专利名称：：包含格隆铵盐的有机化合物的制作方法包含格隆铵盐的有机化合物本发明涉及有机化合物及其作为药物的用途，特别是其用于治疗炎症性或阻塞性气道疾病的用途。本发明的第一方面提供一种药物，其分别或一起包含(A)格隆铵盐(glycopyrroniumsalt)和(B)糠酸莫米松，用于在炎症性或阻塞性气道疾病的治疗中同时、先后或分别施用。格隆溴铵或甘罗渙铵是一种抗毒萆碱剂，目前通过注射进行给药以减少麻醉期间的分泌物和或经口服给药以治疗胃溃疡。Schroeckenstein等/.^//ergyC7/"./附附"w0/.1998;82(1):115-119公开了格隆溴铵在气雾剂制剂中用于治疗哞喘的用途，其中施用一次计量剂量可使支气管扩张长达12小时。最近的一项国际专利申请WO2001/76575公开了格隆溴铵可制备为控释制剂用于肺部施用，使抗毒萆碱剂持续发挥药理学作用12小时以上。糠酸莫米松，(lip,16oc)-9，21-二氯-17-(2-呋喃基羰基)氧基l-ll-羟基-16-曱基孕-1，4-二烯-3，20-二酮，或者称为9a，21-二氯-16a-曱基-l，4-孕二烯-ll卩，17a-二醇-3，20-二酮17-(2，-糠酸酯)，是一种抗炎皮质类固醇，美国专利US4472393的说明书中描述了该化合物。现在惊人地发现在炎症性或阻塞性气道疾病的治疗中使用格隆铵盐和糠酸莫米松组合疗法可获得出人意料的显著疗效，特别是协同性疗效。例如，对于给定疗效，与单独使用各活性成分治疗所需的剂量相比，使用这种组合疗法可显著降低两种活性成分或两种活性成分之一的剂量，从而将不期望的副作用降至最低。具体而言，已发现这种组合引发的抗炎活性显著高于格隆溴铵或糠酸莫米松单独使用时所引发的抗炎活性。具体而言，对于给定的抗炎作用，使用与格隆溴铵的混合物时，糠酸莫米松的需要量显著减少，从而降低在炎症性或阻塞性肺病的治疗中由于反复接触齒类物质而引起的不期望副作用的发生风险。此外，使用本发明的组合疗法，特别是使用包含格隆溴铵和糠酸莫米松的组合物，可制备作用起效快、作用时间长的药物。此外，使用这种组合疗法，可制备可显著改善肺功能的药物。使用本发明的组合疗法，可制备可显著改善对阻塞性或炎症性气道疾病的控制或降低这种疾病恶化风险的药物。使用本发明的组合物，可制备可在需要时用于阻塞性或炎症性气道疾病的抢救治疗的药物，或者所述药物可减少或消除对短效抢救药物例如沙丁胺醇或特布他林的需求；因此，基于本发明组合物的药物可促进使用单一药物对阻塞性或炎症性气道疾病的治疗。相应地，本发明的第二方面提供了一种药物组合物，其包含有效量的(A)格隆铵盐和(B)糠酸莫米松的混合物，其任选包含至少一种可药用载体。本发明的第三方面提供了一种治疗炎症性或阻塞性气道疾病的方法，其包括向需要这种治疗的个体施用有效量的(A)格隆铵盐和(B)糠酸莫米松。本发明还进一步提供(A)格隆铵盐和(B)糠酸莫米松用于制备用于在炎症性或阻塞性气道疾病治疗中进行组合疗法的药物的用途，所述组合疗法中(A)和(B)同时、先后或分别施用。本发明的一个方面提供分别或一起包含(A)格隆铵盐和(B)糠酸莫米松的药物，其用于在炎症性或阻塞性气道疾病治疗中同时、先后或分别施用。格隆铵盐包括格隆溴铵，也称为甘罗溴铵，已知其是一种有效的抗毒蕈碱剂。更具体而言，其抑制乙酰胆碱与M3型毒萆碱受体的结合，从而抑制支气管收缩。格隆溴铵是一种季铵盐。合适的抗衡离子是可药用抗衡离子，包括例如氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、曱酸根、乙酸根、三氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、柠檬酸根、酒石酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、苯曱酸根、对氯苯甲酸根、二苯基乙酸根或三苯基乙酸根、邻羟基苯曱酸根、对羟基苯曱酸根、l-羟基萘-2-曱酸根、3-羟基萘-2-甲酸根、甲磺酸根和M酸根。其溴化物盐即3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧基l-l，l-二甲基吡咯烷镥溴化物具有以下结构其可才艮据美国专利US2956062中所述方法制备。格隆溴铵具有两个立体中心因此可以以四个异构体形式存在，即(3R，2，R)-、(3S,2，R)-、(3R，2，S)-和(3S，2，S)-3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧基-l，l-二曱基吡咯烷错溴化物，如美国专利申请US6307060和US6,613,795的说明书中所述。这些专利说明书的内容引入本文作为参考。本发明包括使用一种或多种这些异构形式，特别是3S，2，R异构体、3R，2，R异构体或2S，3，R异构体，因此包括单个的对映体、非对映体混合物或外消旋体，特别是(3S，2，R/3R，2，S)-3-(环戊基-羟基-笨基乙酰基)氧基-l，l-二甲基吡咯烷错溴化物。糠酸莫米松，(11P，Ma)-9，:21-二氯-n-[p-呋喃基羰基)氧基Hl-羟基-16-曱基孕-1，4-二烯-3，20-二酮，或者称为9a，21-二氯-16oc-曱基-l，4-孕二烯-lip，17a-二醇-3，20-二酮17-(2，-糠酸酯)是一种局部抗炎皮质类固醇，其化学结构如下糠酸莫米松及其制备方法描述于US4472393中。其在治疗哞喘中的用途描述于US5889015中。US588卯15、US6057307、US6057581、US76677322、US6677323和US6365581中描述了其在治疗其它呼吸道疾病中的用途。所述药物或药物组合物的施用如上文所述，即(A)和(B)混合在一起施用或分开施用，优选通过吸入施用，即(A)和(B)或其混合物是可吸入形式。药物的可吸入形式可以是例如可雾化组合物形式，例如包含在抛射剂中的溶液或分散体形式的活性成分即单独的(A)和(B)或其混合物的气雾剂，或者是可喷雾组合物形式，其包含活性成分在水性介质、有机介质或水性/有机介质中的溶液或分散体。例如，所述药物的可吸入形式可以是气雾剂，其包含(A)和(B)的混合物在抛射剂中的溶液或分散体。另一实例中，可吸入形式是可雾化组合物，其包含(A)和(B)在水性介质、有机介质或水性/有机介质中的分散体。适合作为可吸入形式药物的气雾剂组合物可包含活性成分在抛射剂中的溶液或分散体，所述抛射剂可选自于本领域已知的任何抛射剂。合适的抛射剂包括烃类例如正丙烷、正丁烷或异丁烷或两种或多种所述烃类的混合物、卣代烃类例如氯和/或氟代曱烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷，例如二氯二氟甲烷(CFC-12)、三氯氟甲烷(CFC-ll)、1，2-二氯-1，1，2，2—四氟乙烷(CFC-114)或者特别是1,1，1,2-四氟乙烷(HFA-134a)、1,1，1,2，3，3，3-七氟丙烷(HFA-227)、二氟氯甲烷(HCFC-22)或两种或多种所述卣代烃类的混合物。在活性成分以在抛射剂中的混悬液形式存在的情况下，即当其以微粒形式分散在抛射剂中时，该气雾剂组合物还可以包含润滑剂和表面活性剂，剂。其他合适的气雾剂组合物包括无表面活性剂或基本上无表面活性剂的组合物。基于抛射剂的重量，该气雾剂组合物可以包含最多约5重量％，例如0.0001-5%、0.001-5%、0.001-3%、0.001-2%、0.001-1%、0.001-0.1%或0.001-0.01%的活性成分，但优选0.01-0.5重量％的活性成分。如果存在润滑剂和表面活性剂的话，其量分别不高于气雾剂组合物重量的5%和0.5%。气雾剂组合物还可以包含共溶剂例如乙醇，其量不高于组合物的30重量％，特别是从加压计量剂量吸入装置中施用时更是如此。气雾剂组合物还可以进一步包含增量剂，例如糖类例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨糖醇，其量为例如不高于组合物重量的20%、通常为0.001至1%。在本发明的另一实施方案中，所述药物的可吸入形式是干粉，即(A)和(B)以干粉形式存在，其包含精细粉碎的(A)和(B)并任选地包含至少一种可药用载体颗粒，所述载体可以是一种或多种已知作为可药用载体的物质，优选选自于已知用作干粉吸入剂组合物的载体的物质，例如糖类，包括单糖、二糖、多糖和糖醇例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖、甘露醇或山梨糖醇。特别优选的载体是乳糖，例如乳糖一水合物或无水乳糖。干粉可以作为单位剂量包含于胶嚢中，例如明胶或塑料胶嚢中或者在凸泡包装中(例如铝泡或塑料泡)，用于单剂量或多剂量的干粉吸入装置使用，优选(A)和/或(B)的剂量单元与载体混合，载体用量使每个胶嚢的粉末总重量为5mg至50mg。或者，干粉可以包含于多剂量干粉吸入装置的储备罐中，其每次喷射可递送例如3-25mg的干粉。在精细粉碎的微粒形式的药物和至少一种活性成分以微粒形式存在的气雾剂组合物中，活性成分可以具有最高约10jim，例如0.1至5iim、优选1至5pm的平均粒径。如果存在的话，载体微粒一般具有最高500iLim、优选最高400nm的最大粒径，并且通常具有40-300nm、例如50-250|tim的平均粒径。存在于干粉组合物中的活性成分和载体微粒的粒径可通过常规方法降低至期望水平，例如通过在空气喷射磨、球磨或振动磨中研磨、过筛、微沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥或从常规溶剂或超临界介质中控制结晶。可吸入药物可以使用适合于所述吸入形式的吸入装置施用，这种装置是本领域熟知的。因此，本发明还提供了一种药学产品，其包含可吸入形式的如上所述的药物或药物组合物和一种或多种吸入装置。在另一方面，本发明提供了含有上述可吸入形式的如上所述的药物或药物组合物的吸入装置或两个或多个吸入装置的包装。当活性成分的可吸入形式是气雾剂组合物时，P及入装置可以是装有可调计量阀的气雾剂瓶，其可以施用给定剂量，例如10至100pl、例如25至50|al的组合物，即称为定量吸入器的装置。合适的这种气雾剂瓶和在压力下将气雾剂组合物装入其中的方法是吸入疗法领域技术人员熟知的技术。例如，可以从带有涂层的罐中进行气雾剂组合物的给药，如EP-A-0642992所述。当活性成分的可吸入形式是可雾化的水性分散体、有机分散体或水性/有机分散体时，吸入装置可以是已知的喷雾器，例如常规的气动喷雾器例如空气喷雾器或超声喷雾器，其可以含有例如l至50ml、通常l至10ml的分散体；或手持式喷雾器，有时是指柔和的雾或喷雾吸入器，例如电子控制装置例如AERx(Aradigm，US)或Aerodose(Aerogen)或机械装置例如RESPIMAT(勃林格英格翰公司(BoehringerIngelheim))喷雾器，其能够递送比常规喷雾器更小的喷雾体积，如10-100nl。当活性成分的可吸入形式是精细粉碎的颗粒形式时，所述吸入装置可以是，例如适于从装有包含单个剂量单位的(A)和/或(B)的干粉的胶嚢或凸泡包装中递送干粉的干粉吸入装置，或者是多剂量干粉吸入(MDDPI)装置，其可适用于每次喷雾递送例如包含单个剂量单位的(A)和/或(B)的3-25mg湿引起产品性能变质的化合物，例如硬脂酸镁，通常为0.05-2.0%。合适的这种干粉吸入装置是熟知的。例如，US3991761中描述了用于递送包嚢形式的干粉的合适装置，WO97/20589和WO97/30743中则描述了合适的MDDPI装置。本发明的药物优选是药物组合物，其包含(A)格隆铵盐和(B)糠酸莫米松的混合物，优选还包含至少一种上文所述的可药用载体。格隆铵盐与糠酸莫米松的重量比通常可以是2:1至1:2000、例如1:1至1:1000、1:2至1:100或1:5至1:50。更通常而言，该比例为1:10至1:25、例如1:15至1:25。这两种药物可以相同比例分开施用。该比例的最接近的整数实例包括1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24和1:25。用于吸入的(A)格隆铵盐、特别是溴化物盐的合适日剂量可以为10|Lig至2000ng、优选20至1000|ug、特别是20至800|ng，例如30至500|ug。用于吸入的(B)糠酸莫米私、的日剂量可以为50至2000|ig、例如100至2000吗、100至1600pg、100至1000吗或100至800jig，优选200至500|iig、例如200至400照。用于吸入的(A)格隆铵盐、特别是溴化物盐的合适日剂量可以为10至2000jug、优选20至1000jug、特别是20至800jig,例如30至500ng。用于吸入的(8)糠酸莫米术>的日剂量可以为50至2000|Lig、例如100至2000|Lig、100至1600吗、100至1000|iig或100至800|iig，优选200至500jag、例如200至400照。这些单位剂量可以根据上文所述的每日剂量每日施用一次或两次。优选单剂量，因为单剂量方便患者施用，提高患者顺应性。施用的(A)和(B)的精确剂量当然将取决于待治疗的病症、患者和吸入装置的效率。在本发明的一个优选实施方案中，本发明的药物是胶嚢中的干粉形式的药物组合物，所述胶嚢包含单位剂量的(A)格隆铵盐和(B)糠酸莫米松，例如用于从单个胶嚢吸入器吸入，所述胶嚢适当地包含单位剂量的(A)格隆铵盐和单位剂量的(B)糠酸莫米松，还包含上文所述的可药用载体，其量可使每个胶嚢的干粉总重为5mg至50mg、例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。在本发明的另一个优选实施方案中，本发明的药物是用于从多剂量干粉吸入器的储存罐中施用的干粉形式的药物组合物，所述吸入器适用于每次喷雾递送例如3mg至25mg包含单位剂量的(A)格隆铵盐和(B)糠酸莫米松的粉末。在本发明的另一个优选实施方案中，本发明的药物是在上文所述的抛射剂中包含(A)格隆铵盐和(B)槺酸莫米松以及任选的表面活性剂和/或增量剂和/或上文所述的共溶剂例如乙醇的气雾剂形式的药物组合物，所述药物200680043493.0说明书第8/18页组合物用于从定量吸入器施用，所述吸入器适于每次喷雾递送含有单位剂量的(A)格隆铵盐和单位剂量的(B)糠酸莫米松，或单位剂量的已知分数的(A)格隆铵盐和单位剂量的已知分数的(B)糠酸莫米松的气雾剂。因此，例如，如果吸入器每次喷雾递送一半单位剂量的(A)格隆铵盐和(B)糠酸莫米松，则可以通过使用吸入器喷雾两次来施用所述单位剂量。根据以上所述，本发明还提供一个药物盒，其中包含分开的(A)格隆铵盐和(B)糠酸莫米松单元剂型，所述剂型适用于施用有效量的(A)格隆铵盐和(B)糠酸莫米松。这种药物盒还适当地包含一个或两个用于施用(A)格隆铵盐和(B)糠酸莫米松的吸入装置。例如，所述药物盒可包含一个或多个适用于递送胶嚢中的干粉的千粉吸入装置，以及含有包含剂量单位的(A)格隆铵盐的干粉的胶嚢和含有包含剂量单位的(B)糠酸莫米松的干粉的胶嚢。在另一实施例中，所述药物盒可包含两种多剂量干粉吸入装置，在所述吸入装置的储存罐中分别含有包含(A)格隆铵盐的干粉和包含(B)糠酸莫米松的干粉。在另一实施例中，所述药物盒可包含两种定量吸入器，在所述吸入器中分别含有在抛射剂中包含(A)格隆铵盐的气雾剂和在抛射剂中包含(B)糠酸莫米松的气雾剂。本发明的药物有利于治疗炎症性或阻塞性气道疾病，显示高效的支气管扩张作用和抗炎性质。例如，与单独施用皮质类固醇进行治疗所需的剂量相比，可使用本发明的组合疗法来降低对于给定疗效所需的皮质类固醇的剂量，从而将可能发生的不期望的副作用降至最低。具体而言，这些组合，特别是当(A)格隆铵盐和(B)糠酸莫米松在同一组合物中时，有利于获得高效抗炎作用，从而在与(A)格隆铵盐和(B)糠酸莫米松混合使用时，可降低对于给定抗炎作用所需的皮质类固醇的剂量，从而降低在炎症性或阻塞性气道疾病的治疗中由于反复接触甾类化合物而导致的不期望的副作用发生的风险。此外，利用本发明的组合，可制备作用起效快、作用时间长的药物。此外，使用这种组合疗法，可制备可显著改善肺功能的药物。另一方面，使用本发明的组合疗法，可制备可有效控制阻塞性或炎症性气道疾病或降低这种疾病恶化风险的药物。另一方面，使用本发明的包含(A)格隆铵盐和(B)糠酸莫米松的组合物，可制备可减少或消除对短效抢救药物例如沙丁胺醇或特布他林的需求的药物；因此，本发明的组合物可促进使用单一药物对阻塞性或炎症性气道疾病的治疗。根据本发明对炎症性或阻塞性气道疾病的治疗可以是对症治疗或预防性治疗。本发明适用的炎症性或阻塞性气道疾病包括任何类型、任何起源的哞喘，包括内因性哮喘(非过敏性)和外因性哞喘(过敏性)、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哞喘、运动诱发的哞喘、职业性哮喘和细菌感染诱发的哮喘。对哮喘的治疗还应理解为包括治疗年龄低于4或5岁、具有喘鸣症状和已被诊断为或可被诊断为"喘鸣婴儿"的个体，"喘鸣嬰儿"目前是已经建立的具有重大医学意义的患者类别，现在通常被鉴别为初期或早期哮喘病。(为了方^更起见，将这种特定的哮喘病症称为"喘鸣婴儿综合征")。哞喘治疗的预防性功效可通过降低例如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重程度、改善肺功能或增强气道高反应性来证实。还可以通过减少对其它对症治疗(即当症状发生时用于或试图用来限制或中止症状发作的治疗)例如抗炎(如皮质类固醇)或支气管扩张的需求来证明。译喘的预防益处对于易于发生"晨降(morningdipping)"的患者特别明显。"晨降，，是一种公认的哮喘症状，常见于很大比例的哮喘患者，特征是例如在约早晨4点至6点哮喘发作，即其发作时间通常与先前施用的嗜喘对症疗法相距较远。本发明适用的其它炎症性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、气道或肺部疾病(COPD、COAD或COLD),包括慢性支气管炎和肺气肺、支气管扩张和其它药物疗法、特别是其它吸入性的药物疗法所导致的气道高反应性加重。本发明适用的其它炎症性或阻塞性气道疾病和病症包括任何类型或起源的尘肺病(一种炎症性的、通常为职业性的肺部疾病，常伴发慢性或急性气道阻塞，并且是由于反复吸入粉尘所致)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着、矽肺、烟尘肺和棉尘肺。本发明的药物还可以含有一种或多种共同治疗剂例如抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、解充血药或止咳药，特别是在阻塞性或炎症性气道疾病例如上文所述疾病的治疗中，例如用作这种药物疗效的增强剂或者作为降低这种药物所需剂量或减小其副作用的手段。共同治疗剂包括A2A激动剂、A2B拮抗剂、抗组胺剂、卩-2肾上腺素受体激动剂、半胱天冬酶抑制剂、LTB4拮抗剂、LTD4拮抗剂、PDE4抑制剂、粘液溶解剂、基质金属蛋白酶抑制剂(MMPi)、白三烯类、抗生素、抗肿瘤剂、肽、疫苗、烟碱、弹性蛋白酶抑制剂和色甘酸钠。合适的A2A激动剂包括EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/170卯、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618和WO04/046083中所述的激动剂。合适的A2B拮抗剂包括WO02/42298和WO03/042214中所述的拮抗剂。合适的抗组胺药物包括盐酸西替立溱、左西替立-秦、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、普鲁米近、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、艾替瓦斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮卓斯汀、二曱茚定、依巴斯汀、依匹那丁、左卡巴司汀、咪唑斯汀和特芬那定，以及那些在WO03/099807、WO04/026841和JP2004107299中描述的药物。合适的p-2肾上腺素受体激动剂包括沙丁胺醇、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗、特别是福莫特罗、卡莫特罗、TA-2005、GSK159797及其可药用盐和WO0075114中的式I化合物(游离或盐形式或溶剂合物形式)，该文献引入本文作为参考，优选其中实施例中的化合物，特别是下式化合物及其可药用盐，以及WO04/16601中的式I化合物(游离或盐形式或溶剂合物形式)，和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>中所述的化合物。合适的半胱天冬酶抑制剂包括白介素-IP转化酶(ICE)抑制剂，包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>中公开的抑制剂。合适的LTB4拮抗剂包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>中所述的拮抗剂。合适的LTD4拮抗剂包括孟鲁司特和扎鲁司特。合适的PDE4抑制刑包括例如西洛司特(Arifl0⑧GlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke画Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-44卯(KyowaHakkoKogyo)、GRC3886(Oglemilast、Glenmark)和WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/39544、WO03/104204、WO03/104205、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607、WO04/037805、WO04/063197、WO04/103998、WO04/111044、WO05012252、WO05012253、WO05/013995、WO05/030725、WO05/030212、WO05/087744、WO05/087745、WO05/087749和WO05/090345中所述的抑制剂。虽然(A)格隆铵盐是抗毒覃碱剂，但是本发明的药物还任选地包含一种或多种其它抗毒萆碱剂例如异丙托溴铵、氧托溴铵、瘗托溴铵、CHF4226(Chiesi)或EP424021、US3714357、US5171744、US2005/171147、US2005/182091、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422、WO04/05285和WO05/077361中所述的抗毒萆碱剂。虽然(B)糠酸莫米松是甾类化合物，但是本发明的药物还任选地含有一种或多种其它甾类化合物，例如糖皮质激素如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德，或WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的)、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920中描述的甾类化合物、或非甾类糖皮质激素受体激动剂，例如DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935、WO04/26248和WO05/05452中所述的激动剂。实施例用以下实施例举例说明本发明，其中若非另外说明，所述的份数是重量份数。在实施例中，外消旋形式的格隆溴铵可通过商购获得，但也可以根据US2956062中所述的方法制备。糠酸莫米松根据US4472393中所述的方法制备。实施例1将下表1中列出的成分混合制备适合从加压定量吸入装置的金属罐递送的气雾剂组合物。将格隆溴铵和糠酸莫米松研磨至平均粒径为1-5pm。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>实施例2将下表2中列出的成分混合制备适合从WO97/20589所述的多剂量吸入器的储存罐递送的千粉。将格隆溴铵和糠酸莫米松研磨至平均粒径为1-5pm。乳糖一7JC合物粒径^f氐于300pm。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>实施例3将32份已经在气流粉碎磨中研磨至平均粒径为1-5|Lim的格隆溴铵、250份以相似方式研磨至平均粒径为1-5|Lim的糠酸莫米;N^和粒径低于300ium的4720份乳糖一7jC合物混合制备适合从WO97/20589所述的多剂量吸入器的储存罐递送的干粉。实施例4-92重复实施例3，但使用下表3中所述的成分量代替实施例3中的量。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>实施例93-181重复实施例3，但使用表3中所述的成分量代替实施例3中的量，其中还包含0.5重量％的硬脂酸镁。实施例182-270重复实施例3，但使用表3中所述的成分量代替实施例3中的量，其中还包含1.0重量％的硬脂酸镁。实施例271制备适用于US3991761中所述的胶嚢吸入器的明胶胶嚢，每粒胶嚢包含通过将30pg已经在气流粉碎磨中研磨至平均粒径为1-5)im的格隆溴铵、250pg以相似方式研磨至平均粒径为1-5|im的糠酸莫米爭〉和粒径低于300nm的24738pg乳糖一7JC合物混合获得的干粉。权利要求1.一种用于同时、先后或分别施用来治疗炎症性或阻塞性气道疾病的药物，其分别或一起包含(A)格隆铵盐和(B)糠酸莫米松。2.权利要求1所述的药物，其是一种包含有效量的(A)格隆铵盐和(B)糠酸莫米松的混合物并任选地包含至少一种可药用载体的药物组合物。3.权利要求1或2所述的药物，其中所述的格隆铵盐是外消旋体或非对映体的混合物。4.权利要求1或2所述的药物，其中所述格隆铵盐是单个对映体。5.前述权利要求任一项所述的药物，其中所述格隆铵盐是格隆溴铵。6.权利要求4所述的药物，其中所述格隆铵盐是(3S，2，R)-3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧基I-l，l-二甲基吡咯烷错溴化物或(3R，2，R)-3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧基-l，l-二曱基吡咯烷错溴化物。7.权利要求3所述的药物，其中所述格隆铵盐是(3S，2，R/3R，2，S)-3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧基-l，l-二甲基吡咯烷镄溴化物。8.前述权利要求任一项所述的药物，其是可吸入形式并且是(i)包含在抛射剂中的溶液或分散体形式的(A)和(B)的混合物的气雾剂；(ii)一种组合产品，其包括包含在抛射剂中的溶液或分散体形式的(A)的气雾剂和包含在抛射剂中的溶液或分散体形式的(B)的气雾剂；(iii)包含(A)和(B)在水性介质、有机介质或水性/有机介质中的分散体的喷雾组合物；(iv)—种组合产品，其包括(A)在水性介质、有机介质或水性/有机介质中的分散体和(B)在水性介质、有机介质或水性/有机介质中的分散体。9.权利要求1-7任一项所述的药物，其中(A)和(B)以可吸入的干粉形式存在，所述干粉包含精细粉碎的(A)和(B)以及任选的至少一种可药用的载体微粒。10.权利要求8或9所述的药物，其中(A)和(B)的平均粒径最高为10|Lim。11.权利要求l-7任一项所述的药物，其是胶嚢中的干粉的形式，所述胶嚢包含单位剂量的(A)、单位剂量的(B)和可药用载体，所述载体的用量为使每个胶嚢的干粉总重量为5mg至50mg;或气雾剂形式，其包含在抛射剂中的(A)和(B)以及任选的表面活性剂和/或增量剂和/或共溶剂，其适用于从定量吸入器施用，所述吸入器每次喷雾递送一定量的气雾剂，其中含有单位剂量的(A)和单位剂量的(B)，或单位剂量的已知分数的(A)和单位剂量的已知分数的(B)。12.前述权利要求任一项所述的药物，其中(A)与(B)的重量比为2:1至1:2000。13.权利要求1、3、4、5和6中任一项所定义的(A)和(B)糠酸莫米松在制备用于组合疗法的药物中的用途，所述组合疗法在炎症性或阻塞性气道疾病的治疗中同时、先后或分别施用(A)和(B)。14.权利要求l、3、4、5、6和7中任一项所定义的(A)和(B)糠酸莫米松在制备用于组合疗法的药物中的用途，所述组合疗法在哮喘或阻塞性肺病的治疗中同时、先后或分别施用(A)和(B)。15.—种药物盒，其中包含分开的单位剂量形式的权利要求l、3、4、5、6和7中任一项所定义的(A)和(B)糠酸莫米松以及一个或多个用来施用(A)和(B)的吸入装置，其中所述单位剂量形式适于施用有效量的(A)和(B)。16.基本如本文中参考任一实施例所述的用于在炎症性或阻塞性气道疾病的治疗中同时、先后或分别施用的药物，其分别或一起包含(A)格隆铵盐和(B)糠酸莫米;f^。全文摘要用于治疗炎症性或阻塞性气道疾病的包含(A)抗毒蕈碱剂和(B)皮质类固醇的药物。文档编号A61P11/08GK101312721SQ200680043493公开日2008年11月26日申请日期2006年11月20日优先权日2005年11月21日发明者B·翰贝尔林,S·P·科林伍德申请人:诺瓦提斯公司