或-1\(议1)(:(0)]\(111)画； 且v被描述成-c(o)-、 -<:(8)-或-<:(1^())-。该描述意味着描述了如下与R2基团相连的W基团 R2-N(R1)(^0)- 、 R2-C(0)N(R1)-或 R2-N(Ri)C(0)N(R1)^且意味着描述了如下与R3基团相连的V基 团-C(O)-R3、-(:(议1())-议3或-(:(8)-1^。换句话说，从以上描述的式(I)看来，w和v键基团的描述意味着要从左读到右。本发明的实施方案在如上发明概述中所述的本发明的一个实施方案中， 一类式(n)的化合物涉及化合物，该化合物中x和y各自是1; W选 自画C(0)N(rV和-N(I^)C(0)國；每个rm虫立地选自氢或d画C6烷基； R2选自CVCu烷基、C3-d2烯基、CVd2羟烷基、Crd2烷氧烷基、CVd2羟烯基、Crd2环烷基、C4-d2环烷基烷基、d3-d9芳烷基、C3-C12杂环基烷基和C3-C12杂芳烷基；每个RM壬选被一个或多个取代 基取代，该取代基选自卣素、C广C3烷基、-OR11、 -C(O)OR11、 d-C6 三卣代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；Rs选自Od2烷基、C3誦Cu烯基、CVd2羟烷基、CVd2羟烯基、C3-C12 烷氧基、CVd2烷氧烷基、CVd2环烷基、Crd2环烷基烷基、C7-C12 芳烷基、CVd2杂环基、CVd2杂环基烷基、C5C12杂芳基和C3-Cu杂芳烷基；每个R3任选被一个或多个取代基取代，该取代基选自CrC6烷基、C广C6三卣代烷基、d-C6三卣代烷氧基、C广C6烷氧基、d-C6烷基磺酰基、卣素、氰基、硝基、羟基、-N(R12)2， -C(O)OR11， -S(0)2N(R12)2，环烷基、杂环基、芳基、 芳烷基、杂芳基和杂芳基环烷基；W和Rs各自独立地选自氢、氟、 氯、甲基、甲氧基和三氟曱基；并且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或d-C3烷基；每个R11独立地选自氩、 CVC6烷基、芳基或芳烷基；并且每个R"独立地选自氢或d-C6烷基。该类式(ii)化合物中， 一亚类化合物涉及化合物，该化合物中W 是-N(f^)C(0)-; W是氢；112是C4-C12环烷基烷基；1^3是(:3-<:12烷基 或CVd2烯基，各自任选被一个或多个卣素基团取代；R"和r5各自 是氩；并且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 W和R"各自是氢。该类式(ii)化合物的另一亚类涉及化合物，该化合物中W 是-N(i^)C(0)-; W是氢；R2是CVd2环烷基烷基；R3是Q-Cu环烷基，其任选被一个或多个选自羟基、d-C6三卣代烷基或d-C6烷基的取代基取代；R4和R5各自是氢；并且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、R9和R9a各自是氢。该类式(ii)化合物的另 一亚类涉及化合物，该化合物中w是-N(i^)C(0)-; RZ是Crd2环烷基烷基并且RS是C3-d2羟烷基，其 任选被一个或多个囟素基团取代；114和115各自是氢；并且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自是氬。该类式(ii)化合物的另 一亚类涉及化合物，该化合物中W 是-N(R"C(0)-; W是氢；R2是CVd2环烷基烷基；113是(:3-<:12烷氧 基；R4和R5各自是氢；并且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R>R9a 各自是氢。该类式(ii)化合物的另一亚类涉及化合物，该化合物中W 是-N(Ri)C(0)-; W是氢；R2是Crd2环烷基烷基；R3是CVd2芳烷 基，其任选被一个或多个独立地选自卣素或C厂C6三鹵代烷基的取代 基取代；W和R5各自是氢；并且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9 和R"各自是氢。该类式(ii)化合物的另 一亚类涉及化合物，该化合物中W是-N(Ri)C(0)-; W是氢；议2是<:4-<:12环烷基烷基；113是<:3-<:12杂环基或C5-C12杂芳基，各自任选被一个或多个独立地选自囟素、CVC6 烷基、d-C6三面代烷基或芳烷基的取代基取代；R4和RS各自是氢； 并且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和119!1各自是氢。在如上发明概述中所述的本发明的另一个实施方案中， 一类式(HI)化合物涉及化合物，该化合物中x和y各自是l; A是氧或硫；W 选自-<:(0)1\(111)-和^(议1)<:(0)-;每个R1独立地选自氢或d-C6烷基；R2选自d画Cu烷基、Q-d2烯基、C2-d2羟烷基、Crd2羟烯基、d-C6 烷氧基、CVd2烷氧烷基、C3-Cu环烷基、CVd2环烷基烷基、芳基、 CVd2芳烷基、C3-C12杂环基、CVd2杂环基烷基、C广Cu杂芳基和Cyd2杂芳烷基；每个RM壬选被一个或多个取代基取代，该取代基选 自卤素、氰基、氧代、硫代、CVC3烷基、-OR11、 -C(O)R11、 -OC(O)R11、誦C (O)OR11、 -C(0)N(R12)2、 -N(R12)2、 C广C6三卣代烷基、环烷基、杂环 基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；W是任选被一个或多个取代基取 代的苯基，该取代基选自囟素、氰基、硝基、羟基、CVC6烷基、d-C6 三卤代烷基、C广C6三卣代烷氧基、C广C6烷基磺酰 基、-N(R12)2、國OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N(R12)2、环烷基、杂环 基和杂芳基环烷基；R"和Rs各自独立地选自氢、氟、氯、曱基、曱 氧基和三氟曱基；R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和1^各自独立地 选自氬或d國C3烷基；R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、议9和11911各自独 立地选自氢或d-C3烷基；或W和R6a —起或R9和R"—起是氧代 基团，而剩下的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立地选 自氢或d-C3烷基；每个R"独立地选自氢、d-C6烷基、CVC6环烷 基、芳基或芳烷基，并且每个R"独立地选自氢或CVQ烷基。该类式(III)化合物中， 一亚类化合物涉及化合物，该化合物中x 和y各自是l; A是氧或石充；W是-N(I^)C(0)-; W是氢、甲基或乙基； W和Rs各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟曱基；并 且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 W和1193各自独立地选自氢或CVC3 烷基。该亚类式(III)化合物中， 一组化合物涉及化合物，该化合物中 RZ是Crd2环烷基烷基，其任选被一个或多个选自-OR11、 d-C3烷基 或芳基的取代基取代；W是任选被一个或多个取代基取代的苯基，该 取代基选自卣素、氰基、硝基、羟基、C广C6烷基、C广C6三卣代烷基、
C广C6三囟代烷氧基、C!-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)O R11、 -S(0)2N(R12)2和环烷基;每个R"独立地选自氬、d-C6烷基、 CVC6环烷基、芳基或芳烷基；并且每个RU独立地选自氢或C广C6烷 基。
该亚类式(III)化合物的另一组涉及化合物，该化合物中A是氧；
RZ是d-d2烷基或Crd2烯基，各自任选被一个或多个选自卣素、芳
氧基、-C(O)R11、 -OC(O)R11或-C(O)OR"的取代基取代；R3是任选 被一个或多个取代基取代的苯基，该取代基选自卣素、氰基、硝基、
羟基、C广C6烷基、d-C6三面代烷基、d-C6三g代烷氧基、d-C6烷
基磧酰基、-N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N(R12)2和环烷基； 每个R"独立地选自氢、d-Q烷基、QrC6环烷基、芳烷基或芳基(任 选被一个或多个卣素基团取代)；并且每个1112独立地选自氢或d-C6 烷基。
该亚类式(III)化合物的另一组涉及化合物，该化合物中A是氧； R"是Crd2羟烷基、Crd2羟烯基，各自任选被一个或多个卣素基团 取代；RS是任选被一个或多个取代基取代的苯基，该取代基选自面素、 氰基、硝基、羟基、C广C6烷基、C广Q三卣代烷基、C厂C6三面代烷 氧基、C广C6烷基磺酰基、-N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N (R力2和环烷基；每个R"独立地选自氢、d-C6烷基、CVC6环烷基、 芳烷基或芳基(任选被一个或多个卣素基团取代)；并且每个R"独立地 选自氢或d-C6烷基。
该亚类式(III)化合物的另一组涉及化合物，该化合物中A是氧； R2是C7-C12芳烷基，其中C7-C12芳烷基的芳基部分任选被一个或多个 独立地选自卣素、d-C3烷基、-OR11、 -C(O)OR11、 C广C6三卤代烷基、 环烷基和芳基的取代基取代，并且C7-C12芳烷基的烷基部分任选被一 个或多个独立地选自羟基、卣素、-0尺11和-0<:(0)1^1的取代基取代； W是任选被一个或多个取代基取代的苯基，该取代基选自卣素、氰基、
硝基、羟基、d-C6烷基、C广C6三卣代烷基、d-C6三卣代烷氧基、
C广C6烷基磺酰基、-N(R12)2、國OC(O)R11、画C(O)OR11、 -S(0)2N(R12)2
和环烷基；每个RU独立地选自氢、d-C6烷基、CrC6环烷基、芳烷 基或芳基(任选被一个或多个卣素基团取代)；并且每个R"独立地选自
氢或d-C6烷基。
该亚类式(III)化合物的另一组涉及化合物，该化合物中A是氧； W是d-C6烷氧基或CVd2烷氧基烷基，各自任选被一个或多个独立 地选自闺素或(:3-<:6环烷基的取代基取代；Rs是任选被一个或多个取 代基取代的苯基，该取代基选自囟素、氰基、硝基、羟基、d-C6烷
基、d-C6三卣代烷基、d-C6三囟代烷氧基、d-C6烷基磺酰
基、-N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N(R12)2和环烷基；每个 R"独立地选自氢、d-C6烷基、CVC6环烷基、芳烷基或芳基(任选被 一个或多个卣素基团取代)；并且每个R12独立地选自氢或d-C6烷基。 该亚类式(III)化合物的另一组涉及化合物，该化合物中A是氧； W是芳基，任选被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、 氰基、d-C3烷基、-OR11、 -C(O)R11、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -C(O)N
(R12)2、 d-C6三卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基
环烷基；Rs是苯基，其任选被d-C6三囟代烷基或Q-C6三S代烷氧 基取代；每个R"独立地选自氢、d-C6烷基、CVC6环烷基、芳烷基 或芳基(任选被一个或多个卣素基团取代)；并且每个R12独立地选自氢
或C广C6烷基。
该亚类式(III)化合物的另一组涉及化合物，该化合物中A是氧； !^是Crd2杂芳基，其任选被一个或多个取代基取代，该取代基选自 卤素、氰基、氧代、疏代 、d-C3 烷 基、-OR11、 -C(O)R11、画OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -C(0)N(R12)2和d-C6 三卣代烷基；W是苯基，其任选被d-C6三闺代烷基或d-C6三卤代 烷氧基取代；每个RU独立地选自氢、d-C6烷基、CVC6环烷基、芳 烷基或芳基(任选被一个或多个囟素基团取代)；并且每个R"独立地选
自氢或d-C6烷基。
该组式(III)化合物中， 一子集化合物涉及化合物，该化合物中 CVC12杂芳基选自吡啶基、嘌呤基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并
咪唑基、咪唑基、四唑基、三唑基、异嚙唑基、吡唑基、嘧咬基、蓬 二唑基、噢唑基和哒唤基。
该亚类式(III)化合物的另一组涉及化合物，该化合物中A是氧；
R"是C3-d2杂环基、CVd2杂环基烷基或Qrd2杂芳烷基，各自任 选被一个或多个选自卣素、氰基、氧代、硫代、d-C3烷 基、画OR11、 -C(O)R11、國OC(O)R11、画C(O)OR11、 -C(0)N(R12)2和d-C6 三卤代烷基的取代基取代；W是苯基，其任选被卣素、d-C6三卣代 烷基或d-C6三卣代烷氧基取代；每个R"独立地选自氢、d-C6烷基、 CVC6环烷基、芳烷基或芳基(任选被一个或多个卣素基团取代)；并且 每个R12独立地选自氩或d-C6烷基。
如上所述的该类式(III)化合物中，另一亚类式(III)化合物涉及化 合物，该化合物中x和y各自是1; A是氧；W是-C(0)N(R')-; R1 是氢、甲基或乙基；R"和Rs各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、曱 氧基和三氟甲基；并且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和1191>各自独 立地选自氩或CVQ 烷基。
该亚类化合物中， 一组式(III)化合物涉及化合物，该化合物中 W是Q-d2环烷基或Crd2环烷基烷基，各自任选被一个或多个选 自-OR11、 d-C3烷基、d-C6三卣代烷基或芳基的取代基取代；W是 任选被一个或多个取代基取代的苯基，该取代基选自卣素、d-C6三 卣代烷基和C广C6三卣代烷氧基；并且每个RU独立地选自氢、d-C6 烷基、CrC6环烷基、芳基或芳烷基。
该亚类式(III)化合物的另一组涉及化合物，该化合物中R2是
d-Cu烷基、Crd2烯基、d-C6烷氧基或C3-Cu烷氧基烷基，它们各
自任选被一个或多个取代基取代，该取代基选自卣素、氰基、氧代、 硫代、d-C3烷基、-OR11、 -C(O)R11、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -C(O)N (R12)2、 -N(R12)2、 d-C6三卣代烷基、环烷基和芳基；W是苯基，其任 选被囟素、d-C6三卣代烷基或d-C6三卣代烷氧基取代；每个RU独
立地选自氢、d-C6烷基、C;rC6环烷基、芳烷基或芳基(任选被一个或
多个卣素基团取代)；并且每个R12独立地选自氢或d-C6烷基。该亚类式(III)化合物的另一组涉及化合物，该化合物中议2是
CVd2芳烷基，其任选被一个或多个取代基取代，该取代基选自卣素、
氰基、氧代、硫代、d-C3烷基、-OR11、 -C(O)R11、 -OC(O)R11、 -C(O)O R11、 -C(0)N(R12)2、-乖12)2、 C广C6三卣代烷基、环烷基和芳基；R3 是苯基，其任选被卣素、d-C6三卣代烷基或d-C6三卣代烷氧基取代； 每个R"独立地选自氢、d-C6烷基、C3-C6环烷基、芳烷基或芳基(任 选被一个或多个囟素基团取代)；并且每个R"独立地选自氢或CVC6 烷基。
在如上发明概述中所述的本发明的另一个实施方案中，另一类式 (III)化合物涉及化合物，该化合物中x和y各自是1; A是氧；W 是-N(Ri)C(0)-; W是氢、甲基或乙基；R"是环丙乙基或是环丙甲基； Rs是任选被一个或多个取代基取代的苯基，该取代基选自氟、氯和三 氟曱基；R4和R5各自是氢；并且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 W和 R9a各自是氢。
在如上发明概述中所述的本发明的另一个实施方案中，另一类式 (III)化合物涉及化合物，该化合物中x和y各自是1; A是氧；W 是-N(I^)C(0)-; W是氢、曱基或乙基；R2是任选被-C(O)OR11取代的 Q-C6烷基；R"是任选被一个或多个取代基取代的苯基，该取代基选 自氟、氯和三氟甲基；W和R5各自是氢；R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 RSa、 W和R"各自是氢；并且R"是氢、甲基、乙基或l，l-二甲基乙 基。
在如上发明概述中所述的本发明的另一个实施方案中，另一类式 (III)化合物涉及化合物，该化合物中x和y各自是1; A是氧；W 是-N(R、C(0)-; W是氢、甲基或乙基；W是2-苯乙基或3-苯丙基， 其中该苯基任选被一个或多个独立地选自氯、氟或-OR11的取代基取 代；R"是任选被一个或多个取代基取代的苯基，该取代基选自氟、氯 和三氟甲基；R4和R5各自是氢；R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9 和R"各自是氢；并且RU是氢、甲基、乙基或l，l-二曱基乙基。
在如上发明概述中所述的本发明的另一个实施方案中，另一类式
(iii)化合物涉及化合物，该化合物中x和y各自是1; A是氧；W 是-C(0)N(R、； W是氢、甲基或乙基；W是环丙乙基、环丙曱基或 环戊乙基；113是任选被一个或多个取代基取代的苯基，该取代基选自 氟、氯和三氟甲基；W和Rs各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、曱 氧基和三氟甲基；并且r6、 r6a、 r7、 r7a、 r8、 r8a、 r9和R"各自是氢。
在如上发明概述中所述的本发明的另一个实施方案中，另一类式 (iii)化合物涉及化合物，该化合物中x和y各自是1; A是氧；W 是-C(0)N(R"-; W是氢、甲基或乙基；R2是d-C6烷基；R3是任选 被一个或多个取代基取代的苯基，该取代基选自氟、氯和三氟甲基； R4和RS各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、曱氧基和三氟甲基；并 且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和119!>各自是氩。
在如上发明概述中所述的本发明的另一个实施方案中，另一类式
(iii) 化合物涉及化合物，该化合物中x和y各自是1; A是氧；W 是-C(0)N(R、； W是氢、甲基或乙基；W是3-苯丙基；W是任选被 一个或多个取代基取代的苯基，该取代基选自氟、氯和三氟曱基；R4 和Rs各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；并且 R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自是氬。
在如上发明概述中所述的本发明的另一个实施方案中， 一类式
(iv) 的化合物涉及化合物，该化合物中x和y各自是l;每个W是氢
或C厂C6烷基；R2选自C3-d2烷基、C3-d2烯基、C3-d2羟烷基、C3-d2 羟烯基、Q-d2烷氧烷基、CVd2环烷基、C4-Cu环烷基烷基、C3-C12 杂环基、Crd2杂环基烷基、芳基、C7-Cn芳烷基、d-Cu杂芳基和
Crd2杂芳烷基；每个RM壬选被一个或多个取代基取代，该取代基选 自卣素、氧代、硫代、C广C3烷基、-OR11、 -C(O)OR11、 C广C6三卤代 烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和杂芳基环烷基；W选自C3-C12 烷基、CVd2烯基、CVCu羟烷基、C3-C12羟烯基、Q-d2烷氧基、 C3-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12 芳烷基、Q-d2杂环基、CVd2杂环基烷基、CVCu杂芳基和C3-C12
杂芳烷基；其中上面的Rs基团各自任选被一个或多个取代基取代，该
取代基选自CVQ烷基、d-C6三卣代烷基、CrC6三卣代烷氧基、d-C6 烷氧基、d-C6烷基磺酰基、卣素、氰基、硝基、羟 基、-N(R12)2、 -C(O)OR11、 -S(0)2N(R12)2、环烷基、杂环基、芳基、 杂芳基和杂芳基环烷基；W和RS各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、 曱氧基和三氟甲基；R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和1193各自独立 地选自氩或d-C3烷基；r6、 r6a、 r7、 r7a、 r8、 r8a、 r9和R"各自 独立地选自氢或d-C3烷基；或R6和R6a —起或R7和R7a —起是氧代 基团，而剩下的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自独立地选 自氢或C广C3烷基；或R6、 R6a、 R7和R7a之一与R8、 R8a、议9和R9a 之——起形成亚烷基桥，而剩下的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9 和R9a各自独立地选自氢或d-Q烷基；每个R11独立地选自氢、d-C6 烷基、CVC6烷基、芳基或芳烷基；并且每个R"独立地选自氢或d-C6 烷基。
该类式(IV)的化合物中， 一亚类化合物涉及化合物，该化合物中 R2是C3-C12环烷基或Crd2环烷基烷基，各自任选被一个或多个选 自-OR11、 d-C3烷基或芳基的取代基取代；W是任选被一个或多个取
代基取代的苯基，该取代基选自囟素、C广C6三囟代烷基和C广C6三卤 代烷氧基；并且每个R"独立地选自氢、CVC6烷基、C3-C6环烷基、
芳基或芳烷基。
该类式(IV)的化合物的另一亚类涉及化合物，该化合物中W是 C7-C12芳烷基，其任选被一个或多个取代基取代，该取代基选自卣
素、-01111或0:1-<:3烷基；te是任选被一个或多个取代基取代的苯基，
该取代基选自卣素、d-C6三卣代烷基和C广C6三卣代烷氧基；并且每
个R"独立地选自氢、d-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
该类式(IV)的化合物的另 一亚类涉及化合物，该化合物中R2是芳 基，其任选被一个或多个取代基取代，该取代基选自卣素、-OR"或 d-C3烷基；Rs是任选被一个或多个取代基取代的苯基，该取代基选 自卤素、C厂C6三卣代烷基和d-C6三卣代烷氧基；并且每个R"独立
地选自氢、d-C6烷基、CVC6环烷基、芳基或芳烷基。该类式(IV)的化合物的另一亚类涉及化合物，该化合物中W是 CVd2烷基、CVd2羟烷基或C3-Cu烷氧基烷基，各自任选被一个或多个选自卤素、-OR11或-C(O)OR11的取代基取代；R3是任选被一个 或多个取代基取代的苯基，该取代基选自卣素、d-C6三卣代烷基和 d-C6三卣代烷氧基；并且每个RH独立地选自氢、d-C6烷基、C3-C6 环烷基、芳基或芳烷基。在如上发明概述中所述的本发明的另一个实施方案中，另一类式 (IV)的化合物涉及化合物，该化合物中x和y各自是l;每个W是氩、 甲基或乙基；W是节基；Rs是任选被一个或多个取代基取代的苯基， 该取代基选自氟、氯和三氟甲基；R"和Rs各自独立地选自氢、氟、 氯、曱基、甲氧基和三氟甲基；并且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R9和R9a各自是氢。在如上发明概述中所述的本发明的另一个实施方案中，另一类式 (IV)的化合物涉及化合物，该化合物中x和y各自是l;每个W是氢、 甲基或乙基；W是戊基；W是任选被一个或多个取代基取代的苯基， 该取代基选自氟、氯和三氟甲基；R"和Rs各自独立地选自氢、氟、 氯、甲基、曱氧基和三氟曱基；并且R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、R9和R9a各自是氢。在如上发明概述中所述的本发明的另一个实施方案中， 一类式(Va)的化合物涉及化合物，该化合物中x和y各自独立地是1; W 是-N(I^)C(0)-;每个R1是氢或d-Q烷基；R2选自C7-C12烷基、C2-C12 烯基、C厂d2羟烷基、Crd2羟烯基、d-Cu烷氧基、CVd2烷氧烷基、C3-d2环烷基、CVd2环烷基烷基、d3-d9芳烷基、Crd2杂环基、C3-C12杂环基烷基、d-Cu杂芳基和C3-C12杂芳烷基；每个R2 任选被一个或多个取代基取代，该取代基选自卣素、氰基、氧代、硫 代、C广C3烷基、-OR11、 -C(O)R11、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、國C(O)N (R12)2、 -N(R12)2、 d-C6三囟代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基 和杂芳基环烷基；RS选自d-Cu烷基、Crd2烯基、Q-d2羟烷基、
C2-d2羟烯基、d-Cu烷氧基、Crd2烷氧烷基、CVd2环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷 基、Crd2杂芳基和CVd2杂芳烷基；每个R"壬选被一个或多个取代 基取代，该取代基选自卣素、氰基、硝基、鞋基、d-C6烷基、d-C6 三卤代烷基、d-C6三囟代烷氧基、CrC6烷基磺酰 基、-N(R12)2、國OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N(R12)2、环烷基、杂环基和杂芳基环烷基；W和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲 氧基、三氟曱基、氰基、硝基或-翠12)2; R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 !^和R"各自独立地选自氢或d-C3烷基；R"是氢或d-C3烷基；每 个R"独立地选自氢、C广C6烷基、CVC6环烷基、芳基或芳烷基；并 且每个R12独立地选自氢或d-C6烷基。该类式(Va)的化合物中， 一亚类化合物涉及化合物，该化合物中 R2是c3-c12环烷基或c4-c12环烷基烷基，各自任选被一个或多个选自 囟素、C厂C6三卣代烷基、-OR11、 d-C3烷基或芳基的取代基取代； W是任选被一个或多个取代基取代的苯基，该取代基选自卣素、氰基、硝基、轻基、c广C6烷基、c广C6三卤代烷基、c广C6三卤代烷氧基、d-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、 -OC(O)R11、 -C(O)OR11、 -S(0)2N(R12)2 和环烷基；每个RU独立地选自氢、d-C6烷基、CVC6环烷基、芳基 或芳烷基；并且每个R"独立地选自氢或d-C6烷基。在如上发明概述中所述的本发明的另一个实施方案中，一类式(Ia) 的化合物涉及化合物，该化合物中W是-N(R、C(0)-并且V 是-C^NH)画。另 一 类式(Ia)的化合物涉及化合物，该化合物中 W 是-翠"C(:NR")-。另 一 类式(Ia)的化合物涉及化合物，该化合物中 W是-n(r)c(-nr")n(rV或-n(f^)c(-s)n(r1)-。本文在下面列出的反应方案和实施例中公开了上述类、亚类和组的式(II)化合物、(III)、 (IV)、 (Va)和(Ia)的特殊实施方案。在一个实施方案中，本发明的方法涉及通过给予有效量的本发明
化合物，治疗和/或预防由硬脂酰-辅酶A去饱和酶(SCD)，尤其是由 人SCD(hSCD)介导的疾病，优选与血脂异常有关的疾病和脂质代谢的 障碍，尤其是与血浆脂质水平升高有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、 肥胖症、代谢综合征等。
本发明还涉及药物组合物，它含有本发明的化合物。在一个实施 方案中，本发明涉及包含本发明化合物的组合物，该化合物在药学上 可接受的载体中并且当给予动物，优选哺乳动物，最优选人患者时， 其含量足以调节甘油三酯水平或治疗与血脂异常有关的疾病和脂质代 谢的障碍。在该组合物的一个实施方案中，在给予本发明的所述化合 物之前，所述患者具有升高的脂质水平，例如升高的甘油三酯或胆固 醇，并且本发明的化合物以有效减少所述脂质水平的量存在。
本发明化合物的实用性和测试
本发明涉及化合物、药物组合物以及使用该化合物和药物组合物 治疗和/或预防由硬脂酰-辅酶A去饱和酶(SCD)、优选人SCD (hSCD) 介导的疾病，优选与血脂异常有关的疾病和脂质代谢的障碍，尤其是 与提高的血浆脂质水平有关的疾病，特别是心血管疾病、糖尿病、肥 胖症和代谢综合征等的方法，该方法通过给予有该治疗需求的患者施 用有效量的SCD-调节剂，特别是抑制剂。
一般而言，本发明提供了治疗发生与血脂异常有关的疾病和/或 脂质代谢障碍的患者或者保护患者避免发生与血脂异常有关的疾病和 /或脂质代谢障碍的方法，其中，动物尤其是人类的脂质水平超出了正 常范围(也就是异常的脂质水平，例如提高的血浆脂质水平)，特别是 水平高于正常水平，优选其中所述脂质是脂肪酸，例如游离或复合脂 肪酸、甘油三酯、磷脂或胆固醇，例如其中LDL-胆固醇水平是提高 的，或者HDL-胆固醇水平是降低的，或这些情况的任意组合，其中， 所述与脂质有关的病况或疾病是由SCD-介导的疾病或病况，该方法 包括给动物、例如哺乳动物，特别是人类患者施用治疗有效量的本发 明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其中，所述化合物调节SCD，优选人SCD1的活性。本发明化合物调节，优选抑制人SCD酶，尤其是人SCD1酶的活性。本发明化合物调节，尤其是抑制SCD的活性的一般值可以用下 列实施例33中描述的测定法来测定。可替代地，该化合物治疗障碍和 疾病的一般值可在证实化合物在治疗肥胖症、糖尿病或提高的甘油三 酯或胆固醇水平中的功效或改善葡萄糖耐量的行业标准动物模型中确 立。这样的模型包括Zucker肥胖/fl《fl大鼠(购自Harlan Sprague Dawley， Inc. (Indianapolis, Indiana)), 或者Zucker糖尿病月巴胖大鼠 (20卩/0101-)(购自Charles River实验室(Mont"al， Quebec))。本发明化合物是S-9去饱和酶抑制剂，并适用于治疗人类和其它 生物的疾病和障碍，包括3-9去饱和酶生物活性异常所导致的、或可 通过调节3-9去饱和酶生物活性而得到改善的那些所有人类疾病和障 碍。如本文中所定义的，由SCD-介导的疾病或病况包括但并不限于 以下疾病或病况或与它们有关的疾病或病况心血管疾病、血脂异常 (包括但并不限于甘油三酯、高甘油三酯血症、VLDL、 HDL、 LDL、 脂肪酸去饱和指数(例如本文中别处所定义的18:1/18:0脂肪酸的比例， 或其它脂肪酸)、胆固醇和总胆固醇的血清水平障碍、高胆固醇血症、 以及胆固醇紊乱(包括以有缺陷的逆胆固醇转运为特征的障碍)、家族 性复合高脂血症、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、心脏病、脑血管病(包 括但并不限于中风、缺血性发作和瞬时性缺血发作(TIA))、外周血管 病和局部缺血性视网膜病变。在优选的实施方案中，本发明化合物会 提高患者的HDL水平和/或降低甘油三酯水平和/或降低LDL或非 -HDL-胆固醇水平。SCD-介导的疾病或病况还包括代谢综合征(包括但并不限于血 脂异常、肥胖症和胰岛素抗性、高血压、微白蛋白血症、高尿酸血症 和血凝过快)、X综合征、糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐量异常、非 胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体 重障碍(包括但并不限于肥胖症、超重、恶病质和食欲缺乏)、体重减 轻、与体重指数和瘦素相关的疾病。在优选的实施方案中，本发明化 合物还用于治疗糖尿病和肥胖症。如在本文中所使用的，术语"代谢综合征，，是公知的临床术语，用 于描述一种病况，该病况包括II型糖尿病、葡萄糖耐量异常、胰岛素抗性、高血压、肥胖症、增大的腹围、高甘油三酯血症、低HDL、高 尿酸血症、血凝过快和/或微白蛋白血症的组合。SCD-介导的疾病或病况还包括脂肪肝、肝脂肪变性、肝炎、非 酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、 妊娠脂肪肝、药物诱导的肝炎、红细胞肝性原吟啉症、铁超负荷病、 遗传性血色素病、肝纤维化、肝硬化、肝肿瘤及与它们相关的病况。SCD-介导的疾病或病况还包括但并不限于以下疾病或病况或与 它们有关的疾病或病况，原发性高甘油三酯血症，或继发于其它障碍 或疾病的高甘油三酯血症，例如高脂蛋白血症，家族性组织细胞性网 状细胞增多症，脂蛋白脂酶缺乏和栽脂蛋白缺乏(例如ApoCII缺乏或 ApoE缺乏)等，或未知或未明确病因学的高甘油三酯血症。SCD-介导的疾病或病况还包括多不饱和脂肪酸(PUFA)障碍，或 皮肤障碍，包括但并不限于湿疹、痤疮、银屑病、瘢痕疙瘩瘢痕形成 或者预防与粘膜产物或分泌物，例如单不饱和脂肪酸和蜡酯等有关的 疾病。SCD-介导的疾病或病况还包括炎症、窦炎、哞喘、胰腺炎、骨 关节炎、类风湿性关节炎、囊性纤维化和月经前期综合征。SCD-介导的疾病或病况还包括但并不限于以下疾病或病况或与 它们有关的疾病或状况癌症、瘤形成、恶性肿瘤、转移瘤、肿瘤(良 性或恶性)、致癌作用和肝癌等。SCD-介导的疾病或病况还包括这样的病况，其中希望增加瘦的 身体物质或瘦肌肉物质，例如希望通过肌肉构建增强性能。肌病和脂 质肌病例如肉碱棕榈酰转移酶缺乏(CPT I或CPT II)也包括在本文中。 这种治疗适用于人类和畜牧业中，包括对牛、猪或鸟类家畜或任何其
它动物给药，以降低甘油三酯的产生和/或提供更瘦的肉产品和/或提 供更健康的动物。SCD-介导的疾病或病况还包括以下疾病或病况或与它们有关的 疾病或状况神经学疾病、精神障碍、多发性硬化症、眼病和免疫障 碍。SCD-介导的疾病或病况还包括以下疾病或病况或与它们有关的 疾病或状况病毒性疾病或感染，包括但并不限于所有的正链RNA 病毒、冠状病毒、SARS病毒、SARS-相关的冠状病毒、披膜病毒类、 细小核糖核酸病毒、柯萨奇病毒、黄热病病毒、黄病毒科、a病毒(披 膜病毒科)，包括风渗病毒、东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒、委内 瑞拉马脑炎病毒、辛德比斯病毒、塞姆利基森林病毒、基孔肯雅病毒、 奥尼翁-尼翁病毒、罗斯河病毒、马亚罗病毒、a病毒；星状病毒科， 包括星状病毒、人星状病毒；杯状病毒科，包括猪小疱瘆病毒、诺瓦 克病毒、杯状病毒、牛杯状病毒、猪杯状病毒、戊型肝炎；冠状病毒 科，包括冠状病毒、SARS病毒、禽传染性支气管炎病毒、牛冠状病 毒、犬冠状病毒、猫传染性腹膜炎病毒、人冠状病毒299E、人冠状病 毒OC43、鼠肝炎病毒、猪流行性腹泻病毒、猪血凝性脑脊髓炎病毒、 猪传染性胃肠炎病毒、大鼠冠状病毒、火鸡冠状病毒、兔冠状病毒、 皮蝇病毒、布雷达病毒；黄病毒科，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、 黄热病病毒、圣路易斯脑炎病毒、登革热组、庚型肝炎病毒、日本乙 型脑炎病毒、墨莱溪谷脑炎病毒、中欧蜱传脑炎病毒、远东蜱传脑炎 病毒、科萨努尔森林病毒、羊跳跃病病毒、波瓦桑病毒、鄂木斯克出 血热病毒、Kumilinge病毒、Absetarov anzalova hypr病毒、巴西脑 炎病毒、罗氏脑炎病毒、兰加特病毒、鼠疫病毒、牛病毒性腹泻、猪 瘋病毒、RioBravo组、Tyuleniy组、Ntaya组、马科恩德病毒组、摩 多克组；小核糖核酸病毒科，包括A型柯萨奇病毒、鼻病毒、曱型肝 炎病毒、脑炎心肌炎病毒、门戈病毒、脑心肌炎病毒、l型人脊髓灰 质炎病毒、B型柯萨奇病毒；马铃薯Y病毒科，包括马铃薯Y病毒、 黑麦草花叶病毒(Rymovirus)、大麦黄化花叶病毒(Bymovims )。
另外，它可以是由肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和人免疫缺陷症病毒(HIV)等引起的或与之相关的疾病或感染。可治疗的病毒感 染包括其中病毒釆用RNA中间物作为复制周期的一部分的那些病毒 感染(肝炎或HIV);另外，它可以是由RNA负链病毒例如流感病毒和 副流感病毒引起或与之相关的疾病或感染。在本说明书中经鉴定的化合物抑制各种脂肪酸的去饱和(例如硬 脂酰-辅酶A的C9-C10去饱和)，这是由6-9去饱和酶、例如硬脂酰-辅酶A去饱和酶1 (SCD1)完成的。这样，这些化合物抑制各种脂肪 酸及其下游代谢产物的形成。这可导致硬脂酰-辅酶A或棕榈酰-辅酶 A和各种脂肪酸的其它上游前体的累积；这可能导致引起脂肪酸代谢 的全面改变的负反馈环。任何这些后果可最终产生由这些化合物提供 的全部治疗益处。典型地，成功的SCD抑制治疗剂将满足下列标准的一些或全部。 口服利用度应为或大于20%。动物模型功效小于大约2 mg/Kg、 1 mg/Kg或0.5mg/Kg，目标人类剂量是50-250 mg/70 Kg，尽管超出该 范围的剂量可能是可接受的。("mg/Kg"的意思是毫克化合物每千克被 给药的患者体重)。治疗指数(或中毒剂量与治疗剂量的比)应大于100。 效能(用ICs。值表示)应小于10 nM，优选小于1 nM，最优选低于50 nM。 IC5Q ("抑制浓度-50。/。，，)是在SCD生物活性测定法中，在特定的 时间期限内，达到SCD活性的50%抑制所需的化合物的量的量度。 任何测定SCD酶、优选小鼠或人SCD酶活性的方法可用于测定适用 于本发明方法的化合物抑制所述SCD活性的活性。本发明化合物在 15分钟微粒体测定法中显示IC5o优选小于10 nM、小于5nM、小于 2.5 nM、小于ljiM、小于750 nM、小于500 nM、小于250 nM、小 于100nM、小于50nM,最优选小于20nM。本发明化合物可表现出 可逆的抑制作用(也就是竟争性抑制)，优选不抑制其它铁结合蛋白。 需要的剂量应优选不多于一天大约一次或两次或在进餐时间。使用Brownlie等人，上文中描述的SCD酶和微粒体测定方法， 容易完成作为SCD抑制剂的本发明化合物的鉴定。当在该试验中进行
测定时，本发明化合物在测试化合物的10 iM浓度下具有小于50%的 剩余SCD活性，优选在测试化合物的10 jiM浓度下具有小于40%的 剩余SCD活性，更优选在测试化合物的10 jiM浓度下具有小于30% 的剩余SCD活性，甚至更优选在测试化合物的10 nM浓度下具有小 于20%的剩余SCD活性，从而证明本发明化合物是SCD活性的强效 抑制剂。这些结果为分析测试化合物和SCD之间的构效关系(SAR)提供 了基础。某些R基团趋向于提供更强效的抑制化合物。SAR分析是本 领域技术人员现在可用于鉴定用作治疗剂的优选的本发明化合物的实 施方案的工具之一。轻易地获得。、因此，另外，所述接触可在体内完成。在这:羊的一个;施方案中，步骤(a)中的所述接触是通过以下程序完成的给患有甘油 三酯(TG)-或极低密度脂蛋白(VLDL)-相关障碍的动物施用所述化学 物质，随后检测所述动物中血浆甘油三酯水平的改变，从而鉴定适用 于治疗甘油三酯(TG)-或极低密度脂蛋白(VLDL)-相关障碍的治疗剂。 在该实施方案中，动物可以是人，例如患有这样的障碍且需要治疗所 述障碍的人类患者。在该体内过程的特殊实施方案中，所述动物中SCD1活性的所 述改变是活性降低，优选其中所述SCD1调节剂不实质上抑制8-5去 饱和酶、5-6去饱和酶或脂肪酸合酶的生物活性。适用于化合物评价的模型系统可包括但并不限于使用肝微粒体， 例如来自维持以高碳水化合物膳食的小鼠，或者来自人类供体，包括 患有肥胖症的人。也可使用无限增殖化的细胞系，例如HepG2 (来自 人肝脏)、MCF-7 (来自人乳腺癌)和313-L1 (来自小鼠脂肪细胞)。原 代细胞系，例如小鼠原代肝细胞，也适用于测试本发明化合物。当使 用整个动物时，也可使用用作原代肝细胞源的小鼠，其中，小鼠已经 维持以高碳水化合物膳食以增加微粒体内的SCD活性和/或提高血浆 甘油三酯水平(也就是18:1/18:0比率)；可替代地，可以使用喂以普通 膳食的小鼠或具有正常甘油三酯水平的小鼠。采用为高甘油三酯血症 而设计的转基因小鼠的小鼠模型也可利用，小鼠表型组数据库也一样。兔和仓鼠也适用作动物模型，尤其是表达CETP (胆固醇脂转移蛋白) 的那些。测定本发明化合物体内功效的另一种合适方法是通过在施用化 合物以后，测量受试者的去饱和指数，来间接测量它们对SCD酶抑制 的影响。在本说明书中采用的"去饱和指数"指的是当从给定的组织样 品中测量时，产物对SCD酶的底物的比率。使用三个不同的方程式可 将它计算出来18:ln-9/18:0 (油酸比硬脂酸);16:ln-7/16:0 (棕榈油酸 比棕榈酸)；和/或16:ln-7 + 18:ln-7/16:0 (测量16:0去饱和作用的所有 反应产物与16:0底物)。去饱和指数主要在肝脏或血浆甘油三酯中测 量，但也可在多种组织的其它选定的脂质部分中测量。 一般来说，去 饱和指数是表征血浆脂质的工具。许多人类疾病和障碍是异常SCD1生物活性所导致的，可通过 使用本发明治疗剂调节SCD1生物活性来改善。抑制SCD表达也可影响膜磷脂的脂肪酸组成，以及甘油三酯和 胆固醇酯的产生或水平。磷脂的脂肪酸组成最终决定了膜的流动性， 而对甘油三酯和胆固醇酯组成的影响可以影响脂蛋白代谢和肥胖。在实现本发明方法的过程中，当然应理解的是，所提及的特定緩 冲液、介质、试剂、细胞和培养条件等并不意在限制，而应当看作是 包括了本领域一个普通技术人员在呈现讨论的特定上下文中将认为感 兴趣的或者有价值的所有的相关材料。例如，经常有可能将一种緩冲 体系或培养基换成另一种，而仍然达到类似(如果不完全一致的话)的 结果。本领域技术人员对这种系统和方法学将有足够的认识，以至于 不需过度的实验就能够作出这样的替换，在使用本文公开的方法和程 序中将最佳地服务于他们的目的。发明的药物组合物及给药本发明还涉及含本文中公开的本发明化合物的药物组合物。在一
个实施方案中，本发明涉及包含药学上可接受栽体中的本发明化合物 的组合物，该化合物的量为当给动物，优选哺乳动物，最优选人类患 者施用时，有效调节甘油三酯水平或有效治疗与血脂异常有关的疾病 和脂质代谢障碍的量。在该组合物的一个实施方案中，在施用所述的 本发明化合物以前，患者具有提高的脂质水平，例如提高的甘油三酯 或胆固醇水平，并且本发明化合物以有效降低所述脂质水平的量存在。本申请中适用的药物组合物还包含药学上可接受的载体(包括任 何适当的稀释剂或赋形剂)，其包括任何药用物质，该物质本身不会诱导 有害于接受组合物的个体的抗体的产生，可进行给药而没有过度毒性。 药学上可接受的栽体包括但并不限于液体，例如水、盐水、甘油和乙 醇等。药学上可接受的载体、稀释剂和其它赋形剂的详细论述提供在REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co" N.J.当前的版本)中。本领域技术人员知道如何确定用于治疗本申请所关注的疾病和 障碍的化合物的适当剂量。治疗剂量通常是通过基于从动物研究中得 到的初步证据而进行的人的剂量范围研究来确定的。剂量必须足以导 致需要的治疗益处，而不引起患者不希望的副作用。优选的动物剂量 范围是0.001 mg/Kg到IO，OOO mg/Kg，包括0.5 mg/Kg、 1.0 mg/Kg和 2.0mg/Kg，尽管超出该范围也可能是可以接受的。给药方案可以是一 天一次或两次，尽管更多或更少的给药次数也可能是令人满意的。本领域技术人员也熟悉确定给药方法(口服、静脉内、吸入、皮 下等)、剂型、适当的药物赋形剂及其它与将化合物传递对有传递需求 的受试者有关的事项。在本发明的可替代的用途中，本发明化合物可以作为示范药剂用 于体外或体内的比较研究，以发现也适用于治疗本文中公开的各种疾 病或保护不发生这些疾病的其它化合物。本发明化合物的制备应该理解在下面的描述中，只有在所述式的取代基和/或变量的
组合导致稳定的化合物的情况下，这类组合才是可允许的。本领域的技术人员还理解，在下面所述的方法中，中间化合物的 官能团可能需要用适合的保护基进行保护。这类官能团包括羟基、氨 基、巯基和羧酸。用于羟基的适合保护基包括三烷基曱硅烷基或二芳 基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷 基或三曱代曱硅烷基)、四氢吡喃基、千基等等。用于氨基、脒基和胍 基的适合保护基包括叔丁氧羰基、卡氧羰基等等。用于巯基的适合保护基包括-C(O)-R，，(其中R"是烷基、芳基或芳烷基)、对-甲氧千基、三 苯甲基等等。用于羧酸的适合保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯。可以按照本领域的技术人员熟知的和本文中描述的标准技术，添 加或除去保护基。Green ， T.W.和P.G.M. Wutz， /Vo,e"/ve iw 5yw//M/s(1999), 3rdEd., Wiley中详细描述了保护基的使用。保护基 也可以是聚合物树脂例如Wang树脂或2-氯三苯曱基-氯化物树脂。本领域的技术人员还理解，尽管本发明的这类被保护的衍生物本 身可能不具有药理学活性，但它们可被给予哺乳动物且因此在体内被 代谢形成具有药理学活性的本发明的化合物。因此可以将这类衍生物 描述为"前药"。本发明化合物的所有前药包括在本发明的范围内。下面的反应方案举例说明了制备本发明化合物的方法。应该理 解，本领域的技术人员将能够通过类似的方法或通过本领域的技术人 员已知的方法制备这些化合物。 一般说来，可以从多个来源例如Sigma Aldrich、 Lancaster Synthesis, Inc.、 Maybridge、 Matrix Scientific、 TCI和Fluorochem USA等获得起始组分，或者根据本领域的技术人 员已知的来源(参见，例如，Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,第5版(Wiley， December 2000))合成起 始组分，或者根据本发明中描述的制备起始组分。关于式(I)的化合物、式(Ia)的化合物和式(IV)的化合物，除非在 下面的说明中另有显示，否则x、 y、 W、 V、 R1、 Rla、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 R"和R93如上文在发明概述中所定义。应该理解，可以用与下文描述的那些类似的方法制备式(II)、式(III)、式(Va)和式(Vb)的化合物。另外，可以根据与优先权文件 PCT/US2004/024658 (通过参考将其全文并入本文)中描述的那些类 似的方法制备本发明的化合物。总的来说，可以按照反应方案1中描述的一般程序合成其中W 是-N(I^)C(0)-的本发明式(I)和式(Ia)的化合物。
反应方案1<formula>formula see original document page 58</formula>式(I)或式(la)可以购得或根据本领域的技术人员已知的方法或通过本文中描 述的方法制备如上反应方案的原料。总的来说，在如上反应方案中本
发明的化合物制备如下化合物101。按照本领域的技术人员已知的文献中的标准程序， 可以容易地将式(100)的羧酸转化为式(101)的酯。化合物102。将如上得到的式(101)的化合物和亚磷酰氯的混合物 小心地加热至回流2-8小时。然后冷却反应混合物并除去过量的亚磷 酰氯。然后将残余物倒入冰水中。通过过滤收集获得的沉淀物，用饱 和的NaHC03和水洗涤，然后干燥产生式(102)的化合物。化合物104。将式(102)的化合物(1当量)和式(103)的化合物(3当 量)在溶剂例如，但不限于，A^V-二曱基甲酰胺或乙腈中的混合物回流 1-4小时。然后真空除去溶剂。将残余物溶于溶剂例如，但不限于， 二氯甲烷或乙酸乙酯中。得到的溶液用水、盐水洗涤，然后用MgS04 干燥。真空浓缩有机相得到式(104)的化合物。化合物106。在0。C向式(104)的化合物(1当量)在溶剂例如，但不 限于，二氯曱烷、甲苯或THF中搅拌的溶液中添加式(105)的氯化物 或溴化物(l当量)在存在碱例如，但不限于，三乙胺或Hunigs碱的溶 液。在环境温度下搅拌得到的混合物6-18小时，然后用水猝灭。有机 相用水、盐水洗涤，用MgS04干燥，然后真空浓缩得到式(106)的产 物，通过色i普法或结晶将其进一步纯化。化合物107。将如上获得的式(106)化合物的溶液溶于适合的溶剂 中并在本领域的技术人员已知的标准条件下将该酯转化为羧酸，得到 式(107)的羧酸。式(I)或式(Ia)的化合物。向式(107)的化合物(1当量)在溶剂例如， 但不限于二氯甲烷、甲苯或THF中的溶液中添加碱例如，但不限于， 三乙胺或Hunigs碱(2.5当量)，接着添加偶联剂例如iV-(3-二甲氨基丙 基)-TV，-乙基碳二亚胺(l.l当量)。搅拌得到的混合物15分钟至1小时 并添加式(108)的胺(1.1当量)。搅拌混合物8-24小时，然后用水洗涤， 用MgS04干燥并真空浓缩。通过柱色谱法或从适合的溶剂中结晶纯 化，得到式(I)或式(Ia)的化合物。或者，可以按照反应方案2中描述的一般程序合成其中W
是-N(R"C(0)-的本发明式(I)或式(Ia)的化合物。反应方案2述的方法制备如上反应方案的原料。总的来说，在如上反应方案中本 发明的化合物制备如下化合物111。向式(109)的取代的6-氯哒嗪基-3-曱酸(1当量)在溶 剂例如，但不限于，二氯甲烷、甲苯或THF中的溶液中添加碱例如， 但不限于，三乙胺或Hunigs碱(2.5当量)，接着添加偶联剂例如iV-(3-二甲氨基丙基HV'-乙基碳二亚胺(l.l当量)。搅拌得到的混合物15分 钟至1小时并添加式(110)的胺(1.1当量)。搅拌混合物8-24小时，然
后用水洗涤，用MgS04干燥并真空浓缩。通过柱色镨法或从适合的溶 剂中结晶纯化，得到式(lll)的化合物。化合物113。将式(lll)的化合物(l当量)和式(112)的化合物(3当 量)在溶剂例如，但不限于，AUV-二曱基甲酰胺或乙腈中的混合物回流 1-4小时。然后真空除去溶剂。将残余物溶于溶剂例如但不限于二氯 曱烷或乙酸乙酯中。得到的溶液用水、盐水洗涤，然后用MgS04干燥。 真空浓缩有机相，得到式(113)的化合物。式(I)或式(Ia)的化合物。在0。C向式(113)的化合物(1当量)在溶剂 例如，但不限于，二氯甲烷、甲苯或THF中搅拌的溶液中添加式(114) 的氯化物或溴化物(l当量)在存在碱例如，但不限于，三乙胺或Hunigs 碱的溶液。在环境温度下搅拌得到的混合物6-18小时，然后用水猝灭。 有机相用水、盐水洗涤，用MgS04干燥，然后真空浓缩，得到式(I) 或式(Ia)的化合物，通过色谱法或结晶将其进一步纯化。或者，可以按照反应方案3中描述的一般程序合成其中W 是-C(0)N(R"-并且PG是氮保护基的本发明式(I)或式(Ia)的化合物。
可以购得或根据本领域的技术人员已知的方法或通过本文中描 述的方法制备如上反应方案的原料。总的来说，在如上反应方案中本发明的化合物制备如下化合物117。向式(115)的胺(1当量)在溶剂例如，但不限于，二 氯曱烷或曱苯中搅拌的溶液中添加式(116)的氯化物或溴化物(1当量)反应方案3<formula>formula see original document page 62</formula>
在溶剂例如，但不限于，二氯甲烷或甲苯中存在碱例如，但不限于，三乙胺或Hunigs碱的溶液。在环境温度下搅拌得到的混合物足够的时 间，然后用水猝灭。有机相用水、盐水洗涤，用MgS04干燥，然后真 空浓缩，得到式(117)的产物。化合物118。将如上获得的式(117)的化合物的溶液溶于适合的溶 剂中并且在标准脱保护条件例如水解或氢化下除去保护基PG，得到 式(118)的胺。化合物120。将式(119)的氯哒溱(1当量)和如上获得的式(118)的 胺(1.5当量)在适合溶剂中的混合物回流下加热4-24小时。向反应混 合物中添加碱性溶液例如NaOH溶液。用有才几溶剂例如二氯甲烷或乙 酸乙酯萃取水层。干燥合并的有机相，然后蒸发至干。通过柱色谱法 或结晶纯化粗化合物，得到式(120)的化合物。式(I)或式(Ia)的化合物。方法A。在0。C向式(120)的化合物(1当量)在溶剂例如，但不限 于，二氯曱烷，乙腈或甲苯中搅拌的溶液中添加式(1")的化合物(1当 量)在存在碱例如，但不限于，三乙胺或Hunigs碱(l当量)的溶液。在 环境温度下搅拌得到的混合物8 - 24小时，然后用水猝灭。有机相用 水、盐水洗涤，干燥，然后真空浓缩。通过柱色谱法或从适合的溶剂 中结晶进一步纯化，得到式(I)的化合物。方法B。向式(122)的羧酸(1当量)在溶剂例如，但不限于，二氯 曱烷、甲苯或THF中的溶液中添加碱例如，但不限于，三乙胺或Hunigs 碱(2.5当量)，接着添加偶联剂例如，但不限于，(3-二甲氨基丙基)乙 基碳二亚胺(l.l当量)。搅拌得到的混合物15分钟至1小时并添加式 (120)的胺(1.1当量)。在环境温度下搅拌混合物8-24小时，然后用水 洗涤，干燥并真空浓缩。通过柱色谱法或从适合的溶剂中结晶纯化， 得到式(I)的化合物。或者，可以按照反应方案4中描述的一般程序合成其中W 是-N(Ri)C(0)-并且V是-C(-NH)-的本发明式(Ia)的化合物。<formula>formula see original document page 64</formula>可以购得或根据本领域的技术人员已知的方法或通过本文中描 述的方法制备如上反应方案的原料。总的来说，在如上反应方案中本发明的化合物制备如下式(Ia)的化合物在降低的温度下，将在溶剂例如，但不限于， 苯或曱苯(l当量)中的路易斯酸例如，但不限于，三甲基铝添加到 (113)(1当量)在溶剂例如1，4-二噁烷中的溶液中。添加完成后，让反应 混合物温至环境温度,并且继续搅拌。然后添加式(125)的化合物(1.1当 量)并且将反应混合物加热至回流8-24小时，然后冷却至环境温度并 且倒入硅胶在氯仿中的浆液中。过滤并蒸发溶剂得到粗产物，通过结 晶或柱色谱法将其纯化。或者，可以按照反应方案5中描述的一般程序合成其中W 是-N(H)C(-NH)-的本发明式(Ia)的化合物。<formula>formula see original document page 65</formula>述的方法制备如上反应方案的原料。总的来说，在如上反应方案中本发明的化合物制备如下化合物127: 在氮气下，在120。C将(118)(1当量)、(126)(1当量)、 碱例如K2C03(2当量)、配体例如，但不限于，8-氢喹啉和CuI在溶剂 例如，但不限于，DMSO中的脱气混合物加热12-24小时。将反应混 合物冷却至环境温度并过滤。纯化后获得式(127)的化合物。化合物128:在氮气下，将(127)(1.2当量)、氰化物试剂例如，但 不限于，Zn(CN)2(l当量)、配体例如，但不限于，l，l'-双(二苯膦基) 二茂铁(DPPF)和钯催化剂例如，但不限于，Pd2dba3在溶剂混合物例 如，但不限于，DMF和7K中的脱气混合物加热至120。C持续12 - 24 小时。将反应混合物冷却至环境温度并过滤。纯化后获得式(128)的化 合物。式(Ia)的化合物在降低的温度下，将在溶剂例如苯或甲苯(l当 量)中的路易斯酸例如，但不限于，三甲基铝添加到(129)(1当量)在溶剂例如，但不限于，1，4-二嚙烷中的溶液中。添加完成后，让反应混 合物温至环境温度，并且继续搅拌。然后添加式(128)的化合物(1.1当量) 并将反应混合物加热至回流8至24小时，然后冷却至环境温度并且倒 入硅胶在氯仿中的浆液中。过滤并蒸发溶剂，得到式(Ia)的化合物， 为粗产物，通过结晶或柱色镨法将其纯化。或者，可以按照反应方案6中描述的一般程序，合成其中W 是-N(Ri)C(-NH)N(H)-或-N(I^)C(-S)N(H)-的本发明式(Ia)的化合物。反应方案6<formula>formula see original document page 66</formula> 可以购得或根据本领域的技术人员已知的方法或通过本文中描 述的方法，制备如上反应方案的原料。总的来说，在如上反应方案中本发明的化合物制备如下其中W是-N(R"C(-S)N(H)-的式(Ia)的化合物将式(120)的化 合物(l当量)，碱例如，但不限于，三乙胺(l当量)和异硫氰酸酯(130)(2 当量)在溶剂例如，但不限于，AyV-二甲基甲酰胺或iV-甲基-2-吡咯烷 酮中的混合物搅拌10-16小时。然后真空除去溶剂。将残余物溶于溶 剂例如，但不限于，二氯甲烷或乙酸乙酯。得到的溶液用水、盐水洗 涤，干燥，然后通过急骤色语法纯化，得到式(Ia)的化合物。其中W是-N(R')C^NH)N(H)-的式(Ia)的化合物将氧化汞和 氢氧化铵添加到其中W是-N(R^C(-S)N(H)-的式(Ia)的化合物在乙醇 中搅拌的溶液中，并且在环境温度下搅拌混合物8-24小时。用乙酸 乙酯稀释得到的混合物，并通过硅藻土垫过滤。然后干燥滤液，浓缩， 并通过急骤色谱法纯化，提供其中W是-N(R"C(-NH)N(H)-的式(Ia) 的化合物。或者，可以按照反应方案7中描述的一般程序，合成其中W 是-N(I^)CeNR")N(H)-的本发明式(I)的化合物。
反应方案7<formula>formula see original document page 68</formula>式(la)可以购得或根据本领域的技术人员已知的方法或通过本文中描 述的方法，制备如上反应方案的原料。总的来说，在如上反应方案中 本发明的化合物制备如下化合物132。将式(127)的化合物(1当量)和肼(5当量)在溶剂例如， 但不限于，iV，iV-二甲基甲酰胺或TV-曱基-2-吡咯烷酮或二噍烷中的混合 物加热至90。C持续5-16小时。然后真空除去溶剂。将残余物溶于溶 剂例如，但不限于，二氯甲烷或乙酸乙酯中。得到的溶液用水、盐水 洗涤，干燥，然后纯化，得到式132的化合物。化合物133。将式(132)的化合物和Fe(N03)3在溶剂例如，但不限 于，氯甲烷中的混合物回流5小时。用氯曱烷稀释混合物，得到的溶 液用水、盐水洗涤，干燥，然后纯化，得到式(133)的化合物。式(Ia)的化合物。在环境温度向式(133)的化合物(1当量)在溶剂例 如，但不限于，THF中的溶液中添加三苯基膦(1.2当量)。IO分钟后， 添加异氰酸酯化合物(135)(1.2当量)，并在70。C将溶液加热12-24小
时。添加胺(137)(2.0当量)，并且在70。C将混合物进一步加热1 - 4小 时。用乙酸乙酯稀释得到的混合物，并且用水、盐水洗涤得到的溶液， 用硫酸钠干燥，然后通过急骤色镨法纯化，得到其中W是 ■^R^C^NR^NfH)-的(Ia)式的化合物。或者，可以按照反应方案8中描述的一般程序合成其中W 是-N(I^)C(-N-CN)N(R1)-的本发明式(Ia)的化合物。反应方案8(139)EDCIR1R2NH (140)式(Ia)
可以购得或根据本领域的技术人员已知的方法或通过本文中描 述的方法，制备如上反应方案的原料。总的来说，在如上反应方案中本发明的化合物制备如下化合物139。将式120的化合物(l当量)、异硫氰酸氰(2当量)在 溶剂例如，但不限于，A^V-二甲基甲酰胺或iV-曱基-2-吡咯烷酮或THF 中的混合物加热至50-90。C持续5至16小时。然后真空除去溶剂。将 残余物溶于溶剂例如，但不限于，二氯曱烷或乙酸乙酯中。得到的溶 液用水、盐水洗涤，干燥，然后通过急骤色谦法纯化，得到式(139)的 化合物。式(Ia)的化合物。用EDCI(l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐 酸盐)(1.2当量)或其它偶联试剂处理化合物(139)(1当量)和氨基化合物 (140)(1.2当量)在7V，7V-二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中搅拌的溶 液，并且在环境温度搅拌混合物1-4小时。用乙酸乙酯稀释得到的混 合物，并且用水、盐水洗涤得到的溶液，用硫酸钠干燥，然后通过急 骤色谱法纯化，得到其中W是-N(Ri)C(-N-CN)N(RV的式(Ia)的化合 物。或者，可以按照反应方案9中描述的一般程序，合成本发明式(IV) 的化合物。
反应方案9式(iv)可以购得或根据本领域的技术人员已知的方法或通过本文中描 述的方法，制备如上反应方案的原料。总的来说，在如上反应方案中 本发明的化合物制备如下式(IV)的化合物方法C。向式(120)的化合物(1当量)在无水溶剂例如但不限于 DMF中搅拌的溶液中添加式(123)的异氰酸酯(3当量)，然后将混合物 加热至60 - 8(TC持续4 - 24小时。真空浓缩混合物。通过柱色i普法或 从适合的溶剂中结晶纯化粗产物，得到式(IV)的化合物。方法D。将式(120)的化合物(1当量)緩慢地添加到l，l，-羰基二咪 唑(1.5至2.5当量)在无水溶剂例如二氯甲烷中的水冷溶液中。然后将 温度升高至环境温度并且将反应混合物搅拌另外2 - 8小时。然后将式 (124)的胺(1当量)添加到反应混合物中，在环境温度在氮气气氛下将 其搅拌过夜。然后用饱和的碳酸氢钠和盐水溶液洗涤反应混合物，浓 缩并且通过急骤柱色镨法纯化，得到式(IV)的化合物。
尽管根据如上所述的一般技术，本领域的技术人员能够制备本发 明的化合物，但为方便起见在本说明书中的其它地方提供了关于本发 明化合物的合成技术的更具体的细节。再有，合成中使用的所有试剂 和反应条件是本领域的技术人员已知的并且可从普通商业来源得到。制备例12-环丙基乙胺的合成 在0 。C将浓硫酸(20.66 mL)滴加到氢化锂铝(764.4 mmol)在800 mL无水乙醚(40mL)中剧烈搅拌的悬浮液中持续至少2小时期间。将 反应混合物温至环境温度并且搅拌1小时，并且滴加环丙基乙腈(246.5 mmol)在100 mL无水乙醚中的溶液。将得到的混合物加热至回流2 小时，然后冷却至O 。C，用碎水小心地猝灭。添加350 mL水中的38 gNaOH溶液，并且从得到的氢氧化铝沉淀物中滗析有机层。用乙醚 (3 x 600 mL)充分洗涤沉淀物。合并所有乙醚萃取物，用无水 32804 干燥并蒸发掉溶剂，得到172.5 mmol的2-环丙基乙胺，为无色液体(bp ~ 100-108 。C)。收率70%。制备例2 6-氯哒嗪-3-甲酸的合成 向3-氯-6-曱基哒唤(155.6 mmol)在140 mL浓硫酸中机械搅拌的 溶液中，緩慢地添加细粉状重铬酸钾(55.40 g)，保持温度低于50 。C。 添加完成时，在50 。C继续搅拌另外4小时。然后冷却粘性的、深绿 色液体并小心地添加碎水。用乙酸乙酯(6 x 400 mL)萃取反应混合物。 合并乙酸乙酯萃取物，用无水Na2S04干燥。真空浓缩溶剂得到微红 色的6-氯哒溱-3-曱酸(106.6 mmol)。在没有进一步纯化的情况下将该 物质用于下一反应。收率69%。熔点145。C(分解)。NMR (300 MHz， DMSO-</6)513.1, 8.20， 8.05。制备例3
6-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺的合成 在氮气气氛下，在环境温度向6-氯哒溱-3-甲酸(15.8 mmol)在二 氯甲烷(95 mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(46.7 mmol)、 1-羟基苯并 三唑一水合物(23.7 mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(23.7 mmol)。搅拌得到的混合物15分钟并添加2-环丙基乙胺(20.2 mmol)。 在环境温度搅拌36小时后，用二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，然 后用水洗涤并用无水Na2S04干燥。真空除去溶剂。经由柱色镨法纯 化(己烷中的30%乙酸乙酯)，得到标题化合物(8.70 mmol)。收率55%。制备例46-氯哒嗪-3-曱酸(3-甲基丁基)酰胺的合成 在50-60 。C将6-氧代-l，6-二氢哒漆-3-甲酸一水合物(3.16g; 20.0 mmol)、 二甲基甲酰胺(0.5 mL)和亚硫酰氯(5-7 mL)在氯仿(70 mL)中 的混合物保持过夜。真空蒸发反应混合物至干。在环境温度将固体残 余物溶解在二氯甲烷(70 mL)中并滴加到3-甲基丁胺(30 mmol， 2.7 mL) 和三乙胺(5 mL)在二氯甲烷(150 mL)中的混合物中。搅拌混合物30分 钟，用10% HC1溶液，饱和的NaHC03和水依次洗涤，然后用MgS04 干燥。通过从醚己烷(5:l)(19.76mmol)中重结晶分离终化合物。收率 98%。制备例4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基](2-三氟甲基-苯基)曱酮的合成A. 在0。C向存在三乙胺(3 mL)的l-Boc-哌唤(1.96 g, 10.5 mmol) 在二氯甲烷(50 mL)中搅拌的溶液中添加二氯甲烷溶液形式的2-三氟 甲基苯甲酰氯(2.09 g， 10.0 mmol)。在环境温度搅拌得到的混合物18 小时，然后用水(25 mL)猝灭。用水、饱和的NaCl洗涤有机相，用 MgS04干燥，然后真空浓缩，得到暗黄色固体形式的期望的产物，在 没有进一步纯化的情况下将其用于下一步反应。B. 在环境温度搅拌如上获得的化合物(IO mmol)在50 mL的三
氟乙酸和二氯曱烷的l:4混合物中的溶液5小时。真空浓缩后，将残 余物溶于二氯甲烷(100mL)中并依次用1 NNaOH(10mL)，水、饱和 的NaCl洗涤，然后用MgS04干燥，过滤并在真空浓缩，得到浅黄色 油状的哌嗪-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮。通过向该化合物在10 mL 二 氯甲烷中的溶液中添加10 mL在醚中的2 N HC1和100 mL无水醚， 将该油转化成HC1盐。过滤形成的白色固体并干燥，得到HC1盐。C.在150。C加热3-氨基-6-氯哒唤(0.648 g， 5.00 mmol)和如上获 得的HC1盐(7.5 mmol)的混合物24小时。向反应混合物添加10 mL 的1 N NaOH和100 mL 二氯甲烷，并且用100 mL 二氯甲烷萃取水层 两次。用Na2S04干燥合并的有机相，蒸发至干。通过急骤色谱法纯 化粗化合物，得到黄色固体形式的标题化合物。制备例6(5-氟-2-三氟曱基苯基)哌嗪-l -基甲酮的合成A. 在0。C向1-千基哌"桊(4.65 g, 4.58 mL， 26.4隨ol)在二氯甲 烷(200 mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(4.65 g， 6.2 mL ， 36.0 mmol)，接着添加5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯(5.43 g， 3.63 mL， 23.9 mmol)。在环境温度搅拌反应溶液16小时，然后用二氯甲烷(100 mL) 稀释并且用水(3 x 100 mL)洗涤。真空除去溶剂后，获得粘性油状的产 物(9.81g，定量收率)，在没有进一步纯化的情况下将其用于下一步反 应。B. 将该粘性油稀释在甲醇(100 mL)中并且添加Pd/C(981 mg)。 在112下搅拌混合物16小时。过滤后，真空浓缩滤液得到6.98 g(94%) 的产物。制备例76-哌噢-1-基-哒漆-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺的合成 将哌漆(1.48 g， 17.2 mmol)和6-氯哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰 胺(1.29 g， 5.73 mmol)在乙腈(60 mL)中的混合物在回流下加热16小 时。冷却反应混合物后，用二氯甲烷(50 mL)稀释胶状物质，用水(2 x 20 mL)洗涤，用MgS04干燥。过滤后，真空浓缩滤液。通过柱色"^瞽法纯 化粗物质(用二氯甲烷(100%)洗脱，然后用曱醇二氯甲烷(1:9)洗脱)， 得到l.l8 g(75。/。)固体形式的产物。制备例8 2-氨基-l-环丙基乙醇的合成A. 在0。C向环丙烷甲醛(1.00g， 14.3mmol)和硝基甲烷(0.765 g, 14.3 mmol)在MeOH中搅拌的混合物中滴加NaOH(0.57 g)在水中的溶液。持续搅拌反应混合物1小时并且沉淀白色固体。然后将水醋酸 (0.807 mL)滴加到该混合物中。用醚(3 x 7 mL)萃取有才几层并且用 MgS04干燥，得到2-硝基-l-环丙基乙醇，在没有进一步纯化的情况下 将其用于下一步反应。B. 在回流下1小时内将如上获得的硝基化合物溶解在4 mL无 水醚中，然后滴加到氢化锂铝(0.997 g, 26.3 mmol)在无水醚(30 mL) 中搅拌的浆液中。再保持回流2小时，然后添加2-丙醇(9 mL)，接着 添加饱和的NaCl溶液(3 mL)。搅拌混合物另外20分钟，然后用2-丙醇:醚(1:3)的混合物萃取。除去溶剂后获得2-氨基-l-环丙基乙醇并 且在没有进一步纯化的情况下将其用于下一步反应。制备例96-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺的合成 向6-氯哒嚷-3-曱酸(375 mg， 2.37 mmol)在5 mL 二喁烷中的溶液 中添加亚石危酰氯(420 mg， 3.56mmo1)。将混合物回流4小时并且真空 除去溶剂。将在5mL二喁烷中的2-氨基-l-环丙基乙醇(479 mg， 4.73 mmol)添加到残余物中，并且接着添加三乙胺(0.2mL)。在环境温度搅 拌混合物过夜。将水添加到混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。分离有 机萃取物，用水和盐水洗涤；用Na2S04干燥。除去溶剂后通过柱色 谱法(用乙酸乙酉旨己烷(70:30)洗脱)纯化残余物，得到58 mg白色的
期望的化合物。制备例10哌嗪-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成A. 15分钟内将2-三氟甲基苯甲酰氯滴加到l-Boc-哌溱(0.100 mol)和三乙胺(0.12 mol)在二氯甲烷(250 mL)中的冷却的(O 。C)和搅拌 的溶液中。在环境温度搅拌得到的混合物6小时。然后将水(IOO mL) 添加到混合物中并且用二氯甲烷(2 x 100 mL)萃取水相，用水和盐水洗 涤合并的有机相；用Na2S04干燥，然后真空浓缩，得到定量收率的 产物。B. 将如上获得的4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10 mmol)在三氟乙酸和二氯曱烷的混合物(l:4，50 mL)中的溶液在环境温 度搅拌5小时。真空浓缩后，将残余物溶于二氯甲烷(IOO mL)并且依 次用饱和的碳酸氢钠、水和盐水洗涤；用无水Na2S04干燥并且浓缩 得到哌溱-l-基-(2-三氟甲基苯基)-甲酮，收率为97%。制备例116-哌溱-l-基哒唤-3-曱酸(3-甲基丁基)酰胺的合成 将6-氯哒溱-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺(2.52 g， 11.0 mmol)和哌嗪 (2.83 g， 32.8 mmol)在乙腈(30 mL)中的溶液加热至回流2小时。通过 蒸发除去溶剂，将残余物溶解在水(50 mL)中并用二氯甲烷(3 x 100 mL) 萃取。用无水Na2S04干燥有机萃取物，然后蒸发。将残余物通过硅 胶垫并且浓缩得到6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-甲酸(3-曱基丁基)酰胺(2.68 g, 88°/。收率)。MS (ES+)m/z 278 (M+l)。制备例126-哌唤-1-基哒溱-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺的合成 将6-氯哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺(7.8 g, 34 mmol)和派唤 (8.93 g， 103 mmol)在乙腈(100 mL)中的溶液加热至回流2小时。通过
蒸发除去溶剂并且将残余物溶解在水(100 mL)中。用二氯曱烷(5 x 100 mL)萃取水溶液并且用无水Na2S04干燥有机萃取物，通过硅胶垫过滤 并且浓缩得到6-哌唤-1-基哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺(8.2 g， 88%)。力NMR (300 MHz， CDC13)S 7.90-7.87， 6.89， 3.78-3.50， 3.12-2.90， 1.77-1.49， 0.83-0.60， 0.51-0.36, 0.15-0.01。制备例136-氯哒嗪-3-甲酸[2-(3-氟苯基)乙基]酰胺的合成 向6-氯哒溱-3-甲酸(0.31 g， 1.94mmol)在二氯甲烷(15.5 mL)中的 溶液中添加二异丙基乙胺(0.73 mL， 4.19 mmol)，接着添加1-羟基苯 并三唑一水合物(0.28 g， 2.1 mmol)和l-(3-二甲氨基)丙基-3-乙基碳二 亚胺(0.37 mL， 2.1 mmol)。搅拌得到的混合物15分钟，接着添加3-氟苯乙胺(0.28 mL, 2.1 mmol)。在环境温度搅拌27小时后，用二氯 甲烷(200 mL)稀释反应混合物，用水(4x25mL)洗涤，用 32804干燥 并真空浓缩。通过柱色谱法(用二氯曱烷乙酸乙酯(2:1)洗脱)纯化， 得到白色粉末形式的产物(0.205 g)。 ^匪R (400 MHz, CDC13)S 8.26, 8.12， 7.67， 7.28-7.23, 6.95-6.89, 3.80-3.75， 2.95。制备例14 (￡>2-三氟甲基环丙烷甲酸的合成A. 在氮气下25-30。C分次向碘化三曱基氧化锍(4.85 g， 22.0 mmol)在DMSO(20 mL)中搅拌的溶液中加入氢化钠在矿物油(0.88 g， 22 mmol)中的分散体。氢气逸出结束后(30分钟)，滴加4，4，4-三氟巴豆 酸乙酯(3.36 g， 3 mL， 20 mmol)在DMSO(IO mL)中的溶液，使得温 度不超过35 。C。在25-30 。C搅拌得到的混合物30分钟，然后在55-60 。C搅拌l小时。将混合物倒入150 mL氯化铵的水溶液(4 g)。将该溶 液用乙醚萃取并且将乙醚萃取物用Na2S04干燥并且浓缩得到粗产物。B. 向如上获得的粗产物的溶液中加入四氢呋喃(75 mL)、水(38 mL)和氢氧化锂(3.36 g， 80 mmol)。搅拌混合物并加热至S0。C持续5.5小时，然后蒸发以除去四氢呋喃。将水层用己烷(2x30mL)萃取，用 浓HC1酸化，然后用二氯曱烷(3xl00mL)萃取。用Na2S04干燥有机 层。除去溶剂得到2-三氟甲基环丙烷-曱酸(1.53g)。制备例15 6-氯哒溱-3-甲酸戊酰胺的合成 向含有二喁烷(5 mL)中的6-氯哒嚷-3-甲酸(375 mg， 2.37 mmol) 的烧瓶中添加亚硫酰氯(420 mg， 0.26 mL， 3.56 mmol)。在搅拌的同 时，在氮气下回流棕色混合物6小时。冷却至环境温度后，通过旋转 蒸发器除去溶剂。用二喁烷(5 mL)稀释胶状黑色物质并且在水-水浴中 冷却将得到的溶液。向该冷却的溶液中添加戊胺(410 mg， 0.55 mL， 4.74 mmol)。在氮气下环境温度将得到的黑色反应溶液搅拌16小时。 真空除去溶剂并且将残余物溶于二氯甲烷(25 mL)中。用水(2 x 10 mL) 洗涤溶液并且用MgS04干燥有机层，滤出固体并且浓缩，得到胶状物 质，用二氯曱烷洗脱，通过柱色谱法将其纯化，得到310 mg(57。/。)的 无色固体形式的产物。熔点98-101。C。
NMR (300 MHz， CDC13)3 8.28， 8.05， 7.68， 3.51， 1.69-1.63， 0.90。 MS (ES+)m/z 228 (M+l)。制备例16 3-环丙基丙胺的合成A. 将对曱苯磺酰氯(7.20 g， 37.8 mmol)添加到2-环丙基乙醇 (4.00 g， 46.4 mmol)在吡啶(10 mL)和二氯甲烷(60 mL)中的冷却(0。C) 溶液中。在环境温度搅拌反应混合物过夜，然后用醚(200 mL)稀释并 且依次用水、10% HC1、水和盐水洗涤，然后用无水Na2S04干燥。 除去溶剂后，获得甲苯-4-磺酸2-环丙基乙酯(8.1 g， 89%),并且在没 有进一步纯化的情况下将其用于下一步反应。B. 将甲苯-4-磺酸2-环丙基乙酯(8.1 g, 33.7mmo1)、氰化钠(5.0 g， 102mmol)和碘化四丁铵(0.5g)在DMF(30mL)中的混合物在90 。C 加热过夜。然后将反应混合物冷却至环境温度，用乙醚(200 mL)稀释，
用水和盐水洗涤，并且用无水Na2S04干燥。除去溶剂后，获得3-环 丙基丙腈(3.2g, 99%)。C.在0 。C将浓硫酸(2.73 mL)滴加到氢化锂铝(3.792 g， 99.43 mmol)在40 mL乙醚中剧烈搅拌的乙醚溶液中。然后将反应混合物温 至环境温度并且搅拌1小时。滴加3-环丙基丙腈(3.085 g， 32.47 mmol) 在乙醚(10mL)中的溶液。将得到的混合物在回流下加热2小时，然后 冷却至0 。C，随后用水緩慢猝灭。添加NaOH的溶液(2 g在18 mL 的H20中)并且从得到的氢氧化铝沉淀中滗析有机相，将其用乙醚(3 X 20mL)洗涤。合并所有乙醚部分，并且蒸发掉溶剂，获得3-环丙基丙 胺，为浅黄色液体(2.01 g, 62.5%)。制备例176-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)哒*-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺的合成 向6-氯哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺(0.57 g， 2.52 mmol)和 Bu4NBr(0.16 g， 0.50 mmol)在二噁烷(20 mL)中的溶液中添加1，8-二氮 杂二环[5.4.0十一-7-烯(DBU)(0.75 mL, 0.77 g， 5.04 mmol)。棕色反 应混合物在回流下加热16小时，然后冷却至环境温度。真空除去溶剂。 用乙酸乙酯(50 mL)稀释粗物质。用水(3 x 20 mL)洗涤溶液，用MgS04 干燥。过滤后，真空除去滤液的溶剂。分离产物，为棕色胶状物质(0.72 g, 74%)，在没有进一步的情况下将其用于下一步。制备例186-[l，4二氮杂环庚烷-l-基-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺的合成A. 在甲苯中将6-氯哒溱-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺(0.15 g， 0.665 mmol)、 [1，4I二氮杂环庚烷画l画甲酸叔丁酯(0.133 g, 0.665 mmol) 和三乙胺(0.093 mL， 0.665 mmol)的混合物加热至回流18小时。真空 除去溶剂，并且通过急骤柱色谱法纯化残余物，得到产物(0.226 g， 87%)，在没有进一步纯化的情况下将其用于下一步反应。B. 将如上获得的产物溶解在二氯甲烷/三氟乙酸的2:1混合物200680009708.7说明书第72/163页中，并且搅拌混合物15分钟。然后真空除去溶剂。用二氯甲烷稀释残 余物，并且将得到的溶液用10%氢氧化钠水溶液洗涤，干燥并且浓 缩，得到6-[l，4二氮杂环庚烷-l-基-哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺。制备例196-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丁基乙基)酰胺的合成A. 在0 。C向环丁烷曱醇(4.00g， 46.4mmol)在二氯甲烷(60mL) 中的溶液中添加吡啶(IO mL)，接着添加对甲苯磺酰氯(7.20 g， 37.8 mmol)。在环境温度搅拌反应混合物23小时，然后用乙醚(350 mL)稀 释，依次用水、P/。HC1水溶液、水和盐水洗涤。将有机层用Na2S04 干燥并且真空浓缩，得到产物(9.00g， 80.7%)。B. 向甲苯-4-磺酸环丁基甲酯(9.00 g， 37.5 mmol)在DMF(34 mL) 中的溶液中添加氰化钠(5.62 g， 114.6 mmol)和碘化四正丁铵(0.56 g， 1.41 mmol)。在90至95。C搅拌反应混合物6.5小时。冷却至环境温度 后，用乙醚(450 mL)稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。有冲几层用 Na2S04干燥并且在大气压下浓缩，得到产物(3.50 g)。C. 在0 。C将浓硫酸(1.71 mL， 32.6 mmol)滴加到氢化锂铝(2.47 g， 65.1 mmol)在65 mL乙醚中剧烈搅拌的溶液中。将反应混合物温至 环境温度并搅拌l小时，滴加环丁基乙腈(2 g, 21.03 mmol)在9 mL 乙醚中的溶液。在回流下加热得到的混合物3.5小时，然后在环境温 度下搅拌21小时。将反应混合物冷却到0 °C，并且用水(16 mL)緩慢 袢灭。添加氲氧化钠(7.85 g)在水(69 mL)中的溶液，并且从得到的氢 氧化铝沉淀物中滗析有机相，用三个50-mL部分的乙醚将其冲洗。合 并所有乙醚部分，并蒸发掉溶剂，留下2-环丁基乙胺，为无色液体(1.9 g， 91%)。D. 向100-mL圆底烧瓶中，添加6-氧代-l,6-二氢哒溱-3-甲酸一 水合物(0.64g， 3.6mmo1)、氯仿(14mL)、 二甲基甲酰胺(O.l mL)和亚 硫酰氯(1.2 mL)。在60。C搅拌反应混合物16小时。真空蒸发反应混合 物至干。在环境温度下将固体残佘物溶解在二氯甲烷(13 mL)中并滴加80 到环丁基乙胺(0.47 g， 4.74 mmol)a和三乙胺(0.8 mL)在二氯曱烷(25 mL)中的混合物中。搅拌1小时后，用二氯甲烷(IOO mL)稀释反应混 合物并且依次用10% HC1水溶液、饱和的NaHC03和水洗涤。有机 层用Na2S04干燥并且真空蒸发。通过柱色镨法(硅胶，己烷/EtOAc(2:1)) 纯化，得到白色粉末形式的产物(0.572 g， 59%)。力NMR(300 MHz， CDC13)S 8.25, 7.97， 7.65， 3.42， 2.36， 2.08， 1.91-1.59。制备例20 3-环丁基丙胺的合成A. 在0 。C氮气下将三曱基膦在甲苯(1 M， 60mL， 60 mmol)中 的溶液用曱苯(30 mL)和四氢呋喃(30 mL)稀释。然后在剧烈搅拌的同 时滴加碟乙腈(4.2 mL， 9.69 g， 58 mmol)，从而沉淀出无色固体。当 添加完成时，移开水浴并在环境温度持续搅拌51小时。过滤混合物， 用曱苯洗涤固体并且在减压下干燥。从乙腈(37.5mL)中重结晶，得到 无色晶体形式的化合物(9.89g，收率70%)。B. 向环丁烷甲醇(0.861 g, 10 mmol)和碘化(氰基甲基)-三甲基辚 (6.20 g， 25.5 mmol)的混合物中添加丙腈(20 mL)和二异丙基乙胺(5.5 mL， 32mmo1)，并且在97。C搅拌混合物48小时。添加水(l mL, 55.5 mmol),并且在97。C继续搅拌另外18小时。添加水(125 mL)和浓盐酸 (5mL， 60mmo1)，并且用二氯甲烷(3 x 100 mL)萃取混合物。用盐水 将合并的萃取物洗涤一次，用硫酸镁干燥，并且在大气压下浓缩以得到产物(1.09 g)。C. 在0。C将浓硫酸(3.15 mL, 60.05 mmol)滴加到氢化锂铝(4.35 g, 113.8 mmol)在114 mL乙醚中剧烈搅拌的溶液中。将反应混合物温 至环境温度并且搅拌1小时，滴加环丁基丙腈(1.09g, 10mmol)在15 mL乙醚中的溶液。将得到的混合物在回流下加热2小时，然后在环 境温度下搅拌48小时。将反应混合物冷却到0°C，并且用水(12 mL) 緩慢袢灭。添加氢氧化钠(5.89 g)在水(52 mL)中的溶液，并且从得到 的氢氧化铝沉淀物中滗析有机相，用三个50-mL部分的乙醚将其冲
洗。合并所有乙醚部分，并蒸发掉溶剂，留下0.36g(32。/。)的2-环丁基 丙胺，为无色液体。制备例216-哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸(2-环丁基乙基)酰胺的合成 向6-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丁基乙基)-酰胺(1.2 g， 5.00 mmol)在乙腈 (40mL)中的溶液中添加哌嚷(1.29g， 15.00 mmol)。将反应混合物加热 至回流过夜。蒸发混合物并且将固体残余物溶解在乙酸乙酯(100 mL) 和水(IOO mL)中。分离有机层并且用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取水层。 用Na2S04干燥合并的乙酸乙酯并且真空浓缩，得到黄色固体形式的 标题化合物(1.14g， 78.4%收率)。制备例22 2，2-(二曱基环丙基)甲胺的合成 在0 。C将氢化锂铝(7.77 g， 0.194 mmol)添加到2，2-二甲基环丙烷 甲酰胺(10.0g， 88.3 mmol)在THF(200 mL)中的溶液中。将反应混合 物加热至回流5小时，然后冷却至0。C，用水猝灭，并用乙醚萃取。 用无水Na2S04干燥合并的乙醚层并且稀释，以36%收率得到标题化 合物(3.2g)。 b.p. 94-96 。C。力醒R(300 MHz， CDC13)S 2.68-2.53， 1.13, 1.03， 1.00， 0.70-0.61, 0.38-0.34, -0.02- 0.05。制备例236-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌溱-1-基哒唤-3-甲酸的合成A. 向6-氧代-1，6-二氢哒溱-3-甲酸一水合物(5.00 g， 31.6 mmol) 的甲醇溶液中添加亚硫酰氯(0.36 mL， 0.59 g， 4.94 mmol)。在80。C将 反应混合物加热至回流16小时。将反应混合物冷却到环境温度后，产 物结晶。收集晶体并且用甲醇洗涤，浓缩母液并且再次结晶。分离的 产物总量为4.954 g(100。/。收率)。B. 将如上获得的6-羟基哒溱-3-甲酸甲酯和亚磷酰氯的混合物
小心地加热至回流温度并且在那保持2.5小时。然后冷却反应混合物 并且真空蒸发以除去过量的磷酰氯，然后将残余物倒入冰水中。通过 过滤收集沉淀物，用饱和的NaHC03和水洗涤，并且真空干燥，得到 黄色固体形式的产物(4.359 g， 79%收率)。C, 在存在K2CO3(10.14 g， 73.4 mmol)和械化四正丁铵(0.071g， 0.192 mmol)下，将如上获得的6-氯哒溱-3-甲酸甲酯(4.359 g， 25.3 mmol)在二噁烷(145 mL)中的溶液用l-(2-三氟甲基-苯曱酰基)哌唤盐 酸盐(7.80g， 26.5mmol)处理。将反应混合物加热至回流24小时并且 蒸发，以除去二嚙烷。通过柱色i普法纯化残余物，得到期望的产物 (8.666 g， 87%收率)。D. 向6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-l-基I哒溱-3-甲酸甲酯 (4.436 g， 11.25 mmol)在四氢呋喃(50 mL)和水(25 mL)中的溶液中添加 氯氧化锂一水合物(2.30 g， 54.81 mmol)。在0。C，将反应混合物在环 境温度搅拌23小时并且用浓盐酸(5.3 mL)将溶液的pH调节至 3。浓 缩混合物。将乙酸乙酯(IOO mL)添加到残余物中并且使产物沉淀。通 过过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤并且真空干燥，得到标题化合物 (3.60 g)。水层用乙酸乙酯萃取，用Na2S04干燥并且浓缩得到第二部 分的标题化合物(0.463 g)。产物的总量是4.063 g(95。/。收率)。制备例246-哌唤-l-基哒嗪-3-甲酸戊-4-烯基酰胺的合成A. 在0。C向4-戊烯-1-醇(4.8 mL, 4.00 g， 46.4 mmol)在二氯甲 烷(60 mL)中的溶液中添加吡啶(10 mL)，接着添加对曱苯磺酰氯(7.2 g, 37.8 mmol)。在环境温度搅拌反应混合物21小时。然后用乙醚(350 mL)稀释反应混合物，依次用水、1%HC1、水和盐水洗涤。用Na2S04 干燥有机层并且浓缩，以93%收率得到产物(8.48 g),在没有进一步 纯化的情况下将其用于下一步反应。B. 向如上获得的甲苯-4-磺酸戊-4-烯酯(3.42 g， 14.3 mmol)在 THF(55 mL)中的溶液中添加氢氧化铵(氨含量为28.0-30.0%)(100
mL， 1532.6 mmol)。在环境温度搅拌反应混合物5天。用乙醚萃取反 应混合物。合并的乙醚溶液用Na2S04干燥并且在大气压下在50。C蒸 馏，得到戊-4-烯胺的THF溶液，在没有进一步纯化的情况下将其用 于下一步反应。C. 将6-氧代-1，6-二氢哒溱-3-甲酸一水合物(1.60 g， 10.1 mmol)、 氯仿(36 mL)、 二曱基甲酰胺(0.25 mL)和亚硫酰氯(3.05 mL)添加到 100-mL圆底烧瓶中。在69'C搅拌反应混合物43小时，然后蒸发至干。 在环境温度将固体残余物溶解在二氯甲烷中并且将溶液滴加到如上制 备的THF中的戊-4-烯胺和三乙胺的混合物中。搅拌1小时后，用二 氯甲烷稀释反应混合物并且用10%HC1、饱和的NaHC03和水洗涤。 有机层用Na2S04千燥并且真空蒸发。通过柱色谱法纯化，得到白色 粉末形式的产物(1，08 g， 61.6%收率)。D. 向如上合成的6-氯哒嗪-3-甲酸戊-4-烯基酰胺(1.08 g， 4.79 mmol)在乙腈(39 mL)中的溶液中添加哌嗪(1.25 g, 14.5 mmol)。将反 应混合物加热至回流过夜(TLC显示反应完全)。蒸发混合物并且将固 体残余物溶解在乙酸乙酯(100 mL)和水(100 mL)的混合物中。分离有 机层并且用乙酸乙酯萃取水层。用Na2S04干燥合并的乙酸乙酯层并 且浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物(1.169g, 88.6%收率)。通过，但不限于下面的实施例，举例说明本发明化合物的合成。实施例14-甲基戊酸{6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)-哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺的合成向[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基I(2-三氟甲基-苯基)甲酮(0.226 g， 0.645 mmol)在四氢呋喃(10.0mL)中搅拌的溶液中添加4-甲基戊酸 (0.500 g， 4.30 mmol)，接着添加(3-二甲氨基丙基)-乙基碳二亚胺(l.O mL)。在环境温度搅拌混合物过夜。添加水并且用乙酸乙酯萃取混合 物。用Na2S04干燥合并的有机层，浓缩，并且将残余物再次溶解在小量的乙酸乙酯中。滤出通过滴加己烷沉淀的固体并且真空千燥，以24%收率得到白色固体形式的标题产物(0.070 g)。 NMR (300 MHz, CDC13)5 9.15, 8.36， 7.74， 7.63， 7.56， 7.36， 7.05， 4.03-3.98， 3.93-3.89， 3.69-3.62， 3.55-3.53， 3.33-3.31， 2.51， 1.63-1.61， 0.91。实施例1.14-苯基-7V-(6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌*-1-基1哒溱-3-基} 丁酰胺 按照实施例1的步骤，仅根据使用4-苯基丁酸替代4-甲基戊酸与 [4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟曱基苯基)甲酮反应所需进行变 化，获得白色粉末形式的标题化合物(9%收率)。JHNMR(300 MHz， CDC13)S9.13, 8.36， 7.74， 7.62， 7.56， 7.36， 7.28-7.25， 7.19-7.16， 7.05， 4.03-3.98， 3.93-3.88, 3.69-3.60， 3.54-3.52， 3.33-3.31， 2.70， 2.52, 2.06。实施例1.24-(4-甲氧基苯基)-A^6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-基}丁酰胺按照实施例1的步骤，仅根据使用4-(4-曱氧基苯基)丁酸替代4-甲基戊酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基(2-三氟甲基苯基)-甲酮反 应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(20"/。收率)。 NMR(300 MHz， CDC13)5 9.14， 8.29, 7.67， 7.55， 7.49， 7.30， 7.01， 6.98， 6.73， 3.95-3.91， 3.86-3.81, 3.70， 3.61-3.55， 3.48-3.45, 3.26-3.24， 2.57， 2.45， 1.96。实施例22-苄氧基-7V-(6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-l-基]-哒嗪-3-基)乙酰胺的合成向[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮(1.30 g， 3.7 mmol)在二氯曱烷(60 mL)中搅拌的溶液中添加二异丙基乙胺(1.5 g)，接着添加l-羟基苯并三唑一水合物(l.l g)和iV-(3-二甲氨基丙 基HV'-乙基碳二亚胺(2mL)。搅拌得到的混合物15分钟，然后添加千 氧基乙酸(1.2 mL)。搅拌2小时后，用10% HC1、 1 N NaOH和水洗 涤反应混合物，用无水Na2S04干燥并且真空浓缩，得到深黄色油状 的终酰胺，通过柱色镨法(二氯甲烷:MeOH-98:2)纯化该油，以89% 收率得到白色固体形式的1.64g纯的终化合物。1H NMR (300 MHz， CDC13)S9.12， 8.29， 7.72， 7.63-7.49， 7.35-7.33， 6.99， 4,65， 4.10， 4.05-3.83, 3.66-3.54， 3.33-3.29。 MS (ES+)m/z 500.2 (M+l)。实施例2.14-环己基-^-{6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌溱-1-基哒溱-3-基}丁酰胺 按照实施例2的步骤，仅根据使用4-环己基丁酸替代千氧基乙酸 与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基I(2-三氟曱基苯基)甲酮反应所需进行 变化，获得白色粉末形式的标题化合物(18°/。收率)。}H NMR (300 MHz, CDC13)6 9.04， 8.32， 7.68， 7.56， 7.49， 7.30， 7.04-7.00， 3.99-3.23， 2.40， 1.89-1.83， 1.69-0.84。实施例2.22-乙氧基-!\-{6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基1哒嗪-3-基}-乙酰胺 按照实施例2的步骤，仅根据使用乙氧基乙酸替代节氧基乙酸与 [4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行变 化，获得黄色固体形式的标题化合物(67%收率)。tHNMR(300 MHz， CDC13)3 9.18， 8.35， 7.75， 7.63, 7.56, 7.37， 7.04， 4.08， 4.04-3.88， 3.70-3.64， 3.60-3.58, 3.35-3.33， 1.31。 MS (ES+)m/z 438.4 (M+l)。实施例2.32-环丙基曱氧基-A^6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-l-基]-哒嗪-3_基}乙酰胺 按照实施例2的步骤，仅根据使用环丙基甲氧基乙酸替代爷氧基
乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基I(2-三氟曱基苯基)甲酮反应所需 进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(41%收率)。^NMR(300 MHz， CDC13)5 9.17, 8.32, 7.72， 7.61， 7.54, 7.35， 4.10， 4.01-3.88, 3.69-3.61， 3.57-3.55， 3.43， 3.33-3.30， 1.14-1.08， 0.61-0.57， 0.27-0.24。 MS (ES+)m/z 464.5 (M+l)。实施例2.42-(2-甲氧基乙氧基)-7^{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基-哒嗪-3-基}乙酰胺 按照实施例2的步骤，仅根据使用(2-曱氧基乙氧基)乙酸替代爷 氧基乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基](2-三氟甲基苯基)曱酮反应 所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(72%收率)。'HNMR (300 MHz， CDC13)5 9.53, 8.34， 7.74， 7.63, 7.56， 7.34， 7.02， 4.16， 4.04-3.89， 3.80-3.77， 3.69-3.65， 3.63-3.61， 3.59-3.56， 3.46， 3.34-3.32。 MS (ES+)m/z 468.3 (M+l)。实施例2.52，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪國1-基1哒嗪-3-基}酰胺按照实施例2的步骤，仅根据使用2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸替 代苄氧基乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)-甲 酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(48%收率)。& NMR(300 MHz, CDC13)5 8.77, 8.28， 7.72， 7.60， 7.53， 7.34， 6.99， 4.01-3.85， 3.63-3.60， 3.52-3.45， 3.31-3.27， 1.78-1.74， 1.28， 1.20。 MS (ES+)m/z 476.3 (M+l)。实施例2.6环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}酰胺 按照实施例2的步骤，仅根据使用环丙烷羧酸替代千氧基乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基l(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行变 化，获得白色粉末形式的标题化合物(32%收率)。iHNMR(300MHz， CDC13)( 10.07， 8.40， 7,72， 7.61, 7.53， 7.34, 7.03， 4.02-3.82， 3.67-3.55， 3.49-3.46， 3.30-3.27, 2,09-2.01， 1.09-1.04, 0.88-0.82。 MS (ES+)m/z 420.2 (M+l)。
实施例2.71-三氟甲基环丙烷羧酸{6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-l-基歧唤-3-基}酰胺 按照实施例2的步骤，仅根据使用1-三氟甲基环丙烷羧酸替代千氧 基乙酸与[4-(6-M哒溱-3-基)派溱-l-基(2-三氟曱基苯基)-曱酮反应所需 进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(16%收率)。1H NMR (300 MHz， CDC13)( 8.62， 8.18， 7.74， 7.63， 7.56， 7.34, 7.01, 4.03-3.89， 3.71-3.62, 3.60-3.58， 3.34-3.32, 1.54-1.52， 1.39-1.36。 MS (ES+)m/z 487.9 (M+l)。
实施例2.8N-(6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-l-基l钛"秦-3-基)-2-(3，3，3-三氟丙氧基)乙酰胺 按照实施例2的步骤，仅根据使用(3，3，3-三氟丙氧基)乙酸替代苄氧 基乙酸与[4-(6-氨基哒"秦-3-基)哌嗪-1-基1(2-三氟甲基苯基)曱酮反应所需 进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(50%收率)。NMR (300 MHz, CDC13)S 9.03， 8.32， 7.75， 7.63， 7.56, 7.37， 7.03， 4.13， 4.03-3.98, 3.94-3.89， 3.84， 3.71-3.63， 3.60-3.58， 3.35-3.32, 2.56-2.48。 MS (ES+)m/z 506.5 (M+l)。
实施例2.93-甲氧基4-{6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-基}丙酰胺 按照实施例2的步骤，仅根据使用3-甲氧基丙酸替代千氧基乙酸
与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基(2-三氟甲基苯基)曱酮反应所需进行 变化，获得白色粉末形式的标题化合物(11%收率)。1H NMR (300 MHz， CDC13) 8 9.44， 8.31， 7.74, 7.63， 7.55， 7.36， 7.02， 4.02-3.98， 3.94-3.89， 3.73 ， 3.70-3.61 ， 3.57-3.54， 3.43 ， 3.33-3.31,2.73。 MS (ES+)m/z 438.1 (M+l)。实施例2.103-苯氧基-N-(6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丙酰胺 按照实施例2的步骤，仅根据使用3-苯氧基丙酸替代千氧基乙酸 与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟曱基苯基)曱酮反应所需进行 变化，获得白色粉末形式的标题化合物(52%收率)。NMR (300 MHz， CDC13)5 10.08， 8.40, 7.74, 7.61， 7.55， 7.34, 7.26-7.22， 7.05, 6.93， 6.88， 4.34， 4.01-3.96， 3.92-3.86， 3.68-3.60， 3.55-3.53, 3.29-3.27, 3.08。 MS (ES+)m/z 500.3 (M+l)。实施例2.113-(4-氟苯基)-1\-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}丙酰胺按照实施例2的步骤，仅根据使用3-(4-氟苯基)丙酸替代苄氧基 乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)曱酮反应所需 进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(58.5%收率)。NMR (300 MHz， CDC13)S 10.33, 8.40， 7.78， 7.67, 7.60， 7.36， 7.14， 7.08， 6.85， 3.90， 3.51， 3.20， 3.02， 2.92。 MS (ES+)m/z 502.7 (M+l)。实施例2.122-丁氧基-N-(6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-基}乙酰胺 按照实施例2的步骤，仅根据使用丁氧基乙酸替代爷氧基乙酸与 [4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟曱基苯基)曱酮反应所需进行变 化，获得白色粉末形式的标题化合物(40.8%收率)。NMR (300
MHz, CDC13)S9.19, 8.35， 7.72， 7.55， 7.33， 7.03， 4.05， 3.94， 3.60， 3,31， 1.64， 1.43， 0.93。 MS (ES+)m/z 465.6 (M+l)。实施例2.13氯化2-甲基-1-{6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌嗪-l-基]哒嗪-3-基氨曱酰基}丙铵 按照实施例2的步骤，仅根据使用2-氨基-3-曱基丁酸替代节氧 基乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基l(2-三氟甲基苯基)曱酮反应所 需进行变化，然后用HC1处理，获得白色粉末形式的标题化合物的 HC1盐(48%收率)。力醒R (300 MHz, DMSO画^)S 11.53， 8.50， 8.12， 7.84， 7.76, 7.68, 7.62， 7.54， 3.90， 3.36, 3.25， 2.20， 0.98。 MS CES+)m/z 451.2 (M+l)。实施例2.14 5國[1，2二硫杂环戊烷國3画基-戊酸{6画[4-(2誦 三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l -基1哒嗪-3-基}酰胺 按照实施例2的步骤，仅根据使用硫辛酸替代苄氧基乙酸与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行变化，获 得白色固体形式的标题化合物(收率8%)。 ，H NMR (300 MHz， CDC13)S 10.11, 8.37, 7.72， 7.61， 7.53， 7.35， 7.04， 4.08-3,84， 3.70-3.57， 3.56-3.46， 3.33-3.30， 3.17-3.02， 2.59， 2.39, 1.84， 1.78-1.56, 1.51-1.37。 13C匪R (300 MHz, CDC13): 172.52， 167.57, 157.94， 150.00, 134.42， 132.38， 129.45， 127.79, 127.29, 127.14， 126.93, 126.88, 126.82, 121.92, 116.27， 56.34， 46.47， 45.65， 45.33, 41.25， 40.26， 38.49， 37.05, 34.74, 28.85， 25.14。 MS (ES+)m/z 540.1 (M+l)。实施例2.152-(2-环丙基乙氧基)-W- (6- [4_(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基卜哒唤-3_基}乙酰胺
按照实施例2的步骤，仅根据使用5-(2-环丙基乙氧基)乙酸替代 千氧基乙酸与[4-(6-氨基哒唤-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)甲酮反 应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(0.056 g， 41%收 率)。iHNMR(300 MHz， CDC13)S9.15， 8.32， 7.73-7.7, 7.61-7.53， 7.35-7.33， 7.0， 4.07， 3.97-3.89, 3.64, 3.57-3.54， 3.32-3.29， 1.57-1.51， 0.85-0.75, 0.52-0.48, 0.09-0.07。 13C NMR (75 MHz, CDC13)S 168.8, 167.5， 158.3， 148.3， 134.4， 132.3， 129.3, 127.7, 127.5, 127.2， 127.1， 126.8, 126.7， 126.3， 125.4， 121.8， 120.9， 115.5, 72.2， 70.2， 46.4， 45.5， 45.1， 41.2， 34.5， 7.8， 4.2。 MS (ES+)m/z 478.3 (M+l)。实施例36-[4-(异噁唑-5-羰基)哌嗪-l-基哒嗪-3-曱酸(3-甲基丁基)酰胺的合成 在存在三乙胺(0.4 mL)下，在环境温度向6-哌嗪-l-基-哒嗪-3-甲 酸(3-曱基丁基)酰胺(277 mg， 1 mmol)在二氯曱烷(15 mL)中搅拌的溶 液中添加二氯甲烷溶液形式的异嚙唑-5-碳酰氯(1.0 mmol)。 1小时后， 蒸发混合物并且将残余物进行柱色谱法。分离固体形式的终产物 (0.107 g,收率29%)。力匪R(300 MHz, CDC13)5 8*34， 8.05， 7.83， 7.00，6.86， 3.90-3.84,3.51-3.45， 1.75-1.62,1.53-1.46， 0.92。MS (ES+)m/z 373.3 (M+l)。实施例3.16-14-(1-曱基-5-三氟甲基-1仏吡唑-4-羰基)哌嗪-l-基卜哒溱-3-甲酸(3-曱基丁基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用1-甲基-5-三氟甲基-1^吡唑-4-碳酰氯替代异噍唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-l-基-哒嗪-3-甲酸(3-曱基丁基) 酰胺反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(47%收率)。 iHNMR(300 MHz, CDC13)5 8.04， 7.82， 7.54， 6.99， 3.97， 3.90-3.54， 3.51-3.44, 1.75-1.62， 1.53-1.46， 0.92。 MS (ES+)m/z 454.3 (M+l)。
实施例3.26- [4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌嗪-1-基1哒溱-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用4-曱基哌溱-l-碳酰氯替代异噁 唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-l-基-哒嗪-3-甲酸(3-曱基丁基)酰胺反应所需进 行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(79%收率)。NMR (300 MHz, CDC13)5 8.01， 7.83， 6.96， 3.77-3.73， 3.51-3.44, 3.42-3.38， 3.36-3.33， 2.44-2.41， 2.31, 1.75-1,62， 1.48， 0.92。 MS (ES+)m/z 404.4 (M+l)。实施例3.36-(4-苯甲酰基哌溱-1-基)哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用苯甲酰氯替代异鳴唑-5-碳酰氯 与6-哌咦-l-基-哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需进行变化，获 得白色固体形式的标题化合物(92%收率)。，H NMR (300 MHz， CDC13)S 8.04, 7.97， 7.44, 6.98, 3.99-3.62， 3.55， 1.50, 0.80-0.66， 0.48-0.42， 0.11-0.06。 MS (ES+)m/z 380.2 (M+l)。实施例3.46-[4-(2-乙基丁酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用2-乙基丁酰氯替代异噍唑-5-碳酰氯与6-哌*-1-基-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需进行 变化，获得白色固体形式的标题化合物(71%收率)。NMR (300 MHz， CDC13)S8.07， 8.00， 7.00， 3.86-3.90， 3.76， 3.68， 3.57， 2.57， 1.70, 1.50-1.55， 0.90， 0.45, 0.10。 MS (ES+)m/z 374 (M+l)。实施例3.56-(4-环己烷羰基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用环己烷碳酰氯替代异噍唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)-酰胺反应所需进行
变化，获得白色固体形式的标题化合物(58%收率)。工H NMR (300 MHz, CDC13)S 8.06， 7.99， 6.99， 3.88， 3.79, 3.68， 3.56， 2.50， 1.67-1.84, 1.48-1.60， 1.24-1.34， 0.76, 0.47， 0.10。 MS (ES+)m/z 386 (M+l)。实施例3.66-[4-(2-三氟甲氧基苯曱酰基)哌,-1-基哒溱-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用2-三氟甲氧基苯甲酰氯替代异 噁唑-5-碳酰氯与6-哌唤-l-基-哒噢-3-曱酸(3-甲基丁基)酰胺反应所需 进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(83%收率)。iHNMR(400 MHz, CDC13)S 8.06， 7.85， 7.53-7.32， 7.01， 4.12-3.36， 1.75-1.66， 1.54-1.48， 0.98。 MS(ES+)m/z 466.2 (M+l)。实施例3.76-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用5-氯-2-三氟甲基苯甲酰氯替 代异噍唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-l-基-哒嗪-3-甲酸(3-曱基丁基)酰胺反应 所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(80%)。熔点148-151 。C。 iHNMR(400 MHz， CDC13)S8.06， 7.85， 7.67， 7.54-7.50， 7.35, 7.01， 4.05-3.34, 1.73-1.46， 0.98。 MS (ES+)m/z 484.3 (M+l)。实施例3.86-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用2-三氟甲基苯甲酰氯替代异噁 唑-5-碳酰氯与6-哌唤-1-基-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需 进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(92%)。熔点95-98 °C。 iHNMR(300 MHz， CDC13)S8.05， 7.96， 7.74, 7.65-7.52， 7.35， 6.99， 4.08-3.22， 1.55-1.46， 0.80-0.67， 0.48-0.42， 0.10-0.07。 13C NMR (75 MHz， CDC13)( 167.6， 162.9， 160.0, 145.4， 134.2， 132.3， 129.5， 127.2，127.1， 126,9， 121.8， 118.2， 112.5， 46.3, 44.5， 44.4， 41.2， 39.6， 34.5， 8.6, 4.2。 MS (ES+)m/z 448.2 (M+l)。实施例3.96-[4-(2-氯-5-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嚷-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用2-氯-5-氟苯甲酰氯替代异噁 唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需 进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(94%收率)。熔点194-196 。C。 iHNMR(300 MHz, CDC13)5 8.05, 7.96, 7.41-7.37， 7.11-7.03， 7.00, 4.07-3.34， 1.55-1.46， 0.79-0.68， 0.48-0.42， 0.11-0.06。 13C醒R (75MHz， CDC13)5 165.7， 163.0， 160.0， 159.7， 145.5， 136.7， 131.5， 127.1, 125.3， 117.8, 115.2， 112.5， 46.0， 44.8， 44.6， 41.2， 39.6， 34.5， 8.6, 4.2。 MS (ES+)m/z 432.2 (M+l)。实施例3.106國[4誦(3，3，3國三氟画2-甲基國2國三氟甲基丙酰)哌嗪画 1-基]哒溱-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用(3,3,3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基 丙酰氯替代异噍唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-l-基-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基) 酰胺反应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(35%收率)。 卫H匪R (300 MHz, CDC13)5謹，7.96， 6.80， 3.91-3.75， 3.58， 1.58-1.48, 0.78-0.63， 0.48-0.43， 0.11-0.04。 MS (ES+)m/z 468.2 (M+l)。实施例3.116-[4-(2，2-二甲基丙酰)哌溱-l-基哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用2，2-二甲基丙酰氯替代异噁唑 -5-碳酰氯与6-哌溱-l-基-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需进 行变化，获得白色固体形式的标题化合物(64%收率)。NMR (300 MHz, CDC13)S8.05， 8.01， 6.98， 3.86-3.73, 3.57， 1.57-1.48， 0.79-0.70, 0.52-0.45， 0.16-0.12。 MS (ES+)m/z 360.0 (M+l)。实施例3.126-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)哌唤-1-基哒溱-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺按照实施例3的步骤，仅根据使用5-氯-2-三氟甲基苯甲酰氯替 代异喁唑-5-碳酰氯与6-哌嚷-1-基-哒溱-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺反 应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(58%收率)。熔点 164-166 。C。 1H NMR (300 MHz， CDC13)5 8.07， 7.96， 7.69， 7.54， 7.02， 4.07-3.35， 1.52， 0.79-0.68， 0.48-0.43, 0.14-0.08。 MS (ES+)m/z 482.1 (M+l)。实施例3.13 6- [4-(5-氟-2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-l-基哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用5-氟-2-三氟曱基苯甲酰氯替 代异噁唑-5-碳酰氯与6-哌溱-1-基-哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反 应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(65%收率)。}11 NMR (400 MHz, CDC13)S 8.05， 7.98, 7.74, 7.27-7.24， 7.09-7.06， 7.00， 4.08-3.96, 3.94-3.68, 3.55， 3.36， 1.50， 0.79-0.69, 0.48-0.42， 0.11-0.09。实施例3.146-[4-(2，6-二氟苯曱酰基)哌漆-1-基哒溱-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用2,6-二氟苯曱酰氯替代异噁唑 -5-碳酰氯与6-哌溱-l-基-哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需进 行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(44%收率)。NMR (400 MHz, CDC13)5 8.07 ， 8.07-7.99 ， 7.44-7.38 ， 7.02-6.96 ， 4.0-3.99,3.86-3.83 ， 3.58-3.50, 3.39-3.38, 1.52， 1.15-1.10， 0.77-0.74， 0.49-0.45， 0.11-0.08。
实施例3.156-[4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基1哒溱-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用吡咯烷-1-碳酰氯替代异嚙唑-5-碳酰氯与6-哌溱-1-基-哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需进行 变化，获得白色粉末形式的标题化合物(54%收率)。NMR (400 MHz， CDC13)S8.04， 7,98， 6.99， 3.79， 3.56， 3.47-3.45， 3.40， 1.87-1.85， 1.52， 0.80-0.72, 0.48-0.46, 0.10-0.09。实施例3.16 6-[4-(2，5-双-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基哒溱-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用2，5-双-三氟甲基苯甲酰氯替代 异喁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-l-基-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺所需 反应进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(50%收率)。iHNMR (400 MHz, CDC13)5 8.08， 7.99， 7.92-7.9， 7.85-7.84， 7.65， 7，02， 4.13-4.08， 3.95-3.71， 3.57-3.55， 3.38-3.36， 1.57-1.44, 0.8-0.7， 0.48-0.46， 0.16-0.08。实施例3.17 6-[4-(2，4-双-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用2，4-双-三氟甲基苯曱酰氯替代 异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应 所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(29%收率)。！HNMR (400 MHz, CDC13)S 8.08， 8.02-7.98， 7.91， 7.54， 7.03， 3.97-3.86, 3.85-3.72， 3.57， 3.36， 1.52， 0.77-0.74， 0.49-0.46， 0.12-0.09。实施例3.18 6-[4-(2，5-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用2，5-二氟苯甲酰氯替代异嚙唑 -5-碳酰氯与6-哌唤-1-基-哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)-酰胺反应所需进 行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(53%收率)。NMR (400 MHz, CDC13)S 8.08， 8.0， 7.17-7.11,7.03， 4.02-3.92， 3.85-3.83， 3.59-3.5, 1.52， 0.74-0.69， 0.46-0.40， 0.09-0.04。实施例3.19 6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-l-基哒溱-3-甲酸(3-环丙基丙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用5-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯替 代异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-l-基-哒嗪-3-甲酸(3-环丙基丙基)酰胺反 应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(28%收率)。 NMR (400 MHz， CDC13)5 8.07, 7.89, 7.76， 7.28-7.24， 7.10-7.08， 7.02， 4.06-4.03， 3.90-3.86, 3.82-3.72， 3.51, 3.37， 1.76-1.70， 1.30， 0.70-0.67， 0.44-0.40， 0.03-0.003。实施例3.20 6-[4-(2-氯-4-三氟甲基嘧啶-5-羰基)哌嗪-1-基]哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用2-氯-4-三氟曱基嘧啶-5-碳酰 氯替代异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰 胺反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(35%收率)。^ NMR(300 MHz， CDC13)S 8.77， 8.08， 7.97, 7.01， 4.06-3.68, 3.55, 3.39, 1.50, 0.76-0.71， 0.48-0.42， 0.10-0.05。实施例3.216-[4-(2-氟苯曱酰基)哌溱-1-基钛溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用2-氟苯曱酰氯替代异唑-5-碳酰 氯与6-派溱-l-基-歧^3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需进行变化，获 得白色粉末形式的标题化合物(20.3%收率)。iHNMR(300MHz， CDC13) 5 8.04， 7.98， 7.47-7.40， 7.26-7.21, 7.15-7.09， 6.99， 3.95-3.78， 3.58-3.5， 1.54-1.47， 0.78-0.69， 0.48-0.42， 0.11-0.05。实施例3.226- [4-(3-氟-2-三氟甲基苯曱酰基)哌咦-l-基歧唤-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅才艮据使用3-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯替代异 唑-5-碳酰氯与6-哌溱-1-基-哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需 进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(31%收率)。& NMR (300 MHz, CDC13)5 8.05， 7.97， 7.65-7.59， 7.29, 7.12， 6.99,4.05-3.99， 3.89-3.72， 3.54， 3.35， 1.50， 0.76-0.71， 0.48-0.42， 0.10-0.05。实施例3.236-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯曱酰基)哌。秦-1-基1歧"秦-3-甲酸(3-环丙基丙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用4-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯替代异 唑-5-碳酰氯与6-哌溱-l-基-哒溱-3-甲酸(3-环丙基丙基)酰胺反应所需 进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(49%收率)。^ NMR (300 MHz, CDC13)S8.04， 7.87， 7.45-7.3, 6.99, 4.09-3.98， 3.89-3.67， 3.49， 3.33, 1.75-1.66, 1.28， 0.69-0.62, 0.43-0.37, 0.04-0.03。实施例3.246-4-(5-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基1哒溱-3-甲酸(3-环丙基丙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用5-氯-2-三氟甲基苯甲酰氯替 代异嚙唑-5-碳酰氯与6-哌溱-l-基-哒溱-3-甲酸(3-环丙基丙基)酰胺反 应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(73%收率)。
NMR(300MHz， CDC13)S8.05， 7.86, 7.68-7.65， 7.53-7.5, 7.35， 6.99， 4.05-3.99， 3.89-3.67， 3.52-3.46， 3.37-3.34， 1.75-1.6， 1.31-1.24， 0.71-0.62， 0.43-0.37， 0.02-0.03。 13C NMR (75 MHz， CDC13)( 165.9， 162.9, 159.9, 145.4， 138.8, 135.93， 135.9， 129.7， 128.6， 128.4， 121.4, 112.6， 46.3, 44.5， 44.3, 41.3， 39.2， 31.9， 29.5， 10.5， 4.4。 MS (ES+)m/z 496.3 (M+l)。
实施例3.25 6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-l-基哒噪_3-甲酸(4-甲基戊基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用5-氟-2-三氟曱基苯曱酰氯替 代异噁唑-5-碳酰氯与6-哌溱-l-基-哒噪-3-甲酸(4-甲基戊基)酰胺反应 所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(10%收率)。tHNMR (300 MHz， CDC13)S8.04， 7.86， 7.75-7.71， 7.26-7.22， 7.08-7.04， 6.98， 4.10-3.98, 3.90-3.70, 3.46-3.40， 3.36-3.33， 1.61-1.50， 1.28-1.20， 0.85。 13C画R(75MHz, CDC13)S 166.0， 162.9， 162.6, 159.9， 145.5， 136.8， 129.7， 127.6， 127.7， 127.2， 125.1， 123.3， 121.4， 116.8， 116.5， 114.9， 114.6, 113.9， 112.5， 46.3， 44.5， 44.3, 41.3， 39.7， 36.0, 27.8, 27.4, 22.5。 MS(ES+)m/z 482.4 (M+l)。
实施例3.26
6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-甲基戊基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用2-三氟甲基苯甲酰氯替代异喁 唑-5-碳酰氯与6-哌溱-1-基-哒嗪-3-甲酸(4-曱基戊基)酰胺反应所需进 行变化，获得白色固体形式的标题化合物(65.5%收率)。iHNMR(300 MHz， CDC13)3 8.03， 7.86， 7.74-7.72， 7.62-7.54， 7.36-7.34， 6.98， 4.08-3.98， 3.92-3.65， 3.47-3.4， 3.35-3.31, 1.62-1.53， 1.28-1.21， 0.86。 13CNMR(75MHz， CDC13)S 167.5， 162.9， 159.9, 145.3， 134.2， 132.3， 129.4， 127.0, 126.7， 126.2， 125.4, 121.7， 112.5， 46.3, 44.5， 44.3,41.2， 39.6， 35.9， 27.7， 27.4， 22.4。 MS (ES+)m/z 464.5 (M+l)。实施例3.27 6-[4-(4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基哒溱-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用4-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯替 代异唑-5-碳酰氯与6-哌溱-l-基-哒唤-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反 应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(83.5%收率)。1H NMR (300 MHz, CDC13)5 8.05, 7.97， 7.46-7.42， 7.39-7.29， 6.97， 4.07-4.01， 3.89-3.67, 3.58-3.51， 3.36-3.32， 1.53-147, 0.76-0.69, 0.48-0.42, 0.10-0.06。 13C NMR (75 MHz, CDC13)S 166.7， 163.9， 162.8， 160.6， 159.9， 145.4, 129.6， 129.5， 127.0， 119.7， 119.4， 114.8， 114.7, 114.4， 114.38， 112.5， 44.4， 44.5， 44.3， 41.3， 39.6， 34.4， 8.6， 4.1。 MS (ES+)m/z 466.1 (M+l)。实施例3.286-[4-(2-硝基苯曱酰基)哌嗪-l-基l哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用2-硝基苯曱酰氯替代异唑-5-碳酰氯与6-哌溱-l-基-哒漆-3-曱酸(3-曱基丁基)酰胺反应所需进行变 化，获得白色固体形式的标题化合物(72%收率)。'HNMR(500 MHz， CDC13)S8.24, 8.07， 7.84， 7.76, 7.63， 7.44， 7.01， 4.12-4.26， 3.75-3.95, 3.50， 3.41， 1.65-1.76， 1.52， 0.94。 MS (ES+)m/z 427 (M+l)。实施例3.296-[4-(2-氯苯甲酰基)哌嗪-l-基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用2-氯苯曱酰氯替代异喁唑-5-碳酰氯与6-哌溱-l-基-哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺反应所需进行变 化，获得白色固体形式的标题化合物(94%收率)。iHNMR(500 MHz， CDC13)5 8.05， 7.85， 7.43-7.46， 7.31-7.40， 7.00， 4.04-4.10， 3.75-3.94, 3.34-3.52， 1.65-1.75， 1.52， 0.94。 MS (ES+)m/z 416 (M+l)。实施例3.306-[4-(2，4-二氯苯甲酰基)哌嗪-l-基哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用2，4-二氯苯曱酰氯替代异喁唑 -5-碳酰氯与6-哌嗪-l-基-哒溱-3-甲酸(3-曱基丁基)酰胺反应所需进行 变化，获得白色固体形式的标题化合物(90%收率)。NMR (500 MHz, CDC13)(8.07， 7.85， 7.47， 7.35， 7.28, 7.01， 4.02-4.09， 3.75-3.93， 3.33-3.52， 1.65-1.75, 1.52， 0.94。 MS (ES+)m/z 450(M)。实施例3.31乙酸2-{4-[6-(2-环丙基乙基氨甲酰基)挞溱-3-基]-哌溱-1-皿}苯酯 按照实施例3的步骤，仅根据使用乙酰水杨酰氯替代异唑-5-碳酰 氯与6-艰溱-l-基-喊唤-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需进行变化，获 得白色固体形式的标题化合物(39%收率)。1H NMR (500 MHz， CDC13)( 8.06， 8.00, 7.00， 7.47， 7.34-7.29， 7.18， 6.98， 4.00-3.72， 3.60-3.48， 2.28， 1.52， 0.76， 0.48， 0.10。 MS (ES+)m/z 438 (M+l)。实施例3.32 6-4-(5-氯-2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-l-基]歧"秦-3-甲酸(2-环丁基乙基)酰胺 按照实施例3的步骤,仅根据使用5-氯-2-(三氟曱基)苯甲酰氯替代 异喁唑-5-碳酰氯与6-哌嗪-l-基哒嗪-3-甲酸(2-环丁基-乙基)酰胺反应 所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(71%收率)。iHNMR (300 MHz, CDC13)5 8.07， 7.81， 7.66， 7.51， 7.34， 3.86-3.66, 3.40-3.34， 2.33， 2.03， 1.86-1.57。 13C NMR (75 MHz， CDC13)S 166.0， 162.8， 159.8， 145.5， 138.9， 135.9， 129.8， 128.5， 127.5, 127.3， 125.6， 125.2， 112.7, 46.4, 44.6， 44.5， 41.3， 37.6， 36.5, 33.7， 28.3， 18.6。 MS (ES+)m/z 496.5 (M+l)。
实施例3.33 6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-l-基哒溱-3-甲酸(2-环丁基乙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用5-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯替 代异噁唑-5-碳酰氯与6-哌溱-l-基-哒嚷-3-甲酸(2-环丁基乙基)酰胺反 应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(71%收率)。 NMR(300 MHz, CDC13)S8.03， 7.83-7.71， 7.20， 7.06， 6.95， 4.01, 3.88-3.67， 3.40-3.28， 2.35， 1.89-1.57。 13C NMR (300 MHz， CDC13)S 166.0， 162.8， 162.6， 159.9， 145.5, 137.0, 19.7， 127.2， 125.1， 121.5， 116.9， 116.6， 115.0， 114.7， 112.6， 46.4， 44.6, 44.4， 41.3， 37.6， 36.5， 33.7， 28.3， 18.6。 MS (ES+)m/z 480.5 (M+l)。实施例3.346-[4-(5-氯-2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸己酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用5-氯-2-(三氟曱基)节基氯替代 异噁唑-5-碳酰氯与6-哌嚷-l-基-哒嗪-3-甲酸己酰胺反应所需进行变 化，获得白色粉末形式的标题化合物(55%收率)。iHNMR(300 MHz， CDC13)S 8.07, 7.86， 7.66， 7.51， 7.34， 7.00， 4.00, 3.88-3.66， 3.47-3.33， 1.62-1.53， 1.38-1.27, 0.85。 "C醒R(75MHz， CDC13)5 166.0， 162.9， 159.9， 145.5， 138.9， 135.9, 129.8， 128.5, 127.5, 127.2, 125.6, 125.1, 121.5， 112.7， 46.4， 44.6, 41.3， 39.5, 31.5, 29.5， 26.6， 22.6， 14.0。 MS (ES+)m/z 498.2 (M+l)。实施例3.356-[4-(5画氟-2画三氟曱基苯曱酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷画1國 基哒溱-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例3的步骤，仅根据使用5-氟-2-三氟曱基苯曱酰氯替 代异噁唑-5-碳酰氯与6-l，4二氮杂环庚烷-l-基哒嗪-3-曱酸(2-环丙基
乙基)酰胺反应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(60 % 收率)。iHNMR(CDCl3, 300 MHz)5 8.07-7.85， 7.71-7.6， 7.23-7.08， 6.94-6.88, 6.34-6.31， 4.24-4.12, 3.98-3.73， 3.67-3.36， 3.29-3.25， 2.19-1.73， 1.53-1.46， 0.81-0.68， 0.48-0.4， 0.11-0.03。 13C NMR(CDC13， 75 MHz)S 167.3， 167.2， 165.7， 163.1, 162.9， 162.3， 158.9， 158.4， 144.8， 144.6， 137.1， 129.7-129.2， 127.4， 127.2, 125.0， 121.4， 116.7， 116.6， 116.4， 116.3, 114.9， 114.8， 114.6, 114.5， 111.5， 111.3， 48.8， 48.6, 47.6， 47.5， 45.8， 45.7， 44.1， 39.6， 34.5, 26.8， 25.4， 8.6， 4.2。 MS (ES+)m/z 480.1 (M+l)。实施例46-(4-苄基哌嗪-l-基)哒嗪-3-甲酸(3-曱基丁基)酰胺的合成 将6-氯哒溱-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺(0.113g， 0.5 mmol)、 1-苄基 艰唤(90mg, 0.5mmo1)、溴化四丁铵(27mg， 0.084 mmol)和1，8画二氮 杂二环[5.4.01十一-7-烯(152 mg, 1.0 mmol)的搅拌混合物在二喁烷(10 mL)中回流下加热过夜。蒸发溶剂。用在水(25 mL)中的2%甲醇处理 残余物。将沉淀的固体滤出并且真空干燥，以75%收率得到138 mg (0.376 mmol)标题化合物。H NMR (300 MHz, CDC13)S7.98， 7.87， 7.36-7.32， 6.94， 3.76-3.74， 3.57, 3.50-3.46， 2.60-2.58, 1.74-1.68， 1.52-1.48， 0.94。 MS (ES+)m/z 368.2 (M+l)。实施例5l-(2-苯基环丙基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒"秦-3-基}脲的合成 向[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基I(2-三氟甲基-苯基)甲酮(123 mg， 0.35 mmol)在DMF(20.0 mL)中的溶液中添加(2-异氰酸根合环丙 基)苯(lllmg， 0.7mmo1)。在60。C搅拌混合物过夜。冷却后，将混合 物倒入水(120mL)中。将沉淀的白色固体滤出并且真空干燥，以90% 收率得到白色固体形式的标题产物(162 mg)。 ^ NMR (300 MHz，
CDC13)8 8.01-7.97, 7.73， 7.60， 7.55， 7.32， 7.22-7.10， 7.06， 4.00-3.95， 3.87-3.86, 3.62-3.52, 3.43-3.41， 3.25-3.22， 2.85-2.82, 2.14-2.10， 0.91-0.86。 MS (ES+)m/z 511.2 (M+l)。实施例5.13-(3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-1-基卜哒溱-3-基}脲基)丙酸乙酯 按照实施例5的步骤，仅根据使用3-异氰酸根合丙酸乙酯替代(2-异氰酸根合环丙基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌溱-l-基](2-三氟曱基苯 基)甲酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(37%收 率)。iH匿R(300 MHz， CDC13)S8.12， 7.92， 7.74， 7.62， 7.55， 7.36， 7.11， 6.65， 3.95-3.90， 3.59， 3.49-3.40， 3.28, 2.36-2.33， 1.63-1.61， 0.94-0.93。实施例5.21-戊基-3-{6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-基}脲 按照实施例5的步骤，仅根据使用异氰酸戊酯替代(2-异氰酸根合 环丙基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)曱酮反 应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(45.5%收率)。 NMR(400 MHz， CDC13)5 10.60， 7.82， 7.74， 7.13， 7.63， 7.56, 7.52， 7.36， 7.08， 4.29, 4.0-4.09， 3.85-3.95， 3.50-3,70， 3.40-3.47， 3.25-3.36， 1.50-1.60， 1.22-1.36， 0.80-0.92。 MS (ES+)m/z 465 (M+l)。实施例5.3L千基-3-(6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基哒嗪-3-基》脲 按照实施例5的步骤，仅根据使用异氰酸爷酯替代(2-异氰酸根合 环丙基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)甲酮反 应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(45.6%收率)。 NMR(500 MHz， CDC13)5 12.0, 8.28, 7.80， 7.67， 7.62， 7.32， 7.23， 7.02-7.14， 4.54， 3.85-3.91， 3.69-3.76, 3.28-3.40, 2.94-3.10。
实施例5.41-(4-氟苯基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基-哒唤-3-基}脲 按照实施例5的步骤，仅根据使用异氰酸4-氟苯酯替代(2-异氰 酸根合环丙基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)-甲酮反应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(32.3%收 率)。，H匪R(500 MHz， CDC13)512.0, 8.20， 7.53， 7.64， 7.59， 7.39， 7.33， 7.16， 6.91-6.98， 3.96-4.04， 3.83-3.90， 3.52-3.65， 3.37-3.45， 3.20-3.26。 MS(ES+)m/z 489 CM+l)。实施例5.51-(2-氟苯基)-3-{6-4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基-哒嗪-3-基}脲 按照实施例5的步骤，仅根据使用异氰酸2-氟苯酯替代(2-异氰 酸根合环丙基)苯与[4-(6-氨基哒溱-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)-甲酮反应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(32%收率)。 JHNMR(500 MHz, CDC13)S 7.90-8.30， 7.99， 7.75， 7.63， 7.57, 7.34， 7.10-7.17, 7.01-7.07， 3.94-4.01， 3.85-3.92， 3.56-3.66， 3.41-3.49， 3.24-3.29。实施例5.61-苯乙基-3-{6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)-哌嗪-1-基卜哒嗪-3-基}脲 按照实施例5的步骤，仅根据使用异氰酸2-苯乙酯替代(2-异氰 酸根合环丙基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)-曱酮反应所需进行变化， 获得白色固体形式的标题化合物(19%收率)。 ^NMR(500 MHz， CDC13)(7.92， 7.60， 7.64， 7.58, 7.37， 7.13-7.24， 7.09, 3.96-4.03, 3.82-3.89， 3.40-3.56， 3.22-3.34, 2.86。实施例5.71-(4-氟苄基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌唤-1-基-哒嗪-3-基}脲
按照实施例5的步骤，仅根据使用异氰酸4-氟千酯替代(2-异氰酸 根合环丙基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)-甲 酮反应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(56%收率)。]11 NMR(500 MHz, CDC13)S8.13， 7.78， 7.66, 7.60， 7.33， 7.21， 7.09, 6.83, 4.50， 3.91-4.00， 3.73-3.80， 3.34-3.48， 3.05-3.22。 MS (ES+)m/z 503 (M+l)。实施例5.81_丁基_3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒溱-3-基}脲 按照实施例5的步骤，仅根据使用异氰酸丁酯替代(2-异氰酸根合 环丙基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)甲酮反 应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(92%收率)。& NMR (500 MHz, CDC13)S 7.84， 7.74， 7.63， 7.56， 7.36, 7.08， 4.00-4.07， 3.88-3.94, 3.54-3.66， 3.42-3.46， 3.27-3.36， 1.51-1.57， 1.30-1.40, 0,89。 MS (ES+)m/z 451 (M+l)。实施例5.91-环戊基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基哒嗪-3-基}脲 按照实施例5的步骤，仅根据使用异氰酸环戊酯替代(2-异氰酸根 合环丙基)苯与[4-(6-氨基哒溱-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)-曱酮 反应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(91%收率)。^ 画R(500 MHz，匪SO-A)5 9.02， 7.82， 7.75， 7.65， 7.58， 7.51， 7.34， 3.91-3.98， 3.67-3.80， 3.46-3.58, 3.36-3.44， 3.11-3.35， 1.80-1.88, 1.46-1.67， 1.30-1.40。 MS (ES+)m/z 451 (M+l)。实施例5.101-己基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-基}脲 按照实施例5的步骤，仅根据使用异氰酸己酯替代(2-异氰酸根合 环丙基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)曱酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(50%收率)。1H NMR (300 MHz, CD3OD)5 7.83, 7.76， 7.69， 7.52， 7.44， 7.39， 3.87-4.00， 3.66， 3.50， 3.25-3.43， 1.53-1.67， 1.28-1.48, 0.84-0.98。 MS (ES+)m/z 479 (M+l)。实施例5.111-庚基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-1-基哒溱-3-基}脲 按照实施例5的步骤，仅根据使用异氰酸庚酯替代(2-异氰酸根合 环丙基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基I(2-三氟甲基苯基)甲酮反 应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(46%收率)。 NMR(300 MHz, DMSO-</6)5 9.12， 7.82， 7.75， 7.65， 7.50-7.57, 7.35， 3.69-3.80， 3.45-3.60， 3.38-3.43， 3.28-3.34， 3.20-3.26， 3.06-3.17, 1.45, 1.15-1.28， 0.85。实施例5.121-(3，4-二氯千基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基]-哒溱-3-基}脲 按照实施例5的步骤，仅根据使用异氰酸3，4-二氯苄酯替代(2-异氰酸根合-环丙基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟曱基 苯基)-甲酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(44% 收率)。tH匪R(300 MHz， DMSO-d6)S9.38， 8.30， 7.85， 7.77, 7.67, 7.59， 7.52-7.57, 7.39， 7.29， 4.38， 3.70-3.82， 3.50-3.62， 3.42-3.47， 3.34-3.38, 3.23-3.29， 3.15-3.20。 MS (ES+)m/z 553 (M+l)。实施例5.131-环己基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基卜哒嗪-3-基}脲 按照实施例5的步骤，仅根据使用异氰酸环己酯替代(2-异氰酸根 合环丙基)苯与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)-曱酮 反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(34%收率)。
匪R(300MHz， DMSO-rf6)5 9.05, 7.82， 7.74， 7.65， 7.55， 7.52， 7,35， 3.69-3.79， 3.44-3.58， 3.35-3.42, 3.20-3.26， 3.11-3.18， 1.75-1.84, 1.58-1.67, 1.47-1.55, 1.10-1.35。实施例62-苯氧基-7V-(6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-基}乙酰胺的合成在0 。C向[4-(6-氨基哒嗪-3-基)-哌嗪-l-基卜(2-三氟甲基-苯基)甲 酮(105 mg， 0.300 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中搅拌的溶液中添加苯氧 乙酰氯(56 mg， 0.32 mmol)，接着添加三乙胺(0.15 mL)。在环境温度 搅拌混合物过夜。添加水并且用乙酸乙酯(2 x 15 mL)萃取混合物。将 合并的有机层依次用稀HC1、碳酸氢钠和盐水溶液洗涤，然后用 Na2S04干燥，浓缩。将残余物再溶解在少量的二氯甲烷并且通过柱色 镨法纯化。以34%收率(50mg)分离白色固体形式的标题化合物。 NMR(300 MHz， CDC13)S9.28， 8.38， 7.75, 7.64， 7.56， 7.35， 7.04, 4.65， 4.01， 3.68， 3.34。实施例6.12-苯基环丙烷羧酸(2-苯基环丙烷羰基){6-4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌 溱-1-基哒嗪-3-基}酰胺和2-苯基环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-1-基]哒溱-3-基}酰胺 按照实施例6的步骤，仅根据使用2-苯基环丙烷碳酰氯替代苯氧 乙酰氯与[4-(6-氨基哒溱-3-基)哌唤-l-基l(2-三氟甲基苯基)-甲酮反应 所需进行变化，从该反应中获得两种化合物。通过柱色谱法(用EtOAc: 己烷=40:60洗脱)分离并且得到白色粉末形式的2-苯基环丙烷羧酸(2-苯基环丙烷羰基){6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基1哒嗪-3-基}酰 胺(20%收率)。〗HNMR(300MHz， CDC13)5 7.73, 7.62， 7.54， 7.34, 7.22， 7.16， 7.04， 6.84， 3.99， 3.82， 3.63， 3.28， 2.62， 2.31, 1.76， 1.38。 MS (ES+)m/z 640.3 (M+l)。通过柱色谱法(用EtOAc:己烷=50:50
洗脱)分离并且得到白色粉末形式的2-苯基环丙烷羧酸{6-[4-(2-三氟 甲基-苯甲酰基)哌溱-1-基1哒唤-3-基}酰胺(16%收率)。力NMR (300 MHz, CDC13)S 10.36, 8.39， 7.76， 7.64, 7.57, 7.34, 7.18， 7.12， 3.92， 3.52， 3.37, 3.18, 2.64， 2.30， 1.34。 MS (ES+)m/z 496.3 (M+l)。实施例6.2己酸{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-1-基哒溱-3-基}酰胺 按照实施例6的步骤，仅根据使用己酰氯替代苯氧乙酰氯与[4-(6-氨基哒溱-3-基)哌*-1-基(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行变化，获 得白色固体形式的标题化合物(30%收率)。工H NMR (300 MHz, CDC13)S 11.65， 8.62, 7.75, 7.65， 7.58， 7.46-7.53， 7.37， 4.08, 3.88， 3.52-3.78， 3.30-3.40， 2.63, 1.72-1.79, 1.24-1.40， 0.90。 MS (ES+)m/z 449.7 (M+l)。实施例6.34-氟-N-(6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-l-基-哒嗪-3-基〉苯曱酰胺 按照实施例6的步骤，仅根据使用4-氟苯曱酰氯替代苯氧乙酰氯 与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行 变化，获得浅黄色固体形式的标题化合物(62%收率)。NMR (400 MHz, DMSO-《)S 7.78-7.85， 7.77， 7.66， 7.52， 7.44， 7.25-7.35， 3.10-3.80。实施例7{6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-基}氨基曱酸丁酯的合成 在0。C向存在三乙胺(0.313 mmol)的[4誦(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪画l画 基(2-三氟曱基-苯基)曱酮(100 mg， 0.285 mmol)在二氯曱烷(5 mL)中 搅拌的溶液中添加氯曱酸正丁酯(0.285 mmol)。在环境温度搅拌得到 的混合物24小时，然后用水(lOmL)猝灭。用水、饱和的NaCl洗涤 有机相，用MgS04干燥，然后真空浓缩，得到白色固体形式的期望的 产物(0.095 g， 74%收率)。力匪R(500 MHz， CDC13)5 8.10, 7.73，
7.63， 7.55， 7.36， 7.04， 4.19， 3.96-4.02， 3.89-3.95， 3.61-3,66， 3.52-3.56， 3.32， 1.64-1.70, 1.38-1.46， 0.95。实施例7.1{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基1哒嗪-3-基}氨基甲酸丙酯 按照实施例7的步骤，仅根据使用氯甲酸丙酯替代氯甲酸正丁酯 与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进 行变化，获得白色固体形式的标题化合物(72%收率)。1H NMR (500 MHz, CDC13)S8.10， 7.73， 7.62， 7.55， 7.37, 7.04， 4.14, 3.96-4.02， 3.88-3.94， 3.61-3.66， 3.52-3.56， 3.32， 1.66-1.75， 0.98。 MS (ES+)m/z 438 (M+l)。实施例7.2{6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌嗪-1-基1哒嗪-3-基}氨基曱酸异丁酯 按照实施例7的步骤，仅根据使用2-曱基氯曱酸丙酯替代氯甲酸 正丁酯与[4-(6-氨基哒溱-3-基)哌溱-l-基K2-三氟甲基苯基)甲酮反应 所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(47%收率)。iHNMR (500MHz， CDC13)S8.09, 7.73， 7.65, 7.63， 7.55， 7.36， 7.04， 3.96, 3.95-4.02, 3.88-3.94， 3.61-3.65， 3.52-3.56， 3.32, 1.94-2.04， 0.96。 MS (ES+)m/z 452 (M+l)。实施例7.3{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-基}氨基甲酸乙酯 按照实施例7的步骤，仅根据使用氯甲酸乙酯替代氯甲酸正丁酯 与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基I(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进 行变化，获得浅黄色固体形式的标题化合物(35%收率)。iHNMR(300 MHz, DMSO-J6)S 10.30， 7.82-7.85， 7.76， 7.67， 7.52， 7.37， 4.15， 3.15-3.85， 1.10。 MS(ES+)m/z424 (M+l)。
实施例81-(3-环丙基丙基)-3-{6-[4-(2画三氟曱基苯曱酰基)哌溱画 1-基1哒溱-3-基}脲的合成 将[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基(2-三氟曱基苯基)曱酮(200 mg， 0.57 mmol)緩慢地添加到l,l，-羰基二咪唑(llO mg, 0.683 mmol) 在无水二氯甲烷(15 mL)中的冰冷溶液中。然后将温度升高至环境温度 并且将反应混合物搅拌另外4小时。然后将3-环丙基丙胺(48.5 mg， 0.569 mmol)添加到反应混合物中，在氮气下在环境温度将其搅拌过 夜。用饱和的碳酸氩钠和盐水溶液洗涤反应混合物，浓缩并且通过急 骤柱色谱法纯化得到白色固体形式的产物(23 mg， 8.5%收率)。 NMR(300 MHz， CDC13)5 10.2, 7.68-7.83， 7.72, 7.65， 7.63, 7.55， 7.36， 7.04， 3.95-4.02， 3.83-3.95， 3.50-3.68， 3.40-3.50， 3.26-3.38, 1.60-1.72, 1.17-1.30， 0.71-0.80， 0.44-0.50， -0.06-0.013。 MS (ES+)m/z 477 (M+l)。实施例8.11-{6-[4-(2，6-二氟苯曱酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-基}-3-(3-甲基丁基)脲 按照实施例8的步骤，仅根据使用3-曱基丁胺替代3-环丙基丙胺 与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基I(2，5-二氟苯基)曱酮反应所需进行 变化，获得白色固体形式的标题化合物(27%收率)。NMR (300 MHz, CDC13)5 9.75, 7.68， 7.32-7.43， 7.07， 6.89-7.00, 3.85-4.00, 3.25-3.75, 1.40-1.65， 0.89。 MS (ES+)m/z 432.8 (M+l)。实施例8.21-环丙基甲基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌唤-1-基哒*-3-基}脲 按照实施例8的步骤，仅根据使用环丙基曱胺替代3-环丙基丙胺 与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进 行变化，获得白色固体形式的标题化合物(50%收率)。NMR (400 MHz， CDC13)S 7.80-7.54， 7.37, 7.09, 4.07-3.18， 1.12-0.98， 0.52-0.46，
0.27-0.22。 MS (ES+)m/z 449.9 (M+l)。实施例8.3l-(3，3-二甲基丁基)-3-{6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-基}脲 按照实施例8的步骤，仅根据使用3，3-二曱基丁胺替代3-环丙基 丙胺与4-(6-氨基哒嚷-3-基)哌嗪-1-基(2-三氟曱基苯基)甲酮反应所 需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(56%收率)。NMR (400 MHz， CDC13)5 8.04-7.54， 7.37， 7.09， 4.08-3.16， 1.52-1.44, 0.88。 MS (ES+)m/z 479.3 (M+l)。实施例8.4l-(2-环丙基乙基)-3-{6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒*-3-基}脲 按照实施例8的步骤，仅根据使用2-环丙基乙胺替代3-环丙基丙 胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基(2-三氟曱基苯基)甲酮反应所需 进行变化，获得标题化合物黄色固体形式的(65%收率)。熔点>300°〇。 HNMR(300 MHz， CDC13)S7.73， 7.62， 7.55， 7.36, 7.07， 4.04-7.00， 3.94-3.89， 3.64-3.56， 3.47-3.45， 3.40-3.32， 1.46, 0.69-0.66, 0.47-0.38， 0.06-0.00。 MS (ES+)m/z 463 (M+l)。实施例8.5l-(2-异丙氧乙基)-3-{6-[4-(2画三氟甲基苯曱酰基)哌嗪画1-基1哒溱-3-基}脲 按照实施例8的步骤，仅根据使用所2-异丙氧乙胺替代3-环丙基 丙胺与[4-(6-氨基哒"秦-3-基)哌嗪-1-基](2-三氟曱基苯基)甲酮反应需 进行变化，获得黄色固体形式的标题化合物(15%收率)。熔点>300 'C。 iHNMR(300 MHz， CDC13)5 7.69， 7.60-7.56， 7.51, 7.35, 3.98-3.92， 3.74-3.64, 3.45-3.44, 3.38-3.19， 3,09-2.97, 2.95-2.86， 2.84-2.77, 2.00- 1.74, 1.77-1.74， 1.38。 MS (ES+)m/z 470 (M+l)。实施例8.6l-(3-羟基-4，4-二甲基戊基)-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌*-1-基1哒溱-3-基}脲 按照实施例8的步骤，仅根据使用3-羟基-4，4-二甲基戊胺替代 3-环丙基丙胺与4-(6-氨基哒溱-3-基)哌溱-l-基(2-三氟曱基苯基)-甲 酮反应所需进行变化，获得黄色固体形式的标题化合物(32%收率)。 熔点218-221 。C 。 MS (ES+)m/z 470 (M+l)。实施例8.7l-(2-环丙基乙基)-3-{6-[4-(2-氟-6-三氟甲基苯甲酰基)-哌唤-1-基1哒溱-3-基}脲 按照实施例8的步骤，仅根据使用2-环丙基乙胺替代3-环丙基丙 胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基](2-氟-6-三氟甲基苯基)-甲酮反应 所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(48%收率)。！HNMR (400 MHz, CDC13)S 8.14， 7.58-7.54, 7.43, 7.38-7.34, 7.10-7.05，4.01- 3.94， 3.58-3.32， 1.46， 0.72-0.67， 0.45-0.39, 0.08-0.02。实施例8.8l-(2-环丙基乙基)-3-{6-[4-(5-氟-2-三氟曱基苯甲酰基)-哌溱-1-基1哒嗪-3-基}脲 按照实施例8的步骤，仅根据使用2-环丙基乙胺替代3-环丙基丙 胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)呱嗪-1-基(5-氟-2-三氟甲基苯基)-甲酮反应 所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(30%收率)。iHNMR (400 MHz, CDC13)S 8.30, 7.76-7.71， 7.23， 7.10-7.06， 4.00-3.97, 3.91-3.87, 3.65-3.45, 3.88-3.40， 1.26-1.24, 0.74-0.68, 0.44-0.43, 0.05-0.04。
实施例8.9l-(2-环丙基乙基)-3-{6-[4-(2，6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基卜哒嗪-3-基}脲 按照实施例8的步骤，仅根据使用2-环丙基乙胺替代3-环丙基丙 胺与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基](2，6-二氟苯基)甲酮反应所需进 行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(14.1%收率)。iHNMR(400 MHz， CDC13)S 9.16， 7.89, 7.62-7.52， 7.37， 7.26-7.21， 3.81-3.78， 3.58-3.52， 3.44-3.37, 3.32-3.28， 3.24-3.18， 1.36， 0.70-0.65， 0.42-0.37, 0.07-0.03。实施例8.10l-P-环丙基丙基)-3-{6-4_(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)-哌溱-1-基哒溱-3-基}脲 按照实施例8的步骤，仅根据使用[4-(6-氨基哒唤-3-基)哌唤-1-基I(2-三氟甲基苯基)甲酮替代[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基(5-氟-2-三氟曱基苯基)甲酮与3-环丙基丙胺反应所需进行变化，获得白色粉末 形式的标题化合物(15V。收率)。NMR (400 MHz ， CDC13) 8.32-8.31， 7.76-7.73， 7.76-7.73， 7.25-7.22， 7.13-7.06， 4.14-3.98， 3.95-3.85, 3.68-3.52， 3.40-3.32， 1.70-1.60， 1.28-1.21， 0.65-0.62， 0.40-0.36， 0.03-0.02。实施例8.111-(4-甲基戊基)-3-{6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-基}脲 按照实施例8的步骤，仅根据使用4-甲基戊胺替代3-环丙基丙胺 与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟曱基苯基)甲酮反应所需进 行变化，获得白色固体形式的标题化合物(0.039 g, 29%收率)。^ NMR (300 MHz， CDC13)5 10.7-10.2， 7.85-7.77， 7.73, 7.65-7.5， 7.35， 7.1-7.07， 4.08-3.95， 3.94-3.83， 3.64-3.52， 3.48-3.38， 3.35-3.21 ，1.6-1.45， 1.25-1.12， 0.83。 "CNMR(75MHz， CDC13)S 167.5， 156.8， 155.8， 151.7， 134.4， 132.3， 129.4, 127.2, 126.8， 126.7， 125.4, 121.8， 121.3, 118.4， 46.4，46.02， 45.8， 40.3， 36.1， 28.3， 27.8, 22.5。 MS (ES+)m/z 479.4 (M+l)。
实施例9
6-[4-(2，5-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺的合成 在环境温度将6-哌嗪-1-基-哒溱-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺(0.255 mmol)、 2，5-二氯苯甲酸(0.31 mmol)、 1，8-二氮杂二环[5.4.0十一-7画烯 (0.51 mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.31 mmol)在DMF(2 mL)中的 混合物搅拌15分钟。然后添加l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 (0.31 mmol)。在环境温度将混合物搅拌过夜，然后用EtOAc(50 mL) 稀释并且用饱和的NaHC03 7jC溶液(2 x 20 mL)和盐水(2 x 20 mL)洗 涤。用无水Na^04干燥有机萃取物，浓缩，并通过急骤色谱法纯化，
得到白色固体形式的标题化合物(102 mg， 89 %收率)。'HNMR(500 MHz, CDC13)5 8.07， 7.85， 7.32-7.40， 7.01， 4.01-4.08， 3.77-3.93， 3.35-3.55， 1.65-1.75， 1.52, 0.94。 MS (ES+)m/z 450 (M+l)。
实施例9.1
6画[4-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基哒嗪國 3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-甲 酸替代2，5-二氯苯曱酸与6-哌嗪-l-基-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 反应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(53%收率)。熔 点128-130。C。 iHNMR(500 MHz， CDC13)S8.08， 7.99， 7.01， 6.15, 3.89-3.94)， 3.77-3.82, 3.52-3.60， 2.39, 1.52， 0.71-0.80， 0.45-0.49， 0.08-0.13。 MS(ES+)m/z 452 (M+l)。
实施例9.2
6-[4-(2-氯吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用2-氯吡啶-3-甲酸替代2，5-二氯
苯甲酸与6-哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需进行变 化，获得白色固体形式的标题化合物(44%收率)。iHNMR(500 MHz， CDC13)5 8.50, 8.08, 7.99, 7.71, 7.37， 7.02, 4.05-4.13， 3.78-3.95， 3.34-3.60， 1.51， 0.71-0.80， 0.45-0.49, 0.08-0.12。 MS (ES+)m/z 415 (M+l)。
实施例9.3
6-[4-(2-曱基-5-三氟甲基喁唑-4-羰基)哌嗪小基-哒噪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用2-甲基-5-三氟甲基噁唑-4-甲 酸替代2，5-二氯苯甲酸与6-哌"秦-1-基-哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 反应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(58%收率)。 NMR (300 MHz, CDC13)S 8.05, 7.98, 6.99, 3.75-3.95， 3.50-3.59， 2.55, 1.51， 0.71-0.80， 0.45-0.49， 0.06-0.12。 MS (ES+)m/z 453 (M+l)。
实施例9.4
6-[4-(2，6-二氯吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用2，6-二氯吡啶-3-甲酸替代2，5-二氯苯甲酸与6-哌溱-1-基-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需 进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(19%收率)。iHNMR(300 MHz, CDC13)5 8.06, 7.97， 7.65， 7.37, 7.01， 3.70-4.10, 3.29-3.61， 1.52， 0.68-0.80， 0.42-0.49， 0.06-0.13。 MS (ES+)m/z 449 (M+l)。
实施例9.5
6-[4-(1-苄基-5-三氟甲基-111-[1，2，31三唑-4-羰基)-哌嗪-l-基哒溱-3-曱酸(3-甲基丁基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用l-千基-5-三氟甲基-lH-[1，2，3
三唑-4-甲酸替代2，5-二氯苯甲酸与6-哌*-1-基-哒嚷-3-甲酸(3-甲基丁 基)酰胺反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(32V。收
率)。力NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 8.03， 7.81， 7.33-7.27， 6.86, 5.92， 5.39， 3.71， 3.47, 3.05， 2.63， 2.43， 1.65， 1.48， 0.92。 MS (ES+)m/z 531.2 (M+l)。
实施例9.6
6-[4-(3-苄基-5-三氟甲基-311-[1，2，3三唑-4-羰基)哌嗪-1 -基]哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用3-爷基-5-三氟甲基-3H-[1,2，3
三唑-4-甲酸替代2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-l-基-哒溱-3-曱酸(3-曱基丁 基)酰胺反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(37%收 率)。力匪R(300 MHz， DMSO-d6)5 8.04， 7.83， 7.36， 7.28， 6.99, 5.69， 3.94, 3.84， 3.70， 3.46, 1.75-1.61， 1.49, 0.91。 MS (ES+)m/z 531.2 (M+l)。
实施例9.7
6画[4-(2画曱基-5顯三氟甲基誦2H國[l，2，3三唑画4-羰基)哌嗪國 1 -基哒嗪-3 -甲酸(3-曱基丁基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用2-甲基-5-三氟曱基-2i7-[1,2，3
三唑-4-曱酸替代2,5-二氯苯曱酸与6-哌唤-l-基-哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁 基)酰胺反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(15%收 率)。力醒R (300 MHz， DMSO誦A)5 8.05, 7.83， 7.00, 4.28， 3.97-3.67， 3.51-3.45， 1.75-1.68， 1.49， 0.92。 MS (ES+)m/z 455.2 (M+l)。
实施例9.8
6-[4-(5-三氟甲基-3/^-咪唑-4-羰基)哌溱-l-基I哒嗪-3-曱酸(3-甲基丁基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用5-三氟甲基-3iZ-咪唑-4-甲酸替 代2，5-二氯苯曱酸与6-哌嗪-l-基哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺反应所 需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(48%收率)。NMR
(300 MHz, DMSO-d6)8 8.03， 7.86， 7.70， 6.99， 3.80， 3.46, 1.75-1.62, 1.48， 0.92。 MS (ES+)m/z 440.2 (M+l)。
实施例9.9
6-[4-(2-甲磺酰基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(3-曱基丁基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用2-甲磺酰基苯甲酸替代2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-l-基-哒溱-3-曱酸(3-甲基丁基)酰胺反应所需进 行变化，获得白色固体形式的标题化合物(97%收率)。NMR (400 MHz， CDC13)5 8.11, 8.03， 7.85, 7.74-7.62， 7.38， 4.32-3.33， 3.27, 1.73-1.62， 1.52-1.46， 0.94。 MS (ES+)m/z 484.3 (M+l)。
实施例9.10
6-[4-(2，2-二甲基丁酰基)哌溱-1-基哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用2，2-二曱基丁酸替代2，5-二氯 苯甲酸与6-哌溱-1-基哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需进行变 化，获得白色固体形式的标题化合物(46%收率)。〗HNMR(300 MHz， CDC13)S8.05， 8.01， 6.98， 3.86-3.73, 3.57， 1.68， 1.52， 0.92, 0.80-0.72， 0.49-0.45， 0.14-0.08。 MS (ES+)m/z 374.3 (M+l)。
实施例9.11
6-[4-(2，2-二甲基戊酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用2，2-二甲基戊酸替代2，5-二氯 苯甲酸与6-哌唤-1-基-哒"秦-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需进行 变化，获得白色固体形式的标题化合物(61 %收率)。NMR (300MHz， CDC13)S8.05， 7.96， 6.98， 3.85-3.72, 3.56, 1.64-1.45, 1.23， 0,96， 0.82-0.62, 0.49-0.45， 0.12-0.07。 MS (ES+)m/z 388.2 (M+l)。
实施例9.12
6-[4-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-
甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用5-氟-2-甲氧基苯甲酸替代2,5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒唤-3-甲酸(2-环丙基乙基)-酰胺反应所需 进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(61%收率)。iHNMR(300 MHz， CDC13)5 8.03， 7.96， 7.10-6.98， 6.86-6.84， 4.03-3.37， 1.51， 0.80-0.72， 0.49-0.44， 0.15-0.10。 MS (ES+)m/z 428.1 (M+l)。
实施例9.13
6-[4-(2-二甲氨基苯甲酰基)哌溱-1-基]哒漆-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用2-二曱氨基苯曱酸替代2，5-二氯笨甲酸与6-哌溱-1-基-哒嗪-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需 进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(61%收率)。iHNMR(300 MHz, CDC13)S 8.04， 7.96， 7.36-7.25， 7.05-6.94， 4.17-3.40, 2.80， 1.51， 0.80-0.73， 0.47-0.42, 0.12-0.07。
实施例9.14
6-[4-(2-氯-5-二甲氨基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用2-氯-5-二甲氨基苯甲酸替代 2，5-二氯苯曱酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)-酰胺反应 所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(53%收率)。1HNMR (300MHz， CDC13)5 8.04， 7.96， 7.39， 6.94， 6.66， 6.55， 4.14-3.32， 2.93， 1.52， 0.75-0.69, 0.48-0.42， 0.11-0.05。 MS (ES+)m/z 457.4 (M+l)。
实施例9.15
6-4-(2，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用2，5-二甲基苯曱酸替代2，5-二 氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需进 行变化，获得白色固体形式的标题化合物(56%收率)。NMR (300
MHz, CDC13)S8.05, 7.96， 7.16-7.11， 7.03-6.97， 4.12-3.67， 2.23， 2.22， 1.52， 0.82-0.69， 0.48-0.42， 0.11-0.05。 MS (ES+)m/z 408.3 (M+l)。实施例9.166-[4-(2，5-二氯苯甲酰基)派t 1-基歧溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用2，5-二氯苯甲酸替代2，5-二氯苯 甲酸与6-哌*^1-基-峻唤-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需进行变化， 获得白色固体形式的标题化合物(56%收率)。& NMR (300 MHz， CDC13)5 8.05, 7.96， 7.38-7.30, 6.97， 4.12-3.23, 1.50， 0.80-0.67， 0.51-0.38， 0.16-0.06。 MS (ES+)m/z 448.2 (M+l)。实施例9.176-[4-(l-曱基-lH-吡咯-2-羰基)哌嗪-l-基l哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用l-甲基-lH-吡咯-2-甲酸替代 2，5-二氯苯曱酸与6-哌溱-1-基-哒溱-3-曱酸(2-环丙基乙基)-酰胺反应 所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(51.8%收率)。 NMR (500 MHz, CDC13)5 8.07, 8.01， 7.00, 6.75， 6.40， 6.12, 4.00-3.80， 3.58， 1.52， 0.76， 0.48, 0.10。 MS (ES+)m/z 383 (M+l)。实施例9.186-[4-(4，4，4-三氟丁-2-烯酰基)哌漆-1-基]哒唤-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用4，4，4-三氟丁-2-烯酸替代2，5-二氯苯甲酸与6-哌溱-1-基-哒嗪-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需 进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(19.6%收率)。NMR (500MHz， CDC13)5 8.09， 8.00, 7.00, 6.81， 3.96-3.88, 3.78, 3.57， 1.53， 0.76， 0.48， 0.10。 MS (ES+)m/z 398 (M+l)。
实施例9.196-4-(l-羟基环丙烷羰基)哌嗪-1-基1哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用1-羟基环丙烷羧酸替代2,5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒,-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需 进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(53.4。/。收率)。NMR (500 MHz， CDC13)S8.07， 8.03， 7.01， 3.98-3.73， 3.58， 1.53， 1.16， 1.02， 0'76， 0.48， 0.10。 MS (ES+)m/z 360 (M+l)。实施例9.206-[4-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-三氟曱基丁酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸(2画环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用4，4，4-三氟-3-羟基-3-三氟甲基 丁酸替代2，5-二氯苯曱酸与6-哌溱-1-基-哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰 胺反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(45.6%收率)。 iHNMR(300 MHz， CDC13)5 8.08, 8.03， 7.98， 7.00， 3.95-3.71， 3.56， 2.89, 1.55， 0.75， 0.48， 0.10。 13C NMR (CDC13)S 168.5, 162.8， 159.8， 145.8， 127.3， 112.5， 45.5， 44.5， 44.1， 41.3， 39.7， 34.5， 27.2， 8.6， 4.2。 MS(ES+)m/z484 (M+l)。实施例9.216-[4-(4，4，4-三氟-3-羟基-3-曱基丁酰基)哌嗪-l-基-哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用4,4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酸 替代2，5-二氯苯甲酸与6-哌溱-l-基-哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反 应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(50.1%收率)。 NMR(300 MHz， CDC13)5 8.07, 7.96， 6.98, 6.23， 4.05-3.52, 2.90， 2.47, 1.53-1.43， 0.76， 0.46， 0.09。 MS (ES+)m/z 430 (M+l)。实施例9.226-(4-环丁烷羰基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用4-环丁烷甲酸替代2，5-二氯苯 曱酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需进行变 化，获得白色粉末形式的标题化合物(45.6%收率)。！11 NMR (300 MHz, CDC13)S8.03， 7.97， 6.97， 3.82-3.64， 3.57-3.49， 3.26， 2.43-2.27， 2.22-2.05 2.02-1.81， 1.50， 0.75， 0.46， 0.08。 MS (ES+)m/z 358 (M+l)。实施例9.236-[4-(2-三氟甲基环丙烷羰基)哌溱-1-基卜哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用所2-三氟曱基环丙烷甲酸替代 2，5-二氯苯曱酸与6-哌溱-1-基-哒溱-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺反应需 进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(30.9%收率)。NMR (300 MHz， CDC13)S8.03， 7.98， 7.00, 3.97-3.57， 2.20， 1.65， 1.50， 1.26, 0.75, 0.46， 0.09。 MS (ES+)m/z 412 (M+l)。实施例9.246-[4-(4，4,4-三氟-3-三氟甲基丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用4,4，4-三氟-3-三氟甲基丁匿2-烯酸替代2，5-二氯苯曱酸与6-哌嗪-l-基-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰 胺反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(45.4%收率)。 力NMR (CDC13)5 8.07， 7.97， 7.10， 7.01， 3.87-3.74， 3.58-3.50， 1.54-1.47， 0.78-0.68， 0.48-0.42, 0.10-0.05。 13C NMR (CDC13)S 162.8， 161.1， 159.8， 145.8， 135.2， 135.1, 127.3， 124.5, 112.7， 45.5， 44.4, 44.3， 40.9， 39.7， 34.5， 8.6， 4.2。 MS (ES+)m/z 466 (M+l)。实施例9.256-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌嗪-l-基]哒嗪-3-甲酸环丁基甲基酰胺
按照实施例9的步骤，仅根据使用2-三氟甲基苯曱酸替代2,5-二氯苯曱酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-甲酸环丁基甲基酰胺反应所需进行 变化，获得白色粉末形式的标题化合物(45.0%收率)。NMR (CDC13)S8.04， 7.83， 7.72， 7.64-7.51， 7.32， 7.00， 4.10-4.01， 3.90-3.66， 3.49-3.27， 2.63-2.47， 2.11-1.67。 13C匪R (CDC13)S 167.7， 162.9, 159.8， 145.4， 134.2， 132.4， 129.6， 127.4， 126.9, 126.8， 125.4, 121.8， 112.8， 46.4， 44.6， 41.2， 35.1， 25.7, 18.3。 MS (ES+)m/z 448 (M+l)。实施例9.266-{4-[2-(2-三氟甲基苯基)乙酰基]哌嗪-1-基}哒溱_3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用(2-三氟甲基苯基)乙酸替代2，5-二氯苯曱酸与6-哌唤-l-基哒溱-3-曱酸(2-环丙基乙基)-酰胺反应所需 进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(78.7%收率)。NMR (300 MHz， CDC13)S8.03， 7.97， 7.67-7.64， 7.53-7.48， 7.39-7.35， 6.96， 3.91， 3.87-3.67， 3.66-3.6, 3.58-3.51， 1.53-1.46， 0.78-0.64， 0.48-0.42， 0.10-0.06。 13CNMR(75MHz, CDC13)5168.8， 162.9， 159.9， 145.3， 133.2， 132.0， 131.5， 128.5， 128.2， 127.2， 127.0， 126.3， 126.2， 125.5， 112.3， 45.0， 44.7, 44.2， 41.2， 39.6， 37.13， 37.11， 34.4， 8.6， 4.2。 MS (ES+)m/z 462.2 (M+l)。实施例9.276-[4-(2-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用2-氰基苯甲酸替代2，5-二氯苯 曱酸与6-哌唤-1-基-哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需进行变 化，获得白色固体形式的标题化合物(25.8%收率)。NMR (300 MHz, CDC13)S8.05， 7.97， 7.76-7.72, 7.69-7.66， 7.58-7.55， 7.53-7.43， 6.99， 4.3-3.94， 3.88-3.85， 3.58-3.51， 1.49， 0.78-0.65, 0.48-0.37， 0.16-0.02。 13CNMR(75MHz, CDCl3)S 166.5， 162.8, 159.9， 145.3， 139.3， 133.3， 133.04， 129.9, 127.6， 127.03, 116.8， 112.4， 109.9， 46.4， 44.7， 44.6， 41.6， 39.6， 34,4, 8.6， 4.1。 MS (ES+)m/z 405.2 (M+l)。实施例9.286-4-(4-三氟甲基吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用4-三氟甲基吡啶-3-甲酸替代 2，5-二氯苯甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺反应所需 进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(69%收率)。工HNMR(300 MHz, CDC13)S8.87， 8.69, 8.05， 7.82， 7.62， 7.00， 4.10-3.69， 3.51-3.44， 3.38-3.35， 1.75-1.61, 1.52-1.45， 0.90。 MS (ES+)m/z 451.3 (M+l)。实施例9.296-[4-(4，4，4-三氟-3-甲基丁-2-烯酰基)哌溱-1-基-哒溱-3-曱酸(3-甲基丁基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用4，4,4-三氟-3-甲基丁-2-烯酸替 代2，5-二氯苯曱酸与6-哌嗪-l-基-哒溱-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺反应所 需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(62%收率)。H NMR (300 MHz， CDCl3)S 8.05， 7.83, 7.00, 6.55, 3.86-3.83, 3.80-3.73， 3.62-3.60， 3.48， 2.01, 1.75-1.62， 1.49， 0.92。 MS (ES+)m/z 414.4 (M+l)。实施例9.30 6-[4-(l-三氟甲基环丙烷羰基)哌溱-l-基卜 哒噪-3 -甲酸(3-甲基丁基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用1-三氟甲基环丙烷羧酸与6-哌嗪-1-基-哒*-3-甲酸(3-曱基丁基)酰胺反应所需进行变化，获得白色 粉末形式的标题化合物(72%收率)。！11 NMR (300 MHz, CDC13)S 8.05, 7.83, 6.98, 3.90-3.80， 3.48, 1.66, 1.48, 1.39-1.35， 1.18-1.14， 0.92。 MS (ES+)m/z 414.2 (M+l)。
实施例9.316-[4-(吡啶-2-羰基)哌溱-1-基1哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用吡咬-2-甲酸与6-咪嚷-l-基-喊 嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需进行变化，获得白色粉末形式 的标题化合物(70%收率)。2H NMR (300 MHz， CDC13)S 8.60-8.58， 8.03， 7,98, 7.86-7.79， 7.73-7.71， 7.39-7.35， 6.98， 3.96-3.83, 3.54, 1.50， 0.78-0.69， 0.47-0.41， 0.08-0.05。 MS (ES+)m/z 381.2 (M+l)。实施例9.326-[4-(2-三氟甲基呋喃-3-羰基)哌溱-1-基]哒喚-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例9的步骤，仅根据使用2-三氟甲基呋喃-3-甲酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需进行变化，获得白 色粉末形式的标题化合物(71%收率)。力NMR (300 MHz, CDC13)S 8.04， 7.96, 7.56, 7.00， 6.54， 3.9-3.7, 3.6-3.5， 1.49， 0.79-0.66, 0.47-0.41， 0.09-0.04。 13C NMR (300 MHz， CDC13)5 161.78， 160.01， 145.60， 145.05， 138.14， 137.57， 127，15， 121.74， 120.54， 112.54， 110.88， 46.33， 44.59， 41.43,39.67， 34.52， 8.64， 4.23。 MS (ES+)m/z 438.2 (M十l)。实施例106-[4-(5-三氟甲基-3好-[1，2,3三唑-4-羰基)哌嗪-1-基l -哒溱-3-甲酸(3-曱基丁基)酰胺的合成 将6-4-(3-千基-5-三氟甲基-3i7-[l，2，3]三唑-4-羰基)哌嗪-l-基哒 "秦-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺(0.4 g, 0.75 mmol)溶解在具有3滴乙酸的 10 mL的MeOH中，添加0.2 g 10% Pd/C。在环境温度常压H2下保 持反应混合物过夜。过滤后，在减压下蒸发反应混合物并且将残余物 从3 mL EtOH中重结晶，得到120 mg (36%收率)白色粉末形式的 6-[4-(5-三氟甲基-3iZ-[l，2，3]三唑-4-羰基)-哌嗪-l-基哒嗪-3-甲酸(3-甲 基丁基)酰胺。NMR (500 MHz,丙酮誦^)5 8.18， 7.91， 7.32, 3.92-3.72, 3.45， 1.67， 1.52， 0.92。实施例116-4-(2-三氟甲基苄基)哌嗪-1-基1哒溱-3-曱酸(3-甲基丁基)酰胺的合成 在60。C加热并搅拌6-哌嗪-l-基-哒唤-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺 (0.255 mmol)、2-三氟甲基千基氯(0.255 mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0
十一_7-烯(0.77 mmol)的混合物过夜。然后用EtOAc (100 mL)稀释反 应混合物并且用饱和的NaHC03水溶液(2 x 20 mL)和盐水(2 x 20 mL) 洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，浓缩，并通过急骤色谱法纯化， 得到白色固体形式的标题化合物(80 mg， 72 %收率)。力NMR (500 MHz, CDC13)S8.00， 7.86， 7.82， 7.65， 7.55， 7.37, 6.95， 3.74-3.79， 3.73， 3.46-3.52, 2.62， 1.65-1.76， 1.52， 0.94。 MS (ES+)m/z 436 (M+l)。实施例11.16-4-(2-三氟甲基千基)哌溱-1-基哒"秦-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例11的步骤，仅根据使用6-哌溱-1-基-哒溱-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺替代6-哌溱-l-基-哒溱-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺与2-三氟甲基节基氯反应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物 (32%收率)。熔点106-108。C。 1HNMR(500MHz， CDC13)S 7.97-8.04， 7.83， 7.65， 7.55， 7.37， 6.96， 3.77， 3.73， 3.56， 2.63， 1.52， 0.71-0.80， 0.45-0.49， 0.08-0.13。 MS (ES+)m/z 434 (M+l)。实施例11.26-[4-(5-氟-2-三氟甲基千基)哌"桊-1-基]哒。秦-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例11的步骤，仅根据使用5-氟-2-三氟甲基节基氯替代 2-三氟曱基节基氯与6-哌溱-1-基-哒"秦-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应 所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(40%收率)。^NMR (300 MHz， CDC13)5 7.95-8.01， 7.57-7.68， 7.04， 6.95， 3.79, 3.71， 3.56， 2.64， 1.51， 0.68-0.82， 0.43-0.51， 0.06-0,13。 MS (ES+)m/z 452 (M+l)。实施例11.3 6_4_(4-氟-2-三氟甲基千基)-哌嗪-l-基]哒噪-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例11的步骤，仅根据使用4-氟-2-三氟曱基千基氯替代 2_三氟甲基苄基氯与6-哌"秦-1-基哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应 所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(38%收率)。1HNMR (300 MHz， CDC13)S 7.96-8.04, 7.81， 7.36, 7.20-7.29， 6.96， 3.76, 3.68， 3.56， 2.61, 1.51, 0.68-0.84, 0.43-0.51, 0.06-0.13。 MS (ES+)m/z 452 (M+l)。实施例11.46-[4-(5-氯-2-三氟甲基千基)哌嗪-1-基1哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例11的步骤，仅根据使用5-氯-2-三氟甲基千基氯替代 2-三氟甲基千基氯与6-哌溱-1-基-哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应 所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(48%收率)。iHNMR (300 MHz， CDC13)5 7.96-8.05， 7.87， 7.58， 7.34， 6.97， 3,80， 3.70， 3.56, 2.64, 1.53， 1.51， 0.70-0.83， 0.43-0.51, 0.07-0.13。 MS (ES+)m/z 468 (M+l)。实施例11.56-[4-(2_氯-4-氟爷基)哌唤-1-基哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例11的步骤，仅根据使用2-氯-4-氟千基氯替代2-三氟 甲基苄基氯与6-哌嗪-l-基-哒嗪-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需 进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(26%收率)。iHNMR(300 MHz, CDC13)S 7.92-8.03， 7.38-7.50， 7.06-7.14， 6.88-7.03, 3.68-3.78， 3.62, 3.46-3.58， 2.55-2.69， 1.42-1.54， 0.68-0.80, 0.40-0.49， 0.02-0.13。 MS (ES+)m/z418 (M+l)。
实施例11.66-[4-(2，5-二氯苄基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例11的步骤，仅根据使用2，5-二氯千基氯替代2-三氟 曱基苄基氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需 进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(43%收率)。iHNMR(300 MHz， CDC13)S 7.96-8.04， 7.53, 7.16-7.33， 6.96， 3.75-3.84， 3.64， 3.56， 2.62-2.70， 1.53， 1.51,0.70-0.83， 0.43-0.51， 0.06-0.13。 MS (ES+)m/z 434 (M+l)。实施例11.76-[4-(5-氟-2-三氟甲基千基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(3-曱基丁基)酰胺 按照实施例11的步骤，仅根据使用5-氟-2-三氟曱基千基氯替代 2-三氟曱基千基氯与6-哌溱-1-基-哒*-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺反应所 需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(34%收率)。力NMR (300 MHz， CDC13)5 8.02， 7.82-7.92， 7.57-7.68, 7.00-7.09， 6.96， 3.79， 3.71， 3.50， 2.64， 1.64-1.78, 1.51， 0.94。 MS (ES+)m/z 454 (M+l)。实施例11.86-[4-(2，4-二氯千基)-哌*-1-基1哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例11的步骤，仅根据使用2，4-二氯千基氯替代2-三氟 甲基苄基氯与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应所需 进行变化，获得浅黄色固体形式的标题化合物(75%收率)。力NMR (300 MHz， CDC13)S 7.95-8.02， 7.44， 7.38, 7.23， 6.93， 3.70-3.77， 3.60-3.63， 3.54, 2.60-2.65， 1.50， 0.74， 0.45, 0.08。 MS (ES+)m/z 434 (M+l)。实施例11.96-4-(5-氟-2-三氟曱基节基)哌溱-l-基哒溱-3-甲酸(3-环丙基丙基)酰胺
按照实施例11的步骤，仅根据使用5-氟-2-三氟甲基千基氯替代 2-三氟甲基苄基氯与6-哌嗪-1-基-哒唤-3-甲酸(3-环丙基丙基)酰胺反应 所需进行变化，获得浅黄色固体形式的标题化合物(34%收率)。 NMR(300MHz， CDC13)S7.98， 7.88， 7.55-7.65， 7.2， 6.93， 3.68-3.85， 3.50， 2.60， 1.70， 1.25， 0.65, 0.40， 0.09。 MS (ES+)m/z 466 (M+l)。实施例11.10 6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-l-基哒溱-3-甲酸戊-4-烯基酰胺的合成 按照实施例11的步骤，仅根据使用5-氟-2-(三氟曱基)千基氯替 代2-三氟甲基节基氯与6-哌唤-l-基哒溱-3-甲酸戊-4-烯基酰胺反应所 需进行变化，荻得白色粉末形式的标题化合物(17.3%收率)。力NMR (300 MHz， CDC13)S7.99， 7.92， 7.77， 7.27, 7.11， 7.00， 5.91-5.78， 5.09-4.95， 4.08-3.65, 3.47-3.27， 2.18-2.11， 1.75-1.65。 13C NMR (75 MHz, CDC13)S 166.1， 165.7， 162.9， 162.7， 160.2， 145.5， 138.0， 129.3， 129.6， 129.5， 116.7， 114.9， 114.8, 114.6， 112.4， 46.3， 44.4， 41.2， 38.7, 31.1， 28.9。 MS (ES+)m/z 466.3 (M+l)。实施例126-4-(2-氨基苯曱酰基)哌*-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-曱基丁基)酰胺的合成 在l大气压下，在环境温度用10 mg 10% Pd/C作为催化剂将 6-[4-(2-硝基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(3-曱基-丁基)酰胺(100 mg， 0.235 mmol)氢化24小时。通过珪藻土饼过滤混合物。将滤液浓 缩并通过急骤色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到白色固体(83%收率)。1H NMR (500 MHz, CDC13)S 8.05， 7.86， 7.19-7.23， 7.10-7.13， 6.99， 4.40, 3.74-3.88, 3.50， 1.65-1.75， 1.52， 0.94。 MS (ES+)m/z 397 (M+l)。实施例13{6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3_
基}氨基甲酸3，3-二甲基丁酯的合成 向[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基(2-三氟甲基-苯基)甲酮(200 mg， 0.57 mmol)在10 mL 二噁烷中的溶液中添加氯甲酸三氯甲酯 (112.7 mg， 0.57 mmol)并且在环境温度搅拌。30分钟后，添加3，3-二 甲基丁-1-醇(175.5 mg， 1.71 mmol)和三乙胺(57.6 mg， 0.57 mmol)并且 将温度升高至80 。C。在N2下搅拌混合物3小时，然后浓缩。将残佘 物溶于二氯甲烷(IOO mL)中，并且用1 N HC1(2 x 20 mL)、饱和的 NaHC03(2 x 20 mL)洗涤，最后用盐水(2 x 20 mL)洗涤。用无水Na2S04干燥合并的有机萃取物，浓缩，然后通过柱色镨法(用己烷乙酸乙 酯(1:2)洗脱)纯化。获得白色固体形式的产物(30mg， 11%收率)。^ NMR(300MHz， DMSO-</6)5 10.38， 7.89， 7.83， 7.77， 7.67， 7.54， 7.47， 4.14， 3.10-3.90， 1.55， 0.95。实施例13.1{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-基}氨基甲酸2-环丙基乙酯 按照实施例13的步骤，仅根据使用2-环丙基乙醇替代3，3-二甲 基丁小醇与[4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌嗪-l-基(2-三氟甲基苯基)甲酮反 应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(8.3%收率)。！11 NMR(500 MHz， CDC13)S8.11, 7.73, 7.65， 7.63， 7.55， 7.36， 7.04， 4.25， 3.95-4.02， 3.88-3.94， 3.61-3.65， 3.52-3.56， 3.32， 1.58, 0.71-0.80， 0.44-0.50, 0.05-0.013。 MS (ES+)m/z 464 (M+l)。实施例146-[4-(4，4，4-三氟-2-甲基丁酰基)哌漆-1-基哒嚷-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺的合成 在环境温度将6-哌溱-l-基-哒溱-3-甲酸(3-曱基丁基)酰胺的TFA 盐(100mg， 0.25mmo1)、 4，4，4-三氟-2-曱基丁酸(47.8 mg, 0.31 mmol)、 1，8-二氮杂二环[5.4.0十一-7-烯(77.8 mg， 0.51 mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(41.4 mg，0.31 mmol)在DMF(2 mL)中的混合物搅拌15分钟。 将l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(47.6mg， 0.31 mmol)添加到该 溶液中。在环境温度将反应混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(50mL) 稀释并且用饱和的NaHC03水溶液(2 x 20 mL)洗涤，最后用盐水(2 x 20mL)洗涤。用无水Na2S04干燥有机萃取物，浓缩，然后通过柱色谱法(用己烷乙酸乙酯(1:2)洗脱)纯化。获得白色成片状的固体形式 的产物(80mg， 75%收率)。^NMR(300MHz， CDC13)S8.07， 7.85， 7.01, 3.60-4.00, 3.50, 3.15， 2.80, 2.21， 1.70， 1.50， 1.25, 0.95。MS (ES+)m/z 416(M+1)。实施例14.16-[4-(4，4，4-三氟-3-甲基丁酰基)哌嗪-l-基l哒嗪-3-曱酸(3-曱基丁基)酰胺 按照实施例14的步骤，仅根据使用4，4，4-三氟-3-甲基丁酸替代 4，4，4-三氟-2-曱基丁酸与6-哌。秦-1-基-哒漆-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺反 应所需进行变化，获得标题化合物白色成片状的固体形式的(63%收 率)。^NMR(300 MHz, CDC13)S8.07， 7.85， 7.00, 3.69-3.98， 3.67， 3.50， 3.00， 2.71, 2.35， 1.70, 1.50, 1.20， 0.95。 MS (ES+)m/z 415 ,1)。实施例14.26-[4-(4，4，4-三氟丁酰基)哌溱-l-基哒溱-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺 按照实施例14的步骤，仅根据使用4，4，4-三氟丁酸替代4，4，4-三 氟-2-曱基丁酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺反应所需 进行变化，获得白色成片状的固体形式的标题化合物(49%收率)。 NMR(300 MHz, CDC13)S8.07, 7.85， 7.00， 3.91， 3.82, 3.72， 3.67， 3.50， 2.50-2.67, 1.70, 1.50， 0.95。 MS (ES+)m/z 402 (M+l)。实施例14.36-[4-(6-氯吡啶-2-羰基)哌漆-l-基哒嚷-3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺
按照实施例14的步骤，仅根据使用6-氯吡啶-2-甲酸替代4，4，4-三氟-2-甲基丁酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-甲酸(3-曱基丁基)酰胺反应所 需进行变化，获得白色成片状的固体形式的标题化合物(12"/。收率)。 NMR(300 MHz， CDC13)(8.05, 7.87， 7.82, 7.70， 7.43， 7.00， 3.80-4.00， 3.50, 1.70， 1.53， 0.95。 MS (ES+)m/z 417 (M+l)。
实施例14.46-4-(2-甲基环己烷皿)哌溱-1-基]歧唤-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例14的步骤，仅根据使用2-曱基环己烷羧酸替代4,4，4-三氟-2-曱基丁酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺反应 所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(60%收率)。力NMR (300 MHz， CDC13)S8.08， 8.00, 7.00， 3.50-4.00， 2.70， 2.05， 1.20-1.90， 0.90， 0.75， 0.45， 0.10。 MS (ES+)m/z ■ (M+1，)。
实施例14.56-[4-(3-曱基环己烷羰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例14的步骤，仅根据使用3-曱基环己烷羧酸替代4，4，4-三氟-2-甲基丁酸与6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应 所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(27%收率)。！HNMR (300 MHz， CDC13)5 8.06, 7.99， 6.99， 3.89， 3.79, 3.65-3.72， 3.56， 2.55, 1.20-1.86， 0.99， 0.92， 0.75， 0.47， 0.10。 MS (ES+)m/z 400 (M+l)。
实施例14.66-[4-(4-曱基环己烷羰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例14的步骤，仅根据使用4-甲基环己烷羧酸替代4，4，4-三氟-2-甲基丁酸与6-哌嗪-l-基-哒嗪-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺反应 所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(43%收率)。！HNMR (300 MHz， CDC13)S8.07， 7.09， 7.05， 3.89， 3.79， 3.64-3.70， 3.56， 2.40-2.60， 1.65—1.88， 1.50-1.62, 0.99， 0.91， 0.75， 0.48， 0.10。 MS (ES+)m/z 400 (M+l)。实施例14.7:2-K[6-(^环丙基乙基氨甲酰基)哒嗪-^基I哌溱小羰基)苯甲酸曱酯按照实施例14的步骤，仅根据使用苯二甲酸一甲酯替代4，4，4-三氟-2-甲基丁酸与6-哌嗪-1-基-哒噢-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺反应 所需进行变化，获得浅黄色固体形式的标题化合物(97%收率)。 NMR(300 MHz， CDC13)S 8.02-8.06， 7.96， 7.88， 7.60， 7.48， 7.30， 6.98, 3.72-4.02， 3.54, 3.33, 1.49， 0.74， 0.45， 0.08。 MS (ES+)m/z 438 (M+l)。实施例14.8 6-[4-(3，3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)哌漆-1-基哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例14的步骤，仅根据使用3,3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙 酸替代4，4，4-三氟-2-甲基丁酸与6-哌嗪-l-基-哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基) 酰反应胺所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(55%收率)。 熔点181-183。C。力NMR(300MHz， CDC13)5 8.07, 7.98， 7.01， 4.86， 3.92-3.81， 3.55， 1.74， 1.51, 0.81-0.68， 0.46， 0.09。 13C NMR (75 MHz， CDC13)5 167.2 , 163.1 , 160.0 ， 145.4 , 127.1 ， 126.3 ， 122.5 ， 112.5，76.8-75.6(q, /=117Hz， C-19F)， 44.6， 39.7, 35.3, 20.5, 8.5， 4.8。 MS(ES+)m/z416(M+l)。实施例156-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺的合成 向6-氯哒溱-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺(58 mg，0.24 mmol) 在10 mL DMF中的溶液中添加1,8-二氮杂二环[5.4.01十一-7-烯(0.109 g)、哌溱-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮(86.7mg， 0.33 mmol)和Bu4NI (4 mg， O.Olmmol)。在80。C加热混合物过夜。添加水并且用乙酸乙酯(2 xl5mL)萃取混合物。有机萃取物用稀HC1洗涤，接着用碳酸氬盐溶 液和盐水洗涤，然后用Na2S04干燥并且浓缩。将残余物溶解在少量 的二氯甲烷中并且通过柱色镨法(用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到白色 固体形式的产物(35.5 mg， 32%收率)。ill NMR (300 MHz, CDC13)S 8.24, 8.02, 7.73， 7.58， 7.34， 6.98， 4.04， 3.85， 3.52， 3.33， 3.10， 2.60-2.41， 0.95, 0.52， 0.32。 MS (ES+)m/z 464.3 (M+l)。实施例15.1 4-曱基-2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1 -基-哒嗪-3-羰基}氨基)戊酸甲酯 按照实施例15的步骤，仅根据使用2-[(6-氯哒嗪-3-羰基)氨基卜4-曱基戊酸甲酯替代6-氯哒嗪-3-曱酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪 -1 -基-(2-三氟甲基苯基)-甲酮反应所需进行变化，获得白色固体形式的 标题化合物(36%收率)。^ NMR (400 MHz, CDC13)S 8.16， 8.04， 7.85, 7,66-7.53, 7.28， 7.00, 4.82-4.77， 4.14-3.68, 3.58-3.51， 1.83-1.60, 1.03-0.95。实施例15.26- [4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸环丙基甲基酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒嗪-3-甲酸环丙基曱基 酰胺替代6-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合 物(31%收率)。&醒R (500 MHz， CDC13)S 8.16-7.88， 7.75， 7.68-7.46， 7.18， 7.00， 4.17-3.64, 3.21-3.12, 1.07-1.00， 0.61-0.44， 0.26-0.20。实施例15.3 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3_ 甲酸[2-(4-曱氧基(METOXY)苯基)乙基酰胺 按照实施例l5的步骤，仅根据使用6-氯哒唤-3-曱酸[2-(4-曱氧基 苯基)乙基酰胺替代6-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌 嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行变化，获得白色固体形式 的标题化合物(12%收率)。力NMR(400 MHz， CDC13)S8.04， 7.93, 7.74， 7.63， 7.56， 7.36, 7.12， 6.92, 6.81， 4.08-3.46， 3.33， 2.87。实施例15.46-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌漆-1-基哒溱-3-甲酸(3-苯基丙基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒"秦-3-甲酸(3-苯基丙基) 酰胺替代6-氯哒唤-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌溱-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合 物(15%收率)。iHNMR(500 MHz， CDC13)5 8.05， 7.93, 7.74, 7.63, 7.56， 7.39, 7.29-7.13， 6.92， 4.12-3.29， 2.68, 2.02-1.83。实施例15.5 6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸[2_(4-氯苯氧基)乙基酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒漆-3-甲酸[2-(4-氯苯氧 基)乙基l酰胺替代6-氯-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪 -1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行变化，获得白色固体形式的 标题化合物(13%收率)。力NMR (400 MHz, CDC13)5 8.27， 8.05， 7.74， 7.64, 7.57， 7.37, 7.25-7.20, 7.00, 6.85-6.82， 4.02-3.32。实施例15.6 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸[2-(4-氟苯氧基)乙基酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒*-3-甲酸[2-(4-氟苯氧 基)乙基酰胺替代6-氯歧漆-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪 -1-基-(2-三氟曱基苯基)-曱酮反应所需进行变化，获得白色固体形式的
标题化合物(49%收率)。& NMR (500 MHz, CDC13)5 8.28， 8.05, 7.74， 7.63， 7.56， 7.35， 7.03-6.92， 6.87-6.81， 4.02-3.30。实施例15.7 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基1哒溱-3-甲酸[2-(2，4-二氟苯基)乙基酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒噪-3-甲酸[2-(2，4-二氟 苯基)乙基]酰胺替代6-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌 嗪-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行变化，获得白色固体形式 的标题化合物(33%收率)。熔点179-181 。C。
NMR (400 MHz, CDC13)5 8.04, 7.91， 7.75, 7.61， 7.37， 7.30-6.89， 4.09-3.66， 3.38-3.32， 2.88。 MS(ES+)m/z520 (M+l)。实施例15.8 6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸(3，3-二甲基丁基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒"秦-3-曱酸(3,3-二甲基 丁基)酰胺替代6-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行变化，获得白色固体形式的标 题化合物(17。/。收率)。、醒R(400 MHz， CDC13)5 8.05， 7.83-7.72， 7.64， 7.57， 7.38， 6.98， 4.09-3.66， 3.50-3.45， 3.37-3.34, 1.57-1.52, 0.96。 MS (ES+)m/z 464.6 (M+l)。实施例15.9 6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基1哒嗪-3-甲酸(2-苯基环丙基甲基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒*-3-甲酸(2-苯基环丙 基曱基)酰胺替代6-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪 -1-基-(2-三氟甲基苯基)曱酮反应所需进行变化，获得白色固体形式的
标题化合物(25%收率)。iHNMR(400MHz， CDC13)S 8.09-8.03， 7.76， 7.64, 7.57, 7.36, 7.28-7.21， 7.17-7.12， 7.07-6.96， 4.09-3.32， 1.92-1.86, 1.47-1.38， 1.01-0.96。 MS (ES+)m/z 510.4 (M+l)。
实施例15.10
6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒溱-3-甲酸(3-环丙基丙基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒溱-3-曱酸(3-环丙基丙 基)酰胺替代6-氯哒"秦-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌溱-l-基 -(2-三氟甲基苯基)曱酮反应所需进行变化，获得白色固体形式的标题 化合物(28%收率)。NMR (400 MHz, CDC13)5 8.04， 7.89， 7.73， 7.65， 7.58, 7.38， 6.99， 4.08-3.67， 3.54-3.46， 3.39-3.31， 1.77-1.66, 1.34-1.23， 0.72-0.62， 0.45-0.36， 0.06-0.04。 MS (ES+)m/z 462.2 (M+l)。
实施例15.11
4-[6-(2-环丙基乙基氨曱酰基)哒嗪-3-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒嗪-3-曱酸(2-环丙基乙 基)酰胺替代6-氯哒嗪-3-曱酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪-l-曱 酸叔丁酯反应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(47%收 率)。^ NMR (400 MHz， CDC13)S 8.04-7.95， 6.97， 3.62-3.54, 1.59-1.44, 1.34-1.23， 0.72-0.62, 0.45-0.36, 0.06-0.04。 MS (ES+)m/z 376.3 (M+l)。
实施例15.12
6-[4-(四氢^^喃-2-羰基)哌溱-l-基哒溱-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙 基)酰胺替代6-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪-l-基 -(四氢呋喃-2-基)甲酮反应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化 合物(47%收率)。&腿R (400 MHz， CDC13)5 8.12-7.88, 6.97， 4.64-4.60， 3.93-3.42， 2.56-2.35, 2.10-1.93， 1.52-1.38, 0.84-0.62, 0.50-0.38， 0.17-0.05。 MS (ES+)m/z 374.3 (M+l)。
实施例15.13 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-1-基哒唤-3-甲酸[2-(3-氟苯基)乙基酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒溱-3-甲酸[2-(3-氟苯基) 乙基I酰胺替代6-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌溱-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行变化，获得白色固体形式的标 题化合物(71%收率)。iHNMR(400 MHz， CDC13)S 8.05, 7.93， 7.74， 7.64-7.56， 7.37-7.35, 7.26-7.24， 7.01-6.90， 4.10-4.03， 3.89-3.70, 3.36-3.33， 2.92。实施例15.14 6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌漆-1-基]哒嗪-3-甲酸[2_(4_氟苯基)乙基酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒"秦-3-甲酸[2-(4-氟苯基) 乙基酰胺替代6-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标 题化合物(59.8%收率)。！11 NMR (400 MHz, CDC13)S 8.05， 7.92， 7.72-7.76， 7.66-7.54， 7.38-7.34， 7.20-7.14， 7.0-6.94， 4.10-4.02， 3.92-3.84, 3.80-3.68， 3.37-3.36， 2.90。实施例15.15 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基1哒嗪-3-甲酸[2-(2-氟苯基)乙基酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒嗪-3-甲酸[2-(2-氟苯基) 乙基]酰胺替代6-氯哒溱-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟曱基苯基)甲酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标 题化合物(70.7%收率)。NMR (400 MHz, CDC13)5 8.04， 7.95， 7.75-7.72， 7.63， 7.55， 7.36， 7*22-7,15， 7.05-6.97， 4.07-4.02, 3.89-3.83，3.79-3.67， 3.35-3.32， 2.96。实施例15.16 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-1-基]哒溱-3-甲酸[2-(4-氯苯基)乙基]酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒唤-3-甲酸[2-(4-氯苯基) 乙基酰胺替代6-氯哒嚷-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌溱-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行变化，获得浅黄色粉末形式的 标题化合物(46.5。/。收率)。^醒R(500 MHz， CDC13)5 8.10， 7.95， 7.75， 7.65， 7.58， 7.35， 7.25， 7.15， 7.00, 4.10, 3.95-3.66， 3.38， 2.90。实施例15.17 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸[2-(3-氯苯基)乙基l酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒嗪-3-甲酸[2-(3-氯苯基) 乙基I酰胺替代6-氯哒溱-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪-l-基-(2-三氟曱基苯基)甲酮反应所需进行变化，获得浅黄色粉末形式的 标题化合物(59.6%收率)。NMR (500 MHz， CDC13)5 8.05， 7.94, 7.75， 7.64， 7.57， 7.37， 7.26, 7.24-7.19， 7.12, 7.00， 4.10， 3.95-3.66， 3.38， 2.90。实施例15.186-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(2-苯基丙基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒嗪-3-甲酸(2-苯基丙基) 酰胺替代6-氯哒嗪-3-曱酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合 物(63.2%收率)。力NMR(500 MHz， CDC13)5 7.97， 7.80， 7.68， 7.57， 7.50, 7.30， 7.24， 7.20-7.12， 6.92, 3.98, 3.80， 3.74-3.60， 3.53， 3.28， 3.00， 1.28。实施例15.19 6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(2-联苯基-4-基-乙基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒溱-3-甲酸(2-联苯基-4-基-乙基)酰胺替代6-氯哒溱-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌唤 -1-基-(2-三氟甲基苯基)曱酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式的 标题化合物(63.2。/。收率)。1H NMR (500 MHz， CDC13)S8.07， 7.98， 7.76， 7.64， 7.60-7.52, 7.44, 7.38-7.30, 7.00， 4.06， 3.88， 3.82-3.68， 3.36， 2.98。实施例15.206-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基)跣胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒唤-3-甲酸(3-曱基丁基) 酰胺替代6-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌"秦-1-基-(2-三氟曱基苯基)曱酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合 物(63.2%收率)。力醒R(500 MHz, CDC13)5 8.05， 7.98， 7.75， 7.64， 7.57, 7.37， 7.00， 4.06， 3.89， 3.82-3.64， 3.49, 3.36, 1.70， 1.50， 0.95。实施例15.216-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸(4-羟基丁基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒嗪-3-甲酸(4-羟基丁基) 酰胺替代6-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(2-三氟甲基苯基)曱酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合 物(30%收率)。H匪R(500 MHz， CDC13)5 8.05， 7.98， 7.75， 7.63, 7.57， 7.37， 6.99， 4.06, 3.88， 3.82-3.67， 3.52， 3.36， 1.70。 实施例15.22 (R)-6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒漆-3-曱酸(2-羟基-2-苯乙基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用(及)-6-氯哒溱-3-曱酸(2-羟基 -2-苯乙基)酰胺替代6-氯哒噪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌 嗪-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式 的标题化合物(64.5%收率)。iHNMR(500MHz， CDC13)S8.28， 8.05， 7.76， 7.64， 7.58, 7.44-7.32， 7.29， 7.00， 4.96， 4.08， 3.92-3.68， 3.61， 3.36。实施例15.23 (8)-6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-曱酸(2-羟基-2-苯乙基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用(5>6-氯哒嗪-3-曱酸(2-羟基-2-苯 乙基)酰胺替代6-氯哒溱-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪 -1-基-(2-三氟曱基苯基)甲酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式的 标题化合物(64.5%收率)。丄H醒R(500 MHz, CDCl3)S 8.28, 8.05， 7.76， 7.64， 7.58， 7.44-7.32， 7.29， 7.00, 4.96， 4.08， 3.92-3.68, 3.61， 3.36。 MS(ES+)m/z 500 (M+l)。实施例15.24 4-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-羰基}氨基)丁酸乙酯 按照实施例15的步骤，仅根据使用2-[(6-氯哒*-3-羰基)氨基
丁酸乙酯替代6-氯哒溱-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌溱-l-基 -(2-三氟曱基苯基)曱酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题 化合物(37.8%收率)。iHNMR(500MHz， CDC13)5 8.05， 7.96， 7.75， 7.65， 7.57， 7.37， 7.00， 4.16-4.04， 3.92-3.70, 3.56， 3.36， 2.40， 1.25。 MS (ES+)m/z 494 (M+l)。
实施例15.25 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌咦-1-基1哒唤-3-曱酸(3-羟基-4，4-二甲基戊基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒唤-3-甲酸(3-羟基-4，4-二甲基戊基)酰胺替代6-氯哒溱-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与 哌嗪-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行变化，获得白色粉末形 式的标题化合物(39%收率)。iHNMR(500MHz， CDC13)S8.18， 8.05， 7.74， 7.63， 7.56, 7.36， 6.99， 4.05， 3.92-3.67， 3.45-3.32， 3.26， 1.76, 1.55， 0.88。 MS(ES+)m/z 494 (M+l)。实施例15.26 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-羟基-3-甲基丁基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒嗪-3-甲酸(3-羟基-3-甲基丁基)酰胺替代6-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌 唤-l-基-(2-三氟曱基苯基)曱酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式 的标题化合物(46.4%收率)。!H画R(500 MHz， CDC13)S8.30， 8.05， 7.75， 7.65， 7.57， 7.37， 6.98, 4.06， 3.88， 3.81-3.69， 3.64， 3.40-3.32， 1.80， 1.64, 1.30。 MS(ES+)m/z 466 (M+l)。实施例15.276-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基哒嗪-3-甲酸(2-乙氧基乙基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒嗪-3-甲酸(2-乙氧基乙 基)酰胺替代6-氯哒嗪-3-曱酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪-l-基 -(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题 化合物(24.8%收率)。力匪R(500 MHz, CDC13)5 8.18， 8.07， 7.76， 7.65， 7.58， 7.38， 7.00, 4.07, 3.90, 3.83-3.65, 3.60， 3.52， 3.36, 1.20。 MS (ES+)m/z 452 (M+l)。 实施例15.286-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌溱-1-基1哒溱-3-甲酸戊酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒溱-3-甲酸戊酰胺替代 6-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌溱-l-基-(2-三氟曱基 苯基)曱酮反应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(94% 收率)。熔点123-125。C。 NMR (300 MHz, CDC13)S8.03， 7.85， 7.62， 7.54， 7.35， 6.97， 4.06-3.99， 3.91-3.69， 3.44， 3.33， 1.62-1.55， 1.37-1.33， 0.95-0.81。 13CNMR(75MHz， CDC13)5167.6， 162.9， 160.0, 145.5， 132.4， 129.5， 127.2， 127.1, 126.9-127.8， 112.5， 77.2， 46.4， 44.6， 44.4， 41.3， 39.4， 29.3， 29.1， 22.4， 14.0。 MS (ES+)m/z 450.2 (M十l)， 472.2 (M+Na)。实施例15.29 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸(2-羟基-3，3-二曱基丁基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒嗪-3-甲酸(2-羟基-3，3-二甲基丁基)酰胺替代6-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与 哌嗪-1 -基-(2-三氟甲基苯基)曱酮反应所需进行变化，获得棕色固体形 式的标题化合物(75%收率)。熔点236-240°C。 & NMR (300 MHZ， CDC13)S7.90， 7.83-7.79, 7.75-7.73， 7.69-7.65， 7.54-7.52， 7.30, 4.29， 3.91-3.73， 3.43-3.32， 3.20-3.11， 2.81， 2.77， 0.95。 MS (ES+)m/z 480 (M+l)。实施例15.30 6-[4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基]哒嗪-3-甲酸(2-羟基-3，3-二甲基丁基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒嗪-3-甲酸(2-羟基-3，3-二甲基丁基)酰胺替代6-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与
哌嗪-l-基-(S-氟-2-三氟曱基苯基)甲酮反应所需进行变化，获得棕色固 体形式的标题化合物(51%收率)。熔点186-189'C 。 ^ NMR (300 MHz， CDC13)S8.20， 8.04， 7.75， 7.22， 7.07, 6.98， 4.06-3.98, 3.91-3.71， 3.47-3.23， 2.45， 0.96。 13C NMR (75 MHz, CDC13)S 166.3， 164.1， 160.1， 160.0, 130.1， 127.2， 116.9， 116.6， 115.0， 114.7， 112.4, 79.4, 46.4， 44.5， 44.3, 41.9， 41.3， 34.4， 25.7。 MS (ES+)m/z 498 (M+l)。实施例15.316-[4-(2-甲基环丙烷羰基)哌溱-1-基哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙 基)酰胺替代6-氯哒溱-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌溱-l-基 -(2-甲基环丙基)甲酮反应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化 合物(88。/。收率)。"CNMR(75MHz, CDC13)S 177.1 ， 163.5， 159.5, 144.9， 131.3， 126.4， 115.1， 49.7， 45.2， 39.5, 37.5， 37.2， 35.3, 34.6, 29.9， 28.5， 26.5, 23.4， 8.6， 4.2。 MS (ES+)m/z 360 (M+l)。实施例15.326_[4_(5-氟-2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸戊酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒嗪-3-曱酸戊酰胺替代 6-氯哒嗪-3-曱酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(5-氟-2-三氟甲基苯基)曱酮反应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物 (31%收率)。熔点162-164。C。力羅R(300 MHz, CDC13)S8.05， 7.87, 7.24， 7.07， 6.99, 4.08-3.99, 3.90-3.66, 3.45， 3.35， 1.65-1.55， 1.37-1.30。 13C匪R(75MHz， CDC13)S 166.1， 162.9,進0， 145.7， 129.7， 127.2， 116.9， 116.6， 115.0， 114.7， 112.6， 77.2, 46.4， 44.6， 44.4， 41.3， 39.4， 29.3, 29.1, 22.4， 14.0。实施例15.336-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸(4-甲基戊基)酰胺
按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒漆-3-甲酸(4-甲基戊基) 酰胺替代6-氯哒溱-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌溱-1-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合 物(36%收率)。熔点43-45 。C。 !H匪R (300 MHz， CDC13)S 7.71， 7.66-7.52， 7.34, 6.96， 4.06-3.98, 3.87-3.68， 3.63， 3.53, 3.19， 3.25, 3.09， 1.65-1.58， 1.36-1.33， 1.26-1.12， 0.85。 13C醒R (75 MHz, CDC13)S 167.6， 166.9， 166.2， 159.0， 158.9， 149.5， 149.4， 134.4， 132.4， 129.5， 129.2， 127.2， 126.9， 126.8， 112.6, 112.5， 51.4， 48.8， 46.4， 44.7， 44.4， 41.3, 37.8， 34.8， 34.0， 29.7, 29.0， 28.7, 27.1, 26.7， 22.5, 22.3， 14.0， 13.9。 MS (ES+)m/z 464.2 (M+l), 486.2 (M+Na)。实施例15.34 6画[4画(5画氟画2画三氟曱基苯甲酰基)哌漆画1画基]哒嗪画 3-甲酸(3-甲基丁基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒漆-3-甲酸(3-甲基丁基) 酰胺替代6-氯哒*-3-曱酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(5-氟-2-三氟曱基苯基)曱酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题 化合物(28.3%收率)。NMR (400 MHz， CDC13)S 8.05， 7.86， 7.78-7.75, 7.28-7.22, 7.12-7.08, 7.02, 4.08-4.01, 3.91-3.86， 3.82-3.68, 3.55-3.46, 3.38， 1.73-1.65， 1.56-1.48， 0.94。实施例15.35 6_[4_(4-氟-2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-l-基哒嗪-3-曱酸(3-曱基丁基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基) 酰胺替代6-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪-1-基-(4-氟-2-三氟曱基苯基)甲酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题 化合物(63.8%收率)。NMR (400 MHz, CDC13)5 8.08, 7.85, 7.48-7.46， 7.41-7.32， 7.02， 4.08-4.05， 3.95-3.88， 3.80-3.68， 3.52-3.45，3.35, 1.73-1.68， 1.51, 0.94。实施例15.36 6- [4-(2-氟-6-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-1 -基I哒溱-3-曱酸(3-甲基丁基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒漆-3-曱酸(3-曱基丁基) 酰胺替代6-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌溱-1-基-(6-氟-2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题 化合物(16.8%收率)。力NMR (400 MHz, CDC13)S 8.06， 7.85， 7.57-7.55, 7.39-7.36， 7.01， 4.04-3.94， 3.86-3.79， 3.49， 3.44-3.36， 1.73-1.68， 1.52， 0.94。实施例15.376-[4-(2,6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-曱基丁基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒溱-3-甲酸(3-曱基丁基) 酰胺替代6-氯哒漆-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌溱-l-基 -(2,6-二氟苯基)曱酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化 合物(42.2%收率)。力NMR(400 MHz， CDC13)S8.07， 7.85， 7.44-7.38， 7.03-6.97， 4.0-3.99， 3.86-3.83， 3.52-3.48， 1.73-1.67， 1.51, 0.94。实施例15.38 6-[4-(2，2，3，3-四曱基环丙烷羰基)哌嚷-1-基]-哒唤-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙 基)酰胺替代6-氯哒*-3-曱酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌溱-1-基 -(2，2，3，3-四甲基环丙基)曱酮反应所需进行变化，获得白色固体形式的 标题化合物(35%收率)。& NMR (400 MHz, CDC13)5 8.07， 8.01， 7.01， 3.91-3.89， 3.81-3.65， 3.57, 1.21， 1.19, 0.79-.072， 0.49-0.46， 0.11-0.10。 MS (ES+)m/z 400 (M+l)。
实施例15.39 6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌溱-1-基哒溱-3-甲酸(2-曱基环丙基甲基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒溱-3-甲酸(2-甲基环丙 基甲基)酰胺替代6-氯哒溱-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌溱 -1-基-(2-三氟甲基苯基)曱酮反应所需进行变化，获得白色固体形式的 标题化合物(26%收率)。力醒R (500 MHz， CDC13)S 8.06， 7.96， 7.75， 7.65, 7.58, 7.38， 7.01， 4.04-4.10, 3.86-3.93， 3.69-3.83， 3.25-3.42， 1.12， 1.05, 0.71-0.80， 0.64-0.72, 0.39-0.45， 0.25-0.30。 MS (ES+)m/z 448 (M+l)。实施例15.404-[6-(3-曱基丁基氨曱酰基)哒嗪-3-基哌溱-l-曱酸叔丁酯 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒嗪-3-甲酸(3-甲基丁基) 酰胺替代6-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪-l-甲酸叔 丁酯反应所需进行变化，获得白色固体形式的标题化合物(83%收率)。 'HNMR(500 MHz， CDC13)S8.03， 7.86， 6.97， 3.75， 3.56-3.63, 3.49， 1.65-1.76, 1.52， 0.94。 MS (ES+)m/z 378 (M+l)。实施例15.416-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基1哒嗪-3-甲酸(2-环丁基乙基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用化6-氯哒嗪-3-曱酸(2-环丁基 乙基)酰胺替代6-氯哒溱-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行变，获得白色粉末形式的标题 化合物(47。/。收率)。力NMR (300 MHz, CDC13)5 8.02， 7.74， 7.73, 7.57， 7.35, 6.98， 4.03， 3.89-3.66， 3.40-3.31， 2.36， 2.09-2.00， 1.92-1.57。 "C醒R(75MHz， CDC13)( 167.6, 134.3， 132.4, 129.5, 127.2, 127.0， 126.9， 126.8， 126.7， 125.5， 121.8， 112.6， 46.4， 44.6， 44.5， 41.3， 37.6，
36.5， 33.7， 28.3， 18.6。 MS (ES+)m/z 462.3 (M+l)。实施例15.426-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-1-基哒溱-3-甲酸己酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒嚷-3-甲酸己酰胺替代 6-氯哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌唤-l-基-(2-三氟甲基-苯基)甲酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(35% 收率)。力NMR(300 MHz, CDC13)S8.02， 7.85， 7.72， 7.56， 7.34， 6.97, 4.00, 3.90-3.64， 3.48-3.28， 1.58， 1.29， 0.85。 13C NMR (75 MHz, CDC13)S 167.6, 162.9， 160.0， 145.5， 134.3， 132.8， 129.5, 127.6， 127.2， 126.9， 125.4， 46.4, 44.6， 44.4， 41.3， 39.4， 31.5， 29.5， 26.6， 22.6， 14.0。 MS(ES+)m/z(0/0)464 (M+l)。实施例15.436-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-1-基1哒"秦-3-甲酸(3-环丁基丙基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒嗪-3-曱酸(3-环丁基丙 基)酰胺替代6-氯哒"秦-3-曱酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪-l-基 -(2-三氟甲基苯基)甲酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题 化合物(28。/。收率)。& NMR (300 MHz, CDC13)S 8.03， 7.85， 7.73， 7.57, 7.34, 6.99， 4.05， 3.89-3.65, 3.45， 3.33， 2.27， 1.99， 1.76， 1.58-1.39。 13CNMR(75MHz， CDC13)S 167.6, 162.8， 159.9， 145.4， 134.2， 132.4， 129.5， 127.2， 126.9， 126.7， 112.7, 46.4， 44.6， 44.5, 41.2, 39.4， 35.7， 34.1， 28.3, 27.2， 18.4。 MS (ES+)m/z 475.9 (M+l)。实施例15.446-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸庚基酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒嗪-3-甲酸庚基酰胺替 代6-氯哒*-3-甲酸(2-环丙基-2-羟基乙基)酰胺与哌嗪-l-基-(2-三氟曱 基-苯基)甲酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物
(41%收率)。^匪R(300MHz， CDC13)5 8.05, 7.85， 7.72， 7.58， 7.34， 6.98， 4.03， 3.94-3.64， 3.47-3.28, 1.58， 1.32-1.25， 0.84。 13C匿R (75MHz， CDC13)5167.6， 162.9， 160.0， 145.5， 134.3， 132.4, 129.5， 126.9， 126.3， 125.4， 121.8， 112.6, 46.4, 44.5， 41.3, 39.4， 31.7， 29.6， 29.0, 26.9， 22.6， 14.1。 MS (ES+)m/z 478.2 (M+l)。实施例15.456-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌溱-1-基哒唤-3-甲酸(4-环丙基丁基)酰胺 按照实施例15的步骤，仅根据使用6-氯哒溱-3-甲酸(4-环丙基丁 基)酰胺替代6-氯哒溱-3-甲酸(3-环丁基丙基)酰胺与哌溱-l-基-(2-三氟 甲基-苯基)甲酮反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物 (21%收率)。iH醒R(300 MHz, CDC13)5 8.03, 7.86， 7.72， 7.58， 7.34， 6.98, 4.05， 3.89-3.62， 3.48-3.31， 1.64-1.41, 1.20， 0.60, 0.39-0.30， -0.04。 "CNMR(75MHz， CDC13)S 167.6， 162.9, 160.0, 145.4， 134.3, 132.4， 129.5, 127.2， 126.9， 126.7， 125.4， 121.8， 112.6， 46.4， 44.6， 44.4， 41.2， 39.5， 34.4， 29.4， 27.0， 10.7, 4.4。 MS (ES+)m/z 476.1 (M+l)。实施例164-甲基-2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1 -基j哒嗪-3-羰基}氨基)戊酸的合成 将氢氧化锂一氢化物(25 mg, 0.595 mmol)添力口到4_甲基 -2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-羰基}-氨基)戊酸甲 酯(130 mg， 0.256 mmol)在四氢呋喃(3 mL)和水(1.5 mL)中的溶液中， 将反应混合物在环境温度搅拌3小时，通过蒸发除去THF，残余物用 5y。柠檬酸调节至pH为约6，并且用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤， 干燥(Na2S04)并且浓缩，得到4-甲基-2-({6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基) 哌嗪-1-基]钛嗪-3-羰基}氨基)戊酸(94 mg， 74%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13)5 8.17, 8.02， 7.78， 7.66-7.53, 7.38， 6.99, 6.72, 4.88-4.73， 4.25-3.60， 3.44-3.21, 1.79-1.06， 1.33-1.19， 1.03， 0.99。
实施例176-{4-[1-(2-三氟甲基苯基)乙基哌嚷-1-基}-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺盐酸盐的合成 将异丙醇钬(0.6 mL， 2.0 mmol)添加到6-哌噢-l-基-哒嚷-3-曱酸 2-(环丙基乙基)酰胺(282 mg， 1.02 mmol)和2-(三氟甲基)苯乙酮(0.23 mL， 1.53mmol)在THF(3mL)中的溶液中。在环境温度搅拌得到的混 合物4小时。添加氰基硼氢化钠(130mg， 1.96mmo1)，并且继续搅拌 另外13小时。添加氢氧化钠水溶液(2.0 mL， 1.0 M)。在环境温度搅 拌5分钟后，用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，然后用水和盐水洗 涤。用无水Na2S04千燥有机层并且浓缩。经由急骤色谱法纯化，得 到6-{4-[1-(2-三氟甲基苯基)乙基哌嗪-1-基}-哒嗪-3-甲酸(2-环丙基乙 基)酰胺(126mg)。将该产物溶解在CH2Cl2(2mL)中，然后添加在乙醚 中的HC1 (7 M， 0.2 mL, 1.4 mmol)。将该混合物在环境温度保持2 小时。通过过滤收集白色的沉淀，用乙醚洗涤并且真空千燥得到白色 固体形式的标题化合物(104 mg，21。/。收率)。熔点158-163 。C HNMR (300 MHz， DMSO-^)S 12.10， 8.81, 8.67， 7.90-7.81, 7.64， 7.40, 4.70-2.85， 1.69， 1.38， 0.72-0.58， 0.40-0.32， 0.023-0.02。 MS (ES+)m/z 374.3(M+1画HC1)。实施例186-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-l-基I哒嗪-3-甲酸(2-氧代-2-苯乙基)酰胺的合成 在冷水浴中搅拌下，向6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-l-基哒 "秦-3-曱酸(2-羟基-2-苯乙基)酰胺(0.517 g, 1.03 mmol)在二氯曱烷(IO mL)中的溶液中一次性添加1,1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并间二 氧杂环戊烯(benziodoxol)-3(li/)-酮(0.53 g)。在冷水浴中搅拌15分钟 并且然后在环境温度搅拌2小时后，用乙醚(20 mL)稀释反应混合物。 将混合物倒入硫代疏酸钠(1.176 g， 7.44 mmol)在饱和的碳酸氩钠水溶 液(29 mL)中的溶液中。用乙酸乙酯(100 mL)萃取混合物。用饱和的 NaHC03水溶液(2 x 15 mL)和水(2 x 15 mL)洗涤有机层。然后用乙酸 乙酯(2 x 80 mL)萃取合并的含水洗涤物。用Na2S04干燥合并的有机相 并且过滤，然后真空除去溶剂。通过柱色镨法纯化粗产物，依次用己 烷乙酸乙酯(l:l)、己烷乙酸乙酯(1:2)和纯的乙酸乙酯洗脱。获得白 色粉末形式的产物(0.261 g, 51%收率)。熔点196-198°C。 & NMR (300 MHz, CDC13)5 8.72， 7.97-8.06, 7.74， 7.47-7.66， 7.36， 6.99， 4.96， 4.02-4.11， 3.70-3.92, 3.27-3.42。 13C醒R (CDC13)S 193.4， 167.7， 163.4， 160.0， 145.1, 134.6， 134.2， 134.0， 132.4， 129.6, 128.9， 128.0, 127.2， 126.9, 126.8， 112.3， 46.4, 44.7， 44.4， 41.3。 MS (ES+)m/z 498 (M+l)。实施例19乙酸1-苯基-2-({6-[4-(2-三氟甲基-苯曱酰基)哌溱-1-基]哒溱-3-羰基}氨基)乙酯的合成 向6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸(2-羟基-2-苯 乙基)酰胺(50 mg， 0.1 mmol)在氯仿(2 mL)中的溶液中，添加乙酸酐 (0.25 mL)、三乙胺(0.25 mL)和4-二甲氨基吡啶(18 mg)。在环境温度搅 拌6小时后，用乙酸乙酯(IOO mL)稀释反应混合物，用水(3xl0mL) 洗涤并且用Na2S04干燥。通过柱色i瞽法(依次用己烷乙酸乙酯=1:1 和1:2洗脱)纯化除去溶剂后获得的粗产物，得到白色粉末(49.6mg， 91.5%收率)。iH醒R(500 MHz, CDC13)S8.10, 8.04， 7.75， 7.65, 7.57， 7.40-7.28, 7.00, 5.92， 4.07， 3.98, 3.90， 3.82-3.68， 3.36， 2.10。 MS (ES+)m/z 508 (M+l)。实施例19.1乙酸l，l-二曱基-3-({6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌嗪-1-基1-哒"秦-3-羰基}氨基)丙酯 按照实施例19的步骤，仅根据使用6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基) 哌溱-1-基哒溱-3-甲酸(3-羟基-3-甲基丁基)酰胺替代6-[4-(2-三氟甲基 苯甲酰基)哌嗪小基1哒嗪-3-甲酸(2-羟基-2-苯乙基)酰胺与乙酸酐反应 所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(80%收率)。iHNMR (500 MHz， CDC13)5 8.05， 8.01， 7.75, 7.65， 7.57， 7.37, 6.99, 4.06， 3.88， 3.81-3.67， 3.58, 3.36， 2.06， 2.01, 1.52。 MS (ES+)m/z 508 (M+l)。实施例206-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(2-甲氧基-3，3-二甲基丁基)酰胺的合成 向6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(2-羟基-3,3-二甲基丁基)酰胺(81.6 mg， 0.17 mmol)在THF(l.O mL)中的溶液中添 加氬化钠(5.0mg， 0.19mmo1)，接着添加甲基多典(15 mL, 0.26 mmol)。 在环境温度搅拌反应混合物16小时，然后除去溶剂。用二氯甲烷(5 mL) 稀释胶状物质，用水(2x2mL)洗涤，用MgS04干燥并且滤出固体。 浓缩溶剂至干燥后，使粗物质进行柱色镨法(依次用乙酸乙酯己烷(l:l) 和乙酸乙酯洗脱)得到25.3 mg(30。/。)固体形式的产物。熔点65-68°C。 iHNMR(300 MHz， CDC13)S 7.73-7.69， 7.62， 7.53, 7.33， 6.98-6.93, 4.18-3.59, 3.48, 3.41， 3.37-3.26， 3.18， 3.03-2.98, 1.76， 0.98, 0.75。 "C醒R(75MHz, CDC13)S 167.6, 166.4, 158.9， 149.8， 149.3, 134.3， 132.4, 129.5， 129.4， 129.3, 129.1, 127.2， 126.9-126.7， 112.7， 88.1， 61.7， 61.4, 52.7， 52.0， 46.4, 44.7， 44.6， 44.5, 44.4， 41.3, 41.2， 40.5， 35.8， 35.3， 35.0， 26.0， 25.9， 25.7。 MS (ES+)m/z 508 (M+l)。实施例216-l3，5-二甲基-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基1哒溱-3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺的合成 在环境温度下，向6-(3，5-二甲基哌嗪-l-基)哒嗪-3-甲酸(2-环丙基 乙基)酰胺(0.40g， 1.33 mmol)在二氯甲烷(15 mL)中的溶液中添加二 异丙基乙胺(0.34g， 0.46 mL, 2.66mmo1)，接着添加2-三氟曱基苯甲 酰氯(0.31 g， 0.22 mL, 1.46 mmol)。搅拌反应溶液16小时并且倒入
冷水(IO mL)中。用二氯曱烷(50 mL)萃取有机层，用饱和的NaHC03 溶液(2 x 10 mL)洗涤并且用MgS04干燥。过滤后，真空浓缩滤液。通 过柱色i瞽法(用乙酸乙酯(100%)洗脱)纯化粗物质，得到0.18g的无 色固体(28%收率)。力匪R (300 MHz, CDC13)5 8.03-7.91， 7.70， 7.63-7.49， 7.32， 6.99-6.95， 5.00， 4.39-4.22， 3.64， 3.55-3.47， 3.39-3.17, 1.51-1.38, 1.24-1.14， 0.76-0.67， 0.42， 0.05。 13C NMR (75 MHz, CDC13)S 168.0， 163.0,進9, 144.9, 132.3, 131.9， 129.4， 129.3, 127.2, 127.0, 126.8， 111.5， 50.4， 49.1， 48.7， 48.5， 48.2， 45.5， 45.3, 39.6， 34.6， 20.2, 19.5， 8.6， 4.2。实施例226-[2，5-二曱基-4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-l-基]哒唤-3-甲酸戊酰胺的合成 向6-氯哒嚷-3-甲酸戊酰胺(304 mg， 1.00 mmol)在2-丙醇(12 mL) 中的混合物中添加2，5-二甲基哌嚷(1.37 g， 12.0mmo1)。将反应混合物 回流2天。将另外0.25 g的2，5-二甲基哌嗪和1.0 mL三乙胺添加到反 应混合物中并且继续加热另外24小时。将反应混合物冷却至环境温度 后，通过旋转蒸发器除去溶剂。向该粗物质的二氯甲烷溶液(20 mL) 中添加2-三氟甲基苯甲酰氯(0.63 g, 3.00 mmol)在二氯甲烷(20 mL)溶 液并且在环境温度将反应混合物搅拌16小时。用二氯曱烷(50 mL)稀 释有机层，然后用10% HC1洗涤，用MgS04干燥。过滤后，真空浓 缩滤液。通过柱色谱法(用乙酸乙酯(100%)洗脱)纯化粗物质，得到 300 mg (31%收率)无色固体形式的产物。NMR (300 MHz， CDC13)5 7.74-7.43， 7.36-7.24， 5.17-5.04， 4.91-4.79, 4.52, 4.52， 3.68-3.57， 3.54-3.44， 3.39-3.11， 2.93, 2.85-2.71， 1.36-1.31， 1.27-1.15, 1.23-1,05。实施例232-{4-[6-(2-环丙基乙基氨甲酰基)哒嗪-3-基]哌溱-1-羰基}苯甲酸的合成 将氢氧化锂一水合物(0.066 g， 1.57 mmol)添加到在环境温度搅拌
过夜的2-{4-[6-(2-环丙基乙基氨甲酰基)哒嗪-3-基哌噪-1-羰基}苯甲酸 曱酯(0.230 g)在四氢呋喃(10 mL)和水(5 mL)中的溶液中。真空除去 THF，将残余物溶解在乙酸乙酯(100 mL)中，通过添加5% HC1溶液 中和，用盐水洗涤，用无水Na2S04干燥并且浓缩。将残余物从二氯 曱烷和己烷中重结晶，得到0.107g标题化合物(42。/。收率)。1HNMR (300 MHz， CDC13)S 8.67， 9.07-7.87， 7.54， 7.41， 7.26-7.24， 6.95, 4.12-3.27， 1.55-1.40， 0.77-0.64， 0.50-0.34， 0.13-0.01; 13C NMR (75 MHz, CDC13)S 170.7， 168.2， 163.2， 159.9， 145.0， 137.7， 133，1， 131.2, 129.2, 127.9， 127.2， 126.6， 112.6， 46.2， 44.1， 41.4, 39.7， 34.4， 8.6， 4.2; MS (ES+)m/z 424.2 (M十l)。实施例246-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸2，2-(二甲基环丙基甲基)酰胺的合成 向6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌漆-1-基哒。秦-3-曱酸(1.00 mmol) 在二氯甲烷(20 mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.8 mL， 4.60 mmol)、 1-羟基苯并三唑水合物(0.203 g， 1.50 mmol)和l國(3-二甲氨基画 丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.384 mg， 2.00mmo1)。搅拌得到的混合 物15分钟，然后添加2，2-(二甲基环丙基)甲胺(0.149 mg， 1.5 mmol)。 继续搅拌另外24小时。用二氯曱烷(100mL)稀释反应混合物，依次用 水和盐水洗涤，然后用无水Na2S04干燥并且浓缩。通过硅胶(乙酸乙 酯)急骤色谙法和从乙酸乙酯和己烷中重结晶纯化，得到标题化合物 (0.089 g， 19%)。熔点132-134。C。 ill NMR (300 MHz, CDC13)S 8.06-8.02， 1.90-7.80, 7.75, 7.64-7.52， 7.34， 6.98， 4.05-3.33， 1.11， 1.04， 0.89-0.79， 0.50-0.46， 0.16-0.13; 13C NMR (75 MHz, CDC13)S 167.6， 162.7， 159.9, 145.4， 134.2， 132.3， 129.5, 127.2， 126.8， 125.4, 121.8， 112.5, 46.3， 44.6， 44.4， 40.5, 27.1， 23.5， 19.9, 18.7, 15.9; MS (ES+)m/z 462 (M十l)。 实施例24.1 6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嚷-1-基哒溱-3-甲酸(2-噻吩-2-基-乙基)酰胺 按照实施例24的步骤，仅根据使用2-噻吩-2-基-乙胺替代2，2-(二 曱基环丙基)甲胺与6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒溱-3-曱酸 反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(40%收率)。 醒R(300 MHz， CDC13)5 8,01， 7.73， 7.58， 7.34， 7.12， 6.98， 6.90， 6.84， 4.03， 3.89-3.55， 3.33， 3.12。 13C NMR (75 MHz, CDC13)S 167.6， 163.1, 160.0， 145.2, 141.1， 134.2， 132.4， 129.5， 127.2, 127.0， 126.9, 125.3， 123.9， 121.8， 112.5， 46.4， 44.6, 44.4， 41.3， 40.9， 30.9。 MS (ES+)m/z 490.0 (M+l)。实施例24.26-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基1哒嗪-3-甲酸(6-氯哒"秦-3-基)酰胺 按照实施例24的步骤，仅根据使用3-氨基-6-氯哒唤替代2，2-(二 曱基环丙基)曱胺与6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌唤-1-基哒溱-3-甲酸 反应所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(8%收率)。 NMR(300 MHz， CDC13)S 10.75， 8.62， 8.06， 7.75-7.50, 7.36， 7.03， 4.12-3.76， 3.36。 13C NMR (75 MHz, CDC13)S 167.7, 162.2， 160.1， 154.0， 152.3， 143.8， 134.1， 132.4, 129.7， 129.6， 127.3， 127.2， 126.94， 126.88， 126.7， 120.7， 112.2， 46.3, 44.6， 44.3, 41.3。 MS (ES+)m/z 492.1 (M+ 1)。实施例256-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-环丙基-2-氧代乙基)酰胺的合成 将Dess-Martin periodinane(0.55 g， 1.3 mmol)添力口到6-[4-(2-三 氟甲基苯甲酰基)哌溱-1-基1哒溱-3-曱酸(2-环丙基-2-幾基乙基)酰胺 (0.50 g， 1.07 mmol)的溶液中，将得到的反应混合物在环境温度搅拌 2小时，然后用乙酸乙酯稀释，依次用10% 328203溶液、饱和的 NaHC03和盐水洗涤。用无水Na2S04干燥有机层并且浓缩。残余物通 过急骤色镨法纯化并且从乙酸乙酯-己烷中重结晶，以87%收率得到 标题化合物(0.43 g)。力NMR (300 MHz， CDC13)5 8.45-8.41， 8.02， 7.72， 7.63-7.51， 7.34, 7.00， 4.48， 4.47-3.28， 2.00-1.94， 1.18-1.11, 1.10-0.82。 13CNMR(75MHz， CDC13)S 204.4, 167.6， 163.1, 159.8， 144.9， 134.2， 132.3， 129.5， 129.0， 127.5， 127.2, 126.9， 121.8， 118.1， 112.4, 49.5, 46.3， 44.6， 44.4， 41.2， 18.7， 11.4。 MS (ES+)m/z 462.0 (M+l)。实施例266-[4-(2-氨磺酰苯曱酰基)哌溱-1-基哒溱-3-曱酸(3-曱基丁基)酰胺的合成 向6-[4-(2-曱磺酰基苯甲酰基)哌溱小基]哒噢-3-甲酸(3-甲基丁基) 酰胺(0.078 g， 0.17 mmol)在冷却的5 mL THF中的冰冷溶液中添加氯 化甲基镁(0.071 mL， 0.212 mmol)。在0。C搅拌得到的混合物15分钟， 然后在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物再冷却到0°C，然后添加 三丁基硼烷(0.255 mL， 0.255 mmol)。将混合物在环境温度搅拌30分 钟，然后加热至回流18小时。将混合物冷却到0。C后，添加乙酸钠、 水和羟胺-o-磺酸(0.067 g)。搅拌混合物3小时，然后用乙酸乙酯稀释， 用饱和的碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过急骤柱色谱法 (使用在乙酸乙酯中的20%甲醇)纯化残余物得到标题产物(0.033 g, 42%收率)。力NMR(300 MHz， CDC13)S8,58， 7.98， 7.81， 7.75-7.68，7.64- 7.58， 7.43， 7.19， 4.03-3.88， 3.78-3.59， 3.21-3.20， 3.152-3.147，1.65- 1.50， 1.46-1.35， 0.85。 13C NMR (75 MHz, CDC13)5 170.1， 165.5, 161.7， 146.3, 139.1， 137.3， 135.5， 131.3， 130.9， 128.8, 127.9， 114.4， 45.6， 45.2, 44.96， 42.6， 39.5， 38.8， 27.1， 22.9。 MS (ES+)m/z 460.1 (M+l)。
实施例276-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-l-基]哒噢-3-甲酸(4-氯苯基)酰胺的合成 将2-氯-4，6-二曱氧基-1，3，5-三溱(0.105 g， 0.60 mmol)添加到冷却 的(O 。C)6-H-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基]哒唤-3-甲酸(0.190 g， 0.50 mmol)和甲基吗淋(0.07 mL， 0.63 mmol)在THF(IO mL)中的溶液 中。在0。C搅拌反应混合物15分钟，然后在环境温度搅拌l小时。然 后添加4-氯苯胺(0.0765 g, 0.60 mmol)。在环境温度搅拌20小时后， 用乙酸乙酯(IOO mL)稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，用无水Na2S04 千燥并且浓缩。通过急骤色镨法纯化并且从乙酸乙酯/己烷中重结晶， 以67%收率得到标题化合物(0.164 g)。 1HNMR(300 MHz， CDC13)S 9.79， 8.08, 7.82-7.55, 7.36-7.28， 7.02， 4.10-4.00， 3.93-3.68， 3.35。 13CNMR(75MHz， CDC13)5 167.6, 160.7， 160.0, 144.8， 136.2, 134.2， 132.4, 129.5， 129.2， 129.1, 127.2, 126.9， 126.8, 126.7， 125.4， 121.8， 120.7， 112.6， 46.3， 44.5, 44.3， 41.2。 MS (ES+)m/z 490.1 (M+l)。实施例27.16-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌"秦-l-基哒溱-3-甲酸(5-氯吡啶-2-基)酰胺 按照实施例27的步骤，仅根据使用2-氨基-5-氯吡啶替代4-氯苯 胺所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(36%收率)。 NMR(300 MHz， CDC13)S 10.32， 8.32， 8.27， 8.08, 7.83-7.47， 7.36, 7.02, 4.11-4.03, 3.92-3.71, 3.36。 13C NMR (75 MHz， CDC13)S 167.6， 161.4， 160.0， 149.4， 146.9， 144.4, 137.8， 134.1， 132.4， 129.5, 127.2, 126.9， 126.8, 126.7， 125.4， 121.8， 114.5， 112.2， 46.3， 44.5, 44.3， 41.2。 MS (ES+)m/z 491.0 (M+l)。实施例27.26-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌溱-1-基哒"秦-3-甲酸(2,2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)酰胺
按照实施例27的步骤，仅根据使用2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙胺替 代4-氯苯胺所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(49。/。)。 ^NMR(300 MHz， CDC13)S8.65， 8.27， 8.01， 7.81-7.46， 7.38-7.32, 6.96, 4.43-4.31， 4.12-3.64， 3.32。 13C NMR (75MHz， CDC13) ( 167.6, 163.3， 159.9， 153.4， 153.1， 149.4， 144.8， 137.2， 134.2, 132.3, 129.5， 127.4, 127.2， 126.9， 126.8， 126.7, 126.3， 125.4， 125.2， 121.95, 121.81, 120.6， 120.5， 118.7, 115.5， 112.4， 46.3， 44.5， 44.4， 43.4， 43.0， 42.6， 41.2; MS (ES+)m/z 521.2 (M+l)。实施例27.3 6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-曱酸(2，2-二氟-2-苯乙基)酰胺 按照实施例27的步骤，仅根据使用2，2-二氟-2-苯乙胺替代4-氯 苯胺所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(53%)。 iHNMR (300 MHz， CDC13)5 8.17， 8.00， 7.71， 7.64-7.50， 7.41-7.27， 6.97， 4.17-4.01， 3.89-3.66， 3.33。 13C NMR (75 MHz， CDC13) S 167.6， 163.2， 159.9， 144.6, 134.6, 134.1, 132.3， 130.3， 129.5， 128.5, 127.3， 127.2, 126.8， 125.3， 121.8， 120.3， 117.1， 112.4， 46.3, 45.3， 44.5， 44.3; MS (ES+)m/z 520.2 (M+l)。实施例27.4 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基]哒嗪-3-曱酸[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙基]酰胺 按照实施例27的步骤，仅根据使用2-氨基-l-(3-氟苯基)乙醇替 代4-氯苯胺所需进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(34%)。 熔点117-119。C。卫H醒R (300 MHz， CDC13) 5 8.25, 8.98, 7.72， 7.64-7.52， 7.35-7.23， 7.14-7.10, 6.97-6.78， 4.93, 4.05-3.31， 3.31。 13C NMR (75MHz, CDC13)5 167.6， 164.5, 164.3， 161.3， 159.9, 144.8, 144.6， 144.5, 134.1， 132.3， 130.0， 129.9， 129.5, 127.5， 127.2， 127.1，126.9， 126.8， 126.7， 125.4， 121.8， 121.4, 114.7， 114.4， 113,0， 112.7， 112.4， 73.1， 47.5， 47.0, 46.3， 44.5， 44.3， 41.2; MS (ES+)m/z 518.3 (M+l)。实施例286-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基]哒嗪-3-甲酸吡啶-2-基酰胺的合成 向6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒噢-3-甲酸(0.400 g, 1.052 mmol)的溶液中添加DMF (0.03 mL)和亚疏酰氯(0.5 mL)。在70 。C将反应混合物回流17.5小时。蒸发混合物并且将残余物干燥过夜。 将干燥的残余物溶解在二氯曱烷(8 mL)中作为酰基氯储备溶液用于下 一步反应。在环境温度向2-氨基吡啶(0.038 g， 0.395 mmol)和三乙胺(O.l mL) 在二氯甲烷(2 mL)中的溶液中滴加上面的酰基氯溶液(0.1315 M， 2 mL, 0.263 mmol)。在环境温度搅拌反应混合物4小时，然后用乙酸 乙酯(IOO mL)稀释，依次用水和盐水洗涤。用Na2S04干燥有机层并且 蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物，以37%收率(0.044 g)得到标题化合 物。^ NMR (300 MHz， CDC13)5 10.30， 8.35， 8.09， 7.75-6.69， 7.65-7.52， 7.35, 7.09-6.96, 4.10-4.02, 3.92-3.71， 3.35。 13C腿R (75 MHz, CDC13)5 167.7， 161.5, 160.1， 151.1， 148.3， 144.8， 138.2, 134.2， 132.4, 129.6， 127.2， 126.9， 126.8， 125.5， 121.8， 119.9， 114.0， 112.2， 46.4, 44.6， 44.3， 41.3。 MS (ES+)m/z 457.3 (M+l)。实施例28.16-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸哒嗪-3-基酰胺 按照实施例28的步骤，仅根据使用哒溱-3-基胺替代2-氨基吡啶 与6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌溱-l-基]哒嗪-3-碳酰氯反应所需进行 变化，获得白色粉末形式的标题化合物(17.3%收率)。NMR (300 MHz, CDC13)S 10.81, 9.05， 8.70， 8.13, 7.87-7.57， 7.39， 6.95， 4.16-3.80， 3.40。 "C應R(300 MHz， CDC13)8 167.7， 162.3， 160.1， 148.6, 144.1， 132.4， 129.6， 128.1， 127.2, 126.9， 118.3， 112.1， 43.4, 44.6， 44.3, 41.3。 MS (ES+)m/z 458.3 (M+l)。实施例28.2 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-曱酸(2-处咬-2-基乙基)酰胺 按照实施例28的步骤，仅根据使用2-吡啶-2-基乙胺替代2-氨基 吡啶与6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-l-基]哒嗪-3-碳酰氯反应所需 进行变化，获得白色粉末形式的标题化合物(30%)。熔点151-154。C。 iHNMR(300MHz， DMSO-^)S 9.07， 8.78， 8.43， 7.99-7.61, 7.52， 7.34， 3.79-3.60， 3.35-3.14。 MS (ES+)m/z 485.3 (M+l)。实施例296-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸(苯并[l，3j间二氧杂环戊烯-5-基-曱基)酰胺的合成A. 将6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(0.300 g，0.789 mmol)在二氯甲烷(12 mL)和THF(6 mL)中的溶液冷却至0°C。 加入7V-甲基吗啉(0.806 g， 0.789 mmol),接着滴加氯甲酸异丁酯(0.109 g， 0.789 mmol)。在0。C搅拌20分钟并且在环境温度搅拌1.5小时后， 蒸发混合物。将残余物溶于二氯曱烷(60 mL)中并且将溶液冷却至0。C。 搅拌下将水(5 mL)添加到该溶液中。迅速将混合物转移到100 mL分 离漏斗中。快速与水分离后，在1(TC蒸发有机层。然后将干燥残余物 溶解在无水二氯甲烷(15 mL)中并且备用于下一步反应。B. 在环境温度在5分钟内向上面的混合的酸酐储备溶液(0.053 M， 5 mL， 0.263 mmol)中滴加胡椒胺在二氯甲烷(0.5 M， 0.52 mL， 0.26 mmol)中的溶液。在环境温度将反应搅拌16小时。蒸发混合物并 且在减压下干燥，以93。/o收率(0.136g)得到标题化合物。
实施例306-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌漆-l-基]哒漆-3-曱酸(吡啶-2-基-甲基)酰胺的合成 在环境温度将6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嚷-1-基1哒噪-3-甲酸 甲酯(0.099 g， 0.25mmo1)、吡啶-2-基-甲胺(0.7 mL)和氰化钠(0.245 g， 0.5 mmol)的混合物搅拌过夜并且通过柱色i普法纯化，以48%收率 (0.057 g)得到标题化合物。熔点179-181。C。111 NMR (300 MHz,CDCl3) 5 8.81， 8.59, 8.12， 7.78-7.50， 7.37， 7.21-7.13， 6.93， 4.83， 4.17-3.66， 3.37。 13CNMR(75MHz， CDC13)( 167.6， 163.3， 160.0, 156.5， 149.0, 145.3， 137.0， 134.2， 132.4， 129.5， 127.2， 122.5， 121.9， 112.3， 46.4， 44.6， 44.4， 41.3。 MS (ES+)m/z 471 (M+l)。实施例30.16-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌唤-1-基哒"秦-3-甲酸(2-苯并[l，3j间二氧杂环戊烯-5-基-乙基)酰胺 按照实施例30的步骤，仅根据使用2-苯并[l，3]间二氧杂环戊烯 -5-基乙胺替代吡啶-2-基曱胺所需进行变化，获得白色粉末形式的标题 化合物(99%)。熔点162-164。C。 iHNMR(300 MHz， CDC13)5 8.02， 7.89, 7.72， 7.64-7.51， 7.34, 6.97， 6.72-6.63， 5.89， 4.10-3.63， 3.34-3.31, 2.81。 "CNMR(75MHz, CDC13)5 167.6, 163, 159.9， 147.7, 146.1， 145.2， 134.2， 132.4， 132.3， 129.5， 127.2, 127.1， 126.9， 126.8, 126,7， 121.6， 112.4， 109.0, 108.4, 100.8， 46.3, 44.5, 44.4， 41.2， 40.8， 35.5。 MS (ES+)m/z 528.2 (M+l)。实施例316-4-(2-三氟甲硫基苯甲酰基)哌溱-l-基卜哒嗪-3-曱酸(2-环丙基乙基)酰胺的合成 A.将4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-1-甲酸叔丁酯(3.58 g， 10.0 mmol)和Lawesson，s试剂(2，12 g, 5.2 mmol)在曱苯中的混合物加热至
回流4小时，然后浓缩。通过急骤柱色谦法纯化残余物得到4-(2-三氟 甲硫基苯曱酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.87 g， 76%)。 & NMR (300 MHz, CDC13)5 7.64, 7.54， 7.42， 7.21， 4.53-4.45， 4.27-4.19, 3.71-3.25， 1.42。B. 在环境温度将4-(2-三氟甲硫基苯甲酰基)哌唤-l-甲酸叔丁酯 (2.1 g， 5.61 mmol)在二氯曱烷和三氟乙酸(30 mL， 2:1)中的溶液搅拌 过夜，通过蒸发除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，并且用饱和 的NaHC03水溶液和盐水洗涤，用无水Na2S04干燥并且浓缩，得到 哌嗪-1-基-(2-三氟曱基苯基)甲硫酮(1.47 g， 5.36 mmol),在没有进一 步纯化的情况下将其直接用于下一步反应。C. 将哌嗪-1-基-(2-三氟曱基苯基)曱硫酮(1.1 g， 4.0 mmol)、 6-氯^唤_3-甲酸(2-环丙基乙基)酰胺(0.98 g， 3.98 mmol)、 K2CO3(0.83 g， 6.0 mmol)和w-Bu4NI(0.010 g)在二噍烷(10 mL)中的混合物加热至回流 21小时，然后浓缩。残余物通过柱色谱法纯化并且从乙酸乙酯和己烷 中重结晶，以76%收率(1.42 g)得到标题化合物。熔点117-120 °C。 & NMR (300 MHz, CDC13) S 8.05-7.93, 7.65， 7.55, 7.44, 7.24， 6.98， 4.61-4.40， 3.98-3.40, 1.51-1.47, 0.73-0.64， 0.44-0.35， 0.07-0.01。 13C NMR (75MHz， CDCB)( 197.0, 162.8， 159.6， 145.6， 140.2， 132.4， 128.8， 127.2, 127.0， 126.9， 125.5, 124.8， 124.4， 124.0， 121.8, 112.5， 50.4， 47.6, 44.2， 43.6， 40.0， 39.6， 34.4， 8'6， 4.2。 MS (ES+)m/z 464.0 (M十l)。实施例32通过上述合成方法，合成了下面的化合物6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(2-苯氧基乙基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基1哒嗪-3-甲酸[3-(4-氟苯基) 丙基酰胺；1_[1-(4-氟苯基)乙基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基哒 溱-3-基}脲；1-[3-(4-氟苯基)丙基卜3-{6-4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌溱-l-基哒 溱-3-基}脲；3-环戊基-7V-(6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌溱-1-基哒溱-3-基}丙酰胺；6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌噢-1-基]哒溱-3-曱酸苯乙基酰胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(5-三氟甲基吡 咬誦2-基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(4-氨甲酰基苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌*-1-基1哒嗪-3-甲酸(3-氨甲酰基苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸间甲苯基酰胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌。秦-1-基]哒嗪-3-甲酸对甲苯基酰胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌唤-1-基哒嗪-3-甲酸邻甲苯基酰胺； 6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌*-1-基哒嗪-3-曱酸(2-丙基苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-1-基-哒嗪-3-甲酸(4-丙基苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌*-1-基哒嗪-3-甲酸(4-异丙基苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-曱酸(2-异丙基苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基1哒嗪-3-甲酸(2-氯-苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-曱酸(2-氰基-3-氟苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-曱酸(2,4-二甲基苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(2，5-二甲基苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(2，6-二曱基苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基哒嗪-3-甲酸(2，3-二甲基苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嘹-3-甲酸(3，5-二曱基苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌漆-1-基]哒咦-3-曱酸(3，4-二曱基-苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-乙基-苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-1-基哒溱-3-甲酸(2-乙基-苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-曱酸(3-氟-2-甲基苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基哒嗪-3-曱酸(2-氟-4-曱基苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-l-基哒嗪-3-甲酸(4-氟-2-甲基苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(2-氟-5-甲基苯 基)酰胺；6- [4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-l-基]哒嗪-3-甲酸(3-氟-5-甲基苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(3-氟-苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氟-苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基哒嗪-3-曱酸(4-氟-苯基)酰胺；6-[4.■(2-.三氟甲基苯曱酰基)哌溱-,1-基峻溱画3-.甲酸(2，4-.二氟苯基)酰胺；6-[4.■(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒溱-3-曱酸(2，5-.二氟苯基)酰胺；6-.[4..(2-.三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-.1-基哒嗪-3-,甲酸(3，4國.二氟苯基)酰胺；6-.[4..(2國三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-.1-基]哒溱-3-甲酸(2，3-二氟苯基)酰胺；6-.[4..(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-.1-基]哒噢-3-甲酸(2，6-.二氟苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(7i7-嘌呤-6-基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸哌嗪-2-基酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-l-基哒嗪-3-曱酸吲满-l-基酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(l/f-四唑-5-基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸(2H-[1，2，4三 唑-3-基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-曱酸(3-曱基-异喁唑 画5-基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(5-曱基-异喁唑 画3画基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-曱酸(l好-吡唑-3-基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(5-甲基-lH-吡 唑-3-基)酰胺；6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-l-基哒嗪-3-曱酸嘧啶-2-基酰
胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-1-基哒溱-3-甲酸哌溱-2-基酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌溱-1-基哒溱-3-甲酸(4-甲基-嘧啶 -2-基)酰胺；6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪 氢嘧咬-4-基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌噪 氢嗜咬-2-基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪 氮杂双环[3丄0己-3画烯-4-基)酰胺；6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪 氩-1好-吡唑-3-基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸[1，3，4]噻二唑 國2-基酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸噻唑-2-基酰胺；6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸吲满-5-基酰胺；6-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸吡啶-2-基酰胺；6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸吡啶-3-基酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基1哒嗪-3-曱酸吡啶-4-基酰胺；6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(6-氧代-l,6-二 氢[l，3，5三嗪-2-基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸(5-氟-吡啶-2_ 基)酰胺；-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氧代-2，3-二 -1-基]哒嗪-3-甲酸(6-氧代-l，6-二 -1-基哒"秦-3-曱酸(2-氧代-1，3-二 -1-基哒嗪-3-甲酸(5-氧代-4，5-二
6-[4_(2-三氟甲基苯甲酰养)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸(4-氰基-苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-l-基哒嗪-3-甲酸(2-氰基-苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸(3-氰基-苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸(5-氰基-吡啶 画2-基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-1-基哒嗪-3-甲酸(4，6-二甲基嘧 咬-2國基)酰胺；6-[4國(2國三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸(2-氯-吡啶誦4國 基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-l-基哒嗪-3-曱酸(ITZ-吲哚曙6誦 基)-酰胺；6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(l^T-吲哚-4-基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(UT-吲唑巧-基)酰胺；6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸(lH-吲唑-6-基)酰胺；6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基1哒嗪-3-曱酸(4-曱基-噻唑 -2-基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(5-曱基-噻唑 隱2-基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基1哒嗪-3-甲酸(5-硫代-4，5-二 氢-l好-[l，2，4三唑-3-基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(l仏苯并咪唑 -2_基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸(6-甲基哒嗪-3-
基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(6-甲氧基哒溱 -3-基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(3-氯-苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒噪-3-甲酸(3-氯-2-甲基苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(2-氯-3-甲基苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸(2，5-二氯苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-曱酸(2-氯-5-甲基苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氯-6-曱基苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(4-氯-2-甲基苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟曱基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸(4-氯_3-曱基苯 基)酰胺；6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(3-氯-4_甲基苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氯_4-甲基苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基1哒嗪-3-甲酸(2-氯-5-氟苯基)酰胺；6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(5-氯-2-氟苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-曱酸(2，5-二氟苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(2，6-二氯苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(2-三氟曱基苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-甲酸(4-三氟曱基苯 基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(3-三氟曱基苯 基)酰胺；6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-1-基哒嗪-3-甲酸苯基酰胺； 6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌噪-1-基哒嗪-3-曱酸(5-氯-2-甲氧基 苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟曱基苯甲酰基)哌唤-1-基哒嗪-3-曱酸(2，5-二曱氧基 苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-1-基]哒嗪-3-甲酸(2-氯-4-甲氧基 苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)-哌"秦-1-基哒嗪-3-曱酸(4-甲氧基苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(2-甲氧基苯基)酰胺；6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(3-甲氧基苯基)酰胺；4-({6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-羰基}氨基)-苯 曱酸甲酯；4-({6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-羰基}氨基)-苯甲酸；2-({6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-羰基}氨基)-苯 曱酸甲酯；2-({6-[4-(2-三氟甲基苯曱酰基)哌嗪-1-基]哒嗪-3-羰基}氨基)-苯曱酸；6-4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基哒嗪-3-甲酸(3，4-二氯苯基)酰胺；1-[1-(4-氟苯基)乙基-3-{6-[4-(2-三氟甲基苯甲酰基)哌溱-l-基卜 哒嗪-3-基}脲。实施例33使用小鼠肝微粒体测量试验化合物的硬脂酰-辅酶A去饱和酶抑制活性 使用SCD酶和Brownlie等人的PCT公开专利申请WO 01/62954 中描述的微粒体试验方法，容易完成本发明化合物作为SCD抑制剂的 鉴定。小鼠肝微粒体的制备在高度酶活性阶段，在轻氟烷(15%,矿物油中)麻醉下，将用高 碳水化合物、低脂肪饮食喂养的雄性ICR小鼠通过放血处死。立即用 冷0.9。/。NaCl溶液沖洗肝脏，称重，并用剪刀绞碎。除非另外说明， 所有的操作都在4。C进行。使用4桨(Strokes) Potter-Elvehjem组 织匀浆器，在含0.25M蔗糖、62mM磷酸钾緩沖液(pH7.0)、 0.15 M KC1、 1.5 mM N-乙酰半胱氨酸、5 mM MgCl2和0.1 mM EDTA的溶 液(1:3 Wv)中使肝脏均质化。使均浆在10,400xg下离心20分钟，以 除去线粒体和细胞碎片。通过三层干酪包布过滤上清液，在105，000xg 下离心60分钟。用小玻璃/特氟隆均浆器将微粒体粒状沉淀轻轻地再 悬浮于相同的均浆溶液中，并在-70。C下保存。酶评价线粒体污染物 的缺乏。用牛血清白蛋白作为标准物测量蛋白质浓度。 小鼠肝微粒体与试验化合物一起孵育将2 mg微粒体蛋白加到在1.5 ml均浆溶液中含最终浓度33.3 pM的0.20 nCi底物脂肪酸(l-"C棕榈酸)的预孵育试管中启动反应， 所述匀浆溶液含42 mMNaF、 0.33 mM尼克酰胺、1.6mMATP、 1.0 mMNADH、 0.1 mM辅酶A和10 nM浓度的试验化合物。使试管剧 烈涡旋，经过15分钟振摇水浴(37。C)中孵育以后，停止反应并分析脂肪酸。如下分析脂肪酸用10% KOH皂化反应混合物，得到游离脂 肪酸，用BF3的甲醇溶液将游离脂肪酸进一步甲基化。通过高效液相 色i瞽法(HPLC)分析脂肪酸甲酯，该高效液相色镨法使用Hewlett Packard 10卯、装配有设置在205 nm的二极管阵列检测器的Series II 色镨法仪、具有固体闪烁筒的放射性同位素检测器(171型，Beckman， CA)(对"C-检测有97%效率)和连接到含nBondapak C-18 (Beckman) 插入物的预柱上的反相ODS (C-18)Beckman柱(250 mm x 4.6 mm i.d.; 5 nm粒径)。以1 mL/min的流速用乙腈/水(95:5 v:v)无梯度地 分离脂肪酸甲酯，通过与真实的标准物对比，鉴定脂肪酸曱酯。可替 代地，可通过毛细管柱气相色谗法(GC)或薄层色谱法(TLC)分析脂肪 酸甲酯。本领域技术人员知道对该测定法的各种变化，其可以用于测定试 验化合物对微粒体硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性的抑制作用。当在该试验中进行测试时，本发明的典型化合物显示出了作为 SCD抑制剂的活性。该活性是用在试验化合物的需要浓度下剩下的％ SCD酶活性来定义的。头 * * A 头本说明书中提及的和/或申请数据表中所列的所有美国专利、美 国专利申请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专 利出版物都被全文弓1入本文作为参考。从上述说明书中可以理解的是，尽管出于例证的目的，本文中已 经描述了本发明的具体实施方案，但仍可作出不偏离本发明的精神和 范围的各种修改。因此，除了附加的权利要求以外，本发明不受限制。
权利要求
1.抑制人硬脂酰-辅酶A去饱和酶(hSCD)活性的方法，它包括使hSCD源与式(Ia)的化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其药学上可接受的盐、其药物组合物或其前药接触其中x和y各自独立地是1、2或3；W是直接键、-C(O)N(R1)-、-C(O)N[C(O)R1a]-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)S(O)p-(其中p是1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-、-N(R1)C(＝NR1a)N(R1)-、-N(R1)C(＝S)N(R1)-、-N(R1)C(＝NR1a)-或-C(＝NR1a)N(R1)-；V是-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)、-C(R10)H-或-C(＝NR1a)-；每个R1独立地选自氢；任选被一个或多个选自卤素、甲基或三氟甲基的取代基取代的C1-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基和羟基的取代基取代的C2-C6烷基；R1a选自氢、-OR1、氰基、C1-C6烷基和环烷基烷基；R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；或者R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中所述环的一些或全部可以彼此稠合；R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟烷基、C2-C12羟烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳烷基；或者R3是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中所述环的一些或全部可以彼此稠合；R4和R5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R12)2；R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；或者R6和R6a一起，或者R7和R7a一起，或者R8和R8a一起，或者R9和R9a一起是氧代基团，条件是当V是-C(O)-时，R7和R7a一起或R8和R8a一起不形成氧代基团，而剩下的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；或者R6、R6a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一一起形成亚烷基桥，而剩下的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地选自氢或C1-C3烷基；R10是氢或C1-C3烷基；并且每个R12独立地选自氢或C1-C6烷基。
2.治疗哺乳动物中由硬脂酰-辅酶A去饱和酶(SCD)介导的疾病 或病况的方法，其中该方法包括给予需要该治疗的哺乳动物治疗有效 量的式(Ia)的化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其 药学上可接受的盐、其药物组合物或其前药， <formula>formula see original document page 4</formula>其中:x和y各自独立地是l、 2或3;W 是直接键、 -C^OWR1)-、 -C(O雨C (O)R"]画、—N(I^)C(0)N(R1)— 、 -]^(!^)(:(0)—、画OC(0)N(R1)—、 -N(R"S(OV(其中p是1或2)、-S(0)pN(R、(其中p是1或2)、-C(0)-、-os(o)2翠1)- 、 -oc(o)- 、 -c(o)o- 、 -n^ccc^o-、-N(I^)C(-NR")-或國C(-NR")N(I^)-;v是画c(o)画、-c(o)o画、-c(s)画、-<:(0)]\(1^)-、 -s(o)广(其中t是o、1或2)、 -8(0)15]\(议1)國(其中p是1或2)， -(:(1^°)11-或画<:(= 111!>;每个RM虫立地选自氢；任选被一个或多个选自卣素、甲基或三 氟甲基的取代基取代的d-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧 基和羟基的取代基取代的CrC6烷基；R"选自氬、-OR1、氰基、d-C6烷基和环烷基烷基；R2选自C广d2烷基、Crd2烯基、Crd2羟烷基、CrC,2羟烯基、 d-Cu烷氧基、Crd2烷氧烷基、CVd2环烷基、<:4《12环烷基烷基、 芳基、C厂d2芳坑基、C3画d2杂JT、基、C3-C12杂^f、基坑基、C广Cu杂 芳基和Qrd2杂芳烷基；或者RZ是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立地选自 环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中所述环的一些或全部可以彼 此稠合；R3选自C广d2烷基、CVd2烯基、Crd2羟烷基、C2-C!2羟烯基、 d-d2烷氧基、CVd2烷氧烷基、CVd2环烷基、CVd2环烷基烷基、 芳基、C厂Cu芳坑基、C3-Cu杂5f基、C3-C12杂Jf、基坑基、d-Cu杂芳基和Q-d2杂芳烷基； 或者RS是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立地选自 环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中所述环的一些或全部可以彼 此稠合；W和RS各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、曱氧基、三氟甲基、 氰基、硝基或-N(R12)25R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和1193各自独立地选自氢或d-C3烷基；或者R6和R6a—起，或者R7和R7a—起，或者118和1^一起，或者W和R"—起是氧代基团，条件是当V是-C(O)-时，R卩和Rh — 起或RS和RSa—起不形成氧代基团，而剩下的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 W和R"各自独立地选自氢或d-C3烷基；或者R6、 R6a、 117和117￡1之一与R8、 R8a、 R9和R9a之——起形成 亚烷基桥，而剩下的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和1193各自独立 地选自氢或CrC3烷基；R"是氢或d-C3烷基；并且每个R12独立地选自氢或d-C6烷基。
3. 权利要求2的方法，其中所述哺乳动物是人。
4. 权利要求3的方法，其中所述疾病或病况选自II型糖尿病、 葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、肥胖症、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝 炎、血脂异常和代谢综合征以及这些的任意组合。
5. 权利要求4的方法，其中所述疾病或病况是II型糖尿病。
6. 权利要求4的方法，其中所述疾病或病况是肥胖症。
7. 权利要求4的方法，其中所述疾病或病况是代谢综合征。
8. 权利要求4的方法，其中所述疾病或病况是脂肪肝。
9. 权利要求4的方法，其中所述疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎。
10.式(Ia)的化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体、 其药学上可接受的盐、其药物组合物或其前药，其中x和y各自独立地是l、 2或3;W是直接键、-C(0)N(R1). 、-C(O)N[C(O)R"卜、 -N(I^)C(0)N(Ri)-、-N(R"C(0)-、 -OCXC^I^R1)" ^(议1)8(0)]3-(其中p 是1或2)、 4(0)1)]\(议1)-(其中p是1或2)、 -C(O)-、 -OS(0)2N(R1)-、 —OC(O)画、画C(O)O- 、 -]\(1^)(:(0)0画、-NlR^CeNR^N^1)—、 國單i)C(-S)N(R)-、-N^C^NmceNR")]^1)-;V是-C(O)-、 -C(O)O-,画C(S)-、 -C^COINKR1)-,國S(O)t画(其中t是0、 1或2)、 -8(0)1>]\(111)-(其中p是1或2)、 -<:(1^°)11-或-(:(= 1^)-;每个RM虫立地选自氢；任选被一个或多个选自卣素、甲基或三氟 甲基的取代基取代的d-C6烷基；以及任选被一个或多个选自甲氧基 和羟基的取代基取代的Q-C6烷基；R"选自氬、-OR1、氰基、d-Q烷基和环烷基烷基；R2选自d-d2烷基、CVd2烯基、Crd2羟烷基、<^2-(:12羟烯基、C广d2烷氧基、Crd2烷氧烷基、Crd2环烷基、C4-d2环烷基烷基、 芳基、C -d2芳坑基、C3-d2杂Sf基、C3-C12杂Sf、基坑基、C广Cu杂芳基和Od2杂芳烷基；或者W是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中所述环的一些或全部可以彼此稠合；R3选自d-d2烷基、Crd2烯基、Crd2羟烷基、C2-d2羟烯基、 C广d2烷氧基、CVd2烷氧烷基、C3-Cu环烷基、Crd2环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、d-Cu杂 芳基和CVd2杂芳烷基；或者rs是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立地选自环 烷基、杂环基、芳基和杂芳基并且其中所述环的一些或全部可以彼此 稠合；r-和rs各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、 氰基、硝基或-N(R12)」R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 119和1^各自独立地选自氢或CVC3 烷基；或者R6和R"—起，或者117和1^一起，或者R8和R8a—起，或者W和R"—起是氧代基团，条件是当V是-C(O)-时，！^和R^—起 或RS和RSa—起不形成氧代基团，而剩下的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 ！^和R"各自独立地选自氢或CVC3烷基；或者r6、 r6a、 r7和R"之一与R8、 r8a、 119和1^之——起形成 亚烷基桥，而剩下的R6、 R6a、 R7、 R7a、 R8、 R8a、 r9和R9a各自独立 地选自氢或d-C3烷基；R"是氢或d-C3烷基；并且每个R12独立地选自氢或d-C6烷基。
11. 权利要求10的化合物，其中W是-N(I^)C(0)-并且V 是-C(:NH)-。
12. 权利要求10的化合物，其中W是-N(F^)C^NR")-。
13. 权利要求 10 的化合物，其中 W是-N(Ri)C(-NR")N(Ri)-或-N(Ri)C^S)N(R1》。
14. 治疗哺乳动物中由硬脂酰-辅酶A去饱和酶(SCD)介导的疾病 或病况的方法，其中该方法包括给予需要该治疗的哺乳动物治疗有效 量的权利要求10的化合物。
15. —种药物组合物，它包含药学上可接受的赋形剂和治疗有效 量的权利要求10的化合物。
全文摘要
公开了治疗哺乳动物，优选人的SCD介导的疾病或病况的方法，其中该方法包括给予需要该治疗的哺乳动物式(Ia)的化合物其中x、y、W、V、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^6a、R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、R⁹和R^9a被定义在本说明书中。还公开了包含式(I)的化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/551GK101160289SQ200680009708
公开日2008年4月9日 申请日期2006年2月8日 优先权日2005年2月9日
发明者H·W·戈施文德, M·D·温瑟尔, M·W·赫拉德, M·查菲弗, M·阿布里欧, N·查卡, R·卡姆博耶, S·斯维利多弗, S·肖德胡里, V·柯杜穆鲁, V·莱纳, 侯端杰, 傅建民, 刘世峰, 孙森根, 孙绍毅, 张载辉, 李文宝, 驰 涂 申请人:泽农医药公司