热休克蛋白90的口服活性嘌呤基抑制剂的制作方法

专利名称：热休克蛋白90的口服活性嘌呤基抑制剂的制作方法
技术领域：

本发明一般性地涉及嘌呤类似物和它们在抑制热休克蛋白90(HSP90’s)从而治疗或预防HSP90依赖性疾病，例如增生性疾病如乳腺癌中的应用。
交叉引用本申请要求2005年12月22日提交的美国临时申请60/753,636号、2005年12月22日提交的美国临时申请60/753,448号和也在2005年12月22日提交的美国临时申请60/753,698号的权益。本申请也涉及2004年4月30日提交的美国临时申请序列号10/494,414，其为2002年10月30日提交的国际申请PCTUS02/35069的美国国家阶段申请，所述国际申请又要求2001年10月30日提交的美国临时申请60/335,391号的优先权。所有上述申请的内容整体并入本文作为参考。
背景技术：

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热休克蛋白90’s(Hsp90s)是使许多“客户(client)”蛋白保持正确构象的遍在伴侣蛋白(参见Kamal et.al.Trends Mol.Med.2004，10，283-290；Dymock et.al.Expert Opin.Ther.Patents 2004，14，837-847；Isaacs et.al.Cancer Cell，2003，3，213；Maloney et.al.Expert Opin.Biol.Ther.2002，2，3-24和Richter et.al.J.Cell.Physiol.2001，188，281-290)，并且其参与大量蛋白质的折叠、活化和装配，包括参与信号转导、细胞周期调控和转录调节的关键蛋白质。研究人员已报道，HSP90伴侣蛋白与重要的信号转导蛋白有关，如类固醇激素受体和蛋白激酶，包括例如Raf-1、EGFR、v-Src家族激酶、Cdk4和ErbB-2(Buchner，TIBS，1999，24，136-141；Stepanovaet.al.，GenesDev.1996，10，1491-502；Dai et.al.，J.Biol.Chem.1996，271，22030-4)。研究进一步表明，一些辅陪伴分子例如Hsp70、p60/Hop/Sti1、Hip、Bag1、HSP40/Hdj2/Hsj1、抑免蛋白、p23和p50，可以协助HSP90发挥其功能(参见例如，Caplan，Trends in Cell Biol.，1999，9，262-268)。对Hsp90的抑制引起这些客户蛋白采取异常构象，并且这些异常折叠的蛋白质经由遍在蛋白化和蛋白酶体降解被细胞快速消除。有趣的是，Hsp90客户蛋白列单包括一系列众所周知的癌基因。它们中的四种是在临床上确认的癌症靶标HER-2/neu(

(曲妥珠单抗(trastuzumab)))、Bcr-Abl(

(甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)))、雌激素受体(它莫西芬(tamoxifen))和雄激素受体(

(比卡鲁胺(bicalutamide)))，而其它癌基因在癌症发生中起重要作用。一些最敏感的Hsp90客户蛋白参与生长信号转导(Raf-1、Akt、cdk4、Src、Bcr-Abl等)。相反，如果存在，一些肿瘤抑制基因似乎是Hsp90的客户(客户蛋白列单参见Prattet.al.Exp.Biol.Med.2003，228，111-133；Workman et.al.CancerLett.2004，206，149-157和Zhang et.al.J.Mol.Med.2004，82，488-499.)，并且结果是，对Hsp90的抑制具有全面的抗增殖效果。此外，一些客户蛋白参与肿瘤发生的其它基本过程，即凋亡逃避(例如，Apaf-1、RIP、Akt)、永生化(例如，hTert)、血管发生(例如VEGFR、Flt-3、FAK、HIF-1)和转移(c-Met)。

各种客户蛋白对Hsp90抑制剂具有不同的反应，取决于细胞系，一些客户蛋白在较低的抑制剂浓度下经历降解，或具有较快的动力学。较为敏感的客户蛋白通常是参与生长信号转导的那些客户蛋白，但是在肿瘤细胞中发现的一些突变的蛋白(突变体p53，Gleevec-抗性Bcr-Abl，参见Gorre et.al.Blood，2002，100，3041-3044)特别依赖于Hsp90来保持它们的构象和功能。这一独特性质使肿瘤细胞对Hsp90抑制剂敏感化，并且当这些因素会合时，它们赋予Hsp90抑制剂显著的体外和体内抗癌性质。

靶向Hsp90的显著优势在于多种癌基因蛋白的同时耗竭，从而攻击癌症发生所必需的几个途径，和降低肿瘤获得对Hsp90抑制剂的抗性的可能性。Hsp90的另一显著特征是，它在癌细胞中以活化形式存在，并且在正常细胞中以潜伏形式存在(Kamal et.al.Nature，2003，425，407-410和Workman et.al.Trends Mol.Med.2004，10，47-51.)。这提供了用对活化形式具有选择性的抑制剂特异性靶向于癌细胞的机会。如何在分子水平区分Hsp90的活化形式和潜伏形式还未充分知晓。然而，清楚的是，Hsp90的活性是通过高度复杂的过程来调节的，所述过程至少涉及(1)Hsp90二聚化，(2)带有众多辅陪伴分子的多蛋白复合物的形成，和(3)陪伴分子循环和功能所必需的ATP/ADP结合、ATP水解。

Hsp90的陪伴功能可以通过抑制其ATP酶活性而“关闭(switched off)”。核苷酸ADP和ATP可以结合于两个位点，一个位点靠近N端，另一位点靠近C端。分离自微生物吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)的格尔德霉素(Geldanamycin)最初由于其抗原虫、除草和抗真菌活性而被鉴定。安莎霉素类抗生素(Ansamycin antibiotics)，如格尔德霉素(GM)、除莠霉素(herbimycin)A(HA)和17-AAG被认为是通过与HSP90的N端口袋(pocket)紧密结合而发挥它们的抗癌作用，(而例如新生霉素结合于C端结构域，参见Yun et.al.Biochemistry，2004，43，8217-8229)，从而使通常与HSP90相互作用的底物去稳定(Stebbins et al.Cell，1997，89，239-250)。这一口袋高度保守并且与DNA促旋酶的ATP结合位点的同源性差(Stebbins，C.et al.如上；Grenert，J.P et al.，1997，J.Biol.Chem.，27223843-50)。进一步地，ATP和ADP均已示出以低亲和力结合这一口袋并且具有弱的ATP酶活性(Proromou，et.al.，Cell，1997，90，65-75和Panaretou，et.al.，EMBOJ.，1998，17，4829-36)。体外和体内研究已证明，安莎霉素和其它HSP90抑制剂对此N-端口袋的占据改变HSP90的功能并且抑制蛋白质折叠。在高浓度下，安莎霉素和其它HSP90抑制剂已显示出抑制蛋白底物与HSP90的结合(Scheibel，T.，H.et al.，1999，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A 961297-302；Schulte，T.W.et al.，1995，J.Biol.Chem.27024585-8；Whitesell，L，et al.，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A 918324-8328)。安莎霉素也已证明抑制蛋白伴侣相关蛋白底物的ATP依赖性释放(Schneider，C.，Let al.，1996，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A，9314536-41；Sepp-Lorenzino et al.，1995，J.Biol.Chem.27016580-16587)。在任一情况下，底物通过遍在蛋白依赖性过程在蛋白酶体中降解(Schneider，C.，L，如上；Sepp-Lorenzino，L，et al.，1995，J.Biol.Chem.，27016580-16587；Whitesell，L.et al.，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，918324-8328)。

发生在肿瘤和非转化细胞中的HSP90底物去稳定并且已经显示对信号转导调节剂的亚群特别有效，例如Raf(Schulte，T.W.et al.，1997，Biochem.Biophys.Res.Commun.239655-9；Schulte，T.W.，et al.，1995，J.Biol.Chem.27024585-8)、核类固醇受体(Segnitz，B.，and U.Gehring.1997，J.Biol.Chem.27218694-18701；Smith，D.F.et al.，1995，Mol.Cell.Biol.156804-12)、v-src(Whitesell，L，et al.，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A 918324-8328)和某些跨膜酪氨酸激酶(Sepp-Lorenzino，L.et al.，.1995，J.Biol.Chem.27016580-16587)如EGF受体(EGFR)和Her2/Neu(Hartmann，F.，et al.，1997，Int.J.Cancer70221-9；Miller，P.etal.，1994，Cancer Res.542724-2730；Mimnaugh，E.G.，et al.，1996，J.Biol.Chem.27122796-801；Schnur，R.et al.，1995，J.Med.Chem.383806-3812)、CDK4和突变p53。Erlichman et al.，Proc.AACR(2001)，42，摘要4474。安莎霉素诱导的这些蛋白质的丧失造成某些调节途径的选择性破坏并且引起在细胞周期特定阶段的生长停滞(Muise-Heimericks，R.C.et al.，1998，J.Biol.Chem.27329864-72)，和凋亡，和/或如此处理的细胞的分化(Vasilevskaya，A.et al.，1999，Cancer Res.，593935-40)。

除了抗癌和抗肿瘤发生活性，HSP90抑制剂也参与宽范围的其它应用，包括用作抗炎剂、抗感染性疾病药剂、用于治疗自体免疫的药剂、用于治疗缺血症的药剂和用于促进神经再生的药剂(参见例如，Rosen et al.，WO 02/09696；PCT/US01/23640；Degranco et al.，WO 99/51223；PCT/US99/07242；Gold，U.S.Patent6,210,974B1)。文献中报道，纤维生成疾病，包括但不限于硬皮病、多发性肌炎、系统性红斑狼疮、类风湿型关节炎、肝硬化、瘢痕形成、间质性肾炎和肺纤维化是可以治疗的(Strehlow，WO 02/02123；PCT/US01/20578)。

安莎霉素和其它HSP90抑制剂因此有很大潜力用于治疗和/或预防许多种疾病。然而，许多天然产品衍生的Hsp90抑制剂表现出药物学缺陷，它们的相对不溶性使得它们难于配制和施用，并且它们难以被合成，并且目前必须——至少部分地——通过发酵产生。进一步地，安莎霉素的剂量限制性毒性是针对肝脏的。例如，半合成抑制剂17-烯丙氨基，17-去甲氧基-格尔德霉素(17-AAG)目前处于II期临床试验中，它制造昂贵、难以配制(NCI临床方案由注射17-AAG的DMSO溶液构成)并且目前仅肠道外施用。虽然17-二甲氨基乙氨基类似物(17-DMAG)更加可溶，它在临床前毒性试验中表现出17-AAG的全部副作用以及胃肠出血(Glaze et.al.Proc.Am.Assoc.Cancer.Res.2003，44，162-162和Eiseman et.al.Cancer Chemother.Pharmacol.2005，55，21-32)。根赤壳菌素(RC)是另一天然Hsp90抑制剂产物，它的水溶性差并且在肿瘤异种移植物模型中不具活性。半合成的根赤壳菌素的肟衍生物提供更好的溶解性并且实质上改善了鼠科动物模型中的药物学性质，但是仍然局限于静脉施用(Ikuina et.al.J.Med.Chem.2003，46，2534-2541)。而且，根赤壳菌素及其肟包含环氧环，所述环氧环被视为易于获得稳定性和毒性，促进cycloproparadicicol的合成Yang et.al.J.Am.Chem.Soc.2004，126，7881和2003，125，9602-9603.)。虽然安莎霉素具有潜力，但仍需要可选的HSP90抑制剂。

寻求完全合成的、具有口服活性的Hsp90抑制剂，以便提供更加灵活的给药方案选择，和可能地避免天然抑制剂产品的副作用。Chiosis et al.描述了模拟格尔德霉素和其它安莎霉素结合HSP90的ATP结合口袋并从而抑制HSP90的能力的嘌呤类似物的设计和合成。参见国际专利申请PCT/US01/46303(WO 02/36075；Chemistry & Biology 8289-299(2001)。Chiosis et al.描述的特定化合物包括在3、4和5位被取代的三甲氧基苄基实体。使用凝胶-结合试验，这些显示出比17-AAG结合HSP90活性低大约20倍。Chiosis et al.没有尝试甲氧基苄基实体的醌模拟物，考虑到这样做会引起肝脏毒性。Id.，pg.290，col.1，

4。Chiosis et al.也没有教导、建议或报告应用硫化物、亚砜和砜，如本文所述。

更近来，其它新颖的非天然Hsp90抑制剂产品已被报道(例如PU3和CCT018159，参见Chiosis et.al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，10，3555-3564；Vilenchik et.al.Chem.Biol.2004，11，787-797；Chiosis et.al.WO0236075，2002；Drysdale et.al.WO 03/055860 A1，2003；Wright et.al.Chem.Biol.2004，11，775-785；Dymock et.al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，325-328；Dymock et.al.J.Med.Chem.2005，48，4212-4215.Structure of Hsp90 in complex with PU3 pdb code 1UY6，and with PU24FClpdb code 1UYF和Clevenger et.al.Org.Lett.2004，6，4459-4462)。这些抑制剂的结构应用Hsp90与ATP、格尔德霉素或根赤壳菌素复合的晶体结构来设计。8-苄基腺嘌呤如PU3被设计为采用与格尔德霉素相同的C状构象(Chiosis et.al.Current Cancer Drug Targets，2003，3，371-376)，腺嘌呤环指向腺嘌呤结合位点(铰链区)，三甲氧基苯环模仿格尔德霉素的醌环的H键接受性质。(PU3的苯环不设计为与格尔德霉素的醌环具有完全相同的方向。相反，三甲氧基苯部分被设计为指向相同的总方向并与Lys112形成氢键，Lys112是与格尔德霉素的醌环形成氢键的氨基酸)。目前得到的HSP90与PU3复合的晶体结构证实，嘌呤环占据通常被ADP/ATP占据的位置，但苯环指向与预测方向的相反方向，形成与Phe138的π-对叠相互作用。尽管如此，PU3抑制Hsp90(HER-2降解试验，HER-2IC50＝40μM)并提供有价值的用于进一步优化的起始点。基于PU3的结构活性研究产生更有活性的PU24FCl(HER-2IC50＝1.7μM)，其随后也与Hsp90共结晶。当PU24FCl在DMSO/EtOH/磷酸缓冲盐水1:1:1中配制并腹膜内施用于带有MCF-7异种移植肿瘤的小鼠中时，它以100-300mg/kg诱导HER-2和Raf-1下调，这一药动学反应与Hsp90抑制一致，在200mg/kg时，它显著抑制肿瘤生长。需要非常高剂量(500-1000mg/kg)的PU24FCl来观察口服施用后的相似药动学反应，并且没有报道8-苄基腺嘌呤通过口服途径抑制肿瘤活性。在我们的操作下，证实PU24FCl非常不溶以至于不能有效配制和口服递送。迄今，虽然有大量的SAR研究改进效力和药物性质，但Hsp90抑制剂还未证实当口服施用时，在有人癌症(异种移植物)的动物模型中具有活性。

8-苄基腺嘌呤的发现导致了8-硫烷基腺嘌呤(sulfanyladenine)的设计(Kasibhatla et.al.WO 3037860，2003和Llauger et.al.J.Med.Chem.2005，48，2892-2905)，例子为8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基(phenylsulfanyl))-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺，其在几个基于细胞的试验中表现出优异的效力，但是难溶于水并且在临床可接受的制剂中不具有充足的口服生物可利用性。

本发明提供了水溶性的、口服生物可利用的嘌呤类似物，和它们在抑制热休克蛋白90’s从而治疗或预防Hsp90依赖性疾病中的应用，如通过它们在肿瘤异种移植物模型中的口服效应所证实。

格尔德霉素(GM) 17AAG17DMAG 根赤壳菌素(RC)
CCT018159 PU3 PU24FCI 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9- 戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺 发明概述 在一个实施方式中，本发明提供了式I化合物
式I 或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中 Rs独立选自H和F； 每一Ra、Rb、Rc和Rd独立选自H、卤素、低碳烷基、OR3、SR3、C(O)N(R4)2、NR4R4、C(O)R2和-C(O)OR4； Rx独立选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基； Ry独立选自O、NR1和键； Rz独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-P(O)(OR4)2和C(O)R2； R1独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)和SO2R2； R2独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基； R3独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)NR42、C(O)R2和-C(O)OR2；和 R4独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基。本发明也提供下列实施方式 -式I化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立选自卤素和OR3； -式I化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd中的至少两个独立选自卤素和甲氧基； -式I化合物，其中Ra、Rb、Rc、和Rd中的至少三个独立选自卤素和OR3； -式I化合物，其中Ra、Rb、Rc、和Rd中的至少三个独立选自卤素和甲氧基； -式I化合物，其中Ra是卤素、并且Rd是OR3； -式I化合物，其中Rx是任选取代的C2-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基或任选取代的C2-C3炔基，Ry是NR1；并且Rz是C1-C6烷基； -式I化合物，其中Rx是任选取代的C2-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基或任选取代的C2-C3炔基；Ry是键；并且Rz是H； -式I化合物，其中Rx是任选取代的C2-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基或任选取代的C2-C3炔基；Ry是NR1；并且Rz是C(O)R2。
-式I化合物，其中Rx是任选取代的C2-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基或任选取代的C2-C3炔基；Ry是NH；并且Rz是H。
-式I化合物，其中Rx是任选取代的C2-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基或任选取代的C2-C3炔基；Ry是NH；并且Rz是C1-C6烷基；和 -式I化合物，其中Rx是任选取代的C2-C3烷基；Ry是NH；并且Rz是C1-C6烷基。
在又一实施方式中，本发明提供了式II化合物
式II 或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中 Rs独立选自H和F； 每一Ra、Rb、Rc和Rd独立选自H、卤素、低碳烷基、OR3、SR3、C(O)N(R4)2、NR4R4、C(O)R2、和-C(O)OR4； Rx独立选自任选取代的C2-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基； Ry独立选自O、NR1或键； Rz独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-P(O)(OR4)2和C(O)R2； R1独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)2和SO2R2； R2独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基； R3独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)NR42、C(O)R2、和-C(O)OR2；和 R4独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、和任选取代的杂环基。
本发明也提供下列实施方式 -式II化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个是卤素；Rx是任选取代的C2-C3烷基；Ry是键；和Rz是H； -式II化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个是卤素；Rx是任选取代的C2-C3烷基；Ry是NR1；和Rz是H； -式II化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个是卤素；Rx是任选取代的C2-C3烷基；Ry是NR1；和Rz是C1-C6烷基； -式II化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个是卤素；Rx是任选取代的C2-C3烷基；Ry是键；和Rz是-P(O)(OR4)2；和 -式II化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个是甲氧基；Rx是任选取代的C2-C3烷基；Ry是键；和Rz是H。
在又一实施方式中，本发明提供了式III化合物
式III 或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中 Rs独立选自H和F； 每一Ra、Rb、Rc和Rd独立选自H、卤素、低碳烷基、OR3、SR3、C(O)N(R4)2、NR4R4、C(O)R2、和-C(O)OR4； Rx独立选自任选取代的C2-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基； Ry独立选自O、NR1和键；和 Rz独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-P(O)(OR4)2和C(O)R2； R1独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)2和SO2R2； R2独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基； R3独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)NR42、C(O)R2、和-C(O)OR2；和 R4独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基。
本发明也提供下列实施方式 -式III化合物，其中Ra、Rc和Rd中的至少一个是卤素；Rx是任选取代的C2-C3烷基；Ry是键；和Rz是H； -式III化合物，其中Ra、Rc和Rd中的至少一个是卤素；Rx是任选取代的C2-C3烷基；Ry是NR1；和Rz是H； -式III化合物，其中Ra、Rc和Rd中的至少一个是卤素；Rx是任选取代的C2-C3烷基；Ry是键；和Rz是C1-C6烷基；和 -式III化合物，其中Ra、Rc和Rd中的至少一个是卤素；Rx是任选取代的C2-C3烷基；Ry是键；和Rz是-P(O)(OR4)2。
在又一实施方式中，本发明提供了式IV化合物
式IV 或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中 X独立选自H、卤素、CN、N3、N(R1)2、NR1S(O)2R2、OR3、SR3、低碳烷基、C(O)N(R4)2、全卤烷基(perhaloalkyl)、C(O)R2和-C(O)OR4； Y独立选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的脂环、任选取代的芳烷基、任选取代的芳氧基烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基烷基(-(CH2)n-NHR2)、任选取代的烷基氨基二烷基(-(CH2)n-NR2R2)、任选取代的烷基羰基氨基烷基、-(CH2)n-C(O)-NR4R4)、任选取代的烷基羰氧基烷基(-(CH2)n-C(O)-O-R4)、羟烷基(-(CH2)n-OH)、卤烷基(-(CH2)n-卤素)、全卤烷基、氨烷基(-(CH2)n-NH2)、C(O)R2、S(O)2R2、C(O)NR42和C(O)OR2； Z独立选自H和卤素； R1独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)2和SO2R2； R2独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基； R3独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)NR42、C(O)R2和-C(O)OR2； R4独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基；和 N是1至3。
在又一实施方式中，本发明提供了式V化合物
式V 或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中 X独立选自H、卤素、CN、N3、N(R1)2、NR1S(O)2R2、OR3、SR3、低碳烷基、C(O)N(R4)2、全卤烷基、C(O)R2和-C(O)OR4； Y独立选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的脂环、任选取代的芳烷基、任选取代的芳氧基烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基烷基(-(CH2)n-NHR2)、任选取代的烷基氨基二烷基(-(CH2)n-NR2R2)、任选取代的烷基羰基氨基烷基、-(CH2)n-C(O)-NR4R4)、任选取代的烷基羰氧基烷基(-(CH2)n-C(O)-O-R4)、羟烷基(-(CH2)n-OH)、卤烷基(-(CH2)n-卤素)、全卤烷基、氨烷基(-(CH2)n-NH2)、C(O)R2、S(O)2R2、C(O)NR42和C(O)OR2； Z独立选自H和卤素； R1独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)2和SO2R2； R2独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基； R3独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)NR42、C(O)R2和-C(O)OR2； R4独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基；和 N是1至3。
在又一实施方式中，本发明提供了式VI化合物
式VI 或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中 X独立选自H、卤素、CN、N3、N(R1)2、NR1S(O)2R2、OR3、SR3、低碳烷基、C(O)N(R4)2、全卤烷基、C(O)R2和-C(O)OR4； Y独立选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的脂环、任选取代的芳烷基、任选取代的芳氧基烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基烷基(-(CH2)n-NHR2)、任选取代的烷基氨基二烷基(-(CH2)n-NR2R2)、任选取代的烷基羰基氨基烷基、-(CH2)n-C(O)-NR4R4)、任选取代的烷基羰氧基烷基(-(CH2)n-C(O)-O-R4)、羟烷基(-(CH2)n-OH)、卤烷基(-(CH2)n-卤素)、全卤烷基、氨烷基(-(CH2)n-NH2)、C(O)R2、S(O)2R2、C(O)NR42和C(O)OR2； Z独立选自H和卤素； R1独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)2和SO2R2； R2独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基； R3独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)NR42、C(O)R2和-C(O)OR2； R4独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基；和 N是1至3。
在又一实施方式中，本发明提供了选自下列的化合物 9-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基(silanyloxymethyl))-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(4-氯-丁基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-二甲基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-哌啶-1-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-环丙基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-吗啉基-4-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-甲基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-乙基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-哌啶-1-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-丙基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-二甲基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-异丙基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-丁基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-仲丁基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-(1-乙基-丙基氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-环丙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(3-甲基-丁基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基氨基}-乙腈；2-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基氨基}-乙醇；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-环戊基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-环己基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-环庚基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-环辛基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(2-甲基-烯丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-叔丁基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-环丙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-烯丙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-吗啉基-4-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-丙基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-庚基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-环戊基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-环辛基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-异丁基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[3-(1，2，2-三甲基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺；4-{3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯；9-(2-苄氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[3-(1，1-二甲基-丙基氨基)-丙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-环丁基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；9-(2-氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酰胺；1-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙烷-2-酮；N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-甲磺酰胺；N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-N-异丁基-乙酰胺；N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-N-异丁基-甲磺酰胺；8-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2，5-二甲氧基-联苯基-3-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；9-(4-甲基-戊-3-烯基)-8-(噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(萘-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(萘-1-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(喹啉-8-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(苯并[b]噻吩-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；8-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；9-戊-4-炔基-8-(喹啉-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(萘-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(萘-1-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(喹啉-8-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(3-氯-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(3-溴-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(3-碘-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(1-丙基-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(3-碘-1-丙基-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(1，4-二甲氧基-萘-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；3-[6-氨基-8-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；3-[6-氨基-8-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；9-丁基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-乙基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丙基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-戊基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-溴-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-乙氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-三氟甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(6-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(5-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(4-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(4-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙烯基氧基(vinyloxy)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(噻唑[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；4-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丁酯；8-(4-溴-6，7-二氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(6，7-二氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(6，7-二氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(6，7-二氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；3-[6-氨基-8-(6，7-二氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；9-叔-3-烯基-8-(7-氯-苯并噻唑噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-甲氧基甲氧基甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；3-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；3-[6-氨基-8-(7-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；8-(4-氨基-7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-乙氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基胺；2-氯-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-溴-噻唑[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；8-(7-溴-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺；3-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；8-(7-溴-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺；3-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；9-丁基-8-(7-氯-苯并噁唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噁唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；3-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噁唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；9-丁基-8-(7-氟-苯并噁唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；4-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丁酯；3-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；3-[6-氨基-8-(7-溴-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；4-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丁醇；4-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丁醇；3-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙醇；3-[6-氨基-8-(6，7-二氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；3-[6-氨基-8-(7-溴-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙醇；3-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙醇；2-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；3-[6-氨基-8-(7-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙醇；2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(1-乙基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-叔丁基氨基-丙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-异丁基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-仲丁基氨基-丙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-异丙基氨基-乙基]-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-叔丁基氨基-乙基]-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-异丁基氨基-乙基)-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(2，2-二甲基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-丙-2-炔基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-环戊基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(3-甲基-丁基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(1，1-二甲基-丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-烯丙基氨基-乙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-异丙基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯1-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-吡咯-1-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-吗啉基-4-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-吗啉基-4-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-溴-乙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙烯基氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-氯-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-溴-丙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-烯基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-己-5-烯基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2，(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁-2-炔基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3，4，4-三氟-丁-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；6-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-己腈；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-甲基-丁-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；4-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁腈；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-己-5-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(四氢-呋喃-2-基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(四氢-呋喃-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；5-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-戊腈；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-哌啶-1-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲基硫烷基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙基硫烷基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；3-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-磷酸丙酯二乙酯；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基二-(2-氯-乙基)磷酸酯；{3-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙烯基}-磷酸二乙酯；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-乙酯磷酸二乙酯；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺；4-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-2-酮；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙基亚磺酰基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；4-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-2-硫酮；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙磺酰基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲磺酰基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；(6-氨基-9-丁基-9H-嘌呤-8-基硫烷基)-苯并噻唑-7-基)-甲醇；9-(2-二甲基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-二乙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-乙烯基氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-异丙氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；{3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基}-甲基-氨基甲酸-叔丁酯；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-吡咯-1-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；(2，4-二碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；{3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基}-氨基甲酸-叔丁酯；8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺和8-(2-碘-5-三氟甲基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺。
附图简述
本发明的新颖特征在所附权利要求书中详细阐述。对本发明的特征和优势的更好理解将参照阐述示例性实施方式——其中应用本发明的原理——的下列详细描述和附图而得到，附图如下


图1(a)表示在以200mg/kg单次口服施用89·H3PO4后，在鼠A549肿瘤异种移植物中，Hsp90客户Hsp70和PI-3K p85的水平；和(b)在17-AAG(腹膜内，1×90mg/kg/天)或126·H3PO4(口服，2×200或2×100mg/kg/天)三日疗程后24小时，在鼠N87肿瘤异种移植物中，Hsp90客户和PI-3K的水平。

图2表示在由(a)抑制剂109·H3PO4和126·H3PO4，口服递送(1×200mg/kg/天，5天/周)或(b)抑制剂132·H3PO4，口服递送(2×100mg/kg/天，5天/周)诱导的鼠N87异种移植物模型中的肿瘤生长抑制水平。误差棒(Errorbars)＝SEM
图3表示以100mg/kg经口管饲法递送的264的药动学研究。

图4表示在N87异种移植物模型中，264的肿瘤生长抑制研究。
发明详述
虽然本发明的优选实施方式已在本文中示出和描述，但对本领域技术人员显而易见的是，这些实施方式仅通过示范的方式提供。本领域技术人员现在将知晓众多改变、变化和替代，这不背离本发明。应该理解，对本文描述的实施方式的多种改变可以用于实施本发明。下面的权利要求意图限定本发明的范围，并且这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物意图覆盖在内。
定义
“药学上可接受的盐”可以针对本发明中具有能够形成盐的官能团的任何化合物而制备，例如酸官能团或碱官能团。药学上可接受的盐可以衍生自有机或无机酸和碱。

含有一个或多个碱官能团例如氨基或烷基氨基的本发明化合物，能够与药学上可接受的有机酸和无机酸形成具有药学上可接受的盐。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过分别使纯化的游离碱形式的本发明化合物与合适的有机酸或无机酸反应和分离如此形成的盐而制备。合适的酸的例子包括盐酸、氢溴酸、磺酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、1，2-乙磺酸(乙二磺酸(edisylate))、半乳糖-d-葡糖酸等。其它酸，如草酸虽然本身不是药学上可接受的，但可以用在盐的制备中，用于得到本发明化合物的中间体和它们药学上可接受的酸加成盐。参见，例如，Berge et al.＂Pharmaceutical Salts＂，J.Pharm.Sci.661-19(1977)。

含有一个或多个酸官能团的本发明化合物，能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”在这种情况下是指相对无毒的、本发明化合物的无机和有机碱加成盐。这些盐可以同样在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备；或通过分别使纯化的游离酸形式的化合物与合适的碱如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐与氨，或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应而制备。代表性的碱盐或碱土盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。可以应用的一些碱的示范性例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、1，2-乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。参见，例如，Berge et al.，如上。

“前体药物(Prodrugs)”是通过加入赋予期望递送的化合物更大溶解性的基团而被衍生化的衍生化合物。一旦在机体内，前体药物一般通过酶例如酯酶、酰胺酶或磷酸酶的作用产生活性化合物。用于本发明化合物的衍生以产生“前体药物”的合适位置包括但不限于Y基团，嘌呤的苯基环，和Q基团。普通技术人员具有完成这一过程而不需过多试验的知识和手段。本发明考虑的前体药物的例子非限制性地包括 醇类前体药物 药物-OH 药物-OX，X＝前体药物部分

R＝烷基、芳基或杂芳基


R’、R”独立选自氢、烷基、芳基或杂芳基

R＝烷基、芳基或杂芳基

R＝烷基、芳基或杂芳基

R＝烷基、芳基或杂芳基
胺前体药物 药物-NHX

R＝烷基、芳基或杂芳基

R＝氢、烷基、芳基或杂芳基

R＝烷基、芳基或杂芳基 X＝——CH2NHC(O)R R＝芳基或杂芳基

R＝芳基或杂芳基

R＝芳基或杂芳基 羧基前体药物 药物-COOX X＝烷基、芳基或杂芳基。

“互变异构体(Tautomers)”是其结构在原子排列方面不同但平衡存在的化合物。通过示例方式，下文所示并命名为T的结构与命名为T’的第二互变异构形式平衡。


一种互变异构体针对另一互变异构体的优势由下列因素控制，其包括但不限于溶剂的性质、温度、压力、其它分子的存在与否和具有互变异构形式的分子上的取代基的性质。

术语“烷基”单独或组合使用，是指任选取代的直链烷基、任选取代的支链烷基或任选取代的环烷基，其具有1至大约30个碳，更优选1至12个碳。烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、戊基、己基、庚基、辛基等。术语“环烷基”包括环状构型，包含在烷基的定义中并具体指代单环、双环、三环和更多环的烷基，其中每一环部分具有3至大约8个碳原子。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“低碳烷基”是较短的烷基，例如，包含1至大约6个碳原子的烷基。

术语“烯基”单独或组合使用，是指任选取代的直链烯基、任选取代的支链烯基或任选取代的环烯烃基，其具有1个或多个碳碳双键并具有2至大约30个碳原子，更优选2至大约18个碳。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1，4-丁二烯基等。该术语也可以包括环烯基结构。“低碳烯基”是指具有2至大约6个碳的烯基。

术语“炔基”单独或组合使用，是指任选取代的直链炔基、任选取代的支链炔基或任选取代的环炔烃基，其具有1个或多个碳碳三键并具有2至大约30个碳原子，更优选2至大约12个碳原子。该术语也包括任选取代的直链烃基或任选取代的支链烃基，其具有1个或多个碳碳三键并具有2至大约6个碳原子以及具有2至大约4个碳原子。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。

术语杂烷基、杂烯基和杂炔基包括任选取代的烷基、烯基和炔基结构，如上所述，并且其具有一个或多个选自非碳原子的主链原子，例如，氧、氮、硫、磷或其组合。

术语“碳链”可以包括任意烷基、烯基、炔基或杂烷基、杂烯基或杂炔基，并且可以是线性的、环状的或其任意组合。如果部分接头并且该接头包括一个或多个环作为核心骨架的一部分，为了计算链长，则“链”仅包括构成给定环的底部或顶部的碳原子，而不是两者的碳原子，并且当环(多个)的顶部和底部的长度不相等时，较短的距离将被用于确定链长。如果链包含杂原子作为骨架的一部分，那些原子不计算为碳链长度的部分。

术语“烷氧基”单独或组合使用，是指烷基醚基团，烷基-O-，其中术语烷基如上定义。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

术语“芳氧基”单独或组合使用，是指芳基醚基团，其中术语芳基如下定义。芳氧基的例子包括苯氧基、苄氧基等。

术语“烷基硫代(alkylthio)”单独或组合使用，是指烷基硫基团，烷基-S-，其中术语烷基如上定义。

术语“芳基硫代(arylthio)”单独或组合使用，是指芳基硫基团，芳基-S-，其中术语芳基如下定义。

术语“氧代”是指＝O。

术语“芳基”单独或组合使用，是指任选取代的芳环体系。术语芳基包括含有6至大约20个碳原子的单环芳环、多芳环和多环芳环。术语芳基也包括含有6至大约12个碳原子的单环芳环、多芳环和多环芳环体系，以及含有6至大约10个碳原子的那些体系。多芳环和多环芳环体系可以包含2至4个环。芳基的例子非限制性地包括苯环、联苯环、萘环和蒽环体系。

术语“杂芳基”是指任选取代的芳环体系，其包含大约5至大约20个骨架环原子并且具有一个或多个杂原子如例如，氧、氮、硫和磷。术语杂芳基也包括具有5至大约12个骨架环原子的任选取代的芳环体系，和具有5至大约10个骨架环原子的那些体系。术语杂芳基可以包括5元或6元杂环、多环杂芳环体系和多杂芳环体系，其中环体系具有2、3或4个环。术语杂环、多环杂芳环和多杂芳环包括含有具有一个以上上述杂原子的任选取代的杂芳环的环体系(例如，具有2个氮原子的6元环)，包括2至4个环的多杂环体系。术语杂芳基包括环体系如例如，呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、吡啶基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、N-烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、哌唑基、噁唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、吲嗪基、噻吩基等。
术语“杂芳烷基”是指含有杂芳基的C1-C4烷基，其中的每一个可以被任选取代。

术语“杂芳基硫代(heteroarylthio)”是指基团-S-杂芳基。

术“酸基”指代酯基团-OC(O)-R，其中R是H、烷基、烯基、炔基、芳基、或芳烷基，其中烷基、烯基、炔基、芳基和芳烷基可以任选取代。

术语“羧酸酯”是指-C(O)OR，其中R是烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基、芳基和芳烷基可以被任选取代。

术语“甲酰胺基”是指
其中R和R′中的每一个独立选自H、烷基、芳基和芳烷基，其中烷基、芳基和芳烷基可以被任选取代。

术语“芳烷基”单独或组合使用，是指如上定义的烷基，其中一个H原子被如上定义的芳基替换，如例如，苄基、2-苯乙基等。

术语“烷芳基”单独或组合使用，是指如上定义的芳基，其中一个H原子被如上定义的烷基替换，如例如，甲苯基、二甲苯基等。

术语卤烷基、卤烯基、卤炔基和卤烷氧基包括如上述的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构，其被一个或多个氟、氯、溴或碘或它们的组合取代。

术语环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷基、炔基、烯基、卤烷基和杂烷基包括任选取代的环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷基、炔基、烯基、卤烷基和杂烷基。

术语“碳环”包括任选取代的饱和或不饱和三元至八元环结构，其中所有的骨架原子都是碳。

术语“杂环”包括任选取代的饱和或不饱和三元至八元环结构，其中一个或多个骨架原子是氧、氮、硫或磷或其组合。示范性例子包括吡啶、吡喃、噻吩烷(thiophan)、吡咯、呋喃、噻吩、五元或六元内酰胺环等。

术语“元环(membered ring)”可以包括任何环结构，包括如上所述的碳环和杂环。术语“元(membered)”意图指代构成环的骨架原子的数目。因此，例如，吡啶、吡喃和噻吩烷是6元环，而吡咯、呋喃和噻吩是5元环。

术语“酰基”包括通过羰基官能团连接到化合物的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代基(例如，-CO-烷基、-CO-芳基、-CO-芳烷基或-CO-杂芳烷基等)。

“任选取代的”基团可以被取代或不被取代。“任选取代的”基团的取代基可以非限制性地包括独立选自下列基团或其指定的子集的一种或多种取代基烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂芳烷基、烷氧基、芳氧基、卤烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基硫代、芳基硫代、杂芳基硫代、氧代、羧酸酯(C(O)ORy)、甲酰胺基(C(O)NRy2)、酰氧基、H；卤素、CN、NO2、N3、OH、C(O)Ry、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、吲唑基、膦酸酯(-P(O)(ORy)2)、磷酸酯(-O-P(O)(ORy)2)、磷酰胺(-NRx-P(O)(ORy)2)、磺酸酯(-S(O)2-O-)、硫酸酯(-O-S(O)2-O-Ry)、磺酰胺(-NRx-S(O)2-O-Ry)、氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-Ry)、脲基、硫脲基、硫酰胺基、硫烷基。任选取代的基团可以不被取代(例如-CH2CH3)、被全部取代(例如-CF2CF3)、被单取代(例如-CH2CH2F)或以全部取代和单取代之间的任一水平被取代(例如-CH2CF3)。

术语“卤素”包括F、Cl、Br和I。

术语硫化物是指硫原子共价连接到两个原子；所述硫的正规氧化状态是(II)。术语“硫醚”可以与术语“硫化物”交换使用。

术语“亚砜”是指硫原子共价连接到三个原子，其中至少一个是氧原子；所述硫原子的正规氧化状态是(IV)。

术语“砜“是指硫原子共价连接到四个原子，其中至少一个是氧原子；所述硫原子的正规氧化状态是(VI)。

本发明的一些化合物可以包含一个或多个手性中心并且因而可以以对映体和非对映体形式存在。本发明的范围意图包括所有异构体本身，也包括顺式和反式异构体的混合物、非对映体的混合物和对映体的外消旋混合物(光学异构体)。进一步地，可能应用公知技术来分离各种形式，并且本发明的一些实施方式可以被表征给定对映体或非对映体的纯化或富集种类。

“药物组合物”是指本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，与其它化学组分如药学上可接受的载体和/或赋形剂的混合物。药物组合物的意图是协助化合物向生物体的施用。

如本文所述，短语“药学上可接受的载体”意味着药学上可接受的物质、组分或媒介物(vehicle)，如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或胶囊材料，其涉及携带或运输对象药剂从一个器官或机体一部分到达另一器官或机体部分。在与制剂的其它成分相容和对患者是无害的意义上，每一载体必须是“可接受的”。可以作为药学上可接受的载体的材料的一些例子包括(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末化黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)云母；(8)赋形剂如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)多元醇如丙二醇；(11)多元醇如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和十二酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格液；(19)乙醇；(20)磷酸缓冲液；和(21)用于药物制剂的其它无毒相容物质。生理上可接受的载体不应对机体造成明显刺激并且不取消所施用化合物的生物学活性和性质。

“赋形剂”是指加入药物组合物以便进一步协助化合物施用的惰性物质。赋形剂的示例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

测定HSP90结合和下游效应的试验 多种体外和体内试验可用于检测本发明化合物对HSP90的作用。HSP90竞争性结合试验和功能试验可以如本领域已知而进行，其中将化合物替换为本发明的化合物。Chiosis et al.，Chemistry & Biology 8289-299(2001)，描述了其中可以进行所述测定的一些已知方法。例如，可以应用用例如格尔德霉素或17-AAG作为HSP90的竞争性结合抑制剂的竞争性结合试验，来测定本发明化合物的相对HSP90亲和性，这如下实施将感兴趣化合物或其它竞争性抑制剂固定在凝胶或固相基质上，使HSP90与其它抑制剂预温育，使预温育的混合物经过凝胶或基质，并随后测定粘附或不粘附于凝胶或基质的HSP90的量。
下游效应也可以根据HSP90抑制对多种类固醇受体和信号转导蛋白包括例如Raf1和Her2的功能和稳定性的已知作用来评价。本发明化合物诱导对这些分子的剂量依赖性降解，这可以应用标准技术来测定。HSP90抑制也引起HSP90和可以被类似测定的相关伴侣蛋白的上调。对多种癌细胞系的抗增殖活性也可以被测定，因为可以测定与HSP90抑制有关的形态和功能分化。例如， 本领域已知许多不同类型的方法用于测定蛋白质浓度和测定或预测流体样品细胞中的蛋白质水平。间接技术包括核酸杂交和扩增，应用例如聚合酶链式反应(PCR)。这些技术是技术人员已知的，并且在例如Sambrook，Fritsch & Maniatis，Molecular CloningA Laboratory Manual，Second Edition(1989)Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.，Ausubel，et al.，Current Protocols inMolecular Biology，John Wiley & Sons，NY，1994中论述，并且特别有关于患者样品中Her-2/neu的定量、检测和相对活性，在美国专利4,699,877、4,918,162、4,968,603和5,846,749中论述。可以应用的两种普通技术的简要论述如下。
细胞是否过表达或包含增加水平的HER-2的确定，可以应用公知的抗体技术如免疫印迹、放射免疫测定、蛋白质印迹、免疫沉淀、酶联免疫吸附测定(ELISA)以及应用针对HER-2的抗体的衍生技术来测定。作为例子，乳腺癌细胞中的HER-2表达可以用免疫组织化学测定如Dako HercepTM试验(Dako Corp.，Carpinteria，CA)测定。HercepTM试验是设计用于检测肿瘤组织样品中HER-2过表达的抗体染色测定方法。这一特定的测定方法将HER-2表达分为四个水平0、1、2和3，水平3表示最高水平的HER-2表达。精确的定量可以通过应用Automated Cellular ImagingSystem(ACIS)增强，例如Press，M，et al，(2000)，Modern Pathology 13225A所述的。
多克隆或单克隆抗体可以购自多种供应商，或可以应用的公知方法制备，例如，如Harlow et al.，AntibodiesA Laboratory Manual，第二版；Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.(1988)所述。
HER-2过表达也可以在核酸水平上测定，因为据有报道称，在HER-2蛋白的过表达和编码它的基因的扩增之间具有高度关联性。测试它的一个方法是应用RT-PCR。HER-2的基因组和cDNA序列是已知的。特异性的DNA引物可以应用标准的公知技术产生，并且可以随后用于扩增细胞中已存在模板。一个例子描述于Kurokawa，H et al，Cancer Res.605887-5894(2000)。PCR可以被标准化以便观察到量的差异，如在正常细胞和异常细胞之间，例如，癌性能和非癌细胞之间。应用例如密度计量的公知方法可以用于定量和/或比较应用PCR扩增的核酸水平。
类似地，可以应用荧光原位杂交(FISH)试验和其它试验，例如RNA印迹和/或DNA印迹。这些试验依赖于HER-2基因或mRNA和相应核酸探针之间的核酸杂交，所述探针可以以与如上的PCR引物相同或相似的方式被设计。参见例如，Mitchell MS，and Press MF.，1999，Semin.Oncol.，Suppl.12108-16。对于FISH，此核酸探针可以被连接到荧光分子，例如，荧光素和/或若丹明，其优选地不干扰杂交，并且其荧光可以随后在杂交后被测定。参见例如，Kurokawa，H et al，Cancer Res.605887-5894(2000)(描述了具有序列5′-FAM-核酸-TAMRA-p-3′序列的特异性核酸探针)。如上述的基于ACIS的方法可以用于使试验更加量化(de la Torre-Bueno，J，et al，2000，Modern Pathology 13221A)。

免疫和核酸检测也可以直接针对HSP90和Her-2之外的蛋白质，但所述蛋白质响应于HSP90抑制被受影响。

本发明化合物的合成 下列合成方案适用于本发明的多种化合物、组合物、方法和制剂。

合成方案A
式1[X＝C]化合物的合成 合成方案A中式1(当X＝C)化合物的合成可以包括下列一般步骤中的一些或全部。式5或2的8-取代嘌呤类似物可以从4，5-二氨基嘧啶和羧酸酯或其衍生物如酰胺、酯、腈、原酸酯、亚氨酸酯等制备(参见例如，Townsend Chemistry ofNucleosides and Nucleotides，第1卷；Plenum Press，New York and London，第148-158页；Tetrahedron Lett.36，4249，1995)。取代的4，5-二氨基嘧啶可以商业获得或来自取代的2-氯-3-氨基嘧啶或2-氯-3-硝基嘧啶，如本领域已知。参见例如，Tetrahedron，40，1433(1984)；J.Am.Chem.Soc.，118，135(1975)；Synthesis 135(1975)；J.Med.Chem.39，4099(1996)。
通过应用碱如NaH、Cs2CO3或K2CO3，在极性溶剂中如THF、DMF或DMSO中，与烷基卤、对甲苯磺酸烷基酯、甲磺酸酯(mesolates)或三氟甲磺酸酯(triflate)简单酯化，或通过公知的Mitsunobu烷基化方法，式5化合物可以被转变为式2化合物。
式2化合物可以被进一步修饰得到式1化合物或制备式1化合物的中间体，例如用氨或烷基胺取代6-氯嘌呤。嘌呤的C-2Q取代，例如，用F、Cl或Br卤化，可以通过2-氨基嘌呤引入，如Eaton et al.，J.Org.Chem.34(3)，747-8(1969)所述，或通过亲核取代，如J.Med.Chem.36，2938(1993)和Heterocycles，30，435，(1990)所述。这些C-2取代基也可以通过金属化引入，如例如J.Org.Chem.62(20)，6833(1997)所述，随后加入所需的亲电子试剂。一般的嘌呤取代可以如J.Med.Chem.42，2064(1999)所述完成。
可选地，式2的中间体可以从氯氨基嘧啶如式6通过下列两个步骤制备(1)在存在碱如三乙胺或N，N-二异丙胺的情况下，在极性溶剂如n-BuOH中，用相应的胺(Y-NH2)例如丁胺处理式6化合物，得到式4的取代二胺化合物；(2)用与前面对式7至式5所述的方法相同的方法，处理式4化合物。前面描述的类似方法可以用于引入C-2取代(连接Z或G部分的位点)。
式1化合物，其中A不是NH2，例如是卤素、甲氧基、烷基或三氟烷基，可以在适当的位置应用相应的取代基(如果其可以进行转化)而开始制备，或对于卤素或取代的胺，它们可以从6-胺制备。
式1化合物也可以从式3化合物制备，其中L是卤素，应用Negishi-型偶联(例如，如J.Org.Chem.2001，66，7522；J.Org.Chem.1991，56，1445所述)。
式1化合物的合成[X＝杂原子例如S、O、N] 式1化合物，其中X是杂原子如S、O或N，可以通过方案B制备。一般地，这些化合物通过它们的C-8被连接到杂原子X＝S、O或N之一，并可以从相应的8-卤代(例如，溴、碘或氯)化合物如式10，应用亲核剂如硫化物、烷基或芳基硫代、胺、叠氮化物和醇制备。

合成方案B 参照方案B，取代的腺嘌呤或式8的嘌呤可以应用卤化剂如溴或碘处理，随后在N-9烷基化得到式10化合物，其中M是卤素如溴或碘(Dang et.al.PCT，WO98/39344)。式16的化合物可以从三卤嘧啶如式12通过硝化而制备，得到式13的化合物。随后用胺(YNH2)替换卤素和硝基还原得到式15的二胺。可选地，硝基还原可以先于卤素置换。式15的二胺可以容易地环化为式16化合物的咪唑环，其中L是H、SH、OH或NH2(Org.Syn.Collective Vol.2，65；Org.Syn.Collective Vol.4,569)。式1化合物也可以从式16化合物合成，其中L是SH、OH或NH2，通过在催化剂如钯或铜存在的情况下与芳族卤化物、硼酸、三氟甲磺酸酯或其等价物反应而进行(Buchwald，S.L.et.al.J.Am.Chem.Soc.，1998，120，213-214；Buchwald，S.L.et.al.Acc.Chem.Res.1998，31，805；Buchwald，S.L.et.al Org.Lett.，2002，4，3517-3520)。
可选地，式1和11的化合物(其中X＝S或O)可以在碱如t-BuOK、NaH等存在的情况下，在溶剂如DMF、MeOH等中，通过偶联式10或16化合物(其中M或L是N2.BF4，N2.HCl，N2.H2SO4等)的重氮盐和HXE或HXQ(其中X＝S或O)而合成。
式1的Z基可以通过修饰存在的2取代基如G而引入。例如，式1的2-卤嘌呤可以从2-氨基嘌呤(G＝NH2)通过文献中充分描述的化学方法制备。其它取代基如S-烷基或芳基、O-烷基，可以从亲核取代反应、金属催化反应等制造(参见例如，Aerschot et.al.，J.Med.Chem.362938(1993)；Buchwald，S.L.et.al.，Heterocycles，30435(1990))。
式11化合物的E成分(芳基或杂芳基或烷基)可以应用公知方法被进一步按需要修饰，包括例如，亲核加成、亲电加成、卤化等，以得到Q(参见例如，AdvancedOrganic Chemistry，March.J.Wiley Interscience)。
式1化合物，其中X是S(O)或S(O)2，可以通过式1化合物的氧化而制备，其中X＝S，应用试剂如MCPBA、H2O2，、NaIO4、过硫酸氢钾制剂(oxone)等在溶剂如CHCl3、CH2Cl2等中进行。同样，这些砜化合物可以在极性溶剂如DMF中通过偶联砜盐如Li、Na、K(ArS(O)2Li)和式10或16的化合物(其中M或L是卤素如Br或I)制备(Chem.Abstr.1952，4549)。通过控制这些砜的还原，可以制造式1化合物，其中X是S(O)和S(O)2。

从8-卤腺嘌呤合成8-(硫烷基)腺嘌呤 8-卤腺嘌呤可以在碱性条件下被偶联于苯硫酚。多种碱可以应用，例如，LiOH、NaOH、t-BuONa、K2CO3、KOH、t-BuOK、Cs2CO3或CsOH。苯硫酚可以已携带生物学活性所需的所有取代基或者可以在偶联后被修饰(方案C)。

X＝卤化物或其它离去基团 Y＝取代的烷基 合成方案C(芳基硫烷基)腺嘌呤从8-卤腺嘌呤的制备 按照第一途径，应用许多已知方法中的一种制备苯硫酚。这些方法已被广泛研究(Wardell，J.L.Preparation of Thiols.In The Chemistry of the Thio Group，Part 1.Patai S.Ed.John Wiley & Sons.London，1974，pp 163-263.)。其中最常用的大概是Leuckart合成，其中芳基重氮盐应用硫亲核物——一般为EtOCS2K处理，得到黄原酸酯，其用碱水解。例如，方案C指出的2-碘-5-(甲氧基)苯苯硫酚(benzenethiophenol)以此方式制备(Ma，C.J.Org.Chem.2001，66，4525.Flynn，B.LOrg.Lett.2001，3，651)。苯硫酚随后被去质子化(例如K2CO3)，并偶联于8-卤腺嘌呤。偶联可以用过渡金属例如Ni(acac)2催化。
方案C的第二途径详述了8-卤腺嘌呤偶联于苯硫酚，和随后用针对亲电子芳族取代的标准试剂，应用亲电子试剂质(Cl+，Br+，I+，NO+等)处理。

8-(硫烷基)腺嘌呤从8-巯基腺嘌呤的合成 8-(芳基硫烷基)腺嘌呤可以从8-巯基腺嘌呤和亲电子试剂质制备，如方案D所示。在极性溶剂如DMF或DMSO中，在碱存在或不存在的情况下，使巯基腺嘌呤与重氮盐反应(Biamonte，M.A.，J.Org.Chem.，2005，70，717)，或阳离子基团应用PhI(OCOCF3)2产生并用8-巯基腺嘌呤捕获(Kita，Y.，J.Org.Chem.，1995，60，7144)。
8-巯基腺嘌呤与重氮盐的偶联
8-巯基腺嘌呤与阳离子基团的偶联
合成方案D(芳基硫烷基)腺嘌呤从8-巯基腺嘌呤的制备
苯并噻唑嘌呤或吡啶并噻唑嘌呤的合成 这些化合物可以从方案B中的中间体10制备。式3化合物，其中L是卤素，Y是H或可以在需要时被修饰的取代基(例如-(CH2)nO(CO)CH3，n＝2-4)，G是H或卤素，A是NH2，可以在碱例如t-BuOK、NaH或K2CO3存在下，在极性溶剂如DMF、THF或DMSO中用取代的苯并噻唑-2-硫醇或吡啶并噻唑-2-硫醇处理，得到式17化合物，其中T是‘O’或‘S’，V是‘C’或‘N’，R是取代基如卤素、烷基、芳基、烷氧基、CN等，方案E。

合成方案E(杂芳基硫烷基)嘌呤的制备 取代的苯并噻唑-2-硫醇和苯并噁唑-2-硫醇分别从浓缩O-乙基黄原酸、钾盐或任何合适的盐和2-卤代苯胺(haloaniline)或2-氨基苯酚(hydroxyaniline)合成，方案5。这些化合物也可以从2-氨基苯并噻唑(参考文献Kasibhatla et.al.US Patent6,489,476 B1)通过重氮化随后应用硫脲或O-乙基黄原酸、钾盐用SH置换(参见参考文献The Chemistry of the Thio Group，Part1，Patai S.Ed.John Wiley & Sons.London，1974，第163-263页；和Ma，C.J.Org.Chem.2001，66，4525.)制备。

X＝卤素 T＝O或S X＝OH 合成方案F苯并噻唑-2-硫醇的制备 类似地，2-氨基-3-卤代吡啶或4-氨基-3-卤代吡啶或3-氨基-2-卤代吡啶与O-乙基黄原酸、钾盐的缩合可以得到其它吡啶噻唑-2-硫醇异构体，方案G。这些也可以从2-氨基吡啶并噻唑制备。

X＝卤素 方案G吡啶并噻唑-2-硫醇的制备
8-苄基腺嘌呤的合成 8-苄基腺嘌呤通过方案H中示出的两种方法之一合成。第一方法按照与Drysdale et al.所述的方法密切相关的顺序进行，并且起始于商业上的4，6-二氯-5-氨基嘧啶，其应用丁胺处理，应用合适的苯甲酰甲基氯酰化，并环化得到所需的9-丁基-8-(2，5-二甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基胺。第二方法类似于Chiosis et al.的方法并起始于4，5，6-三氨基嘧啶，其被酰化和环化产生8-(3-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺。最后的酰化主要得到所需的N(9)-烷基异构体，连同小量的立体异构体，所述立体异构体通过层析被去除(立体选择性＝5:1，借助对粗产物的1H NMR分析)。应用标准试剂(SO2Cl2、Br2、NIS/AcOH)对苯甲醚卤化。合成顺序中的一个改进有关酰化步骤。公开的方法涉及4，5，6-三氨基嘧啶半硫酸盐在水溶液(4，5，6-三氨基嘧啶仅在pH≥7的水中可溶)的酰化，并且据我们掌握的，需要若干等量的合适的酰基氯来补偿伴随的试剂水解。我们发现，通过中和商业半硫酸盐水溶液和冷却至0-5℃，4，5，6-三氨基嘧啶的游离碱容易作为针状物被分离。经证实，该游离碱可溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，并且能够在此溶液中用单一当量的酰基氯有效酰化，得到酰胺。DMF作为溶剂的应用不是很令人满意，因为它通过Vilsmeier-Haack型反应产生5-NH2基团的竞争性甲酰化。最好避免碱如Et3N，以便防止过酰化，并且所需的酰胺作为其盐酸盐沉淀。酰化产物的1H-NMR光谱对称表明，酰化在5位上选择性发生。最后，酰胺向所需嘌呤的环化应用MeONa在回流正-BuOH中进行，这与原始的MeOH有微小的偏离，但提供了更有力的和普遍可用的条件。
方法A
方法B
合成方案H8-苄基腺嘌呤的制备 试剂和条件(a)BuNH2、Et3N、正-BuOH、90℃、16h(83％)； (b)2，5-二甲氧基苯基乙酸、TsCl、Et3N、DCE、40℃、16h(71％)； (c)NH3、MeOH、120℃、3d(80％)；(d)NaOH、H2O，0-5℃(67％)； (e)3-甲氧基苯基乙酰氯、NMP、40-50℃(98％)； (f)MeONa、正-BuOH、回流2h(75％)； (g)BuI、Cs2CO3、DMF、室温16h(54％)； (h)SO2Cl2、Br2或NIS(31-57％)。

8-芳基硫烷基腺嘌呤的合成 需要不同的方法来研究嘌呤和苯环之间的接头的作用。根据方案I所示的例子，制备带有硫原子作为接头的化合物。对8-溴腺嘌呤烷基化得到N(9)和N(3)烷基化异构体的2:1混合物，从其中可以通过层析分离所需的N(9)-丁基异构体。用所需苯硫酚酯(thiophenolate)替换溴原子，得到所需的8-硫烷基腺嘌呤。

合成方案I8-(芳基硫烷基)腺嘌呤的制备 试剂和条件(a)BuI、Cs2CO3、DMF，室温，16h(62％)； (b)2，5-二甲氧基苯硫醇，150℃，4h(69％)。

8-(碘-取代的-苯基硫烷基)-腺嘌呤的合成 用类似方法，通过方案J中示出的汇集合成方法，产生在苯环上带有碘取代基的8-(苯硫烷基)-腺嘌呤。甲氧基-硝基苯胺在三个已知步骤中被转变(1.NaNO2，KI.2.H2N-NH2/Fe.3.NaNO2，HBF4)为重氮盐，这在两步骤Leuckart合成(4.EtOCS2K，5.KOH)后得到2-碘-5-甲氧基-苯苯硫酚的钾盐。此化合物的纯化被证明是具有挑战性的。在MeOH中溶解和用EtOAc沉淀得到低回收率(<20％)的所需苯硫酚酯，而中和和层析由于苯硫酚的气味及其易于氧化为相应地二硫化物而变得复杂。在此情况下，向苯硫烷基腺嘌呤转化的最高总收率是通过用2当量的KOH在MeOH中水解中间体黄原酸酯、浓缩反应混合物，并在不去除过量钾盐的情况下应用它而实现的。8-溴腺嘌呤用同异戊二烯溴(homoprenyl bromide)烷基化得到所需的N(9)对N(3)-烷基化产物的2:1混合物，并且所需异构体通过层析进行分离。用8-溴腺嘌呤偶联苯硫酚酯得到所需的8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺。类似地，8-溴腺嘌呤可以用5-氯-1-戊炔烷基化得到8-溴-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺，并且偶联于苯硫酚酯得到戊炔类似物8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺。
通过概念上类似的途径，从2，6-二氨基-8-溴嘌呤开始，应用Balz-Schiemann反应(异-AmONO/HBF4)来用氟替换2-NH2基，制备2-氟-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺。

合成方案J8-(碘-取代的苯基硫烷基)-腺嘌呤的制备 试剂和条件(a)EtOCS2K，-40℃至室温，30min，然后KOH，MeOH，40℃，2h； (b)5-溴-2-甲基-戊-2-烯，Cs2CO3，DMF，rt，3h(38％)； (c)21，DMF，100℃，16h(15％)；(d)5-氯-1-戊炔，Cs2CO3，DMF，70℃，3h(25％)； (e)21，DMF，70℃，16h(71％)；(f)5-氯-1-戊炔，Cs2CO3，DMF，85℃，16h(66％)； (g)21，DMF，100℃，16h(43％)；(h)i-AmONO，HBF4，THF，-20℃-+40℃，10min(13％)。
然而，这些途径有两个缺陷。首先，烷基化不是立体选择性的，并且需要冗长的层析分离。其次，苯硫酚酯有恶臭，难于纯化，并且如果不经层析纯化而应用则得到对其纯度非常敏感的结果。一个改进(方案K，途径A)包括从纯的腺嘌呤开始，其仅在N(9)进行烷基化。Br-(CH2)2-OAc或Cl-(CH2)3-OAc被选择为烷化剂，其中被掩蔽的羟基基团提供用于进一步官能化。与未取代的腺嘌呤不同，烷基化产物容易在C(8)被溴化。溴原子随后用苯硫酚钾替换，并且在原位切除乙酰基保护基得到8-硫烷基腺嘌呤。羟基被甲磺酰化并用胺置换，得到具有一般结构A的相应N-烷基胺(方案K)。
然而，这一途径仍然需要不适宜的苯硫酚酯制备。我们因而研究出用已含有所需硫原子的8-硫羰腺嘌呤(thionoadenine)的阴离子直接处理重氮盐(方案K，途径B)，因此避免了制备苯硫酚酯。4，5，6-三氨基嘧啶与硫脲缩合后，用重氮盐处理，得到所需的8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺。收率(未优化)低并且随后用Br-(CH2)3-Cl进行烷基化仍然得到N(9)-和N(3)-立体异构体的2:1混合物。除了有这些问题，但是该途径产生少量的式A的胺是有效的。然而，需要改进的途径来制备克级别量的A。选择第三种途径(方案K，途径C)，其消除了苯硫酚酯的应用并且仅给出立体异构体。来自方案K的途径A的烷基化溴代腺嘌呤用硫脲被转变为8-硫羰腺嘌呤，其直接与重氮盐偶联得到所需的已知加合物。最后，对侧链进行相同的标准操作(去乙酰化、甲磺酰化、氨基化)得到通式A的所需胺。途径A和C得到类似的总收率并且可以互换使用，但是后者可以重复保持一致，并避免应用苯硫酚酯。

合成方案K通式结构A的水溶性8-硫烷基腺嘌呤的制备 试剂和条件(a)AcO-(CH2)2-Br，Cs2CO3，DMF，45℃，5h(67％)或 AcO-(CH2)3-Cl，Cs2CO3，DMF，70℃，12h(88％)，然后Br2，AcOH，THF，H2O(34-81％)； (b)DMF，50℃，16h；然后K2CO3，MeOH(37％)； (c)MsCl，Et3N，二噁烷，室温，30min；然后胺，55℃，16h(45-75％)； (d)DMF，-60℃至室温，2h(26％)；(e)Br-(CH2)3-Cl，Cs2CO3，DMF，50℃，2h(21％)； (f)胺，90-110℃，16h，(67-73％)；(g)硫脲，正-BuOH，回流，3h(88％) (h)DMSO，室温，24h(51％)；(i)K2CO3，MeOH(37％)。

7’-取代的苯并硫代和吡啶并噻唑嘌呤的合成 Hsp90抑制剂类似物也可以应用方案L中列出的三步法总程序制备。在DMF中的Cs2CO3存在的情况下，应用合适的烷基卤进行腺嘌呤烷基化主要得到N-9取代的异构体。嘌呤溴化随后与取代的苯并噻唑-2-硫醇在DMF中的t-BuOK存在下、在升高的温度下偶联，得到终产物。

合成方案L 试剂和条件(a)R1X，Cs2CO3，DMF，室温，～70℃； (b)Br2，缓冲液；(c)t-BuOK，DMF，80-150℃ 通过经不同的合成途径制备代表性化合物，腺嘌呤烷基化得到N-9立体异构体被明确指明(方案M)。在描述的合成后(Howson et al.J.Med.Chem.1988，23，433-439)，5-氨基-4，6-二氯嘧啶用氨基丙醇处理，得到二氨基取代的嘧啶。用三乙基原甲酸酯在乙酸酐中环化得到6-氯嘌呤衍生物，其不经纯化与氨在MeOH中进一步反应，得到9-取代的腺嘌呤。用乙酸酐在DMAP和嘧啶存在下环化得到受保护的醇，其NMR谱与通过上述方案得到的化合物相同。这明确确立了，嘌呤在此该步骤中的烷基化主要发生在9位。

合成方案M 试剂和条件(a)EtOH，回流，1h；(b)HC(OEt)3，(CH3CO)2O，回流，3h； (c)NH3.MeOH，120℃；(d)吡啶，DMAP，(CH3CO)2O，DCM
7’-取代的苯并硫代(benzolothio)-2-硫醇的合成 通过方案N、O、P、Q中描述的方案的四种不同合成方法得到苯并噻唑-2-硫醇。所有四种途径的关键反应涉及2-卤苯胺与乙基黄原酸钾盐的缩合，得到苯并噻唑-2-硫醇。取代的2-卤苯胺通过三个不同途径制备1)用Fe在EtOH中还原2-硝基溴苯得到取代的2-卤苯胺，2)通过Sandmeyer反应随后用Fe在EtOH中还原，溴化2-硝基苯胺(方案O)，和3)用HNO3在H2SO4中硝基化1，2-二溴苯(方案P)，得到3-和4-NO2立体异构体的混合物，随后用Fe在EtOH中还原所需的3-NO2立体异构体，得到2，3-二溴苯胺。通过这些方法得到的化合物进行与乙基黄原酸的钾盐在DMF中于160℃缩合4小时，得到收率良好的取代的苯并噻唑-2-硫醇。6-Cl-、5-Cl-、4-Cl-和7-H-苯并噻唑异构体购自Acros。

合成方案N 试剂和条件(a)Fe，EtOH，H+；(b)EtOCSSK，DMF，160℃，4h
合成方案O 试剂和条件(a)R2I，K2CO3，DMF； (b)EtOCSSK，DMF，160℃，4h；(c)[X＝NH2→Br]NaNO2，H+，CuBr，(d)[Y＝NO2→NH2]Fe，EtOH，H+
合成方案P 试剂和条件(a)HNO3/H2SO4；(b)Fe，EtOH，HCl；(c)EtOCSSK，DMF，160℃，4h
噻唑[4，5-c]吡啶-2-硫醇的合成 3-硝基-吡啶-4-醇的卤化(Nantka-Namirski et.al.Acta Poloniae Pharmaceutica；1961；18，391-399)(方案Q)引入5-Cl或5-Br基团。随后，4-OH基用POCl3处理转变为4-Cl(MoleculesEN；7；1；2002；7-17)，并且硝基用SnCl2被还原为氨基(Chaudhun et.al.Synth.Commun.26，20；1996；3783-3790)。最后，应用乙基黄原酸的钾盐环化产生目标噻唑[4，5-c]吡啶-2-硫醇。

合成方案Q 试剂和条件(a)Br2或Cl2气体，50％乙酸； (b)POCl3，DMF，120℃，0.5h；(c)SnCl2.H2O，HCl，rt，4h；(d)EtOCSSK，DMF，160℃，4h 对9-烷基-侧链的进一步修饰在方案R中示出。9-烷基酯通过应用NH3在MeOH中处理而水解，形成9-羟基取代的嘌呤，其用DMF中的MsCl处理，得到的粗甲磺酰酯与合适的胺反应得到最终化合物。

方案R 试剂和条件(a)NH3.MeOH，rt，过夜；(b)MsCl，Et3N，DMF，0℃至室温；(c)胺，室温，过夜
下列实施例仅以示例方式提供，不意欲限制本发明的全部范围和精神。
下面应用的化学试剂都是商业可得的，例如，来自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI，USA，和/或本领域技术人员已知的它们容易得到的制品，或在本文中另外描述或引用的。除非另外指明，所有反应在氮气氛下进行。有机溶剂购自Fisher Scientic。薄层层析(TLC)应用Whatman K6F硅胶60A板进行；1H-NMR谱在Bruker 400MHz设备上测定。用于这些化合物的HPLC方法Agilent Zorbax300SB C18，4.6×150mm，5μm；柱温度室温；流速1.0ml/min，梯度5％乙腈(0.05％ TFA)在水中(0.1％ TFA)至100％乙腈(0.05％ TFA)，7分钟，保持100％达2分钟)(方法5-100-7)，或梯度5％乙腈(0.05％ TFA)在水中(0.1％ TFA)至100％乙腈(0.05％ TFA)，15分钟，保持100％达2分钟)(方法5-100-15)。

化合物的合成 实施例1 8-(2，5-二甲氧基苄基)-N9-丁基腺嘌呤(1)的合成
步骤15-氨基-4，6-二氯嘧啶(1mmol)在正-BuOH中的溶液用Et3N(1.2mmol)和正丁胺(1.0mmol)于80C处理。16h后，减压下去除溶剂。残余物溶解于EtOAc中，有机层用水洗涤随后干燥(MgSO4)。过滤并去除溶剂得到6-氯-5-氨基-4-丁基嘧啶，为棕色固体。Rf＝0.5，在1:1EtOAc己烷中。1H NMR(CDCl3)δ8.07(s，1H)，4.88(brs，1H)，3.49(m，2H)，3.35(br s，2H)，1.6(m，2H)，1.44(m，2H)，0.95(t，3H)。
步骤2室温下，向2，5-二甲氧基苯基乙酸(1mmol)和Et3N(1mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(1mmol)。1h后用步骤1的产物6-氯-5-氨基-4-丁基嘧啶的溶液(1mmol，在CH2Cl2在中)处理混合物，随后加入Et3N(2mmol)。得到的混合物回流20h。去除溶剂并将残余物溶解于EtOAc中，有机层用水洗涤并干燥。将粗提化合物加入丙酮，将沉淀产物过滤出并用少量丙酮洗涤，得到N-(4-丁氨基-6-氯-嘧啶-5-基)-2-(2，5-二甲氧基苯基)乙酰胺。Rf＝0.45，在1:1EtOAc:己烷中。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.37(s，1H)，8.17(s，1H)，7.11(t，1H)，6.9(d，1H)，6.88(d，1H)，6.78(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.69(s，3H)，3.63(s，3H)，3.35(m，2H)，1.48(m，2H)，1.29(m，2H)，0.88(t，3H)。
步骤3N-(4-丁氨基-6-氯-嘧啶-5-基)-2-(2，5-二甲氧基苯基)乙酰胺(1mmol)和p-TSA(0.5mmol)在甲苯中的混合物被回流72h。去除溶剂，用EtOAc稀释并用水、碳酸氢盐洗涤并干燥。在硅胶柱上纯化(200-400目，Fisher Scientific，Tustin，CA，USA)，得到6-氯-8-(2，5-二甲氧基苄基)-N9-丁基嘌呤。Rf＝0.65，在1:1EtOAc:己烷中。1HNMR(DMSO-d6)δ 8.7(s，1H)，6.96(d，1H)，6.84(m，1H)，6.8(dd，1H)，4.28(s，2H)，4.23(t，2H)，3.69(s，3H)，3.67(s，3H)，1.62(m，2H)，1.25(m，2H)，0.88(t，3H)。
步骤4向6-氯-8-(2，5-二甲氧基苄基)-N9-丁基嘌呤(1mmol)在二噁烷的溶液中加入28％NH4OH(50mmol)，随后在密封试管中100℃加热混合物48小时。通过用甲苯共沸(混合)物蒸馏去除溶剂。在硅胶柱上纯化(见上)，得到纯的8-(2，5-二甲氧基苄基)-9-丁基腺嘌呤，1.1。Rf＝0.35，在5％ MeOH的EtOAc溶液中。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.08(s，1H)，7.04(br s，2H)，6.94(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.66(d，1H)，4.14(s，2H)，4.04(t，2H)，3.72(s，3H)，3.63(s，3H)，1.52(m，2H)，1.22(m，2H)，0.82(t，3H)。
可选地，8-(2，5-二甲氧基苄基)-9-丁基腺嘌呤也可以从N-(4-丁氨基-6-氯-嘧啶-5-基)-2-(2，5-二甲氧基苯基)乙酰胺根据下列方法制备将N-(4-丁氨基-6-氯-嘧啶-5-基)-2-(2，5-二甲氧基苯基)乙酰胺溶液(1mmol)加入MeOH中的7M NH3(70mmol)，在钢质高压气体贮罐(bomb)中于120℃加热混合物72小时。通过用甲苯经共沸混合物蒸馏去除溶剂。在硅胶柱上纯化(见上)得到纯的8-(2，5-二甲氧基苄基)-9-丁基腺嘌呤。
实施例2 8-(2，5-二甲氧基苄基)-N9-戊炔基-2-氟腺嘌呤(2)的合成
步骤12-(2，5-二甲氧基-苯基)-N-(2，5，6-三氨基-嘧啶-4-基)-乙酰胺，HCl 2，4，5，6-四氨基嘧啶(52.8g，378mmol)的NMP溶液(750ml)于70℃用2，5-二甲氧基苯基乙酰氯(90g，419mmol)处理。冷却至室温后，通过过滤收集沉淀物，用EtOAc洗涤，得到标题化合物，为浅黄色粉末(127g，95％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.12(s，1H)，7.80-7.40(m，3H)，6.22(s，2H)，6.04(s，4H)，4.41(s，3H)，4.29(s，3H)，4.25(s，2H)；MS319(M+1)。
步骤28-(2，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2，6-二胺 将金属钠(2.3g，100mmol)于70℃溶解在正-BuOH(50ml)中。向其中加入上面步骤1的乙酰胺(5.0g，14.1mmol)，加热混合物至回流1.5小时。用6N HCl中和至pH8-9，用EtOAc萃取，干燥和蒸发，得到标题化合物，为浅黄色粉末(3.2g，76％)。Rf＝0.45，于1:3MeOH:EtOAc中。1H NMR(DMSO-d6)δ 12.3-11.7(br.s，1H)，6.92(d，J＝10.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝10.0 & 3.0Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.70-6.50(br.s，2H)，5.85-5.70(br.s，2H)，3.95(s，2H)，3.74(s，3H)，3.67(s，3H)；MS 301(M+1)。
步骤38-(2，5-二甲氧基-苄基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-2，6-二胺 嘌呤8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-2，6-二胺(19.0g，63mmol)、5-氯-戊-1-烯(12.3ml，116mmol)和Cs2CO3(37.8g，116mmol)在DMF(180g)中的混合物被加热至50℃16h。过滤和洗涤(2×200ml H2O)，得到所需产物(5.8g，25％)。浓缩母液，用EtOAc稀释，并加热至回流1小时，产生额外的产物(6.0g，26％)。冷却至室温后，加入1体积的己烷至EtOAc母液得到额外的产物(2.6g，11％)。最终的操作(CH2Cl2:MeOH 4:1-水)产生额外的产物(5.3g，含有1当量的戊-4-炔-1-醇，18％)。Rf＝0.65，在1:10MeOH:EtOAc中。1H NMR(DMSO-d6)δ 6.92(d，J＝8.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.9 & 3.0Hz，1H)，6.59(s，J＝2.9Hz，1H)，6.58-6.53(br.s，2H)，5.72-5.68(br.s，2H)，4.02(s，2H)，3.92(t，J＝7.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.62(s，3H)，2.84(t，J＝2.5Hz，1H)，2.13(td，J＝7.0 & 1.7Hz，2H)，1.74(五重峰(quint)，J＝7.3Hz，2H)；MS 367(M+1)。
步骤48-(2，5-二甲氧基-苄基)-2-氟-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺 上述嘌呤-2，6-二胺(11.8g，32.2mmol)在48％HBF4(250ml)水溶液中的溶液在-10℃用亚硝酸异戊酯(5.20ml，38.8mmol)处理，并在2.5小时内加热至室温。用MeOH(400ml)和CH2Cl2(1500ml)稀释反应混合物，用K2CO3(125g)的水溶液(500ml)小心中和。注意大量气体蒸发。水层用MeOH:CH2Cl2(500ml，1:5)再萃取。浓缩有机相和两次快速层析纯化(CH2Cl2:EtOAc己烷MeOH:Et3N 1500:750:750:50:10→1500:750:750:150:10)产生8-(2，5-二甲氧基-苄基)-2-氟-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(4.5g，38％)，2.1，为无色粉末。Rf＝0.45，在1:1 EtOAc己烷中。1H NMR(DMSO-d6)δ 6.82(d，J＝8.9Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.9 & 3.0Hz，1H)，6.68(d，J＝2.9Hz，1H)，6.25-6.10(br.s，2H)，4.20(s，2H)，4.13(t，J＝7.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.70(s，3H)，2.16(td，J＝7.0 & 2.6Hz，2H)，1.97(t，J＝2.6Hz，1H)，1.95(五重峰，J＝7.3Hz，2H)；MS 370(M+1)。
下列化合物3-5应用与实施例2所述基本上相同的方法制备，除了步骤3中，亲电子试剂1-溴-4-甲基-戊-3-烯、1-氯-戊-4-烯和1，5-溴戊烷用于替换5-氯-戊-1-烯 实施例3 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-2-氟-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(3)
分离为固体，保留时间＝7.70。
实施例4 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-2-氟-9-戊-4-烯基-9H-嘌呤-6-基胺(4) 分离为固体，保留时间＝7.61。
实施例5 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-2-氟-9-(5-溴-戊基)-9H-嘌呤-6-基胺(5)
分离为固体，保留时间＝7.86。
实施例6 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-2-氯-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(6) 此化合物与实施例5、步骤4所述方法类似制备，其中应用HCl和CuCl替代HBF4。Rt＝8.021H NMR(CDCl3)δ 6.83(d，J＝8.9Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.9 & 3.0Hz，1H)，6.68(d，J＝3.0Hz，1H)，6.18-6.00(s，2H)，4.20(s，2H)，4.18(t，J＝7.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.93(s，3H)，2.20(td，J＝7.0&2.4Hz，2H)，2.63(t，2.4Hz，1H)，1.97(五重峰，J＝7.3Hz，2H)。
HPLC方法Agilent Zorbax 300 SB C18，4.6×150mm，5μm；柱温室温；流速1.0ml/min，梯度10％乙腈(0.05％TFA)在水中(0.1％ TFA)至100％乙腈(0.05％TFA)，10分钟，保持在100％1分钟)；保留时间以分钟测量。
通过以4，5，6，三氨基嘧啶硫酸酯起始并应用合适的亲电子试剂，上述方法可以类似地施用以产生化合物，其中2位未被取代(即，为H)。
实施例7 9-(4-氯-丁基)-8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤6-基胺(7) 分离为固体；保留时间＝6.34。
实施例8 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(8)
分离为固体，保留时间＝5.88min。
实施例9 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9-(2-[1，3]二氧戊环-2-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(9) 分离为固体，保留时间＝5.36。
实施例10 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(10)
分离为固体，保留时间＝6.60。
实施例11 9-(5-溴-戊基)-8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(11) 分离为固体，保留时间＝6.94。
实施例12 9-(5-溴-3-甲基-戊基)-8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(12) 分离为固体，保留时间＝7.32。
实施例13 9-(5-氯-戊基)-8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9H-嘌呤6-基胺(13) 分离为固体，保留时间＝6.34。
实施例14 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9-(4-乙氨基-丁基)-9H-嘌呤-6-基胺(14) 分离为固体，保留时间＝3.9。
实施例15 6-[6-氨基-8-(2，5-二甲氧基-苄基)-嘌呤-9-基]-乙基-1-醇(15) 用1-溴-4-氯丁烷进行烷基化，随后用乙胺处理，得到4-乙氨基丁基，分离为固体。
实施例16 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9-[2-(二甲基-二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(16) 分离为固体。
实施例17 5-[6-氨基-8-(2，5-二甲氧基-苄基)-嘌呤-9-基]-乙酸戊酯(17) 分离为固体，保留时间＝6.06。
实施例18 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9-(3，3，3-三氟-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(19) 分离为固体。
实施例19 8-(2，5-二甲氧基-苄基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(20) 分离为固体，保留时间＝5.88。
实施例20 9-丁基-8-(2-碘-5-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤6-基胺(20) 向9-丁基-8-(3-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(1.24g，4mmol)在AcOH(6ml)的溶液中加入N-碘-琥珀酰胺(NIS)(1.8g，8mmol)。在室温下3h后，加入额外的NIS(1.8g，8mmol)，搅拌混合物另外24h。用CH2Cl2(500ml)稀释反应混合物，并用饱和K2CO3(2×100ml)水溶液小心中和，随后用0.1N Na2S2O3(3×100ml)、盐水(3×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，并通过快速层析纯化(CH2Cl2:MeOH＝100:5)，得到9-丁基-8-(2-碘-5-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(20)，为无色粉末(0.53g，30％)；室温＝7.7min.；1H NMR(CDCl3-d)δ 8.36(s，1H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.61(d，J＝7.9Hz，1H)，5.62(s，2H)，4.33(s，2H)，4.06(t，J＝7.7Hz，2H)，3.72(s，3H)，1.67(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.36(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)。
应用相同方法制备溴和氯衍生物，适当以NBS和NCS替换NIS。也根据基本上相同的方法适当使用NIS、NCS或NBS合成下列化合物 实施例21 9-丁基-8-(5-碘-2-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(21) 从9-丁基-8-(2-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺为起始物制备，收率48％，1H NMR(CDCl3)δ 8.32(s，1H)，7.55(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.37(d，J＝2.2Hz，1H)，6.68(d，J＝8.7Hz，1H)，6.05-5.85(br.s，2H)，4.17(s，2H)，4.07(t，J＝7.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，1.62(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.30(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例22 9-丁基-8-(5-乙基-2-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(22) Rt＝7.59；1HNMR(CDCl3-d)δ 8.35(s，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，6.69(d，J＝2.7Hz，1H)，5，64(s，2H)，4.36(s，2H)，4.07(t，J＝7.7Hz，2H)，3.73(s，3H)，1.64(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.32(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例23 8-(2-溴-5-甲氧基-苄基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(23) Rt＝7.66；1HNMR(CDCl3-d)δ 8.36(s，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，6.89(d，J＝3.0Hz，1H)，5，64(s，2H)，4.36(s，2H)，4.07(t，J＝7.7Hz，2H)，3.72(s，3H)，1.64(五重峰，J＝7.6Hz，2H)，1.34(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)。
分别应用2-甲氧基苯基乙酰氯或3-甲氧基苯基乙酸，通过类似于上述的方法，从4，5，6-三氨基嘧啶硫酸酯制备9-丁基-8-(2-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺和9-丁基-8-(3-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺。也通过类似于上述的方法，从2，4，5，6-四氨基嘧啶制备2-氟嘌呤类似物。参见实施例2，步骤4。
对于化合物24-29，其中N9取代基对卤化敏感，N9取代基的添加作为最终步骤完成 实施例24 8-(2-溴-5-甲氧基-苄基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(24) Rt＝8.22；1HNMR(CDCl3-d)δ 8.37(s，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.7Hz，3.0Hz，1H)，6.65(d，J＝3.0Hz，1H)，5.53(s，2H)，5.12(t，J＝7.1Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.07(t，J＝7.1Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.43(四重峰(quart.)，J＝7.1Hz，2H)，1.65(s，3H)，1.40(s，3H)。
实施例25 8-(2-溴-5-甲氧基-苄基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(25) Rt＝8.17；1HNMR(CDCl3-d)δ 8.35(s，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.8Hz，2.9Hz，1H)，6.66(d，J＝2.9Hz，1H)，5.61(s，2H)，4.39(s，2H)，4.21(t，J＝7.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.24(td，J＝6.8Hz，2.5Hz，2H)，2.03(t，J＝2.5Hz，1H)，1.99(五重峰，J＝7.2Hz，2H)。
实施例26 8-(2-碘-5-甲氧基-苄基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(26)
Rt＝7.35；1HNMR(CDCl3-d)δ 8.36(s，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.64-6.60(m，2H)，5.56(s，2H)，4.35(s，2H)，4.20(t，J＝7.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.26(td，J＝6.9Hz，2.7Hz，2H)，2.03(t，J＝2.7Hz，1H)，2.02(五重峰，J＝7.0Hz，2H)。
实施例27 8-(2-碘-5-甲氧基-苄基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(27)
Rt＝8.17；1HNMR(CDCl3-d)δ 8.58(s，1H)，8.33(d，J＝8.6Hz，1H)，6.60(d，J＝2.9Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.6，2.9Hz，1H)，6.15(s，2H)，5.12(t，J＝7.4Hz，2H)，4.29(s，2H)，4.04(t，J＝7.3Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.42(四重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.65(s，3H)，1.39(s，3H)。
实施例28 2-氟-8-(2-碘-5-甲氧基-苄基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(28)
Rt＝10.04；1HNMR(CDCl3-d)δ 7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，6.65(d，J＝2.5Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.14(s，2H)，5.13(t，J＝6.9Hz，1H)，4.26(s，2H)，4.01(t，J＝7.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.43(五重峰，J＝7.0Hz，2H)，1.68(s，3H)，1.42(s，3H)。
实施例29 2-氟-8-(2-碘-5-甲氧基-苄基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(29)
Rt＝8.75；1HNMR(CDCl3-d)δ 7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，6.67(d，J＝2.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，5.99(s，2H)，4.32(s，2H)，4.16(t，J＝7.2Hz，2H)，3.74(s，3H)，2.26(td，J＝6.7，2.6Hz，2H)，2.02(t，J＝2.4Hz，1H)，1.99(五重峰，J＝6.9Hz，2H)；MP172-177℃。
钯介导的偶联的一般过程 9-丁基-8-(5-碘-2-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(50mg，0.1mmol)和Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)的混合物于室温下在N2中用1M有机金属偶联配偶子(partner)溶液(0.5ml，0.5mmol)处理。反应一般在THF中室温下与有机镁化合物进行10分钟，在THF中室温下和有机锌化合物进行16小时，或在DMF中于80℃与有机锡烷进行3小时。操作(work-up，指分离和纯化产物的一系列操作)之后，在制备型板上(1000uM，SiO2)通过层析纯化产物，用CH2Cl2:EtOAc:己烷MeOH:Et3N1500:750:750:50:10洗脱。
化合物30、31、32应用相应的商业可得有机锌化合物制备，技术人员将知道，等价的有机锡烷和有机硼和有机镁偶联配偶子可以用于替换有机锌化合物。对合适方法的一般综述可见于“Palladium Reagents in Organic Synthesis”Richard F.Heck，Academic Press，1990。
实施例30 9-丁基-8-(5-乙基-2-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(30) Rt＝8.23；1HNMR(CDCl3)δ 8.30(s，1H)，7.07(dd，J＝8.4 & 2.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.65-5.55(s，2H)，4.23(s，2H)，4.04(t，J＝7.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.51(q，J＝7.6Hz，2H)1.65-1.55(m，2H)，1.30-1.25(m，2H)，1.41(t，J＝7.6Hz，3H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例31 9-丁基-8-(5-丁基-2-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(31) Rt＝9.24；1H NMR(CDCl3)δ 8.33(s，1H)，7.05(dd，J＝8.4 & 1.9Hz，1H)，6.88(d，J＝1.8Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，5.58-5.48(s，2H)，4.23(s，2H)，4.04(t，J＝7.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.47(q，J＝7.6Hz，2H)，1.57(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.48(五重峰，J＝7.6Hz，2H)，1.32-1.22(m，4H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例32 9-丁基-8-(2-甲氧基-5-乙烯基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(32) Rt＝7.91；1H NMR(CDCl3)δ 8.31(s，1H)，7.31(dd，J＝8.5 & 2.3Hz，1H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，6.59(dd，J＝17.6 & 10.9Hz，1H)，5.82-5.72(s，2H)，5.53(dd，J＝17.6 & 0.7Hz，1H)，5.09(dd，J＝10.9 & 0.7Hz，1H)，4.22(s，2H)，4.06(t，J＝7.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.62(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.30(六重峰，J＝7.4Hz，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)。
苯环硝化和衍生化的一般过程 于0℃用1当量的HNO3处理在H2SO4或在H2SO4:AcOH 1:4中的嘌呤类似物溶液。用EtOAc稀释混合物，用NaHCO3中和并通过在SiO2制备板(1000uM)上层析纯化，应用CH2Cl2:EtOAc己烷MeOH:Et3N 1500:750:750:50:10。
硝基衍生物(20mg)可以用10％Pd/C(Aldrich)(20mg)在H2气氛下、在THF中于室温下还原6h。得到的苯胺可以被进一步单烷基化(乙酰氯，CH2Cl2)或还原烷基化(RCHO，NaBH(OAc)3，1，2-二氯乙烷，室温) 化合物33-38通过此方法制备 实施例33 8-(2，5-二甲氧基-4-硝基-苄基)-2-氟-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(33) Rt＝8.05；1H NMR(CDCl3)δ 7.94(s，1H)，6.85(s，1H)，6.37-6.27(s，2H)，4.06(s，2H)，4.01(t，J＝7.3Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.66(s，3H)，2.13(td，J＝7.0 & 2.6Hz，2H)，1.87(t，J＝2.6Hz，1H)，1.82(五重峰，J＝7.3Hz，2H)。
实施例34 9-丁基-8-(3，5-二甲氧基-2-硝基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺；硫酸盐(34) Rt＝7.33；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.27(s，1H)，8.15-7.90(br.s，2H)，6.78(d，J＝2.4Hz，1H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.12(t，J＝7.3Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.81(s，3H)，1.58(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.21(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例35 8-(4-氨基-3，5-二甲氧基-苄基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(35) Rt＝805；1H NMR(CDCl3)δ 8.31(s，1H)，7.31(dd，J＝8.5 & 2.3Hz，1H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，6.59(dd，J＝17.6 & 10.9Hz，1H)，5.82-5.72(s，2H)，5.53(dd，J＝17.6 & 0.7Hz，1H)，5.09(dd，J＝10.9 & 0.7Hz，1H)，4.22(s，2H)，4.06(t，J＝7.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.62(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.30(六重峰，J＝7.4Hz，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例36 8-(4-氨基-2，5-二甲氧基-苄基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(36) Rt＝6.95；1H NMR(CDCl3)δ 8.33(s，1H)，6.57(s，1H)，6.33(s，1H)，6.37-6.27(s，2H)，4.20(s，2H)，4.01(t，J＝7.3Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.68(s，3H)，1.59(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.32(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例37 8-(2-氨基-3，5-二甲氧基-苄基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(37) 1H NMR(CDCl3)δ 8.28(s，1H)，6.40(d，J＝2.5Hz，1H)，6.30(d，J＝2.5Hz，1H)，5.85-5.75(s，2H)，4.14(s，2H)，4.13(t，J＝7.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.73(s，3H)，1.62(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.48(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例38 2-(6-氨基-9-丁基-9H-嘌呤-8-基甲基)-4-甲氧基-苯甲醛-邻-甲基-肟(38)
Rt＝7.69；1H NMR(CDCl3)δ 8.88(s，1H)，8.31(s，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.80-5.76(s，2H)，4.24(s，2H)，4.00(t，J＝7.7Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.76(s，3H)，1.58(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.28(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。
苯环的形成和衍生 9-丁基-8-(3-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(100mg，0.32mmol)、1，1-二氯二甲醚(40mg，0.35mmol)和TiCl4(133mg，0.70mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液于0℃制备并室温下搅拌过夜。用CH2Cl2稀释，洗涤(Na2SO4，NH4Cl)，干燥，经制备型薄层层析得到标题醛，为黄色玻璃(47mg，43％)。
标准方法可以得到相应的醇(NaBH4，MeOH，室温)、甲苯磺酰腙(TsNHNH2，EtOH，回流)、肟(RONH2·HCl，DMF，60℃)、胺(R1R2NH，NaBH(OAc)3、Cl-(CH2)2-Cl室温)、高烯丙醇(AllSiMe3，TiCl4)、CH2Cl2，-78℃)或烯烃。
实施例39 2-(6-氨基-9-丁基-9H-嘌呤-8-基甲基)-4-甲氧基-苯甲醛(39)
Rt＝6.52；1HNMR(CDCl3-d)δ 10.39(s，1H)，8.32(s，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，6.87(m，2H)，6.22(s，2H)，4.28(s，2H)，4.03(t，J＝7.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.61(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.29(六重峰，J＝7.4Hz，2H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)。
Negishi偶联 室温下在火焰干燥的Schlenk试管中搅拌3，4-二氯苄基溴(0.47g，1.96mmol)和Rieke Zinc(3.0ml，5g/100ml THF，2.35mmol)的混合物过夜，并滗出，提供0.65M的3，4-二氯苄基锌溴化物贮存溶液。于66℃在火焰干燥的Schlenk试管中搅拌8-溴-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(42.7mg，0.158mol)、Pd(dppf)Cl2(16.8mg，0.020mmol)和3，4-二氯苄基锌溴化物(0.61ml，0.65M，在THF中)的溶液过夜，用饱和NH4Cl水溶液和饱和EDTA水溶液淬灭，萃取进EtOAc，干燥和浓缩。制备型TLC纯化(EtOAc/CH2Cl2/MeOH 14:14:2)提供标题化合物，为无色油状物(约15mg，20％)。
实施例40 9-丁基-8-(3，4-二氯-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(40) 化合物分离为固体，保留时间＝7.98。
实施例41 3-(6-氨基-9-丁基-9H-嘌呤-8-基硫烷基)-酚(41)
步骤1将腺嘌呤(47g，0.35mole)悬浮于200ml CHCl3中，随后加入一份溴(180ml，3.5mole)。室温下在密闭系统中搅拌悬浮液72小时，所述系统通过20G针通气。在缓慢用氨水中和至pH8-9之前，通过将刨冰加加入到悬浮液中进行反应，随后用醋酸沉淀所需产物。在减压下干燥粗产物2日，得到8-溴腺嘌呤，为浅棕色粉末(45g，收率60％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.12(s，1H)，7.22(s，2H).Rf(75％EtOAc/Hex)＝0.4。
步骤2将8-溴嘌呤(2.2g，10mmole)溶解在50ml DMF中，随后将1-溴-丁烷(2.2ml，20mmol)和碳酸铯(6.7g，20mmol)加入溶液中。使反应混合物室温下搅拌16小时，随后用水淬灭并用EtOAc萃取。用水洗涤有机层，并用MgSO4干燥，随后减压下去除溶剂。用硅胶柱层析(50％ EtOAc/己烷)分离8-溴-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺的白色粉末(0.9g，33％)。1H NMR(CDCl3)δ 8.32，(s，1H)，5.81(s，2H)，4.20(t，2H)，1.82(m，2H)，1.40(m，2H)，0.96(t，3H).Rf(75％EtOAc/Hex)＝0.6。
步骤3向氢化钠(96mg，4mmol)在DMF(4ml)中的混合物加入3-甲氧基-苯硫醇(1.12g，8mmol)。30min后，加入8-溴-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(0.54g，2mmol)在DMF(6ml)中的溶液并于70℃搅拌12h。通过加入MeOH(4ml)淬灭反应混合物，用EtOAc(400ml)稀释，用Na2CO3(3×100ml)、盐水(3×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，快速层析(CH2Cl2:MeOH＝100:5)纯化，得到3-(6-氨基-9-丁基-9H-嘌呤-8-基硫烷基)-酚，为无色粉末(0.59g，89％)。保留时间＝6.75min1HNMR(DMSO-d6)δ 9.69(s，1H)，8.17(s，1H)，7.45(s，2H)，7.17(t，J＝7.9Hz，1H)，6.76(d，J＝7.4Hz，1H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，6.62(s，1H)，4.11(t，J＝7.0Hz，2H)，1.57(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.19(六重峰，J＝6.8Hz，2H)，0.81(t，J＝7.4Hz，3H)。
用于这些化合物的HPLC方法Agilent Zorbax 300 SB C18，4.6×150mm，5μm；柱温度室温；流速1.0ml/min，梯度5％乙腈(0.05％ TFA)在水中(0.1％ TFA)至100％乙腈(0.05％TFA)，15分钟，于100％保持2分钟)。
如实施例41制备下列化合物，应用相应的硫醇替换步骤3中应用的3-甲氧基苯硫醇 实施例42 9-丁基-8-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(42) 保留时间＝8.6min；1H NMR(DMSO-d6)δ 0.80(t，J＝7.4Hz，3H，CH3)，1.20(m，2H，CH2)，1.61(m，2H，CH2)，3.60(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，4.13(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.41(bs，2H，NH2)，8.15(s，1H，嘌呤-H)。
实施例43 9-丁基-8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺)(43) Rt＝7.62min；1HNMR(CDCl3-d6)δ 8.30(s，1H)，7.18(t，J＝8.2Hz，1H)，6.90(m，2H)，6.77(m，3H)，4.17(t，J＝7.6Hz，2H)，3.70(s，3H)，1.67(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.28(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例44 9-丁基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(44)和
实施例45 9-丁基-8-(4-碘-3-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(45)
对于实施例42，随后是 步骤4向9-丁基-8-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(0.26g，0.73mmol)在AcOH(4ml)中的溶液中按份加入NIS(0.53g，2.19mmol)。室温下搅拌混合物24h。用EtOAc(200ml)稀释反应混合物，并用K2CO3(2×50ml)溶液仔细中和，随后用Na2S2O3(3×50ml)、盐水(3×50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，通过制备型TLC层析(CH2Cl2:MeOH＝100:5)纯化，得到2-碘异构体(60mg)，并且 Rt＝8.45min；1HNMR(CDCl3-d)δ 8.38(s，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，6.71(d，J＝2.7Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，5.91(s，2H)，4.22(t，J＝7.4Hz，2H)，3.68(s，3H)，1.75(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.34(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。4-碘异构体(65mg)。
Rt＝8.63min；1HNMR(CDCl3-d)δ 8.38(s，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92(d，J＝1.8Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，5.82(s，2H)，4.22(t，J＝7.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.75(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.37(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。
对于其中N9取代基对卤化条件敏感的化合物，其可以应用已存在于苯硫醇部分中的碘化物制备 向氢化钠(96mg，4mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入2-碘-5-甲氧基-苯硫醇(1.06g，4mmol；J Org.Chem，2001，66(13)，4525-4542)。30min后，加入8-溴-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(296mg，1mmol)在DMF(3ml)中的溶液，并于70℃搅拌混合物12h。通过加入MeOH(2ml)淬灭反应物，用EtOAc(200ml)稀释，用Na2CO3(3×50ml)、盐水(3×50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，并通过快速层析(CH2Cl2:MeOH＝100:5)纯化，得到8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺，为无色粉末(280mg，58％)。
分别应用亲电子试剂1-溴-4-甲基-戊-3-烯和1-氯-戊-4-炔，通过本方法制备下列化合物 实施例46 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(46)
Rt＝9.14min；1HNMR(CDCl3-d)δ 8.39(s，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，6.72(d，J＝2.7Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，5.18(s，2H)，5.15(t，J＝7.3Hz，1H)，4.25(t，J＝7.4Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.50(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.66(s，3H)，1.44(s，3H)；MP167-167.5℃。
实施例47 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(47)
Rt＝7.93min；1HNMR(CDCl3-d)δ 8.38(s，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(d，J＝2.7Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，5.72(s，2H)，4.32(t，J＝7.3Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.28(td，J＝6.8，2.6Hz，2H)，2.06(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，2.00(t，J＝2.4Hz，1H)；MP168-169℃。
应用相应的硫醇替换3-甲氧基苯硫醇和碱t-BuOK替换步骤3中使用的NaH，制备下列化合物 实施例48 8-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(48) Rt＝6.53min；1H NMR(CDCl3)δ 8.41(s，1H)，7.94(d，1H)，7.74(d，1H)，7.47(t，1H)，7.38(t，1H)，6.01(s，2H)，4.32(t，2H)，1.79(m，2H)，1.35(m，2H)，0.89(t，3H)。
实施例49 9-丁基-8-(5-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(49) Mass(M+1)＝391.8et(M+3)＝393.8；1H NMR(CDCl3)δ 8.43(s，1H)，7.92(s，1H)，7.65(d，1H)，7.35(d，1H)，6.01(s，2H)，4.32(t，2H)，1.79(m，2H)，1.35(m，2H)，0.89(t，3H)。
实施例50 9-丁基-8-(5-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(50) 1H NMR(CDCl3)δ 8.42(s，1H)，7.60(d，1H)，7.43(s，1H)，7.02(d，1H)，5.82(s，2H)，4.33(t，2H)，3.99(s，3H)，1.80(m，2H)，1.35(m，2H)，0.89(t，3H)。
实施例51 9-丁基-8-(2，5-二氯-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(51) 1H NMR(CDCl3)δ 8.37(s，1H)，7.35(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.14(d，1H)，5.72(s，2H)，4.24(t，2H)，1.79(m，2H)，1.35(m，2H)，0.89(t，3H)。
实施例52 9丁基-8-(2，4，5-三氯-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(52) Rt＝7.8min；1H NMR(CDCl3)δ 8.37(s，1H)，7.62(s，1H)，7.35(s，1H)，5.98(s，2H)，4.27(t，2H)，1.80(m，2H)，1.36(m，2H)，0.92(t，3H)。
一般过程 通过类似于上述方法的方法，从2，6-二氨基嘌呤制备8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-2-氟-9(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺和8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-2-氨基-9(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺。氨基到氯的最终转变是通过类似于实施例2步骤4所报道的方法而进行。
实施例53 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-2-氨基-9(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(53) 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.28(s，3H，CH3)，1.58(s，3H，CH3)，2.35(m，2H，CH2)，3.60(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，4.12(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，5.05(t，J＝7Hz，1H，CH＝)，6.50(s，1H，Ar-H)，6.91(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.05(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)。
实施例54 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-2-氟-9(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(54) 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.30(s，3H，CH3)，1.55(s，3H，CH3)，2.35(m，2H，CH2)，3.60(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，4.10(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，5.05(t，J＝7Hz，1H，CH＝)，6.47(s，1H，Ar-H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)；MS(m/z)426(M+Na)。
类似于上述实施例41所述方法，应用多种亲电子试剂制备下列12种化合物，产生N9取代化合物库。在应用2，5-二甲氧基苯硫酚对8-溴嘌呤进行溴置换后，N9烷基化作为最终步骤进行。
实施例55 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(55) 1H NMR(DMSO-d6)δ 3.62(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，6.61(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.24(bs，2H，NH2)，8.13(s，1H，嘌呤-H)13.33(s，1H，嘌呤-NH)；亲电子试剂在N9上不取代。
实施例56 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊基-9H-嘌呤-6-基胺(56) 1H NMR(DMSO-d6)δ 0.80(t，J＝7.4Hz，3H，CH3)，1.20(m，4H，2CH2)，1.61(m，2H，CH2)，3.60(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，4.13(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.41(bs，2H，NH2)，8.15(s，1H，嘌呤-H)；亲电子试剂1-溴戊基。
实施例57 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(57)
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.89(m，2H，CH2)，2.20(t，J＝8.0Hz，2H，CH2)，2.78(s，1H，CH≡)，3.62(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，4.23(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.41(bs，2H，NH2)，8.15(s，1H，嘌呤-H)；亲电子试剂1-氯-戊-4-烯。
实施例58 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9(3，3，3-三氟甲基丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(58) 1H NMR(DMSO-d6)δ 2.54(t，J＝8.0Hz，2H，CH2)，3.62(s，3H，OCH3)，3.74(s，3H，OCH3)，4.46(t，J＝8.0Hz，2H，CH2)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.41(bs，2H，NH2)，8.30(s，1H，嘌呤-H)；亲电子试剂1-溴-3，3，3-三氟-丙烷。
实施例59 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9(4-氯丁基)-9H-嘌呤-6-基胺(59) 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.82(m，2H，CH2)，1.98(m，2H，CH2)，3.56(t，J＝6.4Hz，2H，CH2)，3.75(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，4.23(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.41(bs，2H，NH2)，8.15(s，1H，嘌呤-H)；亲电子试剂1-溴-4-氯丁烷。
实施例60 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9(4-乙酰氧基丁基)-9H-嘌呤-6-基胺(60) 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.70(m，2H，CH2)，1.90(m，2H，CH2)，2.02(s，3H，CH3)，3.75(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，4.10(t，J＝6.4Hz，2H，CH2)，4.30(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.41(bs，2H，NH2)，8.15(s，1H，嘌呤-H)；亲电子试剂1-溴-4-乙酰氧基丁烷。
实施例61 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9(5-溴戊基)-9H-嘌呤-6-基胺(61) 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.46(m，2H，CH2)，1.85(m，4H，2CH2)，3.36(t，J＝6.7Hz，2H，CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，3.80(s，3H，OCH3)，4.30(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.41(bs，2H，NH2)，8.15(s，1H，嘌呤-H)；亲电子试剂1，5-二溴戊烷。
实施例62 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9(2-[1，3]二氧戊环-2-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(62) 1H NMR(DMSO-d6)δ2.26(m，2H，CH2)，3.75(s，3H，OCH3)，3.77(s，3H，OCH3)，3.85(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，3.98(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，4.46(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，4.96(t，J＝4.1Hz，1H，CH)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.41(bs，2H，NH2)，8.15(s，1H，嘌呤-H)；亲电子试剂2-(2-氯-乙基)-[1，3]二氧戊环。
实施例63 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(63)
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.28(s，3H，CH3)，1.54(s，3H，CH3)，2.35(m，2H，CH2)，3.60(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，4.15(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，5.05(t，J＝7Hz，1H，CH＝)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.42(bs，2H，NH2)，8.17(s，1H，嘌呤-H)；亲电子试剂1-溴-4-甲基-戊-3-烯；MP148-150℃。
实施例64 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-(戊-4-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(64) 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.89(m，2H，CH2)，2.19(t，J＝8.0Hz，2H，CH2)，3.62(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，4.23(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，5.05(m，2H，CH2＝)，5.82(m，1H，CH＝)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.41(bs，2H，NH2)，8.15(s，1H，嘌呤-H)；亲电子试剂1-氯-戊-4-烯。
实施例65 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-羟丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(65) 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.82(m，2H，CH2)，3.60(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，4.12(m，2H，CH2)，4.21(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，6.47(s，1H，Ar-H)，6.86(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)；8.15(s，1H，嘌呤-H)；亲电子试剂1-溴-3-羟丙烷。
实施例66 4-[6-氨基-8(2，5-二甲氧基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁腈(66) 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.89(m，2H，CH2)，2.20(t，J＝8.0Hz，2H，CH2)，3.62(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，4.23(t，J＝7.4Hz，2H，CH2)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，7.41(bs，2H，NH2)，8.15(s，1H，嘌呤-H)；亲电子试剂1-溴丁腈。
实施例67 9-丁基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(67) 此化合物应用重氮盐和硫醇作为偶联配偶子制备。
步骤18-溴-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(0.50g，1.85mmol)和硫脲(1.49g，19.6mmol)在正丁醇(10ml)中的悬浮液被加热至回流14h。用CH2Cl2(70ml)稀释，用水洗涤并浓缩，产生6-氨基-9-丁基-7，9-二氢-嘌呤-8-硫酮，为白色粉末(0.42g，1.87mmol，100％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 12.35-12.25(br.s，1H)，8.13(s，1H)，6.92-6.72(br.s.，2H)，4.09(t，J＝7.6Hz，2H)，1.71(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.29(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤2上述硫酮(30.8mg，0.138mmol)和t-BuOK(15.5mg，0.138mmol)在MeOH(0.55ml)中的溶液应用粗制2-碘-5-甲氧基-苯重氮四氟硼酸盐(48mg，0.138mmol)按份处理。剧烈的N2蒸发在2min后停止。操作和制备型TLC(MeOH:CH2Cl2 5:95)产生标题硫化物。
实施例68 2-氟-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(68) 步骤1 8-溴-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-2，6-二胺 8-溴-9H-嘌呤-2，6-二胺(600mg；Beaman et al，J.Org.Chem.，1962，27，986)、Cs2CO3(1.94g)、5-氯-戊-1-烯(0.56mL)和DMF(5mL)的混合物被加热至85℃过夜。操作和蒸发得到标题化合物，为粗提固体。1H NMR(CDCl3)δ 6.80(s，2H)，5.95(s，2H)，3.98(t，2H)，2.81(t，1H)，2.22(t，2H)，1.96(五重峰，2H)。
步骤2 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-2，6-二胺 8-溴-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-2，6-二胺(500mg)、2-碘-5-甲氧基-苯硫醇(1.34g)、t-BuOK(475mg)和DMF(7mL)的混合物被加热至100℃过夜。萃取和层析得到标题化合物。Rt＝7.85min.1H NMR(CDCl3)δ 7.72(d，1H)，6.98(s，2H)，6.63(d，1H)，6.22(dd，1H)，6.01(s，2H)，4.01(t，2H)，3.60(s，3H)，2.67(t，1H)，2.12(dt，2H)，1.78(五重峰，2H)，1.97(t，1H)。
步骤3 2-氟-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-2，6-二胺(79mg)和48％水性HBF4(0.5mL)在THF(0.5mL)中的混合物被-20℃下用亚硝酸异戊酯(22uL)处理。使反应混合物达到室温并进一步加热至40℃10分钟。操作(DCM/aq.K2CO3)和层析(EtOAc/己烷1:4)得到标题化合物，为固体。Rt＝9.43min.1H NMR(CDCl3)δ 7.72(d，1H)，6.70(d，1H)，6.59(dd，1H)，4.25(t，2H)，3.69(s，3H)，2.25(dt，2H)，2.02(五重峰，2H)，1.97(t，1H)。
实施例69 9-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(69) 9-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-8-碘-9H-嘌呤-6-基胺(817mg；Lang，J.Org.Chem.2000，65，7825)和钾2-碘-5-甲氧基-苯硫醇酯(920mg；Flynn，Org.Lett.2001，3，651)在DMF(10mL)中的溶液被加热至60℃1h并加热至100℃另一小时。操作和快速层析(CH2Cl2:EtOAc 67:33→0:100)得到标题化合物，为白色固体。Rt＝10.47min.1H NMR(CDCl3)δ 8.37(s，1H)，7.70，(d，1H)，6.83(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.83(s，2H)，5.75(s，2H)，3.67(s，3H)，0.83(s，9H)，0.09(s，6H)。
实施例70 9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(70) 步骤1 6-氨基-7，9-二氢-嘌呤-8-硫酮 3，4，5-三氨基嘧啶(50g)和硫脲(60g，2当量)在研钵中被共同研磨，并加热直至融化(Tint＝150℃)，其中发生吸热反应。在该温度下搅拌反应混合物，直至凝固发生(2h)，冷却至室温，精细研磨，并在水中搅拌过夜以便去除过量硫脲。所需物质通过过滤得到(收率88-94％，纯度100％)。Rt＝1.99min.1H-NMR(DMSO-d6)δ 13.04(s，1H)，12.05(s，1H)，8.07(s，1H)，6.75(s，2H).13C-NMR(DMSO-d6)

167.0，153.1，150.33，147.8，108.5。
步骤2 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9h-嘌呤-6-基胺 精细研磨的6-氨基-7，9-二氢-嘌呤-8-硫酮(46g)在DMF(700ml)中的悬浮液被冷却至-60℃，并用2-碘-5-甲氧基苯重氮四氟硼酸盐处理(100g，1.1当量；(a)Ma，J.Org.Chem.2001，66，4525(b)Flynn，Org.Lett，2001，3，651)。使混合物逐渐加热。当其达到-10℃时，观察到气体蒸发，以及由于较少但高度有色的副产物而形成深红色。使反应混合物达到室温，随后用NaHCO3(38g，1.7当量)中和，浓缩，悬浮于氯仿中，过滤直至没有更多的红色染料被洗掉，并且进一步用水洗涤产生粗的标题物(64g，“61％”)。这一物质可以不经进一步纯化而应用。可选地，操作(萃取进NaOH1M，EtOAc洗涤，用HCl酸化，EtOAc洗涤，中和，萃取进EtOAc)是可行的。Rt＝6.08min(5-100-12).1HNMR(DMSO)δ(br.s，1H)，8.13(s，1H)，7.79(d，1H)，7.38(br.，s，2H)，6.71(d，1H)，6.62(s，2H)，3.65(s，3H)。
步骤3 9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(7.3g)应用1-溴-2-氯乙烷(3.7ml，2.5当量)和K2CO3(7.6g，3当量)的DMF溶液在40℃处理16h。浓缩反应混合物，溶解于MeOH:CH2Cl2 10:90中并用水洗涤。层析(EtOAcCH3CN:MeOH 800:200:2)得到1.7g(21％)的所需物质。合并杂质部分并结晶(70ml EtOH)得到另外的0.9g(11％)。Rt＝7.61min(5-100-12).1HNMR(CDCl3)δ(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.60(d，1H)，5.93(br.，s，2H)，4.61(t，J＝4.4Hz，2H)，3.90(t，J＝4.4Hz，2H)，3.70(s，3H)。
实施例71 9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(71) 如实施例15步骤1，标题化合物通过使8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与1-溴-3-氯-丙烷反应而得到。Rt＝7.93min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ.8.36(s，1H)，7.73(d，1H)，6.72(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.07(br.s，2H)，4.38(t，2H)，3.68(s，3H)，3.55(t，2H)，2.27(五重峰2H)。
实施例72 9-(4-氯-丁基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(72) 如实施例15步骤1，标题化合物通过使8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与1-溴-4-氯-丁烷反应而得到。步骤1.Rt＝8.27min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)

8.36(s，1H)，7.72(d，1H)，6.73(s，1H)，6.58(d，1H)，6.30(br.s，2H)，4.40(m，2H)，3.68(s，3H)，3.53(m，2H)，1.93(m，2H)，1.79(m，2H)。
一般过程A 在密封试管中，将烷基氯和合适的胺(5-30当量，在DMF中或纯的)的混合物加热至40-120℃过夜。蒸发、操作(CH2Cl2/饱和NaHCO3水溶液)和制备型TLC得到所需的胺。
化合物73-82、84-120以相同方式制备。
实施例73 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺(73) 根据一般方法A，标题化合物通过使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与N-甲基哌嗪反应而得到。Rt＝5.24min.1H NMR(CDCl3)δ8.37(s，1H)，7.70，(d，1H)，6.62(d，1H)，6.52(dd，1H)，5.78(s，2H)，4.30(t，2H)，3.62(t，3H)，2.30(m，10H)，2.22(s，3H)，1.95(五重峰，2H)。
实施例74 9-(3-二甲基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(74) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤6-基胺和二甲胺(产生自盐酸二甲胺和DMF中的t-BuOK)反应得到。Rt＝5.37min.1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.71，(d，1H)，6.71(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.83(s，2H)，4.31(t，2H)，3.68(s，3H)，2.29(t，3H)，2.37(s，6H)，2.11(五重峰，2H)。
实施例75 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-哌啶-1-基-丙基)-9h-嘌呤-6-基胺(75) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与哌啶反应而制备。Rt＝5.78min.1H NMR(CDCl3/CD3OD 10:1)δ8.17(s，1H)，7.71(d，1H)，6.80(d，1H)，6.57(dd，1H)，4.20(t，2H)，3.66(s，3H)，2.30(m，4H)，1.94(五重峰，2H)，1.46(五重峰，4H)，1.21(m，2H)。
实施例76 9-(3-环丙基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(76) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺和环丙胺反应而得到。Rt＝5.58min.1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.72(d，1H)，6.79(d，1H)，6.57(dd，1H)，5.80(s，2H)，4.28(t，2H)，3.66(s，3H)，2.67(t，2H)，2.05(m，1H)，1.99(五重峰，2H)，0.42(m，4H)。
实施例77 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-吗啉-4-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(77) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与吗啉反应而制备。Rt＝5.34min.1H NMR(CDCl3/CD3OD 10:1)δ8.21(s，1H)，7.72(d，1H)，6.79(d，1H)，6.57(dd，1H)，4.26(t，2H)，3.67(s，3H)，3.61(t，4H)，2.36(m，6H)，1.96(五重峰，2H)。
实施例78 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-甲氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(78) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与DMF中的40％水性甲胺反应而制备。Rt＝5.34min.1H NMR(CDCl3)δ 8.35(s，1H)，7.71(d，1H)，6.68(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.82(s，2H)，4.29(t，2H)，3.66(s，3H)，2.53(t，2H)，2.87(s，3H)，2.73(五重峰，2H)。
实施例79 9-(3-乙氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(79) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与DMF中的70％水性乙胺反应而得到。Rt＝5.53min.1H NMR(CDCl3)δ 8.35(s，1H)，7.72(d，1H)，6.69(d，1H)，6.57(dd，1H)，5.78(s，2H)，4.31(t，2H)，3.67(s，3H)，2.56(m，4H)，1.96(五重峰，2H)，1.08(t，3H)。
实施例80 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(80) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与N-甲基哌嗪反应而得到。Rt＝5.56min.1H NMR(CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.69(d，1H)，6.67(d，1H)，6.54(dd，1H)，5.73(s，2H)，4.34(t，2H)，3.66(s，3H)，2.69(t，2H)，2.50(m，4H)，2.30(m，4H)，2.24(s，3H)。
实施例81 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-哌嗪-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(81) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与哌嗪反应而得到。Rt＝5.80min.1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.69(d，1H)，6.69(d，1H)，6.52(dd，1H)，5.68(s，2H)，4.33(t，2H)，3.66(s，3H)，2.63(t，2H)，2.41(m，4H)，1.51(m，4H)，1.30(m，2H)。
实施例82 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-丙氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(82) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与丙胺反应而制备。Rt＝5.69min.1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.69(d，1H)，6.69(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.85(s，2H)，4.33(t，2H)，3.65(s，3H)，2.97(t，2H)，2.53(t，2H)，1.39(六重峰，2H)，0.85(t，3H)。
实施例83 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-二甲氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(83) 8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(127mg)、Me2N-(CH2)3-Cl.HCl(236mg)、Cs2CO3(680mg)在DMF(2mL)中的悬浮液被加热至90℃2h。操作和制备型TLC(MeOH:DCM 1:10)得到标题化合物。Rt＝4.83min.1H NMR(CDCl3)δ 8.33(s，1H)，6.85(d，1H)，6.81(d，1H)，6.75(d，1H)，5.68(s，2H)，4.42(t，2H)，3.79(s，3H)，3.70(s，3H)，2.35(t，2H)，2.22(s，6H)，1.99(五重峰，2H)。
实施例84 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-异丙氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(84) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与异丙胺反应而得到。Rt＝5.61min.1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.69(d，1H)，6.69(d，1H)，6.52(dd，1H)，5.68(s，2H)，4.33(t，2H)，3.66(s，3H)，3.02(t，2H)，3.85(七重峰(sept.)，1H)，0.95(d，6H)。
实施例85 9-(2-丁氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(85) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与丁胺反应而得到。Rt＝6.10min.1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.70(d，1H)，6.72(d，1H)，6.55(dd，1H)，5.78(s，2H)，4.32(t，2H)，3.67(s，3H)，3.00(t，2H)，2.60(t，2H)，1.40(六重峰，2H)，1.28(五重峰，2H)，0.87(t，3H)。
实施例86 9-(2-仲丁氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(86) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与与仲丁胺反应而得到。Rt＝5.91min.1H NMR(CDCl3)δ 8.35(s，1H)，7.70(d，1H)，6.72(d，1H)，6.55(dd，1H)，5.67(s，2H)，4.35(t，2H)，3.68(s，3H)，3.03(m，1H)，2.95(m，1H)，2.54(六重峰，1H)，1.38(六重峰，1H)，1.24(m，1H)，0.96(d，3H)，0.82(t，3H)。
实施例87 9-[2-(1-乙基-丙氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(87) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与1-乙基-丙胺反应而得到。Rt＝6.34min.1H NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.69(d，1H)，6.71(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.07(s，2H)，4.33(t，2H)，3.65(s，3H)，2.96(t，2H)，2.34(五重峰，1H)，1.31(m，4H)，0.77(t，6H)。
实施例88 9-(2-环丙氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(88) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与环丙胺反应而得到。Rt＝5.51min.1H NMR(CDCl3)δ 8.36(s，1H)，7.69(d，1H)，6.71(d，1H)，6.54(dd，1H)，5.71(s，2H)，4.33(t，2H)，3.66(s，3H)，3.07(t，2H)，2.11(七重峰，1H)，0.34(m，2H)，0.23(m，2H)。
实施例89 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-异丁氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(89) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与异丁胺反应而得到。Rt＝6.10min(5-100-12).1H NMR(DMSO-d6)δ 8.16(s，1H)，7.74(d，1H)，6.45(br.s，1H)，6.67(dd，1H)，6.46(d，1H)，4.19(t，2H)，3.60(s，3H)，2.77(t，2H)，2.22(d，2H)，1.41(m，1H)，0.75(d，6H)。
实施例90 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(3-甲基-丁氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(90) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与异戊胺反应而得到。Rt＝6.53min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.98(d，1H)，6.71(d，1H)，6.65(dd，1H)，5.70(br.s，2H)，4.33(t，2H)，3.68(s，3H)，3.25(q，2H)，2.97(t，2H)，2.70(t，2H)，1.95(m，1H)，0.91(d，6H)。
实施例91 9-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(91) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与3，3-二甲基-丁胺反应而得到。Rt＝6.87min(5-100-12)。
实施例92 {2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基氨基}-乙腈(92) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与氨基乙腈反应而得到。Rt＝6.31min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ 8.37(s，1H)，7.74(d，1H)，6.73(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.63(br.s，2H)，4.38(t，2H)，3.67(s，3H)，2.58(m，2H)，3.10(m，2H)。
实施例93 2-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基氨基}-乙醇(93) 根据一般过程A标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与乙醇胺反应而得到。Rt＝5.14min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ 8.37(s，1H)，7.70(d，1H)，6.76(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.71(br.s，2H)，4.33(t，2H)，3.68(s，3H)，3.56(t，2H)，3.01(t，2H)，2.97(3，2H)。
实施例94 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(94) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与MeO-(CH2)2-NH2反应而得到。Rt＝5.52min(5-100-12).1HNMR(CDCl3)δ 8.32(s，1H)，7.68(d，1H)，6.72(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.68(br.s，2H)，4.32(t，2H)，3.68(s，3H)，3.42(t，2H)，3.32(s，3H)，3.03(t，2H)，2.81(3，2H)。
实施例95 9-(3-叔丁基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(95) 步骤1甲磺酸3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙酯与叔-丁胺根据一般过程A反应。粗反应产物被萃取到HCl水溶液中，并且该水溶液用CHCl3洗涤十次。中和(NaHCO3)和反萃取到CHCl3中得到标题化合物，为粗油状物。将游离碱(4.34g)溶解在MeOH(100mL)中，用浓盐酸(2.7mL)处理并且该溶液被蒸发至干燥。该盐酸盐再次溶解在回流MeOH中，并且用丙酮使其沉淀。过滤得到纯盐酸盐。该盐溶解在水中，用饱和NaHCO3水溶液中和，并且用CHCl3萃取。干燥和浓缩得到其游离碱形式的纯标题化合物。Rt＝5.87min(5-100-12).1HNMR(CDCl3)δ 8.33(s，1H)，7.70(d，1H)，6.69(d，1H)，6.55(dd，1H)，5.90(br.s，2H)，4.30(t，2H)，3.66(s，3H)，2.50(t，2H)，1.96(五重峰，2H)，1.05(s，9H)。
步骤2 9-(3-叔丁基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺，磷酸盐 将9-(3-叔丁基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(7.29g)溶解在回流EtOH中，并且用H3PO4溶液(0.84M，在EtOH中，17.0mL)处理，于是立刻出现沉淀。该沉淀通过过滤收集，洗涤(EtOH)，并且干燥以得到该磷酸盐。Rt＝4.77min(5-100-7).δ 8.04(br.s，1H)，7.72(br.d，1H)，6.89(br.s，1H)，6.65(br.d，1H)，4.21(br.t，2H)，3.61(br.s，3H)，2.86(br.t，2H)，2.04(br.五重峰，2H)，1.15(s，9H)。
实施例96 9-(2-环戊基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(96) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与环戊胺反应而得到。Rt＝6.05min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.70(d，1H)，6.71(d，1H)，6.58(dd，1H)，5.85(br.s，2H)，4.38(t，2H)，3.65(s，3H)，3.03(五重峰，2H)，2.98(t，2H)，1.80(m，4H)，1.60(m，4H)。
实施例97 9-(2-环己基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(97) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与环己胺反应而得到。Rt＝6.40min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.70(d，1H)，6.75(d，1H)，6.62(dd，1H)，5.80(br.s，2H)，4.25(t，2H)，3.65(s，3H)，3.03(m，1H)，2.98(t，2H)，1.301.10(m，10H)。
实施例98 9-(2-环庚基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(98) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与环庚胺反应而得到。Rt＝6.80min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.68(d，1H)，6.75(d，1H)，6.32(dd，1H)，5.80(br.s，2H)，4.30(t，2H)，3.65(s，3H)，2.98(t，2H)，2.80(m，1H)，1.73(m，4H)，1.55(m，4H)，1.42(m，4H)。
实施例99 9-(2-环辛基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(99) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与环辛胺反应而得到。Rt＝7.10min(5-100-12).1HNMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.68(d，1H)，6.82(d，1H)，6.66(dd，1H)，5.72(br.s，2H)，4.40(t，2H)，3.65(s，3H)，3.00(t，2H)，2.72(m，1H)，1.60-1.10(m，14H)。
实施例100 9-(2-环丙基甲基-氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(100) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与环丙基-甲基-胺反应而得到。Rt＝5.82min(5-100-12).1HNMR(CDCl3/CD3OD 3:1)δ8.13(s，1H)，7.67(d，1H)，6.82(d，1H)，6.59(dd，1H)，4.24(t，2H)，3.63(s，3H)，2.91(t，2H)，2.37(d，2H)，0.78(m，1H)，036(m，2H)，0.00(m，2H)。
实施例101 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(2-甲基-烯丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(101) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与2-甲基-烯丙胺反应而得到。1H NMR(CDCl3/CD3OD 10:1)δ8.16(s，1H)，7.69(d，1H)，6.84(d，1H)，6.58(dd，1H)，4.76(s，2H)，4.32(t，2H)，3.66(s，3H)，3.12(br.s，2H)，2.94(t，2H)，1.61(s，3H)。
实施例102 9-(2-叔丁基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(102) 根据一般过程A，标题化合物通过使甲苯-4-磺酸2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]乙酯与叔丁胺反应而得到。固体，Rt＝4.73min(5-100-7)。
实施例103 9-(3-氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(103) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与NH3(7M，在MeOH中)反应而得到。Rt＝5.45min(5-100-12).1HNMR(CD3OD)

8.21(s，1H)，7.86(d，1H)，7.00(s，1H)，6.79(d，1H)，4.31(t，2H)，3.76(s，3H)，2.74(t，2H)，1.88(五重峰，2H)，1.57(五重峰，2H)。
实施例104 9-(2-环丙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(104) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与环丙胺反应而得到。Rt＝5.48min.1H NMR(CD3OD)δ 8.21(s，1H)，7.83(d，1H)，6.94(d，1H)，6.57(dd，1H)，4.40(t，2H)，3.72(s，3H)，3.06(t，2H)，2.05(m，1H)，0.69(m，2H)，0.44(m，2H。
实施例105 9-(2-烯丙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(105) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与烯丙胺反应而得到。Rt＝5.62min.1H NMR(CD3OD)δ 8.21(s，1H)，7.85(d，1H)，6.96(d，1H)，6.48(dd，1H)，5.90(m，1H)，5.20(m，2H)，4.41(m，2H)，3.74(s，3H)，3.24(m，2H)，3.06(t，2H)，2.05(m，1H)，0.69(m，2H)，0.44(m，2H)。
实施例106 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-吗啉基-4-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(106) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与吗啉反应而得到。Rt＝5.33min.1H NMR(CDCl3)δ 8.36(s，1H)，7.69(d，1H)，6.70(d，1H)，6.53(dd，1H)，5.76(s，2H)，4.36(t，2H)，3.68(s，3H)，2.70(t，2H)，2.49(m，4H)，1.82(m，4H)。
实施例107 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-丙基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(107) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与正丙胺反应而得到。Rt＝5.78min(5-100-12M).1H NMR(MeOH)δ 8.21(s，1H)，7.85(d，1H)，6.97(d，1H)，6.77(dd，1H)，4.34(t，2H)，3.75(s，3H)，2.57(t，2H)，2.47(t，2H)，2.03(五重峰，2H)，1.51(q，2H)，0.94(t，3H)。
实施例108 9-[3-(1-乙基-丙基氨基)-丙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(108) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与1-乙基-丙胺反应而得到。Rt＝6.28min(5-100-12).1H NMR(MeOH)δ 8.20(s，1H)，7.82(d，1H)，6.96(d，1H)，6.75(dd，1H)，4.35(t，2H)，3.73(s，3H)，2.74(t，2H)，2.55(五重峰，1H)，2.08(s，五重峰，2H)，1.52(m，4H)，0.91(t，6H)。
实施例109 9-(3-仲丁基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(外消旋物)(109) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与仲丁胺反应而得到。同样的过程还可用于对映异构的纯(S-或R)-仲丁胺以得到对应的对映异构体。Rt＝5.93min(5-100-12).1H NMR(MeOH)δ8.21(s，1H)，7.85(d，1H)，6.96(d，1H)，6.76(dd，1H)，4.35(t，2H)，3.73(s，3H)，2.70-2.64(m，3H)，2.07(五重峰，2H)，1.58(m，1H)，1.34(m，1H)，1.08(d，3H)，0.92(s，3H)。
实施例110 9-(3-庚基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(110) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与正庚胺反应而得到。Rt＝7.50min(5-100-12).1H NMR(MeOH)δ 8.21(s，1H)，7.85(d，1H)，6.99(d，1H)，6.79(dd，1H)，4.39(t，2H)，3.75(s，3H)，2.99(t，2H)，2.89(t，2H)，2.19(五重峰，2H)，1.65(m，2H)，1.34(m，8H)，0.90(t，3H)。
实施例111 9-(3-环戊基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(111) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与环戊胺反应而得到。Rt＝6.12min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.69(d，1H)，6.68(d，1H)，6.55(dd，1H)，6.06(br.s.，2H)，4.29(t，2H)，3.65(s，3H)，2.98(五重峰，1H)，2.56(t，2H)，1.99(五重峰，2H)，1.64-1.40(m，8H)。
实施例112 9-(3-环辛基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(112) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与环辛胺反应而得到。Rt＝7.07min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.70(d，1H)，6.68(d，1H)，6.55(dd，1H)，6.00(br.s.，2H)，4.30(t，2H)，3.65(s，3H)，2.70(五重峰，1H)，2.59(t，2H)，1.53-1.40(m，14H)。
实施例113 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-异丁基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(113) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与异丁胺反应而得到。Rt＝6.00min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ 8.32(s，1H)，7.70(d，1H)，6.67(d，1H)，6.56(dd，1H)，5.97(br.s.，2H)，4.30(t，2H)，3.65(s，3H)，2.56(t，2H)，2.33(d，2H)，1.79(五重峰，2H)，1.72(m，1H)，0.90(d，14H)。
实施例114 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[3-(1，2，2-三甲基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺(114) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与1，2，2-三甲基-丙胺反应而得到。Rt＝6.56min(5-100-12).1HNMR(CDCl3)δ 8.35(s，1H)，7.72(d，1H)，6.70(d，1H)，6.59(dd，1H)，5.95(br.s.，2H)，4.33(t，2H)，3.67(s，3H)，2.79(m，1H)，2.50(m，1H)，2.21(m，1H)，1.99(m，2H)，0.90(s，9H)。
实施例115 4-{3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(115) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯反应而得到。Rt＝6.14min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ 8.29(s，1H)，7.69(d，1H)，6.66(d，1H)，6.55(dd，1H)，6.29(br.s.，2H)，4.29(t，2H)，3.64(s，3H)，3.15(五重峰，1H)，2.79(t，2H)，2.57(m，4H)，1.96(m，2H)，1.80(m，2H)，1.23(s，9H)。
实施例116 9-(2-苄氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(116) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与苄胺反应而得到。Rt＝6.31min.1H NMR(CDCl3)δ 8.35(s，1H)，7.71(d，1H)，7.36-7.22(m，5H)，6.75(d，1H)，6.57(dd，1H)，5.84(br.s，2H)，4.39(t，2H)，3.79(s，2H)，3.67(s，3H)，3.04(t，2H)。
实施例117 (R)-9-(3-仲丁基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(117) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与R-(-)-2-氨基丁烷反应而得到。Rt＝5.915min.1H NMR(CDCl3)δ 8.27(s，1H)，7.63(d，1H)，6.74(br.s.，2H)，6.61(d，1H)，6.48(dd，1H)，4.26(t，2H)，3.58(s，3H)，2.57-2.14(m，3H)，1.92(五重峰，2H)，1.43(7，1H)，1.28(7，1H)，1.02(t，2H)，0.94(d，3H)，0.81(t，3H)。
实施例118 (s)-9-(3-仲丁基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(118) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与S-(-)-2-氨基丁烷反应而得到。Rt＝5.941min.1H NMR(CDCl3)δ 8.32(s，1H)，7.68(d，1H)，6.65(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.39(br.s.，2H)，4.29(t，2H)，3.63(s，3H)，2.59-2.44(m，3H)，1.95(五重峰，2H)，1.45(7，1H)，1.28(7，1H)，1.05(t，2H)，0.97(d，3H)，0.84(t，3H)。
实施例119 9-[3-(1，1-二甲基-丙基氨基)-丙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(119) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与1，1-二甲基-丙胺反应而得到。Rt＝6.218min.1HNMR(CDCl3)δ 8.35(s，1H)，7.71(d，1H)，6.68(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.12(br.s.，2H)，4.31(t，2H)，3.66(s，3H)，2.50(t，3H)，1.95(五重峰，2H)，1.07(q，2H)，0.99(s，6H)，0.80(t，3H)。
实施例120 9-(3-环丁基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(120) 根据一般过程A，标题化合物通过使9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与环丁胺反应而得到。Rt＝5.785min.1H NMR(CDCl3)δ 8.37(s，1H)，7.72(d，1H)，6.67(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.02(br.s.，2H)，4.30(t，2H)，3.67(s，3H)，3.17(五重峰，1H)，2.50(t，3H)，2.16(d，2H)，1.94(五重峰，2H)，1.64(m，4H)。
实施例121 9-(3-氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(121) 步骤1 {3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯 DMF(3mL)中，8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(260mg)、BocNH-(CH2)3-Cl和Cs2CO3(1.29g)的混合物被加热至50℃16小时。操作和快速层析(DCM中1％MeOH，然后EtOAc，然后EtOAc中5％MeOH)得到期望产物。Rt＝8.23min.1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，7.70(d，1H)，6.70(d，1H)，6.55(dd，1H)，6.15(s，2H)，5.59(t，1H)，4.28(t，2H)，3.65(t，3H)，3.01(q，2H)，1.90(五重峰，2H)，1.44(s，9H)。
步骤2 9-(3-氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 {3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯的DCM(3mL)溶液用TFA(0.5mL)处理30分钟并且将其蒸发。反相MPLC(C18，梯度H2O/CH3CN，1％TFA)得到TFA盐形式的标题化合物，其在DCM中被稀释，用NaHCO3洗涤，并且被浓缩以得到游离碱形式的标题化合物。Rt＝5.21min.1HNMR(CDCl3/CD3OD)δ 8.18(s，1H)，7.77(d，1H)，7.12(d，1H)，6.68(dd，1H)，4.30(t，2H)，3.74(s，3H)，2.89(t，2H)，2.16(五重峰，2H)。
实施例122 {2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(122) 步骤1 (2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 Cl-(CH2)2-NH2.HCl的DCM(10mL)悬浮液在0℃下用Et3N(1.39mL)和(tBoc)2O(2.18g)处理。该反应然后在室温下搅拌过夜，浓缩并且进行分离纯化操作(EtOAc/1/2饱和盐水)以得到标题化合物。
步骤2 {2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 DMF(1mL)中8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(0.15g)、(2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.10g)和Cs2CO3(0.45g)的混合物被加热至80℃2小时，并且加热至100℃又1.5小时。快速层析(EtOAc/己烷1:1→1:0)得到标题化合物。Rt＝7.85min.1H NMR(CDCl3)δ 8.30(s，1H)，7.80(d，1H)，6.80(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.02(s，2H)，4.40(t，2H)，3.66(s，3H)，3.53(q，2H)，1.23(s，9H)。
实施例123 9-(2-氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(123) {2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(6.4mg)在室温下用TFA/DCM 1:10处理1小时，用NaHCO3水溶液洗涤并且将其蒸发。Rt＝5.16min.1H NMR(CDCl3)δ 8.24(s，1H)，7.82(d，1H)，7.20(d，1H)，6.72(dd，1H)，4.61(t，2H)，3.77(s，3H)，3.42(t，2H)。
实施例124 2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酰胺(124) DMF(1mL)中8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(80mg)、2-溴乙酰胺(55mg)和Cs2CO3(316mg)的混合物在室温下搅拌过夜。制备型TLC得到标题化合物。Rt＝5.70min.1H NMR(DMSO-d6)δ 8.26(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(d，1H)，7.50(s，1H)，6.96(d，1H)，6.51(dd，1H)，4.93(s，2H)，3.59(s，2H)，3.31(s，3H)。
实施例125 1-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙烷-2-酮(125) 在DMF(1mL)中的8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(80mg)、氯丙酮(32uL)和Cs2CO3(350mg)在75℃下搅拌过夜。操作和制备型TLC(5％ MeOH，在DCM中)得到该化合物。Rt＝6.74min.1H NMR(CDCl3)δ 8.32(s，1H)，7.68(d，1H)，6.74(d，1H)，6.55(dd，1H)，5.67(s，2H)，5.05(s，2H)，3.67(s，3H)，2.23(s，3H)。
实施例126 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-异丙基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺H3PO4盐(126) 步骤1 3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙烷-1-醇 3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(831mg；Biamonte，J.Org.Chem.，2005，70，717)的MeOH(10mL)溶液在室温下用K2CO3(88mg)处理2h并浓缩。该固体在室温下在水(4mL)和Et2O(15mL)的混合物中搅拌1h。过滤得到期望产物。Rt＝5.04min(5-100-7).1H NMR(DMSO-d6)δ 8.18(s，1H)，7.78(d，1H)，7.48(s，2H)，6.71(dd，1H)，6.47(d，1H)，4.66(t，1H)，4.21(t，2H)，3.61(s，3H)，3.40(q，2H)，1.82(五重峰，2H)。
步骤2 3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-甲磺酸丙酯。
3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙烷-1-醇在80℃下溶解在1，4-二噁烷中。加入三乙胺(3当量)，并且在加入MsCl(1.5当量)之前该混合物被冷却至40℃。15分钟后在真空中蒸发溶剂和三乙胺，以得到粗制油形式的标题化合物，其立刻被用于下一步，而没有另外纯化。
步骤3 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-异丙基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺 根据一般过程A，甲磺酸3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙酯与异丙胺反应。该粗制反应产物用HCl水溶液萃取，并且该水溶液用CHCl3萃取十次。中和(NaHCO3)和反萃取到CHCl3中得到粗制油形式的标题化合物。该游离碱溶解在异丙醇中。加入48％ HBr引起结晶，并且该晶体用丙酮洗涤。将该晶体溶解在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液的混合物中。该有机层被干燥(Na2SO4)并浓缩，得到游离碱形式的纯标题化合物。Rt＝5.61min(5-100-12).1H NMR(CD3OD)δ8.24(s，1H)，7.86(d，1H)，6.87(d，1H)，6.64(dd，1H)，4.42(t，2H)，3.77(s，3H)，3.37-3.33(m，3H)，3.08(t，2H)，2.24(五重峰，2H)，1.34(d，6H)。
步骤4 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-异丙基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺，H3PO4盐 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-异丙基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(1.03g)的回流EtOH(30mL)溶液用0.84M H3PO4的EtOH(2.1mL)溶液处理。该磷酸盐立刻沉淀并且通过过滤收集，并用EtOH洗涤。Rt＝4.46min(5_100_7).1H NMR(D2O)δ8.04(br.s，1H)，7.71(br.d，1H)，6.87(br.s，1H)，6.64(br.d，1H)，4.18(br.t，2H)，3.62(br.s，3H)，3.13(七重峰，1H)，2.88(br.t.，2H)，2.03(br.五重峰，2H)，1.13(d，6H). 实施例127 N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-乙酰胺(127)
9-(2-氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(123；12mg)的1，2-二氯乙烷(200uL)溶液在室温下用Ac2O(40uL)处理过夜。浓缩和制备型TLC(EtOAC/DCM/MeOH 7:7:1)得到标题化合物。Rt＝5.97min(5-100-12).1H NMR(CDCl3/CD3OD 5:1)δ 8.32(s，1H)，7.68(d，1H)，7.30(t，1H)，6.88(d，1H)，6.60(dd，1H)，4.28(t，2H)，3.65(s，3H)，3.48(q，2H)，1.80(s，3H)。
实施例128 N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-甲磺酰胺(128)
9-(2-氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(123)和三乙胺(3当量)的1，2-二氯乙烷溶液用MsCl(1.5当量)室温下处理过夜。浓缩和制备型TLC(EtOAC/DCM/MeOH 7:7:1)得到标题化合物。Rt＝6.20min(5-100-12).1H NMR(CDCl3/CD3OD 5:1)δ 8.33(s，1H)，7.70(d，1H)，6.90(t，1H)，6.50(d，1H)，4.27(dd，1H)，3.65(s，3H)，3.38(y，2H)，2.74(s，3H)。
实施例129 N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-N-异丁基-乙酰胺(129)
8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-异丁基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(15mg)的1，2-二氯乙烷(500uL)溶液在室温下用Ac2O(60uL)处理45分钟。浓缩和制备型TLC(EtOAC/DCM/MeOH 70:70:4)得到标题化合物。Rt＝7.70min(5-100-12).1HNMR(CDCl3)s-反式和s-顺式旋转异构体的3:1混合物。主要的旋转异构体δ8.32(s，1H)，7.72(d，1H)，6.80(d，1H)，6.58(dd，1H)，5.78(br.s，2H)，4.42(t，2H)，3.68(t，2H)，3.65(s，3H)，2.75(d，2H)，1.72(m，1H)，0.80(d，6H)。
实施例130 N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-N-异丁基-甲磺酰胺(130)
9-(2-氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(123；34mg)和三乙胺(35uL)的1，2-二氯乙烷(0.5mL)溶液在室温下用MsCl(10uL)处理10分钟。浓缩和制备型TLC(EtOAC/DCM/MeOH 70:70:4)得到标题化合物。Rt＝8.03min(5-100-12).1H NMR(CDCl3/CD3OD 5:1)

8.20(s，1H)，7.70(d，1H)，6.83(d，1H)，6.59(dd，1H)，4.39(t，2H)，3.66(s，3H)，3.49(t，2H)，2.95(d，2H)，1.78(m，1H)，0.84(d，6H)。
实施例131 2-氯-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(131)
8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-2，6-二胺(55mg；参见实施例15)的DCM(2mL)悬浮液在室温下用TMSCl(205uL)和Et3N(30uL)处理10分钟。加入BnEt3N+NO2-(83mg；Francom，J.Org.Chem.2003，68，666)的DCM(1.5mL)溶液，并且该反应混合物在室温下搅拌30分钟。操作和快速层析(EtOAc/己烷1:1→1:0)得到标题化合物。Rt＝9.73min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ.7.74(d，1H)，6.75(d，1H)，6.60(dd，1H)，4.27(t，2H)，3.70(s，3H)，2.26(dt，2H)，2.04(五重峰，2H)，1.96(t，1H)。
实施例132 9-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(132) 步骤1 2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯 腺嘌呤(60.0g)、Cs2CO3(223g)、AcO-CH2-CH2-Br(75.8ml)和DMF(187g)的混合物在45℃搅拌5小时。将DMF蒸发掉并且将残余物加入到AcOH(50ml，2当量)、水(100ml)和冰(100g)的混合物中。该固体被过滤，用100ml冰-冷水洗涤，并且在旋转式蒸发器中高真空下干燥，得到白色粉末形式的标题化合物(62.4g，67％)。Rt＝3.05min(5-100-12).1H NMR(DMSO)

8.13(s，1H)，8.12(s，1H)，4.37(s，4H)，191(s，3H)。
步骤2 2-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯 在室温下用磁力搅拌将2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯(16.6g)溶解在AcOH缓冲液(100ml，标记1)、MeOH(30ml)和THF(30ml)的混合物中。将溴(7.0ml)在1分钟内加入，并且停止搅拌，于是期望的产物逐渐从溶液中结晶出来。1小时后该晶体通过过滤收集，洗涤(H2O)并风干，以得到紫色棱柱形式的标题化合物。Rt＝4.01min(5-100-12).1H NMR(DMSO)δ 8.188.32(s，1H)，5.69(s，2H)，4.47(m，4H)，2.00(s，3H)。
步骤3 2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇 2-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯(16.5g)和2-碘-5-甲氧基-苯硫醇钾(33g；(a)Ma，J.Org.Chem.2001，66，4525(b)Flynn，Org.Lett，2001，3，651)的DMF(600ml)溶液加热至50℃过夜。该反应混合物被浓缩，溶解在MeOH中，并在50℃下用催化量的K2CO3处理3小时，以原位切割乙酰基基团。该混合物再次被浓缩，并且在水和Et2O的混合物中搅拌过夜。期望的醇——其不溶于Et2O也不溶于水，通过过滤回收。用醚洗涤并干燥，得到橙色-棕色粉末形式的标题化合物(9g，37％)。Rt＝6.13min(5-100-12).1H NMR(DMSO)δ 8.18(s，1H)，7.76(d，1H)，7.35(s，2H)，6.68(dd，1H)，6.55(d，1H)，5.03(s，1H)，4.26(t，2H)，3.70(t，2H)，3.69(s，3H)。
步骤4 9-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-yl]-乙醇(6.0g)的二噁烷(400ml)悬浮液被加热至80℃直至全部溶解。该溶液被冷却至40℃，用Et3N(3当量)和MsCl(1.5当量)处理。该反应被冷却至室温，过滤以除去Et3N.HCl并且被蒸发，得到粗制甲磺酰酯，其被立刻置于二噁烷(75mL)和新戊胺(25ml)中并且在加压容器中被加热至70℃4小时。浓缩得到期望的粗制胺，其用水稀释，用HCl水溶液酸化至pH1，并且用1％ MeOH的CHCl3溶液洗涤10次。该水层用固体NaHCO3中和，并且该胺在1％ MeOH的CHCl3溶液中萃取，得到淡黄色油形式的标题化合物(产量大约为50％)。从MeOH中重结晶得到精致的白色针状标题化合物。Rt＝5.13min(5-100-12).1H NMR(CDCl3/CD3OD 3:1)

8.03(s，1H)，7.65(d，1H)，6.80(d，1H)，6.59(dd，1H)，4.48(br.t，2H)，3.62(s，3H)，3.20(br.t，2H)，2.76(s，2H)，0.88(s，9H)。
步骤5 9-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺，H3PO4盐 将该纯化的胺(1.0g)溶解在回流EtOH(30ml)中，并且在非常剧烈的搅拌下将H3PO4溶液(0.84M，在EtOH中，2.3mL，1当量)一下子加入。立刻出现结晶。冷却后，过滤得到期望的磷酸盐，为灰白色精细的针状物(1.0g，83％)。Rt＝5.08min(5-100-12).1H NMR(D2O)δ 8.09(s，1H)，7.75(d，1H)，6.89(d，1H)，6.68(dd，1H)，4.51(br.t，2H)，3.63(s，3H)，3.36(br.t，2H)，2.83(s，2H)，0.95(s，9H)。
一般过程C 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(1当量)、烷基卤(RCl、RB或RI；1.1-3当量)和Cs2CO3，(3-5当量)的DMF悬浮液被加热至40-80℃2-16h，通常得到N(9)-和N(3)-烷基化异构体的2:1混合物。该反应混合物用EtOAc稀释，并且用水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)、蒸发和制备型TLC或快速层析(如AcOEt/乙烷/Et3N 80:20:3)得到期望化合物。
实施例133 9-(2-二甲基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(133) 根据一般过程C，标题化合物通过使8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与(2-氯-乙基)-二甲基-胺反应而得到。Rt＝5.18min.1H NMR(CDCl3)δ 8.33(s，1H)，7.67(d，1H)，6.69(d，1H)，6.52(dd，1H)，6.11(s，2H)，4.31(t，2H)，3.67(s，3H)，2.67(t，2H)，2.63(s，6H)。
实施例134 9-(2-二乙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(134) 根据一般过程C，标题化合物通过使8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与(2-氯-乙基)-二乙基-胺反应而得到。Rt＝5.60min.1H NMR(CDCl3)δ 8.38(s，1H)，7.68(d，1H)，6.72(d，1H)，6.54(dd，1H)，5.86(s，2H)，4.30(t，2H)，3.67(s，3H)，2.74(t，2H)，2.53(q，4H)，1.07(t，6H)。
实施例135 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(135) 根据一般过程C，标题化合物通过使8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与1-(2-氯-乙基)-吡咯烷的盐酸盐反应而得到。Rt＝5.55min.1H NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.68(d，1H)，6.68(d，1H)，6.53(dd，1H)，6.14(s，2H)，4.38(t，2H)，3.65(s，3H)，2.83(t，2H)，2.55(m，4H)，1.74(m，4H)。
实施例136 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-乙氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(136) 根据一般过程C，标题化合物通过使8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与(2-氯-乙氧基)-乙烯反应而得到。Rt＝9.91min.1H NMR(CDCl3)δ 7.97(s，1H)，7.69(d，1H)，7.20(s，1H)，6.54-6.35(m，4H)，4.78(t，2H)，4.05(t，2H)，3.74(s，3H)。
实施例137 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-异丙氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(137) 根据一般过程C，标题化合物通过使8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与2-(2-氯-乙氧基)-丙烷反应而得到。Rt＝8.20min.1H NMR(CDCl3)δ 8.37(s，1H)，8.08(d，1H)，7.12(d，J＝2.6Hz1H)，6.84(dd，1H)，5.80(s，2H)，4.48(m，2H)，3.85-3.80(m，3H)，3.74(s，3H)，1.18(d，6H)。
实施例138 {3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(138) 根据一般过程C，标题化合物通过使8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与(3-氯-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(参见前面的实施例，步骤1)反应而得到。Rt＝8.18min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ 8.28(s，1H)，7.73(d，1H)，6.74(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.01(br.s.，2H)，4.29(t，2H)，3.68(s，3H)，2.96(t，2H)，1.99(五重峰，2H)，1.45(s，9H)。
实施例139 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-吡咯-1-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(139) 根据一般过程C，标题化合物通过使8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与1-(3-溴-丙基)-1H-吡咯反应而得到。Rt＝8.27min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)

8.38(s，1H)，7.74(d，1H)，6.70(d，1H)，6.65(s，2H)，6.59(dd，1H)，6.15(s，2H)，6.00(br.s.，2H)，4.25(t，3H)，3.95(t，3H)，3.69(s，3H)，2.26(五重峰，2H)。
实施例140 {3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(140) 步骤1 (3-氯-丙基)-氨基甲酸叔丁酯 将21.8g(0.1mol)二氨基甲酸二叔丁酯加入到THF中三乙胺(12.6g，0.12mol)和盐酸3-氯丙胺(14.0g，0.11mol)的混合物中。该混合物在0℃下搅拌20分钟，然后升温至室温18小时，用NaHCO3水溶液稀释，并且用醚(2×80mL)萃取。该萃取物用盐水洗涤，干燥，并蒸发得到标题化合物。1H NMR(DMSO)δ 6.84(br.s.，1H)，3.59(t，2H)，3.02(t，3H)，1.81(五重峰，2H)，1.36(s，(H). 步骤2 (3-氯-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯 在N2下将NaH(0.24g，10mmol)加入到(3-氯-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.03g，5mmol)和CH3I(1.07g，7.5mmol)的THF(5mL)溶液中。该反应混合物在室温下搅拌过夜，并且用水(3mL)淬灭。萃取(3×100mL EtOAc)、蒸发和层析得到标题化合物。1HNMR(DMSO)δ 3.60(t，2H)，3.28(t，3H)，2.78(s，2H)，1.91(五重峰，2H)，1.39(s，(H)。
步骤3 {3-[6-氨基-8-(3-甲氧基-1-甲基-丁-1，3-二烯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯 根据一般过程C，标题化合物通过使8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺与(3-氯-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯反应而得到。Rt＝8.51min(5-100-12).1HNMR(CDCl3)δ 8.24(s，1H)，7.58(d，1H)，6.96(br.s.，2H)，6.45(d，1H)，6.36(dd，1H)，4.14(s，2H)，3.53(t，3H)，2.72(s，3H)，2.51(t，2H)，2.22(s，6H)，1.99(五重峰，2H)，1.32(s，9H)。
实施例141 8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(141) 步骤1 1-碘-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯 2-硝基-4-三氟甲氧基-苯胺(4.4g)在浓HCl(19mL)和水(19mL)中的剧烈搅拌溶液用冰(33g)冷却，并且将亚硝酸钠(1.5g)以一份加入。该混合物被倒入KI(4.9g)的冷溶液中，并且得到一固体，其通过过滤收集。该固体用6N HCl和水洗涤，得到粗产物，其从己烷中结晶得到纯的标题化合物。Rt＝7.26(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.11(d，1H)，7.77(d，1H)，7.20(dd，1H)。
步骤2 2-碘-5-三氟甲氧基-苯胺 向1-碘-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯(5.58g)的甲醇(100mL)溶液中加入FeCl3.6H2O(70mg)和活性炭(35mg)。该混合物被加热回流，慢慢加入一水合肼(1.6g)并且该反应进程用TLC监控。通过过滤去除该催化剂，并且在真空下蒸发甲醇。残余物被溶解在DCM中并且用水和盐水洗涤，并且有机层被浓缩以得到标题化合物(4.5g)。Rt＝7.10min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 7.61(d，1H)，6.59(s，1H)，6.37(d，1H)，4.32(br.s.，2H)。
步骤3 2-碘-5-三氟甲氧基-四氟硼酸重氮苯 2-碘-5-三氟甲氧基-苯胺(4.5g)在水(2mL)和48％HBF4(10.3mL)水溶液中的浆液被冷却至-10℃并且滴加入NaNO2(1.1g)的水(1mL)溶液进行处理。固体重氮盐通过过滤收集，用二乙醚洗涤并且风干以得到标题化合物2.9g，其没有进一步纯化的情况下被使用。
步骤4 8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 6-氨基-7，9-二氢-嘌呤-8-硫酮(0.99g)的DMF(10mL)悬浮液被冷却至-35℃并且用2-碘-5-三氟甲氧基-四氟硼酸重氮苯(2.86g)处理。让该混合物达到室温，并且用固体NaHCO3(465mg)中和。该混合物被蒸发，在CHCl3中磨碎，过滤并且固体依次用CHCl3、H2O、Et2O和DCM洗涤以得到标题化合物(0.72g)。
步骤5 8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺 在DMF(2mL)中8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(0.45g)、CS2CO3(0.65g)、4-氯-丁-1-炔(0.12g)的混合物在80℃下搅拌。该反应进程通过TLC进行监控。蒸发掉DMF并且残余物通过层析纯化以得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 8.40(s，1H)，7.89(d，1H)，7.03(d，1H)，6.90(dd，1H)，5.80(br.s.，2H)，4.37(t，2H)，2.28(td，2H)，2.06(五重峰，2H)，2.00(t，1H)。
实施例142 8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(142) 步骤1 1-碘-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯 在浓HCl(19mL)和水(19mL)中的2-硝基-4-三氟甲氧基-苯胺(4.7g)的剧烈搅拌溶液通过加入冰(33g)进行冷却，并且加入一份的亚硝酸钠(1.7g)。该反应混合物被倒入KI(5.6g)冷溶液中，并且得到一固体，其通过过滤进行收集。该固体用6N HCl和水进行洗涤以得到粗产物，其从己烷中结晶以得到纯的碘化物(4.9g)。Rt＝7.10(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.24(d，1H)，8.13(d，1H)，7.54(dd，1H)。
步骤2 2-碘-5-三氟甲氧基-苯胺 向1-碘-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯(4.9g)的甲醇(100mL)溶液中加入FeCl3·6H2O(65mg)和活性炭(33mg)。该混合物被加热回流，缓慢加入一水合肼(1.5g)并且该反应进程用TLC监控。通过过滤去除该催化剂，并且在真空下蒸发甲醇。固体残余物被溶解在DCM中并且用水和盐水洗涤，并且有机层被浓缩以得到标题化合物(3.8g)。Rt＝6.95min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 7.74(d，1H)，6.95(s，1H)，6.70(d，1H)，4.35(br.s.，2H)。
步骤3 2-碘-5-三氟甲氧基-四氟硼酸重氮苯 2-碘-5-三氟甲氧基-苯胺(3.8g)在水(2mL)和48％HBF4(9.2mL)水溶液中的浆液被冷却至-10℃，并且滴加入NaNO2(1.0g)的水(1mL)溶液进行处理。该固体重氮盐通过过滤收集，用二乙醚洗涤并且风干以得到标题化合物(2.8g)，其被使用而没有进一步纯化。
步骤4 8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 6-氨基-7，9-二氢-嘌呤-8-硫酮(1.02g)的DMF(10mL)悬浮液被冷却至-35℃并且用2-碘-5-三氟甲氧基-四氟硼酸重氮苯(2.8g)处理。让该混合物达到室温，并且用固体NaHCO3(460mg)中和。该混合物被蒸发，在CHCl3中磨碎，过滤并且固体依次用CHCl3、H2O、Et2O和DCM洗涤以得到标题化合物(1.02g)。
步骤5 8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺 将8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(0.44g)、CS2CO3(0.65g)、4-氯-丁-1-炔(0.12g)和DMF(2mL)的混合物在80℃下搅拌。该反应进程通过TLC进行监控。蒸发掉DMF并且残余物通过层析纯化以得到期望产物。1H NMR(CDCl3)δ 8.39(s，1H)，8.04(d，1H)，7.52(d，1H)，7.25(dd，1H)，5.76(br.s.，2H)，4.38(t，2H)，2.29(dt，2H)，2.08(五重峰，2H)，1.99(t，1H)。
实施例143 8-(2，4-二碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(143) 步骤1 2-碘-5-甲氧基-苯胺和2，4-二碘-5-甲氧基-苯胺 向1-碘-4-甲氧基-2-硝基-苯(100g)的甲醇(100mL)溶液中加入FeCl3·6H2O(1.5g)和活性炭(0.76g)。该混合物被加热回流，缓慢加入一水合肼(35mL)并且该反应进程用TLC监控。通过过滤去除该催化剂，并且在真空下蒸发甲醇。残余物被溶解在DCM中，用水和盐水洗涤，并且有机层被浓缩以得到粗产物(83g)，其通过快速层析进行纯化以得到2-碘-5-甲氧基-苯胺(80g)和2，4-二碘-5-甲氧基-苯胺(1g)。
步骤2 2，4-二碘-5-甲氧基-四氟硼酸重氮苯 2，4-二碘-5-甲氧基-苯胺(0.84g)在水(3mL)和48％HBF4(1.5mL)水溶液中的浆液被冷却至-10℃，并且滴加入NaNO2(0.17g)的水(1mL)溶液进行处理。该固体重氮盐通过过滤收集，用二乙醚洗涤并且风干以得到标题化合物(0.77g)，其被使用而没有进一步纯化。
步骤3 8-(2，4-二碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 6-氨基-7，9-二氢-嘌呤-8-硫酮(0.27g)的DMF(5mL)悬浮液被冷却至-35℃并且用2，4-二碘-5-甲氧基-四氟硼酸重氮苯(0.77g)处理。让该混合物达到室温，并且用固体NaHCO3(465mg)中和。该混合物被蒸发，在CHCl3中磨碎，过滤并且该固体依次用CHCl3、H2O、Et2O和DCM洗涤以得到标题化合物(0.14g)。
步骤4 8-(2，4-二碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺 将8-(2，4-二碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(0.14g)、CS2CO3(0.173g)、4-氯-丁-1-炔(0.3mL)和DMF(3mL)的混合物在80℃下搅拌3小时。蒸发掉DMF并且残余物通过层析纯化以得到期望的产物。Rt＝8.84min.1H NMR(DMSO)δ8.21(s，1H)，8.18(s，1H)，7.44(s，3H)，4.25(t，2H)，3.62(s，3H)，2.79(d，1H)，2.22(td，2H)，1.90(五重峰，2H)。
实施例144 8-(2，5-二甲氧基-联苯-3-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(144) 步骤1 2，5-二甲氧基-3-硝基-联苯 1-溴-2，5-二甲氧基-3-硝基-苯(1.35g)、PhB(OH)2(1.00g)、K3PO4(2.3g)、Pd(PPh3)4(0.33g)和甲苯(20mL)的混合物被加热至108℃ 24小时。有机层用甲苯稀释并用NaOH1M和水进行洗涤，并被浓缩以得到该标题产物。1H NMR(CDCl3)δ7.67(dd，1H)，7.55(dd，2H)，7.44(dd，2H)，7.24(d，1H)，7.10(d，1H)，3.85(s，3H)，3.46(s，3H)。
步骤2 2，5-二甲氧基-联苯-3-基胺 在H2(4.8atm)下EtOAc(40mL)中的2，5-二甲氧基-3-硝基-联苯(1.88g)、10％Pd/C(0.55g)的混合物在帕尔氢化器(Parr hydrogenator)中摇动2小时。过滤和层析得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)

7.59(d，2H)，7.57(t，2H)，7.40(d，1H)，6.32(d，1H)，6.27(d，1H)，3.76(s，3H)，3.34(s，3H)。
步骤3 2，5-二甲氧基-3-苯基-四氟硼酸重氮苯 3，5-二甲氧基-联苯-3-基胺(970mg)在水(2mL)和48％HBF4(2mL)水溶液中的浆液被冷却至-10℃，并且滴加入NaNO2(380mg)的水(1mL)溶液进行处理。固体重氮盐通过过滤收集，用二乙醚洗涤并且风干以得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(d，1H)，7.76(d，1H)，7.56(m，5H)，3.96(s，3H)，3.70(s，3H)。
步骤4 8-(2，5-二甲氧基-联苯-3-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 6-氨基-7，9-二氢-嘌呤-8-硫酮(346mg；Biamonte，J.Org.Chem.2005，70，717)的DMF(2mL)悬浮液被冷却至-40℃，并且用2，4-二甲氧基-3-苯基-四氟硼酸重氮苯(1.0g)处理。让该混合物达到室温，并且用固体NaHCO3(529mg)中和。该混合物被蒸发，在CHCl3中磨碎，过滤并且该固体依次用CHCl3、H2O、Et2O和DCM洗涤。该固体再溶解在DMF中，用EtOAc稀释，用NaOH 1M洗涤并浓缩以得到期望产物，其没有未反应的起始物质。1H NMR(CDCl3)

8.01(s，1H)，7.42(d，2H)，7.26(m，5H)，6.59(s，2H)，3.55(s，3H)，3.29(s，3H)。
步骤5 8-(2，5-二甲氧基-联苯-3-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺 将8-(2，5-二甲氧基-联苯-3-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(39mg、5-氯-戊-1-炔(130uL)和K2CO3(167mg)的DMF(3mL)悬浮液加热至70℃过夜。分离和纯化操作和反相层析(C18；梯度水/CH3CN)得到标题化合物。Rt＝8.80min(5-100-12).1H NMR(CDCl3/CD3OD 10:1)δ8.23(s，1H)，7.52(d，2H)，7.53(m，3H)，6.94(d，2H)，6.92(d，1H)，4.36(t，2H)，3.79(s，3H)，3.34(s，3H)，2.32(dt，2H)，2.11(五重峰，2H)，1.96(t，1H)。
实施例145 8-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(145)
粗制的8-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(640mg)、5-氯-戊-1-炔(420uL)和K2CO3(550mg)的DMF(2mL)悬浮液加热至75℃过夜。操作和反相层析(C18；梯度水/CH3CN)得到标题化合物。Rt＝7.84min(5-100-12).1H NMR(CDCl3/CD3OD 10:1)

8.25(s，1H)，7.06(d，1H)，6.74(d，1H)，4.36(t，2H)，3.85(s，3H)，3.71(s，3H)，2.28(dt，2H)，2.05(五重峰，2H)，1.97(t，1H)。
一般过程B
在室温下Ar-SH(1-4当量)的DMF溶液用1当量碱(NaH或t-BuOK，1-4当量)处理10分钟。加入8-溴代腺嘌呤(1当量)并且该混合物在50-140℃下搅拌2-16小时。该反应混合物用EtOAc稀释，用NaOH 1M、水和盐水洗涤。干燥Na2SO4，蒸发和制备型TLC或快速层析(如AcOEt/己烷/Et3N 80:20:3)得到期望化合物。下列化合物以这种方式制备。
实施例146 8-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(146)
根据一般过程B，标题化合物通过使8-溴-9-(4-甲基-戊-3-烯)-9H-嘌呤-6-基胺与苯并噻唑-2-硫醇反应而得到。Rt＝7.098min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)

8.41(s，1H)，7.92(d，1H)，7.73(d，1H)，7.46(t，1H0，7.35(t，1H)，6.42(br.s.2H)，4.45(t，2H)，2.25(d，2H)，2.13(五重峰，2H)，1.94(s，1H)。
实施例147 9-戊-4-炔基-8-(喹啉-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(147)
根据一般过程B，标题化合物通过使8-溴-9-(4-甲基-戊-3-烯)-9H-嘌呤-6-基胺与喹啉-2-硫醇反应而得到。Rt＝7.064min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)

8.40(s，1H)，8.00(d，1H)，7.82(d，1H)，7.73(d，1H)，7.64(t，1H)，7.48(t，1H)，7.21(d，1H)，6.50(br.s.2H)，4.39(t，2H)，2.20(d，2H)，2.10(五重峰，2H)，1.84(s，1H)。
实施例148 8-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(148) 步骤1 1-溴-2，5-二甲氧基-3-硝基-苯 2-溴-4-甲氧基-6-硝基-酚(17.3g；Guay，J.Heterocycl.Chem.1987，24，1649)的丙酮(173mL)溶液在回流下用Cs2CO3(55g)和Me2SO4(16mL)处理1小时。该混合物通过硅胶垫(pad)进行过滤，浓缩并层析(甲苯/己烷1:1)，得到淡黄色固体形式的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.55(s，2H)，4.01(s，3H)，3.90(s，3H)。
步骤2 3-溴-2，5-二甲氧基-苯胺 水(8mL)中1-溴-2，5-二甲氧基-3-硝基-苯(1.82g)、AcOH(250uL)和铁粉(325目；2.7g)的悬浮液被加热回流2小时。有机物质用DCM萃取，洗涤(NaHCO3)并蒸发以得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)

6.46(d，1H)，6.24(d，1H)，3.919s，2H)，3.78(s，3H)，3.71(s，3H)。
步骤3 3-溴-2，5-二甲氧基-四氟硼酸重氮苯 3-溴-2，5-二甲氧基-苯胺(1.2g)在水(2mL)和48％HBF4(2mL)水溶液中的浆液被冷却至-10℃，并且滴加入NaNO2(411mg)的水(1mL)溶液进行处理。固体重氮盐通过过滤收集，用二乙醚洗涤并且风干以得到标题化合物，而没有进一步纯化而被使用。
步骤4 8-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 6-氨基-7，9-二氢-嘌呤-8-硫酮(458mg；Biamonte，J.Org.Chem.2005，70，717)的DMF(3mL)悬浮液被冷却至-35℃，并且用3-溴-2，5-二甲氧基-四氟硼酸重氮苯(1.0g)处理。让该混合物达到室温，并且用固体NaHCO3(465mg)中和。该混合物被蒸发，在CHCl3中磨碎，过滤，并且该固体依次用CHCl3、H2O、Et2O和DCM洗涤，得到未反应起始物质和期望产物1:1的混合物。
步骤5 8-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺 粗8-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(183mg)、5-溴-2-甲基-戊-2-烯(172uL)和Cs2CO3(422mg)的DMF(2mL)悬浮液被加热至50℃1小时。操作和层析(EtOAc/MeOH/Et3N 100:3:3)得到标题化合物。Rt＝9.01min(5-100-12).1HNMR(CDCl3/CD3OD 10:1)δ 8.38(s，1H)，7.00(d，1H)，6.51(d，1H)，5.10(t，1H)，4.25(t，2H)，3.88(s，3H)，3.67(s，3H)，2.48(q，2H)，1.39(s，3H)，1.25(s，3H)。
实施例149 9-(4-甲基-戊-3-烯基)-8-(噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(149)
根据一般过程B，标题化合物通过使8-溴-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺与2-巯噻唑反应而得到。Rt＝6.80min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ 8.35(s，1H)，7.73(d，1H)，7.34(d，1H)，6.24(s，2H)，5.10(t，1H)，4.30(t，2H)，2.48(q，2H)，1.63(s，3H)，1.34(s，3H)。
实施例150 8-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(150)
根据一般过程B，标题化合物通过使8-溴-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺与2-巯基苯并噻唑反应而得到。Rt＝8.25min(5-100-12).1H NMR(CDCl3)δ.8.39(s，1H)，7.91(d，1H)，7.70(d，1H)，7.42(t，2H)，7.33(t，2H)，6.19(s，2H)，5.09(t，1H)，4.32(t，2H)，2.51(q，2H)，1.58(s，3H)，1.28(s，3H)。
实施例151 8-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(151)
根据一般过程B，标题化合物通过使8-溴-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺与2-巯基苯并咪唑反应而得到。Rt＝5.18min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)

12.80(s，1H)，8.12(s，1H)，7.70(br.s，1H)，7.40(br.s，1H)，7.12m(2H)，(d，1H)，6.72(s，2H)，5.10(t，1H)，4.12(t，2H)，2.39(q，2H)，1.52(s，3H)，1.25(s，3H)。
实施例152 8-(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(152)
在65℃下8-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(151；72mg)在DMF(4mL)中用烯丙基溴(35uL)和Cs2CO3(237mg)处理15分钟。操作和快速层析(0-8％MeOH，在DCM中)得到标题化合物。Rt＝5.90min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)

8.28(s，1H)，7.70(d，1H)，7.26(m，3H)，6.20(s，2H)，5.88(m，1H)，5.15(m，2H)，4.96(m，3H)，4.33(t，2H)，2.51(q，2H)，1.62(s，3H)，1.36(s，3H)。
实施例153 8-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(153)
在65℃下8-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(151；62mg)在DMF(4mL)中用Me2SO4(35uL)和Cs2CO3(238mg)处理15分钟。分析纯化操作和快速层析(0-8％MeOH，在DCM中)得到标题化合物。Rt＝5.43min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)

8.29(s，1H)，7.71(d，1H)，7.31(m，3H)，5.84(s，2H)，5.11(t，1H)，4.35(t，2H)，3.88(s，3H)，2.54(q，2H)，1.64(s，3H)，1.39(s，3H)。
实施例154 2-[6-氨基-8-(萘-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇(154)
在回流EtOH(1mL)中的2-[6-氨基-8-(萘-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(157；20mg)溶液用一滴NaOH 1M处理并让其冷却至室温，于是期望的化合物结晶。过滤和洗涤(EtOH)得到标题化合物。Rt＝4.94min(5-100-7).1H NMR(CDCl3/CD3OD10:1)

8.15(s，1H)，7.97(s，1H)，7.80(m，3H)，7.49(m，2H)，7.42(m，3H)，4.32(t，2H)，3.84(t，2H)。
实施例155 2-[6-氨基-8-(萘-1-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇(155)
在回流EtOH(1mL)中的2-[6-氨基-8-(萘-1-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(158；20mg)溶液用一滴NaOH1M处理并让其冷却至室温，于是期望的化合物结晶。过滤和洗涤(EtOH)得到标题化合物。Rt＝4.81min(5-100-7).1H NMR(CDCl3/CD3OD10:1)

8.25(s，1H)，8.13(s，1H)，7.95(d，1H)，7.89(m，1H)，7.78(dd，1H0，7.53(m，2H)，7.47(dd，1H)，4.31(t，2H)，3.90(t，2H)。
实施例156 2-[6-氨基-8-(喹啉-8-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇(156)
在回流EtOH(4.5mL)中的2-[6-氨基-8-(喹啉-8-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(159；32mg)溶液用一滴NaOH 1M处理并让其冷却至室温，于是期望的化合物结晶。过滤和洗涤(EtOH)得到标题化合物。1H NMR(CDCl3/CD3OD 10:1)δ 8.85(dd，1H)，8.20(d，1H)，8.18(s，1H)，7.78(d，1H)，7.43(m，3H)，2.14(t，2H0，3.87(t，2H)。
实施例157 2-[6-氨基-8-(萘-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(157)
根据一般过程B，标题化合物通过使2-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯与2-萘硫醇反应而得到。Rt＝5.65min(5-100-7).1H NMR(DMSO-d6)

8.17(s，1H)，8.02(s，1H)，7.91(m，3H)，7.55(m，2H)，7.42(m，3H)，4.46(t，2H)，4.35(t，2H)，1.83(s，3H)。
实施例158 2-[6-氨基-8-(萘-1-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(158)
根据一般过程B，标题化合物通过使2-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯与1-萘硫醇反应而得到。Rt＝5.51min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)

8.28(s，1H)，8.15(s，1H)，8.02(m，2H)，7.66(dt，1H)，7.63(dt，1H)，7.60(dd，1H)，7.51(t，1H)，7.31(s，2H)，4.47(t，2H)，4.33(t，2H)，1.87(s，3H)。
实施例159 2-[6-氨基-8-(喹啉-8-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(159)
根据一般过程B，标题化合物通过使2-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯与盐酸8-喹啉硫醇反应而得到。Rt＝4.60min(5-100-7).1H NMR(DMSO-d6)δ 8.98(dd，1H)，8.45(dd，1H)，7.83(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.52(s，2H)，7.48(t，1H)，7.08(dd，1H)，4.47(t，2H)，4.35(t，2H)，1.77(s，3H)。
实施例160 2-[6-氨基-8-(1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(160)
根据一般过程B，标题化合物通过使2-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯与1，3-二氢-吲哚-2-硫酮(Takada，Chem.Phar.Bull.1984，32，877)反应而得到。Rt＝5.30min(5-100-7).1H NMR(DMSO-d6)δ 8.13(s，1H)，7.53(d，1H)，7，34(dd，1H)，7，28(s，2H)，7.15(ddd，1H)，6.81(dd，1H)，4.48(t，2H)，4.35(t，2H)，1.92(s，3H)。
实施例161 2-[6-氨基-8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(161)
根据一般过程B，标题化合物通过使2-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯与2，5-二甲氧基苯硫醇反应而得到。Rt＝5.94min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.32(s，1H)，8.21(d，1H)，8.04(d，1H)，7.58(m，1H)，7.51(m，1H)，5.82(s，2H)，4.55(t，2H)，4.43(t，2H)，3.98(s，3H)，3.85(s，3H)，1.97(s，3H)。
实施例162 2-[6-氨基-8-(苯并[b]噻吩-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(162)
根据一般过程B，标题化合物通过使2-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯与苯并[b]噻吩-2-硫醇(Mitra，J.Sci.Indust.Res.，1957，16B，348)反应而得到。Rt＝5.58min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.21(s，1H)，7.71(m，2H)，7.58(s，1H)，7.32(m，2H)，6.04(s，2H)，4.55(t，2H)，4.44(t，2H)，2.00(s，3H)。
实施例163 2-[6-氨基-8-(3-氯-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(163)
2-[6-氨基-8-(1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(160；49mg)的THF(2mL)溶液在60℃下用NCS(21mg)处理1小时。分离纯化操作(EtOAc/NaHCO3)和制备型TLC(EtOAc/Et3N 100/3)得到标题化合物。Rt＝5.68min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.23(s，1H)，7.53(d，1H)，7，23(d，1H)，7.15(t，1H)，7.10(t，1H)，6.16(s，2H)，4.45(t，2H)，4.38(t，2H)，1.98(s，3H)。
实施例164 2-[6-氨基-8-(3-溴-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(164)
在DCM(2mL)和MeOH(0.5mL)中的2-[6-氨基-8-(1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(160；49mg)溶液在室温下用NBS(40mg)处理15分钟。分离纯化操作(EtOAc/NaHCO3)和制备型TLC(EtOAc/Et3N 100/3)得到标题化合物。Rt＝5.77min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 9.90(s，1H)，8.39(s，1H)，7.64(m，1H)，7.28(m，3H)，6.30(s，2H)，4.53(t，2H)，4.48(s，3H)，1.97(s，3H)。
实施例165 2-[6-氨基-8-(3-碘-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(165)
2-[6-氨基-8-(1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(160；46mg)的THF(2mL)溶液在60℃下用NIS(36mg)处理1小时。分离纯化操作(EtOAc/NaHCO3)和制备型TLC(EtOAc/Et3N 100/3)得到标题化合物。Rt＝5.81min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.30(s，1H)，7.38(d，1H)，7.26(m，2H)，7.18(t，1H)，5.73(s，2H)，4.45(t，2H)，4.57(t，2H)，4.45(s，3H)，2.00(s，3H)。
实施例166 2-[6-氨基-8-(1-丙基-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(166)
2-[6-氨基-8-(1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(160；49mg)的DMF(2mL)溶液在室温下用95％ NaH(36mg)和1-碘丙烷(370uL)处理1小时。分离纯化操作(EtOAc/NaHCO3)和制备型TLC(EtOAc)得到标题化合物。Rt＝6.04min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.26(s，1H)，7.60(d，1H)，7.34(d，1H)，7.26(t，1H)，7.11(t，1H)，6.95(s，1H)，5.80(s，2H)，4.55(t，2H)，4.44(t，2H)，4.25(t，2H)，2.03(s，3H)，1.71(sext.，2H)，0.89(t，3H)。
实施例167 2-[6-氨基-8-(3-碘-1-丙基-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(167)
2-[6-氨基-8-(1-丙基-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(166；163mg)的THF(2mL)溶液在室温下用NIS(131mg)处理1小时。制备型TLC(EtOAc)得到标题化合物。Rt＝6.48min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.24(s，1H)，7.44(m，2H)，7.15(m，1H)，2.04(s，2H)，4.63(t，2H)，4.44(t，2H)，4.36(t，2H)，2.03(s，3H)，1.75(sext.，2H)，0.89(t，3H)。
实施例168 2-[6-氨基-8-(1，4-二甲氧基-萘-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(168)
2-(6-氨基-8-硫代-7，8-二氢-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯(40mg)和1，4-二甲氧基萘(30mg)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(400uL)溶液经N2鼓泡通过向溶液而除气。在室温下加入双(三氟乙酸基)碘]苯(PIFA，70mg)，于是该反应从紫色变成深绿色(自由基阳离子)，然后变成棕色。1小时后，该反应混合物被蒸发，用EtOAc稀释，洗涤(稀释的K2CO3、Na2S2O3、盐水)。制备型TLC(EtOAc)提供标题化合物。Rt＝5.08min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.34(s，1H)，6.81(m，3H)，5.53(s，2H)，4.55(t，2H)，4.41(t，2H)，3.78(s，3H)，3.71(s，3H)，1.98(s，3H)。
实施例169 3-[6-氨基-8-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇(169)
步骤1 3-[6-氨基-8-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯 3-(6-氨基-8-硫代-7，8-二氢-嘌呤-9-基)-乙酸丙酯(174mg)和1，3-苯并间二氧杂环戊烯(75uL)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(0.8mL)溶液在室温下用双(三氟乙酸基)碘]苯(PIFA，280mg)处理30分钟。分离纯化操作和制备型TLC(EtOAc/DCM/MeOH50:50:3)得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 8.27(s，1H)，7.00(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.75(d，1H)，6.18(s2H)，5.94(s，2H)，4.29(t，2H)，4.07(t，2H)，2.10(五重峰，2H)，2.02(s，3H)。
步骤2 3-[6-氨基-8-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇 在THF(0.5mL)和MeOH(3mL)中的3-[6-氨基-8-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(33mg)溶液在室温下用K2CO3(100mg)处理30分钟以在分离纯化操作之后得到标题化合物。Rt＝4.47min(5-100-7).1H NMR(CDCl3/CD3OD 5:1)δ8.12(s，1H)，7.05(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.80(d，1H)，5.98(s2H)，4.25(t，2H)，3.45(t，2H)，1.85(五重峰，2H)。
实施例170 3-[6-氨基-8-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇(170) 步骤1 3-[6-氨基-8-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯 3-(6-氨基-8-硫代-7，8-二氢-嘌呤-9-基)-乙酸丙酯(337mg)和1，4-苯并二噁烷(225uL)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(2mL)溶液通过向溶液中N2鼓泡而除气。在室温下加入双(三氟乙酸基)碘]苯(PIFA，814mg)，于是该反应变成深蓝色(自由基阳离子)。30分钟后该反应混合物被蒸发，用EtOAc稀释，洗涤(稀释的K2CO3、Na2S2O3、盐水)。快速层析(0-15％MeOH，在EtOAc中)得到标题化合物。Rt＝5.22min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.24(s，1H)，6.99(dd，1H)，6.92(d，1H)，6.80(d，1H)，6.28(s2H)，4.30(t，2H)，4.20(s，4H)，4.05(t，2H)，2.12(五重峰，2H)，2.01(s，3H)。
步骤2 3-[6-氨基-8-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇 3-[6-氨基-8-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(54mg)的MeOH(5mL)溶液在室温下用K2CO3(113mg)处理30分钟。分离纯化操作和反相层析(C18；梯度水/CH3CN)得到标题化合物。Rt＝4.56min(5-100-7).1H NMR(CDCl3)δ 8.27(s，1H)，7.04(d，1H)，6.97(dd，1H)，6.86(d，1H)，5.87(s，2H)，4.38(t，2H)，4.25(m，4H)，3.40(t，2H)，1.82(五重峰，2H)。
实施例171 8-(7-溴-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(171)
步骤1 7-溴-苯并噻唑-2-硫醇 向冷却至0℃的HNO3(90ml)和H2SO4(45ml)的混合物中加入1，2-二溴-苯(148.3mmol，35g)。该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后倒入1.4L冰水中。固体沉淀并过滤。该固体用水洗涤并且通过真空泵干燥，得到2，3-二溴硝基苯和3，4-二溴硝基苯1:4比值的混合物(95％产率)。两种区域异构体(regioisomers)的混合物(142mmol，40g)在由50％EtOH/H2O(270ml)和HCl(15ml)组成的溶液中用Fe(427mmol，23.9g)处理。该混合物被加热至85℃2小时。然后该混合物被冷却至室温并且蒸发溶剂。粗物质用EtOAC萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩以得到1:4比值的2，3-二溴苯胺和3，4-二溴苯胺的混合物(95％产率)。该混合物(34.86mmol，8.75g)被加入到O-乙基黄原酸钾盐(52.3mmol，33.47g)的DMF(150ml)溶液中并且被加热至160℃4小时。分离纯化操作与在7-氯-苯并噻唑-2-硫醇中描述的一样。将白色固体形式的7-溴-苯并噻唑-2-硫醇与未反应的3，4-二溴苯胺分离，产率为94％。1H NMR(CD3OD)δ 7.21(t，J＝6.34Hz，1H)，7.29(d，J＝6.30Hz，1H)，7.34(d，J＝7.34Hz，1H)。
步骤2 8-(7-溴-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺 除了用7-溴-苯并噻唑-2-硫醇代替7-氯-苯并噻唑-2-硫醇外，8-(7-溴-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺采用与实施例232中描述的同样的方法制备。1HNMR(CDCl3)δ 0.92(t，J＝7.45Hz，3H)，1.38(m，2H)，1.83(m，2H)，4.34(t，J＝7.45Hz，2H)，5.83(s，2H，NH2)，7.36(d，8.12Hz，1H)，7.50(t，J＝8.12Hz，1H)，7.87(d，J＝8.12Hz，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝6.51min(方法5-100-7)。
实施例172 9-丁基-8-(7-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(172)
步骤1 7-甲基-苯并噻唑-2-硫醇 在室温下向2-溴-3-硝基甲苯(2.5g，11.57mmol)的EtOH(18ml)溶液中加入Fe(1.94g，34.7mmol)和浓HCl(1ml)。该反应混合物被加热回流1.5小时，然后被冷却至室温。去除溶剂。该残余物用NH4Cl(饱和)稀释并且用EtOAC萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩以得到粗物质2-溴-3-甲基苯胺，产率为90％。化合物2-溴-3-甲基苯胺与O-乙基黄原酸钾盐反应以形成7-甲基-苯并噻唑-2-硫醇，产率为89％。1H NMR(CD3OD)δ 7.10(m，2H)，7.29(t，J＝8.08Hz，1H)。
步骤2 9-丁基-8-(7-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 除了用7-甲基-苯并噻唑-2-硫醇代替7-氯-苯并噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(7-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例49.1中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.88(t，J＝7.45Hz，3H)，1.34(m，2H)，1.80(m，2H)，2.47(s，3H)，4.33(t，J＝7.45Hz，2H)，6.10(s，2H，NH2)，7.16(d，7.34Hz，1H)，7.39(t，J＝7.34Hz，1H)，7.78(d，J＝7.34Hz，1H)，8.42(s，1H).HPLCRT＝6.27min(方法5-100-7)。
实施例173 9-丁基-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(173)
步骤1 7-甲氧基-苯并噻唑-2-硫醇 室温下向2-氨基-3-硝基苯酚(10g，64.9mmol)的DMF溶液中加入K2CO3(9.86g，71.4mmol)和碘甲烷(10.13g，71.4mmol)。该反应混合物被搅拌过夜，并且在减压下去除溶剂。残余物用NH4Cl(饱和)稀释并且用EtOAC萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且从EtOAC和己烷重结晶以得到粗物质2-氨基-3-硝基苯甲醚。采用常见的NaNO2、H2SO4水溶液、CuBr、HBr水溶液方法将2-氨基-3-硝基苯甲醚转变成2-溴-3-硝基苯甲醚。2-溴-3-硝基苯甲醚的还原是通过在EtOH/HCl中用铁处理以得到2-溴-3-氨基苯甲醚完成的，其与O-乙基黄原酸钾盐反应得到7-甲氧基-苯并噻唑-2-硫醇，产率为89％。1H NMR(CD3OD)δ 3.95(s，3H)，6.74(d，J＝8.20Hz，1H)，6.95(d，J＝8.08Hz，1H)，7.34(t，J＝8.15Hz，1H)。
步骤2 9-丁基-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 除了使用7-甲氧基-苯并噻唑-2-硫醇代替7-氯-苯并噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.91(t，J＝7.45Hz，3H)，1.35(m，2H)，1.82(m，2H)，3.96(s，3H)，4.33(t，J＝7.45Hz，2H)，5.68(s，2H，NH2)，6.83(d，J＝8.00Hz，1H)，7.43(t，J＝8.00Hz，1H)，7.58(d，J＝8.00Hz，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝6.14min(方法5-100-7)。
实施例174 9-丁基-8-(7-乙氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(174)
步骤1 7-乙氧基-苯并噻唑-2-硫醇 除了使用碘乙烷代替碘甲烷外，7-乙氧基-苯并噻唑-2-硫醇是通过7-甲氧基-苯并噻唑-2-硫醇(实施例173，步骤1)所采用的方法制备的。得到7-乙氧基-苯并噻唑-2-硫醇，为白色粉末。1H NMR(CD3OD)δ 1.44(t，J＝7Hz，3H)，4.21(m，2H)，6.84(d，J＝8.09Hz，1H)，6.91(d，J＝8.08Hz，1H)，7.34(t，J＝8.15Hz，1H)。
步骤2 9-丁基-8-(7-乙氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 除了使用7-乙氧基-苯并噻唑-2-硫醇代替7-氯-苯并噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(7-乙氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.90(t，J＝7.45Hz，3H)，1.35(m，2H)，1.45(t，J＝7.45Hz，3H)，1.82(m，2H)，4.21(t，J＝7.45Hz，2H)，4.33(t，J＝7.45Hz，2H)，5.76(s，2H，NH2)，6.80(d，J＝8.00Hz，1H)，7.41(t，J＝8.00Hz，1H)，7.56(d，J＝8.00Hz，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝6.10min(方法5-100-7)。
实施例175 9-丁基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(175)
步骤1 7-氟-苯并噻唑-2-硫醇 除了使用2，3-二氟-苯胺代替2，3-二氯-苯胺外，7-氟-苯并噻唑-2-硫醇是通过与7-氯-苯并噻唑-2-硫醇(实施例232，步骤3)中所述的相同的方法制备的。得到7-氟-苯并噻唑-2-硫醇，为白色粉末(产率92％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.0(t，J＝8.3Hz，1H)，7.10(d，J＝8.13Hz，1H)，7.38(m，1H)。
步骤2 9-丁基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 除了使用7-氟-苯并噻唑-2-硫醇代替7-氯-苯并噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.90(t，J＝7.45Hz，3H)，1.35(m，2H)，1.82(m，2H)，4.33(t，J＝7.45Hz，2H)，5.71(s，2H，NH2)，7.1(t，J＝8.30Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.75(d，J＝8.30Hz，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝6.14min.(方法5-100-7)。
实施例176 9-丁基-8-(7-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(176)
步骤1 7-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-硫醇 除了使用2-氟-3-三氟甲基-苯胺代替2，3-二氯-苯胺外，7-三氟甲基-苯并噻唑-2-硫醇是通过与7-氯-苯并噻唑-2-硫醇(实施例232，步骤3)中所述的相同的方法制备的。得到的7-三氟甲基-苯并噻唑-2-硫醇为白色粉末(产率85％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.50(m，2H)，7.57(d，J＝6.6Hz，1H)。
步骤2 9-丁基-8-(7-三氟甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 除了使用7-三氟甲基-苯并噻唑-2-硫醇代替7-氯-苯并噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(7-三氟甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.90(t，J＝7.45Hz，3H)，1.30(m，2H)，1.84(m，2H)，4.36(t，J＝7.45Hz，2H)，5.78(s，2H，NH2)，7.60(t，J＝8.12Hz，1H)，7.68(d，J＝8.10Hz，1H)，8.11(d，J＝8.10Hz，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝6.57min(方法5-100-7)。
实施例177 9-丁基-8-(7-氯-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(177) 除了使用7-氯-噻唑[4，5-c]吡啶-2-硫醇(参见206，步骤1)代替7-氯-苯并噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(7-氯-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.94(t，J＝7.45Hz，3H)，1.38(m，2H)，1.86(m，2H)，4.35(t，J＝7.45Hz，2H)，5.74(s，2H，NH2)，8.46(s1H)，8.49(s，1H)，9.10(s，1H).HPLCRT＝5.74min(5-100-7)。
实施例178 8-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(178)
除了使用苯并噻唑-2-硫醇(购买自Acros)代替7-氯-苯并噻唑-2-硫醇外，8-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.87(t，3H)，1.32(m，2H)，1.79(m，2H)，4.33(t，2H)，6.62(s，2H，NH2)，7.33(m，1H)，7.44(m，1H)，7.70(d，1H)，7.90(d，1H)，8.40(s，1H).HPLCRT＝8.63min(方法5-100-15min)。
实施例179 9-丁基-8-(6-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(179) 除了使用6-氯-苯并噻唑-2-硫醇(购买自Acros)代替7-氯-苯并噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(6-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.92(t，3H)，1.27(m，2H)，1.84(m，2H)，4.33(t，2H)，5.82(s，2H，NH2)，7.42(d，1H)，7.74(s，1H)，7.85(d，1H)，8.43(s，1H).MS391(M+1)，HPLCRT＝9.743min(方法5-100-15min)。
实施例180 9-丁基-8-(5-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(180) 除了使用5-氯-苯并噻唑-2-硫醇(购买自Acros)代替7-氯-苯并噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(5-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.91(t，3H)，1.33(m，2H)，1.83(m，2H)，4.33(t，2H)，6.01(s，2H，NH2)，7.34(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.92(d，1H)，8.43(s，1H).MS391.8(M+1)，383.83(M+3)。
实施例181 9-丁基-8-(4-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(181) 步骤1 4-氯-苯并噻唑-2-硫醇 除了使用2，6-二氯-苯胺代替2，3-二氯-苯胺外，4-氯-苯并噻唑-2-硫醇是通过7-氯-苯并噻唑-2-硫醇(实施例232，步骤3)所述的方法制备的。得到的6-氯-苯并噻唑-2-硫醇为白色粉末(产率94％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(m，2H).HPLC。
步骤2 9-丁基-8-(4-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 除了使用4-氯-苯并噻唑-2-硫醇代替7-氯-苯并噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(4-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.90(t，3H)，1.35(m，2H)，1.83(m，2H)，4.35(t，2H)，5.98(s，2H，NH2)，7.29(t，1H)，7.51(d，1H)，7.65(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝9.43min(方法5-100-15)。
实施例182 9-丁基-8-(4-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(182) 9-丁基-8-(4-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.33(s，3H)，1.73(s，3H)，2.54(m，2H)，4.35(t，2H)，5.13(m，1H)，5.86(s，2H，NH2)，7.34(d，1H)，7.42(m，1H)，7.84(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝6.71min(方法5-100-7)。
实施例183 9-丁基-8-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(183) 9-丁基-8-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.92(t，3H)，1.34(m，2H)，1.85(m，2H)，4.36(t，2H)，5.74(s，2H)，7.44(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.45(s，1H)，8.54(d，1H).HPLCRT＝5.33min(方法5-100-7)。
实施例184 8-(4-溴-6，7-二氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(184) 8-(4-溴-6，7-二氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.94(t，3H)，1.38(m，2H)，1.83(m，2H)，4.35(t，2H)，5.90(s，2H)，7.56(dd，1H)，8.70(s，1H).HPLCRT＝6.83min(方法5-100-7)。
实施例185 9-丁基-8-(6，7-二氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(185) 9-丁基-8-(6，7-二氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.89(t，3H)，1.35(m，2H)，1.83(m，2H)，4.35(t，2H)，6.14(s，2H)，7.58(d，1H)，7.75(d，1H)，8.40(s，1H).HPLCRT＝6.92min(方法5-100-7)。
实施例186 9-丁基-8-(6，7-二氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(186) 9-丁基-8-(6，7-二氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.92(t，3H)，1.35(m，2H)，1.83(m，2H)，4.35(t，2H)，6.26(s，2H)，7.34(dd，1H)，7.67(dd，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝6.32min(方法5-100-7)。
实施例187 9-丁基-8-(7-甲氧基甲氧基甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(187)
9-丁基-8-(7-甲氧基甲氧基甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.89(t，3H)，1.35(m，2H)，1.83(m，2H)，3.40(s，3H)，4.35(t，2H)，4.68(s，2H)，4.77(s，2H)，5.65(s，2H)，7.31(d，1H)，7.55(t，1H)，7.90(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝6.06min。
实施例188 4-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丁酯(188)
4-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丁酯是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.69(m，2H)，1.95(m，2H)，1.98(s，3H)，4.06(t，2H)，4.39(t，2H)，5.69(s，2H)，7.29(t，1H)，7.44(dd，1H)，7.74(d，1H)，8.44(s，1H)；HPLCRT＝5.66min(5-100-7)。
实施例189 3-[6-氨基-8-(6，7-二氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(189) 3-[6-氨基-8-(6，7-二氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.99(s，3H)，2.22(m，2H)，4.07(t，2H)，4.46(t，2H)，5.70(s，2H)，7.54(d，1H)，7.73(d，1H)，7.82(d，1H)，8.41(s，1H).HPLCRT＝6.19min.(方法5-100-7)。
实施例190 8-(6，7-二氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(190)
8-(6，7-二氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.90(s，1H)，2.14(m，2H)，2.28(m，2H)，4.43(t，2H)，5.74(s，2H)，7.53(d，1H)，7.73(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝6.48min(方法5-100-7)。
实施例191 8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(191) 8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.95(s，1H)，2.15(m，2H)，2.28(m，2H)，4.47(t，2H)，5.66(s，2H)，6.82(d，1H)，7.40(t，1H)，7.58(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝6.78min(方法5-100-7)。
实施例192 8-(7-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(192) 除了用7-甲基-苯并噻唑-2-硫醇代替7-氯-苯并噻唑-2-硫醇外，8-(7-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.94(s，1H)，2.13(m，2H)，2.28(m，2H)，2.48(s，3H)，4.47(t，2H)，5.98(s，2H)，7.16(d，1H)，7.40(t，1H)，7.78(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.90min(方法5-100-7)。
实施例193 8-(4-氨基-7-氟(fluorol)-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(193) 8-(4-氨基-7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 2.04(t，1H)，2.16(m，2H)，2.36(m，2H)，4.43(t，2H)，5.58(s，2H)，7.03(m，2H)，8.41(s，1H).HPLCRT＝5.19min(方法5-100-7)。
实施例194 8-(7-乙氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(194) 除了用7-乙氧基-苯并噻唑-2-硫醇代替7-氯-苯并噻唑-2-硫醇外，8-(7-乙氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.43(t，3H)，1.95(s，1H)，2.15(m，2H)，2.28(m，2H)，4.19(m，2H)，4.47(t，2H)，6.14(s，2H)，6.78(d，1H)，7.40(t，1H)，7.55(d，1H)，8.42(s，1H).HPLCRT＝6.08min(方法5-100-7)。
实施例195 2-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(195) 2-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.93(s，3H)，3.94(s，3H)，4.45(t，2H)，4.62(t，2H)，5.72(bs，2H)，6.81(d，1H)，7.41(t，1H)，7.55(d，1H)，8.41(s，1H).HPLCRT＝5.36min(5-100-7)。
实施例196 3-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(196) 3-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 2.06(s，3H)，2.25(m，2H)，3.95(s，3H)，4.13(t，2H)，4.47(t，2H)，5.90(s，2H)，6.81(d，1H)，7.42(t，1H)，7.58(d，1H)，8.50(s，1H).HPLCRT＝5.47min(方法5-100-7)。
实施例197 3-[6-氨基-8-(7-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(197) 3-[6-氨基-8-(7-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1HNMR(CDCl3)δ 1.99(s，3H)，2.22(m，2H)，2.48(s，3H)，4.00(t，2H)，4.48(t，2H)，6.07(s，2H)，7.16(d，1H)，7.42(t，1H)，7.78(d，1H)，8.42(s，1H).HPLCRT＝5.59min(方法5-100-7)。
实施例198 8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺(198) 8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1HNMR(MeOD)δ 3.96(s，3H)，8.31(s，2H)，8.56(s1H)，9.15(s，1H).HPLCRT＝5.86min(5-100-7)。
实施例199 2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(199)
2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1HNMR(CDCl3)δ 1.98(s，3H)，4.53(t，2H)，4.64(t，2H)，5.73(s，2H)，8.43(s，1H)，8.72(s，1H)，9.2(s，1H).HPLCRT＝4.98min(方法5-100-7)。
实施例200 3-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(200)
3-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.98(s，3H)，2.22(m，2H)，4.53(t，2H)，4.64(t，2H)，6.14(s，2H)，8.40(s，1H)，8.57(s，1H)，9.1(s，1H).HPLCRT＝5.10min(方法5-100-7)。
实施例201 8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(201)
8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 9.12(s，1H)，8.58(s，1H)，8.47(s，1H)，5.80(bs，2H，NH2)，5.14(t，J＝1.37Hz，1H，CH)，4.37(t，J＝6.87Hz，2H，CH2)，2.56(m，2H，CH2)，1.38(s，6H，2CH3).HPLCRT＝6.116(5-100-7)。
实施例202 {2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]乙基}-膦酸二乙酯(202)
{2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]乙基}-膦酸二乙酯是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 9.25(s，1H)，8.58(s，1H)，8.46(s，1H)，5.71(bs，2H，NH2)，4.65(m，2H，CH2)，4.07(m，4H，2CH2)，2.52(m，2H，CH2)，1.28(t，J＝7.1Hz，6H，2CH3).HPLCRT＝5.013(5-100-7)。
实施例203 {3-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]丙基}-膦酸二乙酯(203) {3-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]丙基}-膦酸二乙酯是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 9.12(s，1H)，8.58(s，1H)，8.44(s，1H)，5.83(bs，2H，NH2)，4.45(t，J＝7.23Hz，2H，CH2)，4.04(m，4H，2CH2)，2.21(m，2H，CH2)，1.35(m，2H，CH2)，1.26(t，J＝7.06Hz，6H，2CH3).HPLCRT＝4.925(方法5-100-7)。
实施例204 2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(204) 2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 2.02(s，3H)，4.47(t，2H)，4.64(t，2H)，5.71(s，2H)，8.45(s，1H)，8.50(s，1H)，9.1(s，1H).HPLCRT＝4.90min(方法5-100-7)。
实施例205 3-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(205)
3-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。NMR(CDCl3)δ 2.02(s，3H)，2.26(m，2H)，4.09(t，J＝5.9Hz，2H)，4.47(t，J＝7.0Hz，2H)，5.75(s，2H，NH2)，8.45(s，1H)，8.50(s，1H)，9.09(s，1H).HPLCRT＝5.06min(5-100-7)。
实施例206 {2-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-膦酸二乙酯(206)
步骤1 7-氯-噻唑[4，5-c]吡啶-2-硫醇 在室温下向50％乙酸(200ml)中的3-硝基-吡啶-4-醇(15g，107mmol)溶液中用Cl2气鼓泡20分钟。沉淀物被过滤掉并用水洗涤。从EtOH中重结晶得到纯的3-硝基-4-氯-吡啶，产率为95％。在室温下，向3-硝基-4-氯-吡啶(14g，79.8mmol)的DMF(30ml)溶液中加入POCl3(7.42ml，79.8mmol)。将混合物加热至120℃30分钟，然后冷却至室温。反应混合物用NaHCO3(饱和)中和，然后用EtOAC萃取。合并的萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩得到3-硝基-4，5-二氯-吡啶，产率为94％。向室温下HCl(160ml)和醚(80ml)中的3-硝基-4，5-二氯-吡啶(14g，72.16mmol)溶液中加入SnCl2(162.8g，721.6mmol)，得到3-氨基-4，5-二氯-吡啶，产率为85％，其进一步与O-乙基黄原酸钾盐反应以形成氯-噻唑[4，5-c]吡啶-2-硫醇，产率为89％，(参见方案Q)。1H NMR(DMSO)δ 8.09(s，1H)，8.35(s，1H)。
步骤2 {2-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-膦酸二乙酯 除了用氯-噻唑[4，5-c]吡啶-2-硫醇代替7-氯-苯并噻唑-2-硫醇外，{2-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-膦酸二乙酯是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 9.08(s，1H)，8.25(s，1H)，8.46(s，1H)，5.76(bs，2H，NH2)，4.65(m，2H，CH2)，4.07(m，2H，CH2)，2.52(m，2H，CH2)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H，CH3).HPLCRT＝4.969min(5-100-7)。
实施例207 8-(7-溴-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(207)
8-(7-溴-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.92(t，3H)，1.34(m，2H)，1.85(m，2H)，4.36(t，2H)，5.74(s，2H)，8.50(s，1H)，8.70(s，1H)，9.20(s，1H).HPLCRT＝5.79min(方法5-100-7)。
实施例208 8-(7-溴-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(208)
8-(7-溴-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.92(t，3H)，1.34(m，2H)，1.85(m，2H)，4.36(t，2H)，5.74(s，2H)，8.50(s，1H)，8.70(s，1H)，9.20(s，1H).HPLCRT＝5.79min(方法5-100-7)。
实施例209 8-(7-溴-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺(209)
8-(7-溴-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(MeOD)δ 3.97(s，3H)，8.31(s，2H)，8.59(s，1H)，9.15(s，1H).HPLCRT＝5.86min(方法5-100-7)。
实施例210 9-丁基-8-(7-氯-苯并噁唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(210)
除了用7-氯-苯并噁唑-2-硫醇代替7-氯-苯并噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(7-氯-苯并噁唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.92(t，3H)，1.37(m，2H)，1.88(m，2H)，4.37(t，2H)，5.78(s，2H)，7.42(d，1H)，7.27(t，1H)，7.32(d，1H)，7.53(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝6.155min(方法5-100-15min)。
实施例211 2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噁唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(211)
除了用7-氯-苯并噁唑-2-硫醇代替7-氯-苯并噻唑-2-硫醇外，2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噁唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 2.00(s，3H)，4.52(t，2H)，4.67(t，2H)，5.78(s，2H)，7.29(t，1H)，7.35(d，1H)，7.52(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝5.376min(方法5-100-7)。
实施例212 3-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噁唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(212)
除了用7-氯-苯并噁唑-2-硫醇代替7-氯-苯并噻唑-2-硫醇外，3-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噁唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ＝1.97(s，3H)，2.31(m，2H)，4.11(t，2H)，4.49(t，2H)，5.78(s，2H)，7.29(t，1H)，7.32(d，1H)，7.52(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝5.478min(方法5-100-7)。
实施例213 3-[6-氨基-8-(7-溴-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(213)
3-[6-氨基-8-(7-溴-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯是通过与241中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ＝2.00(s，3H)，2.22(m，2H)，4.07(t，2H)，4.46(t，2H)，5.70(s，2H)，7.54(t，1H)，7.73(d，1H)，7.92(d，1H)，8.41(s，1H).HPLCRT＝5.81min(方法5-100-7)。
实施例214 3-[6-氨基-8-(6，7-二氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇(214)
3-[6-氨基-8-(6，7-二氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇是通过与实施例244中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ＝2.06(m，2H)，3.48(m，2H)，4.53(t，2H)，4.47(t，2H)，5.80(s，2H)，7.55(d，1H)，7.76(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.56min(方法5-100-7)。
实施例215 3-[6-氨基-8-(7-溴-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-醇(215)
3-[6-氨基-8-(7-溴-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-醇是通过与实施例244中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.95(m，2H)，3.47(t，2H)，4.54(t，2H)，5.92(bs，2H)，7.13(t，1H)，7.44(dd，1H)，7.74(d，1H)，8.44(s，1H)；HPLCRT＝5.19min(方法5-100-7)。
实施例216 3-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-醇(216) 3-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-醇是通过与实施例244中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.91(m，2H)，3.45(t，2H)，3.90(s，3H)，4.54(t，2H)，5.88(bs，2H)，6.82(d，1H)，7.45(t，1H)，7.57(d，1H)，8.41(s，1H)；HPLCRT＝4.86min(方法5-100-7)。
实施例217 2-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇(217) 2-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇是通过与实施例244中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 8.35(s，1H)，7.52(d，J＝1.08Hz，1H)，7.41(t，J＝8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝1.08Hz，1H)，4.48(t，J＝5.09，2H，CH2)，3.94(m，5H，CH2+CH3)，3.40(s，1H，OH).HPLCRT＝4.803(方法5-100-7)。
实施例218 2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇(218) 2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇是通过与实施例244中描述的相同的方法制备的。1H NMR(DMSO)δ 3.79(m，2H)，4.29(t，2H)，7.63(s2H)，8.25(s，1H)，8.66(s，1H)，9.17(s，1H)，8.24(s，1H).HPLCRT＝4.42min(5-100-7)。
实施例219 2-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇(219) 2-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇是通过与实施例244中描述的相同的方法制备的。1H NMR(MeOD)δ 3.91(t，2H)，4.52(t，2H)，8.14(s，1H)，8.49(s，1H)，9.04(s，1H).HPLCRT＝4.36min(方法5-100-7)。
实施例220 8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙烯氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(220) 8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙烯氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例271中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 3.98(dd，1H)，4.09(t，2H)，4.13(dd，1H)，4.68(t，2H)，5.79(s，2H)，6.23(dd，1H)，7.10(t，1H)，7.44(dd，1H)，7.76(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝5.748min(方法5-100-7). 实施例221 8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(221) 8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例271中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.96(s，1H)，2.18(m，2H)，2.26(m，2H)，4.47(t，2H)，5.79(s，2H)，6.23(dd，1H)，7.10(t，1H)，7.44(dd，1H)，7.76(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝5.779min(方法5-100-7)。
实施例222 2-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇(222)
2-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇是通过与实施例244中描述的相同的方法制备的。1H NMR(DMSO)δ 3.67(m，2H)，4.32(t，2H)，5.07(t，1H)，7.31(m，1H)，7.55(m，1H)，7.73(bs，2H)，7.78(m，1H)，8.24(s，1H).HPLCRT＝4.75min(5-100-7)。
实施例223 4-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-1-醇(223)
4-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-1-醇是通过与实施例244中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.69(m，2H)，1.95(m，2H)，3.79(t，2H)，4.39(t，2H)，5.32(bs，2H)，7.29(t，1H)，7.44(dd，1H)，7.74(d，1H)，8.43(s，1H)；HPLCRT＝4.969min(5-100-7)。
实施例224 3-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-醇
3-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-醇是通过与实施例244中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.95(m，2H)，3.47(t，2H)，4.54(t，2H)，5.92(bs，2H)，7.13(t，1H)，7.44(dd，1H)，7.74(d，1H)，8.44(s，1H)；HPLCRT＝4.863min(5-100-7)。
实施例225 9-丁基-8-(7-氟-苯并噁唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(225)
除了用7-氟-苯并噁唑-2-硫醇代替7-氯-苯并噻唑-2-硫醇外，9-丁基-8-(7-氟-苯并噁唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.92(t，3H)，1.37(m，2H)，1.88(m，2H)，4.37(t，2H)，5.80(s，2H)，7.12(t，1H)，7.29(d，1H)，7.43(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝5.900min(方法5-100-15min)。
实施例226 2-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(226)
2-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯是通过与实施例241中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 4.13(t，2H)，4.64(t，2H)，5.73(s，2H)，7.09(t，1H)，7.42(m，1H)，7.74(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.31min(方法5-100-7)。
实施例227 3-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(227)
3-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯是通过与实施例241中描述的相同的方法制备的。(CDCl3)δ 2.00(s，3H)，2.25(m，2H)，4.09(t，2H)，4.47(t，2H)，5.92(s，2H)，7.13(t，1H)，7.44(dd，1H)，7.74(d，1H)，8.43(s，1H)；HPLCRT＝5.448min(5-100-7)。
实施例228 2-氯-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺(228)
2-氯-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 3.81(s，3H)，5.83(s，2H，NH2)，7.37(d，1H)，7.44(t，1H)，7.83(d，1H).HPLCRT＝6.99min(方法5-100-7)。
实施例229 9-乙基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(229) 9-乙基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.46(t，3H)，4.43(q，2H)，5.88(bs，2H)，7.38(d，1H)，7.43(t，1H)，7.83(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.84min(5-100-7)。
实施例230 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基胺(230) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.95(t，J＝7.45Hz，3H)，4.32(t，J＝7.45Hz，2H)，5.83(s，2H，NH2)，7.35(d，8.06Hz，1H)，7.43(t，J＝8.06Hz，1H)，7.83(d，J＝7.84Hz，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝5.844min(方法5-100-7)。
实施例231 9-丙基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(231)
9-丙基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(CF1905)是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.95(t，J＝7.45Hz，3H)，1.91(m，2H)，4.32(t，J＝7.45Hz，2H)，5.83(s，2H，NH2)，7.35(d，8.06Hz，1H)，7.43(t，J＝8.06Hz，1H)，7.83(d，J＝7.84Hz，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝6.09min(方法5-100-7)。
实施例232 9-丁基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(232)
步骤1 9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺 在室温下向DMF(100ml)中腺嘌呤(10g，74mmol)和碳酸铯(28.93g，88.8mmol)的混合物中加入1-碘丁烷(10.15ml，88.8mmol)。使反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用水(200ml)淬灭。沉淀物被过滤掉，并在真空泵下干燥以得到标题化合物，产率为95％(13.5g，70mmol)。1H NMR(DMSO)δ 0.89(t，J＝7.36Hz，3H)，1.20(m，2H)，1.77(m，2H)，4.13(t，J＝7.34Hz，2H)，7.17(s，1H)，8.14(s，1H)。
步骤2 8-溴-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺 将9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(10g，52.35mmol)悬浮在HOAC/NaOAC缓冲液(6ml)、THF(6ml)和MeOH(6ml)中，然后在室温下慢慢加入Br2(16.75g，104.7mmol)。加入Br2后，该反应混合物变得澄清，并且继续在室温下搅拌0.5小时。然后该反应混合物被浓缩至原体积的1/3，接着用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以得到粗物质。纯的物质通过从MeOH重结晶得到，产率为77.6％。1H NMR(MeOH)δ 0.98(t，J＝7.36Hz，3H)，1.40(m，2H)，1.80(m，2H)，4.24(t，J＝7.34Hz，2H)，8.28(s，1H)。
步骤3 7-氯-苯并噻唑-2-硫醇 室温下向2，3-二氯-苯胺(2g，12.34mmol)的DMF(10ml)溶液中加入O-乙基黄原酸钾盐(1.98g，12.34mmol)。反应混合物然后加热到150℃4小时。该反应混合物被冷却至室温并且在真空中去除溶剂。该粗制物质用NH4Cl(饱和)稀释，并且沉淀出固体。该固体被过滤掉，用水(50ml×2)洗涤并且在真空下干燥以得到7-氯-苯并噻唑-2-硫醇，产率为89％(2.2g，10.94mmol)。1H NMR(CDCl3)δ 7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(m，2H)，10.0(s，1H)。
步骤4 9-丁基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 在室温下向7-氯-苯并噻唑-2-硫醇(222mg，1.1mmol)的DMF(5ml)溶液中加入叔丁醇钾(124mg，1.1mmol)。15分钟后，加入8-溴-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺(100mg，0.37mmol)的DMF(1ml)溶液，并且在130℃下搅拌6小时。该反应混合物被冷却至室温，用水稀释。用EtOAC(200ml)萃取，用盐水(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且从快速层析(硅胶)(5％ MeOH/CH2Cl2)纯化以得到白色粉末形式的最终产物(110mg，0.28mmol)，产率为75.7％。1H NMR(CDCl3)

0.91(t，J＝7.36Hz，3H)，1.37(m，2H)，1.83(m，2H)，4.33(t，J＝7.34Hz，2H)，6.03(s，2H，NH2)，7.36(dd，J＝1.0Hz，7.84Hz，1H)，7.42(t，J＝7.89Hz，1H)，7.83(dd，J＝1.0Hz，7.84Hz，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝9.73min(方法5-100-15)。
实施例233 9-戊基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(233)
9-戊基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.81(t，J＝7.45Hz，3H)，0.94(m，2H)，1.31(m，2H)，1.86(m，2H)，4.35(t，J＝7.45Hz，2H)，5.97(s，2H，NH2)，7.35(d，8.06Hz，1H)，7.43(t，J＝8.06Hz，1H)，7.83(d，J＝7.84Hz，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝6.80min，(方法5-100-7)。
实施例234 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(234) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.96(t，1H)，2.14(m，2H)，2.31(m，2H)，4.47(t，2H)，5.75(s，2H)，7.36(d，1H)，7.43(t，1H)，7.82(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝6.01min(方法5-100-7)。
实施例235 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(235) 除了用7-溴-苯并噻唑-2-硫醇代替7-氯-苯并噻唑-2-硫醇外，8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.96(s，1H)，2.29(m，2H)，2.58(m，2H)，4.49(t，2H)，5.88(s，2H)，7.35(t，1H)，7.60(d，1H)，7.90(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝6.10min(方法5-100-7)。
实施例236 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(236) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 3.23(s，3H)，3.75(t，2H)，4.56(t，2H)，5.88(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.61min(方法5-100-7)。
实施例237 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙烯氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(237) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙烯氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 3.96(m，1H)，4.09(m，3H)，4.69(t，2H)，5.77(s，2H)，6.25(m，1H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝6.01min(方法5-100-7)。
实施例238 {2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-膦酸二乙酯(238) {2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-膦酸二乙酯是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.28(t，6H)，2.52(m2H)，4.07(m，4H)，4.65(m，2H)，5.67(bs，2H)，7.38(d，1H)，7.43(t，1H)，7.83(d，1H)，8.53(s，1H).HPLCRT＝5.66min(5-100-7)。
实施例239 {2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-膦酸二乙酯(239)
{2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-膦酸二乙酯是通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 8.53(s，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，1H)，5.67(bs，2H，NH2)，4.65(m，2H，CH2)，4.07(m，4H，2CH2)，2.52(m，2H，CH2)，1.28(t，J＝7.1Hz，6H，2CH3).HPLCRT＝5.667min(5-100-7)。
实施例240 {2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-氨基磷酸二乙酯(240) {2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-氨基磷酸二乙酯是通过与实施例271中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.19(t，6H)，3.50(m2H)，3.80(m，1H)，3.90(m4H)，4.47(t，2H)，6.00(bs，2H)，7.36(d，1H)，7.41(t，1H)，7.83(d，1H)，8.38(s，1H).HPLCRT＝5.49min(5-100-7)。
实施例241 2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(241)
步骤1 2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯 除了用2-溴-乙醇乙酸酯(2-bromo-etanol acetate)代替1-碘丁烷外，2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯是通过与实施例232，步骤1中描述的相同的方法制备的。得到的是白色粉末形式的2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯，产率为95％。1H NMR(CDCl3)δ2.06(s，3H)，4.47(m，4H)，5.62(s，2H，NH2)，7.85(s1H)，8.39(s，1H)。
步骤2 3-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯 3-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯是通过与实施例49，步骤2中描述的相同的方法制备的，并且产率为90％。1H NMR(CDCl3)δ 2.06(s，3H)，4.51(m，4H)，582(s，2H，NH2)，8.34(s，1H)。
步骤3 2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯 2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯是通过与实施例232，步骤3中描述的相同的方法用3-(6-氨基-8-溴-嘌呤-9-基)-乙酸乙酯制备的。得到的是白色粉末形式的标题化合物(产率85％)。H NMR(CDCl3)δ 1.96(s，3H)，4.48(t，J＝5.0Hz，2H)，4.64(t，J＝5.0Hz，2H)，5.87(s，2H，NH2)，7.37(d，J＝7.79Hz，1H)，7.44(t，J＝7.80Hz，1H)，7.83(d，J＝7.80Hz，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.57min(方法5-100-7)。
实施例242 2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯(242)
2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯是通过与实施例241中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 2.00(s，3H)，2.26(m，2H)，4.08(t，J＝5.9Hz，2H)，4.47(t，J＝7.0Hz，2H)，6.06(s，2H，NH2)，7.36(d，J＝7.79Hz，1H)，7.42(t，J＝7.80Hz，1H)，7.82(d，J＝7.80Hz，1H)，8.42(s，1H).HPLCRT＝5.76min(方法5-100-7)。
实施例243 4-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丁酯(243)
4-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丁酯是通过与实施例241中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.66(m，2H)，1.95(m，2H)，1.96(s，3H)，4.11(t，2H)，4.39(t，2H)，6.31(s，2H)，7.33(d，1H)，7.42(t，1H)，7.82(d，1H)，8.40(s，1H).HPLCRT＝5.89min(方法5-100-7)。
实施例244 2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇(244)
甲醇中，10ml 7N NH3中的2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(241；200mg，0.476mmol)的溶液在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，残余物用快速层析(5％ MeOH/CH2Cl2)进行纯化，得到2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇，为白色粉末(172mg，0.455mmol)，产率94％。1H NMR(DMSO)δ 3.58(m，2H)，4.33(t，J＝5.9Hz，2H)，5.04(t，J＝5.0Hz，1H，OH)，7.55(m，2H)，7.64(s，2H，NH2)，7.93d，J＝5.0Hz，1H)，8.26(s，1H).HPLCRT＝5.01min(方法5-100-7)。
实施例245 2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇(245)
2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-1-醇通过与实施例244中描述的相同的方法制备，并且得到白色粉末(产率94％)。1H NMR(CDCl3)δ 1.93(m，2H)，3.47(m，2H)，4.52(t，J＝7.0Hz，2H)，5.78(s，2H，NH2)，7.39(d，J＝7.79Hz，1H)，7.42(t，J＝7.80Hz，1H)，7.82(d，J＝7.80Hz，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.134mm(5-100-7)。
实施例246 4-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-1-醇(246) 4-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-1-醇通过与实施例244中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 1.59(m，2H)，2.02(m，2H)，3.72(t，2H)，4.47(t，2H)，5.83(s，2H)，7.36(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.21min(方法5-100-7)。
实施例247 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(247) 步骤1 2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-甲磺酸乙酯 在0℃下向5ml DMF中的2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇(244；100mg，0.29mmol)溶液中慢慢加入甲磺酰氯(33.7ul，0.45mmol)和三乙胺(48.6ul，0.35mmol)。反应混合物在0℃下搅拌10分钟。然后去除大部分溶剂。用水淬灭粗产物后得到产物，然后过滤，得到白色粉末形式的标题化合物(产率94％)。1H NMR(CDCl3)δ 2.9(s，3H)，4.68(t，J＝4.87Hz，2H)，4.75(t，J＝4.90Hz，2H)，5.88(s，2H，NH2)，7.37(d，J＝7.79Hz，1H)，7.45(t，J＝7.80Hz，1H)，7.82(d，J＝7.80Hz，1H)，8.44(s，1H)。
步骤2 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺 向2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-甲磺酸乙酯(100mg，0.22mmol)加入1ml 2，2-二甲基-丙胺。反应混合物在室温下搅拌过夜。去除过量的胺。残余物通过快速层析(硅胶)(5％MeOH/CH2Cl2)进行纯化，得到白色粉末形式的8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(30mg，0.067mmol)，产率为30.5％。1H NMR(CDCl3)δ 0.82(s，3H)，2.31(s，2H)，3.05(t，J＝4.87Hz，2H)，4.47(t，J＝4.90Hz，2H)，5.74(s，2H，NH2)，7.35(d，J＝7.79Hz，1H)，7.43(t，J＝7.80Hz，1H)，7.84(d，J＝7.80Hz，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝5.38min(方法5-100-7)。
实施例248 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-异丙基氨基)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(248) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-异丙基氨基)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例247中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.92(d，6H)，2.85(m，1H)，3.05(t，2H)，4.47(t，2H)，5.76(s，2H)，7.35(d，1H)，7.41(t，1H)，7.81(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝4.81min(方法5-100-7)。
实施例249 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-异丁基氨基)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(249) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-异丁基氨基)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例247中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.82(d，6H)，1.65(m，1H)，2.39(d，2H)，3.05(t，2H)，4.46(t，2H)，5.72(s，2H)，7.33(d，1H)，7.41(t，1H)，7.81(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.10min(方法5-100-7)。
实施例250 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(1-乙基-丙基氨基)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺基 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(1-乙基-丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 0.73(d，6H)，1.24(m，4H)，2.27(t，1H)，3.01(t，2H)，4.44(t，2H)，5.75(s，2H)，7.34(d，1H)，7.44(t，1H)，7.82(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.19min(方法5-100-7)。
实施例251 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-丙基氨基)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(251) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-丙基氨基)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 0.83(t，3H)，1.40(m，2H)，2.57(t，2H)，3.05(t，2H)，4.48(t，2H)，5.78(s，2H)，7.33(d，1H)，7.42(t，1H)，7.82(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝4.88min(方法5-100-7)。
实施例252 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(1-乙基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺(252) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(1-乙基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 0.95(t，6H)，1.58(m，4H)，2.20(m，2H)，2.79(m，1H)，2.95(t，2H)，4.50(t，2H)，5.67(s，2H)，7.47(d，1H)，7.54(t，1H)，7.86(d，1H)，8.32(s，1H).HPLCRT＝5.158min(方法5-100-7)。
实施例253 9-(3-叔-丁基氨基-丙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(253) 9-(3-叔-丁基氨基-丙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1HNMR(CDCl3)δ 1.32(s，9H)，2.22(m，2H)，3.02(t，2H)，4.53(t，2H)，5.67(s，2H)，7.47(d，1H)，7.54(t，1H)，7.86(d，1H)，8.34(s，1H).HPLCRT＝5.005min(方法5-100-7)。
实施例254 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-异丁基氨基-丙基-9H-嘌呤-6-基胺(254) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-异丁基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(DMSO)δ 8.28(s，1H)，7.93(t，J＝8.4Hz，1H)，7.76(bs，2H，NH2)，7.57(d，J＝1.08Hz，2H)，4.36(t，J＝7.35Hz，2H)，2.90(t，J＝7.35Hz，2H)，2.38(d，J＝6.89，2H，CH2)，2.25(m，2H，CH2)，1.64(m，1H，CH)，0.83(s，6H，2CH3).HPLCRT＝5.035(5-100-7)。
实施例255 9-(3-仲-丁基氨基-丙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(255) 9-(3-仲-丁基氨基-丙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(DMSO)δ 8.28(s，1H)，7.93(t，J＝8.4Hz，1H)，7.76(bs，2H，NH2)，7.57(d，J＝1.08Hz，2H)，4.36(t，J＝7.35Hz，2H)，3.17(m，1H，CH)，2.90(t，J＝7.35Hz，2H)，2.70(m，1H，CH)，2.25(m，2H，CH2)，1.51(m，2H，CH2)，1.10(m，6H，2CH3).HPLCRT＝5.034(5-100-7)。
实施例256 9-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(256) 9-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(CD3OD)δ 8.29(s，1H)，7.50(d，J＝1.08Hz，1H)，7.48(t，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝1.08Hz，1H)，4.48(t，J＝5.09，2H，CH2)，3.97(s，3H，CH3)，2.97(t，J＝5.09，2H，CH2)，2.25(s，2H，CH2)，0.80(s，9H，3CH3).HPLCRT＝5.110(方法5-100-7)。
实施例257 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(2，2-二甲基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺(257) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(2，2-二甲基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 0.88(s，9H)，2.02(m，2H)，2.24(s，2H)，2.62(t，2H)，4.47(t，2H)，5.73(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.21min(方法5-100-7)。
实施例258 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(258) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 0.09(m，2H)，0.41(m2H)，0.85(m，1H)，2.46(d，2H)，3.07(t，2H)，4.47(t，2H)，5.82(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝4.97min(方法5-100-7)。
实施例259 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-丙-2-炔基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(259) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-丙-2-炔基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 2.10(t，1H)，3.16(m，2H)，3.51(s，2H)，4.49(t，2H)，5.83(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝4.74min(方法5-100-7)。
实施例260 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-环戊基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(260) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-环戊基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 8.42(s，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，1H)，5.70(bs，2H，NH2)，4.48(t，J＝5.95Hz，2H，CH2)，3.08(t，J＝5.95Hz，2H，CH2)，1.75(m，1H，CH)，1.61(m，4H，2CH2)，1.48(m，4H，2CH2).HPLCRT＝5.090(方法5-100-7)。
实施例261 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(3-甲基-丁基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(261) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(3-甲基-丁基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 8.44(s，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，1H)，5.79(bs，2H，NH2)，4.49(t，J＝5.95Hz，2H，CH2)，3.06(t，J＝5.95Hz，2H，CH2)，2.61(t，J＝8.19Hz，2H，CH2)，1.55(m，3H，CH+CH2)，0.85(d，J＝6.62，6H，2CH3).HPLCRT＝5.323(方法5-100-7)。
实施例262 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(1，1-二甲基-丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(262) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(1，1-二甲基-丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 8.44(s，1H)，7.81(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.35(d，J＝7.0Hz，1H)，5.74(bs，2H，NH2)，4.43(t，J＝5.95Hz，2H，CH2)，2.95(t，J＝5.95Hz，2H，CH2)，1.30(m，2H，CH2)，0.92(s，6H，2CH3)，0.74(t，J＝6.12Hz，3H，CH3).HPLCRT＝5.145(方法5-100-7)。
实施例263 9-(2-烯丙基氨基-乙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(263) 9-(2-烯丙基氨基-乙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 3.03(t，2H)，3.223(d2H)，4.47(t，2H)，5.00(m，2H)，5.71(m，1H)，5.80(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝4.82min(方法5-100-7)。
实施例264 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-环丙基氨基)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(264) 除了用环丙胺代替2，2-二甲基-丙胺外，8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-环丙基氨基)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 0.16(m，2H)，0.36(m，2H)，2.15(m，1H)，3.15(t，J＝4.87Hz，2H)，4.46(t，J＝4.90Hz，2H)，5.70(s，2H，NH2)，7.35(d，J＝7.79Hz，1H)，7.43(t，J＝7.80Hz，1H)，7.84(d，J＝7.80Hz，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝4.95min(方法5-100-7)。
实施例265 9-(2-叔丁基氨基-乙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(265) 除了用叔丁胺代替2，2-二甲基-丙胺外，9-(2-叔丁基氨基-乙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 0.96(s，9H)，3.00(t，J＝4.87Hz，2H)，4.46(t，J＝4.90Hz，2H)，5.77(s，2H，NH2)，7.35(d，J＝7.79Hz，1H)，7.43(t，J＝7.80Hz，1H)，7.84(d，J＝7.80Hz，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.04min(方法5-100-7)。
实施例266 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-异丙基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(266) 除了用异丙胺代替2，2-二甲基-丙胺外，8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-异丙基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(DMSO)δ 1.09(s，3H)，1.10(s，3H)，2.10(m，2H)，2.90(m，2H)，3.17(m，1H)，4.36(t，2H)，7.57(d，2H)，7.76(bs，2H)，7.93(t，1H)，8.28(s，1H).HPLCRT＝4.811min(方法5-100-7)。
实施例267 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-吡咯-1-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(267) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-吡咯-1-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 2.40(m，2H)，3.97(t，2H)，4.35(t，2H)，5.82(bs，2H)，6.11(d，2H)，6.66(d，2H)，7.37(d，1H)，7.44(t，1H)，7.83(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝6.372min(方法5-100-7)。
实施例268 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(268) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 8.44(s，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，1H)，5.70(bs，2H，NH2)，4.47(t，J＝5.95Hz，2H，CH2)，3.06(t，J＝5.95Hz，2H，CH2)，2.55(t，J＝8.19Hz，2H，CH2)，1.22(t，J＝8.19Hz，2H，CH2)，0.83(s，9H，3CH3).HPLCRT＝5.558(方法5-100-7)。
实施例269 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-吗啉-4-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺(269) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-吗啉-4-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 1.30(m，2H)，2.22(m，4H)，2.40(m，2H)，3.62(m，4H)，4.48(t，2H)，5.70(s，2H)，7.37(d，1H)，7.44(t，1H)，7.83(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝4.77min(方法5-100-7)。
实施例270 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-吗啉-4-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(270) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-吗啉-4-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 2.50(t，4H)，2.76(t，2H)，3.64(t，4H)，4.46(t，2H)，5.85(s，2H)，7.35(d，1H)，7.44(t，1H)，7.83(d，1H)，8.42(s，1H).HPLCRT＝4.71min(方法5-100-7)。
实施例271 9-(2-溴-乙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(271) 步骤1 8-溴腺嘌呤如报道所述制备，参见Collect.Czech.Chem.Commun.2000，65，1126-1144。
步骤2 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 按照与实施例232，步骤4中给出的相同过程。1H NMR(DMSO)δ 8.23(s，1H)，8.10(t，1H)，7.90(d，1H)，7.82(bs，2H)，7.59(d，1H)。
步骤3 9-(2-溴-乙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺 在室温下向DMF(10ml)中8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(200mg，0.599mmol)和碳酸铯(292.6mg，0.898mmol)的混合物中加入1，2-二溴-乙烷(168.7mg，0.898mmol)。该反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用水(20ml)淬灭。沉淀物被过滤掉，并且在真空下干燥。粗物质通过快速层析纯化，产率为35％。1H NMR(CDCl3)δ 3.82(t，2H)，4.78(t，2H)，5.71(s，2H)，7.36(d，1H)，7.42(t，1H)，7.84(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝6.05min(方法5-100-7)。
实施例272 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-氯-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(272) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-氯-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 3.92(t，2H)，4.72(t，2H)，5.86(s，2H)，7.36(d，1H)，7.43(t，1H)，7.83(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝5.93min(方法5-100-7)。
实施例273 9-(3-溴-丙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(273) 9-(3-溴-丙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 2.49(m，2H)，3.89(t，2H)，4.51(t，2H)，5.67(s，2H)，7.37(d，1H)，7.44(t，1H)，7.83(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝6.261min(方法5-100-7)。
实施例274 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2，(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(274) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2，(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 3.15(t，2H)，3.61(s，3H)，3.62(s，3H)，4.60(t，2H)，5.7(bs，2H)，6.37(s，1H)，6.56(d，1H)，6.61(d，1H)，7.31(d，1H)，7.39(t，1H)，7.77(d，1H)，8.46(s，1H)；HPLCRT＝6.515min(方法5-100-7)。
实施例275 9-丁-2-炔基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(275) 9-丁-2-炔基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 1.54(s，3H)，5.09(t，2H)，6.00(bs，2H)，7.36(d，1H)，7.44(t，1H)，7.86(d，1H)，8.47(s，1H)；HPLCRT＝5.964min(方法5-100-7)。
实施例276 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3，4，4-三氟-丁-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(276) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3，4，4-三氟-丁-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺是通过与实施例271中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)δ 2.92(m，2H)，4.59(t，2H)，5.90(bs，2H)，7.35(d，1H)，7.44(t，1H)，7.84(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝6.29min(方法5-100-7)。
实施例277 6-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-己腈(277) 6-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-己腈通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1HNMR(CDCl3)δ 1.52(m，2H)，1.72(m，2H)，1.94(m，2H)，2.33(t，2H)，4.41(t，2H)，7.42(d，1H)，7.47(t，1H)，7.86(d，1H)，8.40(s，1H).HPLCRT＝5.879min(方法5-100-7)。
实施例278 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-甲基-丁-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺(278) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-甲基-丁-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 1.55(s，3H)，1.81(s，3H)，4.94(d，2H)，5.25(t，1H)，5.81(bs，2H)，7.35(d，1H)，7.44(t，1H)，7.84(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝6.524min(方法5-100-7)。
实施例279 4-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁腈(279) 4-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁腈通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 2.31(m，2H)，2.46(t，2H)，4.50(t，2H)，5.74(bs，2H)，7.36(d，1H)，7.43(t，1H)，7.83(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝5.516min(方法5-100-7)。
实施例280 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-己-5-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(280) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-己-5-炔基-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 1.57(m，2H)，1.84(t，2H)，2.18(m，2H)，2.22(m，2H)，4.39(t，2H)，5.71(s，2H)，7.36(d，1H)，7.44(t，1H)，7.84(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝6.276min(方法5-100-7)。
实施例281 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(四氢-呋喃-2-基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺(281) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(四氢-呋喃-2-基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 1.48(m，4H)，2.21(m，2H)，3.42(m，2H)，3.81(m，2H)，4.52(m，3H)，5.92(s，2H)，7.37(d，1H)，7.44(t，1H)，7.83(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝6.395min(方法5-100-7)。
实施例282 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(四氢-呋喃-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-基胺(282) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(四氢-呋喃-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 1.68(m，4H)，3.21(t，1H)，3.68(m，1H)，3.78(d，1H)，4.37(d，2H)，5.78(s，2H)，7.37(d，1H)，7.44(t，1H)，7.83(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝6.404min(方法5-100-7)。
实施例283 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(2-乙氧基-乙氧基-)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(283) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(2-乙氧基-乙氧基-)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 1.15(t，3H)，3.46(m，6H)，3.88(t，2H)，4.58(t，2H)，5.84(s，2H)，7.37(d，1H)，7.44(t，1H)，7.83(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝5.925min(方法5-100-7)。
实施例284 5-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-戊腈(284) 5-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-戊腈通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 1.71(m，2H)2.05(m，2H)，2.42(t，2H)，4.41(t，2H)，5.88(bs，2H)，7.36(d，1H)，7.43(t，1H)，7.83(d，1H)，8.44(s，1H).HPLCRT＝5.694min(方法5-100-7)。
实施例285 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-基胺(285) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 2.08(s，3H)，2.35(s，3H)，3.71(s，3H)，5.60(s，2H)，5.82(bs，2H)，7.31(d，1H)，7.39(t，1H)，7.77(d，1H)，8.45(s，1H).HPLCRT＝5.570min(方法5-100-7)。
实施例286 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(286) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 8.49(s，1H)，7.84(d，J＝1.08Hz，1H)，7.46(t，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝1.08Hz，1H)，5.83(bs，2H，NH2)，5.15(s，2H，CH2)，2.25(s，1H，CH).HPLCRT＝5.700(方法5-100-7)。
实施例287 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-哌啶-1-基-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺(287) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-哌啶-1-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 8.44(s，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，1H)，5.70(bs，2H，NH2)，4.44(t，J＝5.95Hz，2H，CH2)，2.68(t，J＝5.95Hz，2H，CH2)，2.42(t，J＝8.19Hz，4H，2CH2)，1.57(t，J＝8.19Hz，4H，2CH2)，1.40(m，2H，CH2).HPLCRT＝4.923(方法5-100-7)。
实施例288 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲基磺胺基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(288) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲基磺胺基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 2.15(s，3H)，2.99(t，2H)，4.57(t，2H)，5.72(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝6.04min(方法5-100-7)。
实施例289 {3-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-丙基}-膦酸二乙酯(289) {3-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-丙基}-膦酸二乙酯通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 8.43(s，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，1H)，5.80(bs，2H，NH2)，4.45(t，J＝7.23Hz，2H，CH2)，4.04(m，4H，2CH2)，2.21(m，2H，CH2)，1.35(m，2H，CH2)，1.26(t，J＝7.06Hz，6H，2CH3).HPLCRT＝5.696(方法5-100-7)。
实施例290 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙基硫烷基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(290) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙基硫烷基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 1.21(t，3H)，2.58(m，2H)，3.00(t，2H)，4.57(t，2H)，5.72(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝6.34min(方法5-100-7)。
实施例291 磷酸3-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-丙酯二乙酯(291) 磷酸3-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-丙酯二乙酯通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 8.43(s，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，1H)，5.80(bs，2H，NH2)，4.50(t，J＝7.23Hz，2H，CH2)，4.12(m，6H，3CH2)，2.30(m，2H，CH2)，1.32(t，J＝7.06Hz，6H，2CH3).HPLCRT＝5.834(方法5-100-7)。
实施例292 磷酸2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-酯双-(2-氯-乙酯)(292) 磷酸2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-酯双-(2-氯-乙酯)通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 8.43(s，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，1H)，5.80(bs，2H，NH2)，4.70(t，J＝7.23Hz，2H，CH2)，4.54(t，J＝7.23Hz，2H，CH2)，4.19(m，4H，2CH2)，3.62(t，J＝7.06Hz，4H2CH2).HPLCRT＝5.909(方法5-100-7)。
实施例293 {3-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙烯基}-膦酸二乙酯(293) {3-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙烯基}-膦酸二乙酯通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 8.43(s，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，1H)，6.85(t，J＝8.0Hz，1H，CH)，5.86(bs，2H，NH2)，5.56(t，J＝8.0Hz，1H，CH)，5.13(t，J＝7.23Hz，2H，CH2)，3.99(m，4H，2CH2)，1.26(t，J＝7.06Hz，6H，2CH3).HPLCRT＝5.622(方法5-100-7)。
实施例294 磷酸2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-乙酯二乙酯(294) 磷酸2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-乙酯二乙酯通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 8.43(s，1H)，7.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，1H)，5.80(bs，2H，NH2)，4.66(t，J＝7.23Hz，2H，CH2)，4.48(m，2H，CH2)，3.99(m，4H，2CH2)，1.22(t，J＝7.06Hz，6H，2CH3).HPLCRT＝5.713(方法5-100-7)。
实施例295 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺(295) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 3.91(s，3H)，5.76(s，2H，NH2)，7.36(d，1H)，7.45(t，1H)，7.83(d，1H)，8.46(s，1H).HPLCRT＝5.51min(方法5-100-7)。
实施例296 4-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-2-酮(296) 4-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-2-酮通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 2.1(s，3H)，3.10(m，2H)，4.61(m，2H)，5.84(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.60min(方法5-100-7)。
实施例297 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙基亚硫酰基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(297) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙基亚硫酰基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺从8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙基硫烷基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(参见实施例290)通过在室温下在HOAC中用H2O2处理而制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.29(t，3H)，2.75(m，2H)，3.20(m，1H)，3.33(m，1H)，4.80(m，1H)，4.88(m，1H)，6.11(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.05min(方法5-100-7)。
实施例298 4-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-2-硫酮(298) 4-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-2-硫酮通过与实施例297中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 2.6(s，3H)，3.22(m，1H)，3.43(m，1H)，4.81(m，1H)，4.92(m，1H)，5.77(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.63(s，1H).HPLCRT＝4.87min(方法5-100-7)。
实施例299 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙磺酰基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(299) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙磺酰基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺从8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙基硫烷基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(参见实施例290)通过在室温下在CH2Cl2中用mCPBA处理而制备的。1H NMR(CDCl3)δ 1.37(t，3H)，3.00(m，2H)，3.28(t，2H)，4.86(t，2H)，5.76(s，2H)，7.35(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.39min(方法5-100-7)。
实施例300 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲磺酰基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺(300) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲磺酰基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例299中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 2.96(s，3H)，3.76(t，2H)，4.87(t，2H)，5.76(s，2H)，7.37(d，1H)，7.43(t，1H)，7.84(d，1H)，8.43(s，1H).HPLCRT＝5.30min(方法5-100-7)。
实施例301 [2-(6-氨基-9-丁基-9H-嘌呤-8-基硫烷基)-苯并噻唑-7-基]-甲醇(301)
[2-(6-氨基-9-丁基-9H-嘌呤-8-基硫烷基)-苯并噻唑-7-基]-甲醇从9-丁基-8-(7-甲氧基甲氧基甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(187)通过在65℃下在MeOH中用HCl处理15分钟而制备的。1H NMR(CDCl3)δ 0.90(t，3H)，1.33(m，2H)，1.84(m，2H)，4.33(t，2H)，4.89(s，2H)，6.19(bs，2H)，7.29(d，1H)，7.43(t，1H)，7.87(d，1H)，8.42(s，1H).HPLCRT＝5.36min(方法5-100-7)。
实施例302 9-[2-异丙基氨基-乙基]-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(302) 9-[2-异丙基氨基-乙基]-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(CD3OD)δ 8.29(s，1H)，7.50(d，J＝1.08Hz，1H)，7.48(t，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝1.08Hz，1H)，4.50(t，J＝5.09，2H，CH2)，3.97(s，3H，CH3)，3.07(t，J＝5.09，2H，CH2)，2.87(m，1H，CH)，1.00(d，J＝6.32，6H，2CH3).HPLCRT＝4.575(方法5-100-7)。
实施例303 9-[2-叔丁基氨基-乙基]-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(303) 9-[2-叔丁基氨基-乙基]-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(CD3OD)δ 8.29(s，1H)，7.50(d，J＝1.08Hz，1H)，7.48(t，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝1.08Hz，1H)，4.47(t，J＝5.09，2H，CH2)，3.97(s，3H，CH3)，3.07(t，J＝5.09，2H，CH2)，2.87(m，1H，CH)，1.02(s，9H，3CH3).HPLCRT＝4.727(方法5-100-7)。
实施例304 9-(2-异丁基氨基-乙基)-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(304) 9-(2-异丁基氨基-乙基)-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例247中描述的相同的方法制备。1H NMR(CD3OD)δ 8.29(s，1H)，7.50(d，J＝1.08Hz，1H)，7.48(t，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝1.08Hz，1H)，4.507(t，J＝5.09，2H，CH2)，3.97(s，3H，CH3)，3.02(t，J＝5.09，2H，CH2)，2.38(d，J＝6.89，2H，CH2)，1.64(m，1H，CH)，0.83(s，6H，2CH3).HPLCRT＝4.869(方法5-100-7)。
实施例305 6-氨基-8-(7-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-醇(305) 3-[6-氨基-8-(7-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙-醇通过与实施例244中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ 1.91(m，2H)，2.50(s，3H)，3.45(t，2H)，4.54(t，2H)，5.78(bs，2H)，7.02(d，1H)，7.40(t，1H)，7.79(d，1H)，8.42(s，1H)；HPLCRT＝4.96min(方法5-100-7)。
实施例306 9-丁-3-烯基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(306) 9-丁-3-烯基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例232中描述的相同的方法制备的。1H NMR(CDCl3)

2.14(m，2H)，4.36(t，2H)，5.04(m，2H)，5.74(m，1H)，5.90(bs，2H)，7.35(d，1H)，7.44(t，1H)，7.84(d，1H)，8.45(s，1H)；HPLCRT＝6.185min(方法5-100-7)。
实施例307 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-烯基-9H-嘌呤-6-基胺(307) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-烯基-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ1.97(m，2H)，2.14(m，2H)，4.36(t，2H)，5.04(m，2H)，5.74(m，1H)，5.90(bs，2H)，7.35(d，1H)，7.44(t，1H)，7.84(d，1H)，8.45(s，1H)；HPLCRT＝6.488min(方法5-100-7)。
实施例308 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-己-5-烯基-9H-嘌呤-6-基胺(308) 8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-己-5-烯基-9H-嘌呤-6-基胺通过与实施例271中描述的相同的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ1.41(m，2H)，1.83(m，2H)，2.02(m，2H)，4.33(t，2H)，4.92(m2H)，5.64(m，1H)，5.75(bs，2H)，7.33(d，1H)，7.42(t，1H)，7.82(d，1H)，8.42(s，1H)；HPLCRT＝6.761min(方法5-100-7)。
实施例309 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺(309) 8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺的制备已经在其它地方被描述。(参见Kasibhatla等.WO 3037860，2003和Llauger等.JMed.Chem.2005，48，2892-2905)。
实施例310 9-丁基-8-(3-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(310) 步骤1 N-(5，6-二氨基-嘧啶-4-基)-2-(3-甲氧基-苯基)-盐酸乙酰胺 在70℃下将4，5，6-三氨基嘧啶(6.25g，50mmol)溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，70mL)。该溶液被冷却至室温，并且在50℃下用3-甲氧基苯乙酰氯(9.2g，50mmol，1.0当量)处理3小时，于是HCl盐形式的期望产物沉淀出。收集沉淀物，用EtOAc和丙酮洗涤，并干燥以得到白色固体形式的产物(15.2g，98％)。HPLC纯度97.4％.tR＝4.13min(条件I).mp＝286-288℃.1H NMR(DMSO-d6)δ 9.22(s，1H)，8.20(s，1H)，6.75-7.58(br.s，4H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，6.95(d，J＝1.3Hz，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(dd，J＝7.6 & 1.3Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.73(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ 170.9，159.4，156.4(2C)，147.9，137.7，129.3，122.8，116.2，112.2，93.9，55.4，41.8 步骤2 8-(3-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺 粗制的N-(5，6-二氨基-嘧啶-4-基)-2-(3-甲氧基-苯基)-盐酸乙酰胺(17.6g，57mmol)和MeONa(12.3g，227mmol，4.0当量)的n-BuOH(150mL)溶液被加热回流2小时，被冷却至室温，并且用HCl 2M中和。加入盐水，其得到两相混合物。浓缩有机层得到固体形式的标题化合物(10.7g，75％)。tR＝4.70min(条件II).mp＝252-254℃ 1H NMR(DMSO-d6)δ 8.06(s，1H)，7.43(br.s，1H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，7.05(s，2H)，6.93(s，1H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.1 & 2.3Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.73(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ 159.8，155.5，152.3，151.6，150.8，139.3，130.0，121.4，119.0.115.0，112.4，55.5，35.5。
步骤3 8-(3-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(0.50g，2.2mmol)、BuI(0.30mL，2.65mmol，1.2当量)、Cs2CO3(1.43g，4.4mmol，2.0当量)和(2.5mL)的混合物在室温下搅拌16小时。快速层析(MeOH:CH2Cl2 5:95)得到白色固体形式的标题化合物(370mg，54％)。HPLC纯度91.0％.tR＝6.92min(条件II).mp＝163-165℃.1HNMR(CDCl3:CD3OD 5:1)δ 8.13(s，1H)，7.16(t，J＝7.9Hz，1H)，6.73-6.67(m，3H)，4.13(s，2H)，3.95(t，J＝7.7Hz，2H)，3.68(s，3H)，1.48(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.20(sext.，J＝7.5Hz，2H)，0.78(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(CDCl3:CD3OD 5:1)δ 159.9，154.7，152.0，150.9，150.7，136.6，129.9，120.8，117.8，114.5，112.3，55.07，42.9，34.2，31.5，19.8，13.4.HRMS计算得到C17H22N5O(MH)+m/z 312.1819，发现312.1817。
实施例311 9-丁基-8-(2-氯-5-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(311) 9-丁基-8-(3-甲氧基-苄基)-9H-嘌呤-6-基胺(310)(100mg，0.32mmol)的THF(4mL)溶液在室温下用SO2Cl2(78μL，0.96mmol，3.0当量)处理2小时。分离纯化操作和制备型TLC(MeOH:CH2Cl2 10:90)得到标题化合物(60.2mg，54％)。mp＝138-139℃.HPLC纯度92.4％.tR＝7.77min(条件II).1H NMR(CDCl3)δ 8.31(s，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.8 & 3.0Hz，1H)，6.67(d，J＝3.0Hz，1H)，6.26(s，2H)，4.32(s，2H)，4.04(t，J＝7.7Hz，2H)，3.67(s，3H)，1.62(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.30(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(CDCl3)δ 157.1，153.6，150.9，149.8，148.4，133.1，128.8，123.4，117.3，114.7，112.5，54.0，41.5，30.4，30.2，18.6，12.2.HRMS计算得到C17H21N5ClO(MH)+m/z 346.1429，发现346.1426
化合物的生物学测试
实施例312 生物素化格尔德霉素对纯化的Hsp90的基于荧光的竞争性结合试验 该试验直接测量生物素化格尔德霉素(生物素-GM)与纯化的Hsp90的结合，由此测定化合物对结合Hsp90的竞争能力。
来自海拉细胞的纯化的天然Hsp90蛋白(α和β的混合物)(Stressgen BiotechnologiesCorp.，San Diego，CA，USA)通过在37℃下温育1小时而被涂敷到96-孔板上。除去未涂敷的Hsp90并且该孔在1×PBS(磷酸盐缓冲液)缓冲液中洗涤两次。然后将生物素-GM加入到孔里，反应进一步在37℃下温育1小时。孔用1×PBS洗涤两次，然后加入20ug/ml链霉抗生物素-藻红素，并且37℃下温育1小时。孔再次用1×PBS洗涤两次。然后在Gemini荧光分光光度计(Molecular Devices)中使用485nm激发光和580nm发射光测量荧光。

实施例313 筛选具有HSP90结合能力的本发明化合物 下表中的化合物如上所述制备，并且基于上述试验(实施例312)评价HSP90结合能力。

实施例314 HER2抑制试验 MCF-7细胞以大约30,000细胞数/加孔的密度被接种在24孔板中，并且让其在补充有10％FBS的DMEM中生长16小时。然后药物以100μM至0.1μM的浓度被加入。细胞被温育另外的24小时。药物处理的细胞和未处理的对照细胞被胰蛋白酶消化，并且在室温下用0.25μg/ml浓度的结合有藻红素的抗Her-2neu Ab(BectonDickinson，San Jose CA；分类号340552)或结合有藻红素的非特异性对照IgGl(Becton Dickinson，San Jose CA；分类号号340761)温育15分钟。样品用配置有氩离子激光器的FACS Calibur流式细胞仪(Becton Dickinson)进行分析，所述氩离子激光器发射15mW的488nm光以激发藻红素荧光色素。每个样品收集10,000结果。产生一荧光柱状图，并且用Cellquest软件测定每个样品的平均荧光强度(mfi)。背景被定义为从用对照IgG温育的细胞中产生的mfi，并且从用HER-2/neuAb染色的各个样品中被减去。Her-2的降解百分比被如下计算 ％Her-2降解＝(mfi HER-2样品)/(mfi HER-2未处理的细胞)×100
实施例315 筛选具有Her-2降解能力的本发明化合物 下表中的化合物如上所述制备，并且基于上述试验(实施例314)评价Her-2降解能力。
本试验的抑制浓度50(IC50)是降解50％的Her 2表达(蛋白)所必需的浓度。
化合物活性的优化
提高嘌呤基Hsp90抑制剂活性的策略之一是独立地优化8-苄基腺嘌呤苯环上的取代基和跨越苯环和嘌呤环之间的接头的特性。两种优化产生的优选结构元素然后可以结合起来，并且选择具有可接受制药特性的化合物。该计划使得我们充分利用已知的制备8-苄基腺嘌呤的方法，尽管在一些情况下改进被证明是必须的。

实施例316 HER-2降解试验 这些化合物的效力用HER-2降解试验来评价，所述HER-2试验已经在其它地方被描述(Le Brazidec et.al.J.Med.Chem.2004，47，3865-3873)。简单地说，化合物用MCF-7细胞——在HER-2受体的表面介质水平上表达的乳腺癌细胞系——温育16小时，所述HER-2受体是Hsp90客户。对Hsp90的抑制诱导HER-2降解，其用藻红素标记的抗体和流式细胞仪的组合进行监控。由于17-AAG一致地给出12.9±0.3nM的HER-2 IC50，该试验具有高度重现性，其中误差是指平均标准偏差(SEM)。

实施例317 对苯环上取代基的作用的检验 2，5-二甲氧基取代基形式比原型3，4，5-三甲氧基形式具有更大的效力。用Cl代替2-MeO基团稍微降低了活性，但是用Br或I代替它导致活性的增加。研究了接头的作用。用NH或O作为接头的化合物不具活性，并且被认为只有CH2接头可以被容忍。然而，引入S接头后，观察到硫原子优于原始的CH2接头。

化合物编号L X HER-2 IC50[μM] PU3 3a CH23，4，5-三MeO 40 1 8 CH22，5-二MeO 12 311 12b CH22-Cl，5-MeO20 2312c CH22-Br，5-MeO8.0 2012d CH22-I，5-MeO 5.0 4318 S 2，5-二MeO 3.5 所有的值表示至少三个独立的观测值的平均值。
平均标准误差(SEM)是平均值的6-11％。

实施例318 N(9)侧链的作用的检验 N(9)侧链接着进行优化，并且筛选出100多个2，5-二甲氧基苄基加合物的类似物。高异戊二烯基侧链作为已经公开的戊-4-炔基侧链的均等可选形式出现，两个类似物具有HER-2 IC50＝1.5μM。因此，已经分别对苯环取代基(2-碘-5-甲氧基)、接头(-S-)和侧链(高异戊二烯基或戊-4-炔基)进行优化后，我们检验了这些优选结构特征的组合。高异戊二烯基类似物和戊-4-炔基类似物具有相似的效力(HER-2 IC50≈0.3μM)。然而，腺嘌呤环上2-F取代基的加入——在8-苄基腺嘌呤系列中已知的有利操作，没有给8-硫烷基系列带来额外的活性。

条目 编号 X R HER-2 IC50[μM] 309 4 H 戊-4-炔基 0.28 46 23H 高异戊二烯基 0.37 68 28F 戊-4-炔基 0.36 所有的值表示至少三个独立的观测值的平均值。平均标准误差(SEM)是平均值的6-11％。

尽管这些化合物相比于先前报道的Hsp90抑制剂展现出效力提高，它们被证实水溶性差，尤其是具有2-碘取代基的化合物。这妨碍了它们的配制，并且使得它们不能充分地被口服利用。因此我们试图在该抑制剂的N(9)侧链中结合可离子化的氨基。氨基的引入不但提高了水溶性，而且增加了效力。当氨基N原子被2或3个亚甲基单元与嘌呤环分开并且进一步被大的烷基基团取代时，得到最大的效力。在3原子接头系列中活性最大的化合物被证实为叔丁胺(HER-2 IC50＝140±15nM)，而在2原子接头系列中新戊胺(HER-2 IC50＝90±10nM)显示出最佳的活性。

实施例319 胺衍生物抑制细胞生长能力的检验 采用先前描述的细胞增殖定量试验，测试了胺抑制细胞生长的能力。简单地说，MCF-7乳腺癌细胞用该测试化合物温育5天，并且然后用MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-硫烷基)-2H-四氮唑)处理。MTS试剂只被具有新陈代谢活性的细胞还原成甲

染料，并且活细胞的数量通过分光光度计(490nm)推导出。MTS IC50被定义为与未处理培养基相比产生低于50％的新的活细胞的Hsp90抑制剂浓度。在该试验中，对照17-AAG具有32±4nm的MTS IC50，并且与该试验相关的平均标准偏差(SEM)范围在该平均值的9-21％。8-(硫烷基)腺嘌呤被证实抑制细胞生长，其中MTS IC50值典型地在200-500nm范围内，其大约在金标准17-AAG的1对数单位内。

HER-2 MTS 化合物# 编号n R IC50[μM]a IC50[μM]b PU24FCl 3b 1.7 1.2 309 4 0.29 0.7 108 37 3Et2CH- 0.21 0.2 109 38 3EtMeCH-0.21 0.2 126 39 3i-Pr- 0.18 0.6 95 40 3t-Bu- 0.14 0.2 89 41 2i-Bu- 0.10 0.2 132 42 2t-BuCH2- 0.09 0.5 (a)对于HER-2降解试验，这些值表示至少三个独立的观测值的平均值，并且平均标准误差(SEM)是平均值的6-11％。(b)对于生长抑制试验，这些值表示至少三个独立的观测值的平均值，并且平均标准误差(SEM)是平均值的9-21％。

实施例320 选择性评价 相对于其它ATP结合蛋白来说，132对Hsp90的选择性用一系列人类激酶(Aurora-A、CHK2、IKKα、MAPK1、MAPK2、MEK1、PDK1、P1k3、PI-3K、c-Raf、c-Src)进行评价，其中没有一个在10μM被明显抑制。

实施例321 体内药物代谢动力学 可能除了效力外，胺化合物最重要的特征是它们显著增加的水溶性。一旦转变成其H3PO4盐，这些胺提供极好的水溶性(>10mg/mL)，并且容易以标准水溶液被服用。对于动物研究来说，它们被配制在卵磷脂/水分散液中。这些化合物的药物代谢动力学在Balb/C小鼠中测定。当这些化合物以100mg/kg口服时，达到4.8与9.7μg/mL(10-19μM)之间的血浆峰浓度(Cmax)。血浆浓度峰值在Tmax＝30min，表明快速吸收，并且1-4小时后下降到检测限值(0.5μg/mL，1μM)之下，以当被结合4小时时得到240至680min·μg/mL(相当于8-22μM·hr)的AUC值。溶解度对口服生物利用率的作用是显著的，并且％F从戊炔衍生物的<10％增加至胺95、89、108、109、126、132和132的14-97％。当以10mg/kg静脉内服用时，这些胺以33-131mL/min/kg的速率被清除掉，其相对于总的肝脏血流(对于小鼠，90mL/min/kg)来说非常高。然而我们没有确定该清除是由于新陈代谢、分配还是蛋白结合不足的缘故。通过用结构相关的腺嘌呤进行类推，抑制剂95、89、108、109、126、132在该肿瘤中累积至超过血浆中的浓度也是可能的。尽管它们10mg/kg的高清除，100mg/kg的化合物126、95和132的口服生物利用率等于或大于50％，表明以100mg/kg清除是饱和的。
所选胺的药物代谢动力学参数。
IV参数 PO参数 化合物# 化合物 Cl T1/2 Vss CmaxTmax AUCT1/2 ％F [mL/min/kg] [h] [L/kg] [μg/mL] [h] [min·μg/mL] [h] [％] 108 37 69 0.5 2.4 5.8 0.5 5900.642 109 38 33 1.3 3.4 4.8 0.5 3800.728 126 39 62 4.2 22 4.7 0.5 4501.555 9540 1311.6 24 6.7 0.5 6800.997 8941 47 0.3 0.4 6.7 0.5 2900.314 132 4264 0.4 1.6 9.5 0.5 7600.550 这些化合物作为H3PO4盐被配制成卵磷脂/水分散液，并且以10mg/kg静脉内(IV)给药或以100mg/kg口服(PO)给药。在4小时内在六个时间点上测量血浆浓度，并且药物代谢动力学参数采用非区室化方法(non-compartmentalmethod)(WinNonlin Professional，Version 4.1)进行测定。终末半衰期采用3-4个数据点进行计算。

首先我们知道Hsp90抑制剂的药理学相关浓度已经通过口服途径达到，并且这些结果表明这些抑制剂可具有口服活性。举例来说，Cmax＝5.8μg/mL(108)相当于12μM的浓度，其比诱导MCF-7细胞中HER-2降解所需的浓度(HER-2 IC50＝0.21μM)或抑制MCF-7细胞增生所需的浓度(MTS IC50＝0.2μM)高大约50倍。胺95、89、108、109、126、132的血浆浓度保持在检测限值1μM以上，1-4小时。

实施例322 Hsp90客户降解的体内诱导 这些胺提供了效力、配制容易性和生物利用率的良好组合，但是在小鼠中呈现出相对高的清除值。接下来我们证实任意选择的胺89诱导体内Hsp90客户降解的能力。裸鼠被植入A549肺癌细胞——依赖于Hsp90客户Raf-1和Akt进行细胞增殖的细胞系，并且以单次口服剂量89·H3PO4(200mg/kg)给药。小鼠在6、14或48小时被杀死，收获肿瘤，并且Hsp90客户蛋白通过蛋白质印迹观测。Hsp90客户HER-2和pHER-2的水平在6小时时显著下降，然后在24-48小时后逐渐达到其正常值(图1a)。Hsp90客户pAKT和pRaf以及下游激酶pERK的水平下降得不那么显著，并且在24小时最低。蛋白伴侣Hsp70的增量调节——Hsp90抑制的响应特征，是显著的并且持续24-48小时。正如所期待，激酶PI-3K——其不是Hsp90客户——没有受到影响。这些药效动力学数据强调了靶定Hsp90增加的好处，因为使肿瘤细胞暴露于Hsp90细胞几小时足以诱导客户蛋白的降解。一旦降解，那些客户蛋白需要6-48小时积累回到其正常水平，并且即使Hsp90抑制剂如89一样被快速清除，其药理学作用能长时间持续。该行为与大部分ATP-竞争性激酶抑制剂的行为显著不同，ATP-竞争性激酶抑制剂一旦被清除允许它们的靶标立刻恢复功能。

实施例323 异种移植模型 胺126的药效动力学作用在N78异种移植模型中被检测(图1b)，其中N78是表达高水平HER-2的胃癌细胞系。小鼠以两种不同方案(2×100或2×200mg/kg/天)口服给药126·H3PO4三天，并且在最后一次剂量后24小时被杀死。以2×200mg/kg/天口服给药26·H3PO4诱导Hsp90客户Akt、pAkt、Raf-1、pRaf、cdk6和pRb降解至这样的水平，该水平可与以90mg/kg/天每天一次腹膜内注射17-AAG所得的水平相比拟。HER-2和pHER-2的水平只是部分减少，可能反映了这样的事实——HER-2和pHER-2比其它Hsp90客户降解和再表达快(<24h)。2×100mg/kg/天的126·H3PO4剂量仍有效地降解Akt、pAkt、Raf-1、pMEK、cdk6和pRb，但是很少促进或不促进HER-2、pHER-2和pRaf的降解。

实施例324 肿瘤生长的一抑制 接下来，胺的子集(109、126和132)抑制肿瘤生长的能力采用N87胃癌细胞系在鼠科动物异种移植模型中被检测，所述N87胃癌细胞系比A549细胞系在小鼠中生长繁殖更好。在同样的试验中，化合物109·H3PO4和]126·H3PO4以200mg/kg/天(每天一次，5天/周)口服给药(图2a)。两种化合物都观察到肿瘤生长抑制，但是相比126·H3PO4(p＝0.03)，109·H3PO4(p＝0.07)具有更低的统计学显著性。在这些剂量下，既没观察到死亡率降低也没观察到体重降低。同样，在HER-2降解试验中最具活性的化合物132·H3PO4在以200mg/kg/天但具有不同方案(2×100mg/kg/天，5天/周)的单独试验中被测试，并且也表现出统计学显著的(p＝0.02)肿瘤生长抑制，并且没有明显的毒性。蛋白伴侣Hsp90由于其中心调节作用是治疗癌症的目标靶标。Hsp90的抑制诱导了几个客户蛋白的降解，并且关闭了多个致癌路径，其反过来影响了在肿瘤发生中涉及的多个关键步骤(增殖、血管生成、获得性永生、逃逸凋亡和转移)。各种致癌作用的同时调节应当降低肿瘤获得对Hsp90抑制剂抗性的可能性。此外，癌细胞中活化形式的Hsp90的存在提供了开发对恶性细胞具有选择性的抑制剂的可能。作为嘌呤基的Hsp90抑制剂的本发明化合物已经被最优化，达到如在HER-2降解试验中90nM的效力以及在体外生长抑制试验中的200nM。在侧链中引入氨基显著提高了它们的水溶性(对其H3PO4盐来说，>10mg/kg)，这大大地方便了其配制用于口服给药。在小鼠中，本发明化合物的口服生物利用率范围在14-97％。这些胺达到高的血浆浓度(Cmax＝10-19μM；100mg/kg的口服剂量)但是被迅速清除(Cl＝33-131mL/min/kg；10mg/kg的静脉内剂量)。当向生长有A549肿瘤异种移植物的小鼠口服给药(200mg/kg)时，本发明的化合物诱导了对Hsp90抑制剂所期待的药效动力学响应客户蛋白HER-2、pHER-2、pAKT和pRaf的降解，和Hsp70的增量调节。同样，在鼠科动物N87异种移植模型中，本发明化合物的口服给药(2×200mg/kg/day)诱导Hsp90客户的降解但是没有引起PI-3K的降解。此外，在N87模型中，本发明的化合物以200mg/kg/天口服给药抑制了肿瘤生长。这些是首次报道的当口服给药时抑制肿瘤生长的Hsp90抑制剂，但是高剂量目前是必须的。进一步的工作必须提高这些化合物的效力和清除性，并且检测可选的异种移植模型。

实施例325 苯并硫代嘌呤(benzolothiopurine)类似物的最优化 下面概括了取代的苯并硫代嘌呤类似物的结构活性关系数据。7’-取代基对于抑制活性来说是必须的。当7’-Cl(5)被移至芳基环上的可选位点(6’-Cl(179)或5’-Cl(2)或4’-Cl(3))时，活性从200nM降至20nM那么多。此外，用各种部分取代7’-位置处的Cl-取代基显著影响了Her-2的降解效力。举例来说，7’-卤素，7’-OCH3和7’-CH3取代的苯并硫代嘌呤类似物的HER-2降解活性范围在180至330nM，其中7’-氯呈现出最好的活性。用更长的烷基醚如7’-OCH2CH3取代7’-OCH3基降低了活性500倍。同样，用7’-H取代7’-Cl降低了活性25倍。相对于单取代类似物，双取代作用(6’，7’-二氯)导致140倍的活性丧失。全部这些结果表明，Hsp90的ATP-结合位点对7’-位置处的微妙变化非常敏感。
苯并噻唑部分的结构活性关系

实施例326 9-N-烷基取代基的最优化 N-烷基取代基的分析显示，9-位置处接头的化学性质以及其长度影响生物活性。9-位置处带有2-或4-碳接头的化合物表现出相似的活性，甚至当被包括醇、酯和一些胺在内的各种功能基团取代时。增加烷基接头的长度超过4个碳原子降低活性。令人惊奇的是，在这些胺取代基中，相比其它胺取代基，将叔丁基甲胺加到2-碳接头导致HER-2降解活性(35nM)显著提高。此外，将二乙基磷酸酯基团添加到2-碳醇上也显示出HER-2降解活性相似的提高(30nM)。两种碳接头似乎提供最佳的支架。
9-N-烷基位置的结构活性关系

实施例327 用吡啶并噻唑环取代苯并噻唑 尽管苯并噻唑化合物作为一类在HER-2降解试验中呈现出可接收的效力，它们在水介质中溶解性差并且因此表现出具有低的口服生物利用率。在增加这类化合物的整体口服生物利用率的尝试中，我们通过用吡啶并噻唑取代苯并噻唑来引入另外的可离子化部分。这个系列大部分活性成员的HER-2降解活性被测定。根据苯并硫代系列所显示的SAR数据，最佳的类似物包含用二乙基磷酸酯部分取代的2-碳接头。
吡啶并噻唑部分的结构活性关系

实施例328 溶解性分析 将来自吡啶并噻唑系列的乙基-二乙基磷酸酯类似物206与其苯并噻唑类似物204在包括模拟胃流体、模拟肠流体和血浆中的溶解性在内的一组溶解性参数中进行比较，吡啶并噻唑衍生物在所有的三种溶液中溶解性明显地更大。
*-由于降解的缘故而不能确定
实施例329 主要化合物的体内药效动力学测量值 化合物242和264在模拟胃、肠和血浆溶液中显示出生物学上相关的浓度，并且因此，242、264和206被选择进一步在体内检测。以100mg/Kg口服给药后在小鼠中获得的药效动力学测量值显示在下面。
BLD-检测水平之下 给药后，化合物264被快速吸收，30分钟达到C-max 4513ng/ml(参见图3)，其半衰期估计在90分钟。化合物242的浓度比264低很多。令人惊奇的是，尽管相比苯并噻唑类似物溶解度增加，206的浓度没有增加并且保持在检测水平之下，可能是由于渗透特性差的缘故。

实施例330 人类胃癌的N87异种移植模型中的体内效力 从上述研究中结构活性数据和药学特性的总和中看出，化合物264是显著的，这是由于其在HER-2降解试验中是有效的，可口服利用并且在小鼠中具有合理的半衰期。因此它被选择在人类胃癌的N87异种移植模型中进行进一步的体内功效评价。简单地说，N87肿瘤片断被皮下移植到无胸腺裸鼠的肋腹中。当该肿瘤达到平均大小100mm3时，小鼠被随机排列成10组。化合物264以200mg/kg5天/周口服给药，并且在本研究的39天，相比于对照组，观察到264有56％的肿瘤生长抑制(参见图4)。当用t测试进行分析时，所观察的肿瘤生长抑制具有统计学显著性(p<0.05)。

如许多最近的报道所证实，Hsp90抑制剂已经迅速变成治疗癌症的目标靶标。Hsp90的ATP-结合位点被改进以进行化合物最优化和药物开发。本发明的化合物表明ATP-结合位点的磷酸盐结合袋足够大可以容纳双环环体系。然而，环取代要求非常特殊，其中7’-卤素比所有其它取代形式都好。双环环部分提供有效抑制肿瘤细胞生长所必须的效力的增加，同时还提供口服给药途径的体内活性所需的药学特性的提高。因为Hsp90不但在调节与肿瘤途径相关的蛋白中而且在神经病和炎症方面起着关键作用，本文所述的这类Hsp90抑制剂将可能具有其它效用。
***
前面的实施例不是限定性的并且只是举例说明本发明的各个方面和实施方式。本文所引用的所有文献表明了本发明所属领域技术人员的水平，并且以其全部被引入本文作为参考。然而没有一篇被承认为现有技术。

本领域普通技术人员将容易理解本发明很好地适于实现这些目的并且获得所述的结果和优点以及其中固有的那些。所述的方法和组合物阐明了优选的实施方式，是例证性的，并且没有意欲作为对本发明范围的限定。本领域普通技术人员将会想到某些修饰和其它应用，并且被包括在本发明的精神中，如权利要求书的范围所限定的。

本文所例证性地描述的本发明可适于在本文所没有具体公开的任何要素(一个或多个)、限定(一个或多个)不存在的情况下进行实施。已经使用的术语和表达被用作描述性的术语而非限定性的，并且在使用这些术语和表达时没有意欲排除所显示并描述的特征的任何等价形式或其部分。应当认识到，各种修饰都可能在所要求保护的本发明范围内。因此，应当理解，尽管本发明已经通过优选的实施方式被具体公开，本文所公开概念的可选特征、修饰和变化都可能被本领域技术人员所采用，并且这些修饰和变化都被认为在说明书和所附权利要求书所限定的本发明范围内。

此外，在本发明的特征或方面按照马库什组或其它可选的分组进行描述的情况下，本领域普通技术人员将认识到，本发明也因此按照该马库什组或其它组的任意单个成分或成员亚组被描述，并且合适地或者通过附带条件排除了单个成员。

其它实施方式在下述权利要求中。
权利要求
1.式I化合物
式I
或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中
Rs独立选自H和F；
每一Ra、Rb、Rc和Rd独立选自H、卤素、低碳烷基、OR3、SR3、C(O)N(R4)2、NR4R4、C(O)R2和-C(O)OR4；
Rx独立选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
Ry独立选自O、NR1和键；
Rz独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-P(O)(OR4)2和C(O)R2；
R1独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)和SO2R2；
R2独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；
R3独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)NR42、C(O)R2和-C(O)OR2；和
R4独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd中的至少两个独立选自卤素和OR3。
3.根据权利要求1的化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd中的至少两个独立选自卤素和甲氧基。
4.根据权利要求1的化合物，其中Ra、Rb、Rc、和Rd中的至少三个独立选自卤素和OR3。
5.根据权利要求1的化合物，其中Ra、Rb、Rc、和Rd中的至少三个独立选自卤素和甲氧基。
6.根据权利要求1的化合物，其中
Ra是卤素，并且
Rd是OR3。
7.根据权利要求1-5的任一项的化合物，其中
Rx是任选取代的C2-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基或任选取代的C2-C3炔基，
Ry是NR1；并且
Rz是C1-C6烷基。
8.根据权利要求1-5的任一项的化合物，其中
Rx是任选取代的C2-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基或任选取代的C2-C3炔基；
Ry是键；并且
Rz是H。
9.根据权利要求1-5的任一项的化合物，其中
Rx是任选取代的C2-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基或任选取代的C2-C3炔基；
Ry是NR1；并且
Rz是C(O)R2。
10.根据权利要求1-5的任一项的化合物，其中
Rx是任选取代的C2-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基或任选取代的C2-C3炔基；
Ry是NH；并且
Rz是H。
11.根据权利要求1-5的任一项的化合物，其中
Rx是任选取代的C2-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基或任选取代的C2-C3炔基；
Ry是NH；并且
Rz是C1-C6烷基。
12.根据权利要求1-5的任一项的化合物，其中
Rx是任选取代的C2-C3烷基；
Ry是NH；并且
Rz是C1-C6烷基。
13.式II化合物
式II
或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中
Rs独立选自H和F；
每一Ra、Rb、Rc和Rd独立选自H、卤素、低碳烷基、OR3、SR3、C(O)N(R4)2、NR4R4、C(O)R2、和-C(O)OR4；
Rx独立选自任选取代的C2-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
Ry独立选自O、NR1或键；
Rz独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-P(O)(OR4)2和C(O)R2；
R1独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)2和SO2R2；
R2独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；
R3独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)NR42、C(O)R2、和-C(O)OR2；和
R4独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基。
14.根据权利要求13的化合物，其中
Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个是卤素；
Rx是任选取代的C2-C3烷基；
Ry是键；和
Rz是H。
15.根据权利要求13的化合物，其中
Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个是卤素；
Rx是任选取代的C2-C3烷基；
Ry是NR1；和
Rz是H。
16.根据权利要求13的化合物，其中
Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个是卤素；
Rx是任选取代的C2-C3烷基；
Ry是NR1；和
Rz是C1-C6烷基。
17.根据权利要求13的化合物，其中
Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个是卤素；
Rx是任选取代的C2-C3烷基；
Ry是键；和
Rz是-P(O)(OR4)2。
18.根据权利要求13的化合物，其中
Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个是甲氧基；
Rx是任选取代的C2-C3烷基；
Ry是键；和
Rz是H。
19.式III化合物
式III
或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中
Rs独立选自H和F；
每一Ra、Rb、Rc和Rd独立选自H、卤素、低碳烷基、OR3、SR3、C(O)N(R4)2、NR4R4、C(O)R2和-C(O)OR4；
Rx独立选自任选取代的C2-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基和任选取代的C2-C4炔基；
Ry独立选自O、NR1和键；和
Rz独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-P(O)(OR4)2和C(O)R2；
R1独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)2和SO2R2；
R2独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；
R3独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)NR42、C(O)R2和-C(O)OR2；和
R4独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基。
20.根据权利要求19的化合物，其中
Ra、Rc和Rd中的至少一个是卤素；
Rx是任选取代的C2-C3烷基；
Ry是键；和
Rz是H。
21.根据权利要求19的化合物，其中
Ra、Rc和Rd中的至少一个是卤素；
Rx是任选取代的C2-C3烷基；
Ry是NR1；和
Rz是H。
22.根据权利要求19的化合物，其中
Ra、Rc和Rd中的至少一个是卤素；
Rx是任选取代的C2-C3烷基；
Ry是键；和
Rz是C1-C6烷基。
23.根据权利要求19的化合物，其中
Ra、Rc和Rd中的至少一个是卤素；
Rx是任选取代的C2-C3烷基；
Ry是键；和
Rz是-P(O)(OR4)2。
24.式IV化合物
式IV
或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中
X独立选自H、卤素、CN、N3、N(R1)2、NR1S(O)2R2、OR3、SR3、低碳烷基、C(O)N(R4)2、全卤烷基、C(O)R2和-C(O)OR4；
Y独立选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的脂环、任选取代的芳烷基、任选取代的芳氧基烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基烷基(-(CH2)n-NHR2)、任选取代的烷基氨基二烷基(-(CH2)n-NR2R2)、任选取代的烷基羰基氨基烷基、-(CH2)n-C(O)-NR4R4)、任选取代的烷基羰氧基烷基(-(CH2)n-C(O)-O-R4)、羟基烷基(-(CH2)n-OH)、卤代烷基(-(CH2)n-卤素)、全卤烷基、氨烷基(-(CH2)n-NH2)、C(O)R2、S(O)2R2、C(O)NR42和C(O)OR2；
Z独立选自H和卤素；
R1独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)2和SO2R2；
R2独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；
R3独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)NR42、C(O)R2和-C(O)OR2；
R4独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基；和
N是1至3。
25.式V化合物
式V
或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中
X独立选自H、卤素、CN、N3、N(R1)2、NR1S(O)2R2、OR3、SR3、低碳烷基、C(O)N(R4)2、全卤烷基、C(O)R2和-C(O)OR4；
Y独立选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的脂环、任选取代的芳烷基、任选取代的芳氧基烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基烷基(-(CH2)n-NHR2)、任选取代的烷基氨基二烷基(-(CH2)n-NR2R2)、任选取代的烷基羰基氨基烷基、-(CH2)n-C(O)-NR4R4)、任选取代的烷基羰氧基烷基(-(CH2)n-C(O)-O-R4)、羟基烷基(-(CH2)n-OH)、卤代烷基(-(CH2)n-卤素)、全卤烷基、氨烷基(-(CH2)n-NH2)、C(O)R2、S(O)2R2、C(O)NR42和C(O)OR2；
Z独立选自H和卤素；
R1独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)2和SO2R2；
R2独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；
R3独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)NR42、C(O)R2和-C(O)OR2；
R4独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基；和
N是1至3。
26.式VI化合物
式VI
或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中
X独立选自H、卤素、CN、N3、N(R1)2、NR1S(O)2R2、OR3、SR3、低碳烷基、C(O)N(R4)2、全卤烷基、C(O)R2和-C(O)OR4；
Y独立选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的脂环、任选取代的芳烷基、任选取代的芳氧基烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基氨基烷基(-(CH2)n-NHR2)、任选取代的烷基氨基二烷基(-(CH2)n-NR2R2)、任选取代的烷基羰基氨基烷基、-(CH2)n-C(O)-NR4R4)、任选取代的烷基羰氧基烷基(-(CH2)n-C(O)-O-R4)、羟基烷基(-(CH2)n-OH)、卤代烷基(-(CH2)n-卤素)、全卤烷基、氨烷基(-(CH2)n-NH2)、C(O)R2、S(O)2R2、C(O)NR42和C(O)OR2；
Z独立选自H和卤素；
R1独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)R2、-C(O)OR2、C(O)NR42、C(S)OR2、C(S)NR42、P(O)(OR4)2和SO2R2；
R2独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；
R3独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、C(O)NR42、C(O)R2和-C(O)OR2；
R4独立选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基；和
N是1至3。
27.药物组合物，其包括权利要求1、13、19、24、25或26的任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以及一种或多种药物载体或赋形剂。
28.根据权利要求1、13、19、24、25或26的任一项所述的化合物的前体药物。
29.前体药物，其在体内转变为根据权利要求1、13、19、24、25或26的任一项所述的化合物。
30.权利要求29所述的前体药物，其中所述前体药物通过在血液中或在消化道中水解而被转变。
31.抑制HSP90的方法，包括
使具有HSP90的细胞与根据权利要求1、13、19、24、25或26的任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐或药物组合物接触。
32.根据权利要求1、13、19、24、25或26的任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐在治疗炎症、感染性疾病、自身免疫病、神经疾病、癌症和缺血症中的一种或多种中的应用。
33.权利要求31的方法，其中所述接触通过口服施用给对象而实现。
34.权利要求31的方法，其中所述接触通过局部施用给对象而实现。
35.权利要求31的方法，其中所述细胞是哺乳动物细胞。
36.权利要求35的方法，其中所述哺乳动物细胞是人的。
37.权利要求31的方法，其中所述接触在体外发生。
38.权利要求31的方法，其中所述接触在体内发生。
39.权利要求31的方法，其中所述接触是离体方法的一部分。
40.权利要求31的方法，其中所述接触通过静脉施用给对象而实现。
41.权利要求31的方法，其中所述接触通过肠道外施用给对象而实现。
42.权利要求31的方法，其中所述接触在原位进行。
43.权利要求31的方法，其中所述接触是针对癌细胞的治疗的一部分。
44.权利要求43的方法，其中所述癌细胞选自乳腺癌细胞和黑素瘤细胞。
45.药物组合物，其包括权利要求1、13、19、24、25或26的任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以及至少一种其它化合物。
46.权利要求45的药物组合物，其中所述至少一种其它化合物中的至少一种是HSP90的抑制剂。
47.权利要求45的药物组合物，其中所述至少一种其它化合物中的至少一种是人HSP90的抑制剂。
48.权利要求1、13、19、24、25或26的任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐在化疗方案中的应用。
49.权利要求48的应用，其中所述方案是应用一种或多种其它药剂的联合疗法的一部分，所述药剂选自放射性同位素、抗体、重组产品、小分子、抗肿瘤药、赫赛汀、紫杉醇、紫杉烷和紫杉烷衍生物、gleevec、烷化剂、抗代谢药、表叶毒素、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物学反应修饰剂/生长抑制剂；激素/抗激素治疗剂和造血生长因子、蒽环类抗生素、长春药属、丝裂霉素、博来霉素、细胞毒性核苷、tepothilones、discodermolide、喋啶药、二炔基、鬼臼毒素、去甲柔红霉素、柔红霉素、氨喋呤、甲氨喋呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素、鬼臼毒素衍生物、依托泊甙、磷酸依托泊甙或鬼臼噻吩甙、美法兰、长春碱、长春新碱、白诺西丁、长春地辛、环氧长春碱、紫杉醇、磷雌氮芥、卡铂、环磷酰胺、博来霉素、吉西他滨、异磷酰胺、美法兰、六甲基蜜胺、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、曲美沙特、三嗪咪唑、L-天冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替康、ara-C、比卡鲁胺、氟他米特、亮丙瑞林、吡啶苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。
50.化合物，选自
9-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-氯-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-氯-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(4-氯-丁基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-二甲基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-哌啶-1-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-环丙基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-吗啉基-4-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-甲基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-乙基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-哌啶-1-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-丙基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-二甲基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-异丙基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-丁基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-仲丁基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-(1-乙基-丙基氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-环丙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(3-甲基-丁基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基氨基}-乙腈；2-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基氨基}-乙醇；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-环戊基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-环已基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-环庚基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-环辛基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[2-(2-甲基-烯丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-叔丁基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-环丙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-烯丙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-吗啉基-4-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-丙基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-庚基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-环戊基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-环辛基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-异丁基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-[3-(1，2，2-三甲基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺；4-{3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯；9-(2-苄氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[3-(1，1-二甲基-丙基氨基)-丙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-环丁基氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；9-(2-氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酰胺；1-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙烷-2-酮；N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-甲磺酰胺；N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-N-异丁基-乙酰胺；N-{2-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-N-异丁基-甲磺酰胺；8-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(3-溴-2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2，5-二甲氧基-联苯基-3-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；9-(4-甲基-戊-3-烯基)-8-(噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(萘-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(萘-1-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(喹啉-8-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(2，5-二甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(苯并[b]噻吩-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；8-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；9-戊-4-炔基-8-(喹啉-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(萘-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(萘-1-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(喹啉-8-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(3-氯-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(3-溴-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(3-碘-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(1-丙基-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(3-碘-1-丙基-1H-吲哚-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(1，4-二甲氧基-萘-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；3-[6-氨基-8-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；3-[6-氨基-8-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；9-丁基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-乙基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丙基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-戊基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-溴-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-乙氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(6-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(5-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(4-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(4-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙烯基氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(噻唑[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；4-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丁酯；8-(4-溴-6，7-二氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(6，7-二氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(6，7-二氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(6，7-二氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；3-[6-氨基-8-(6，7-二氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；9-叔-3-烯基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁基-8-(7-甲氧基甲氧基甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；3-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；3-[6-氨基-8-(7-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；8-(4-氨基-7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-乙氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基胺；2-氯-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-溴-噻唑[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；8-(7-溴-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-9-丁基-9H-嘌呤-6-基胺；3-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-9-(4-甲基-戊-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；8-(7-溴-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺；3-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；9-丁基-8-(7-氯-苯并噁唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噁唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；3-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噁唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；9-丁基-8-(7-氟-苯并噁唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；2-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯；4-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丁酯；3-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；3-[6-氨基-8-(7-溴-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；4-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丁醇；4-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丁醇；3-[6-氨基-8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；3-[6-氨基-8-(6，7-二氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；3-[6-氨基-8-(7-溴-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；3-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；2-[6-氨基-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；3-[6-氨基-8-(7-甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-1-丙醇；2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；2-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙醇；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(1-乙基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-叔丁基氨基-丙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-异丁基氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-仲丁基氨基-丙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-乙基]-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-异丙基氨基-乙基]-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-叔丁基氨基-乙基]-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-异丁基氨基-乙基)-8-(7-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(2，2-二甲基-丙基氨基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-丙-2-炔基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-环戊基氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(3-甲基-丁基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(1，1-二甲基-丙基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-烯丙基氨基-乙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-异丙基氨基-丙基)9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-吡咯-1-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(3，3-二甲基-丁基氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-吗啉基-4-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-吗啉基-4-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-溴-乙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙烯基氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氟-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-氯-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-溴-丙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-戊-4-烯基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-己-5-烯基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2，(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；9-丁-2-炔基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3，4，4-三氟-丁-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；6-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-已腈；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(3-甲基-丁-3-烯基)-9H-嘌呤-6-基胺；4-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁腈；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-己-5-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[3-(四氢-呋喃-2-基)-丙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(四氢-呋喃-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；5-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-戊腈；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-丙-2-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-哌啶-1-基-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲基硫烷基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙基硫烷基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；3-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-磷酸丙酯二乙酯；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基二-(2-氯-乙基)磷酸酯；{3-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙烯基}-膦酸二乙酯；2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-磷酸乙酯二乙酯；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基胺；4-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-2-酮；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙基亚磺酰基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；4-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丁-2-硫酮；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-乙磺酰基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-甲磺酰基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；(6-氨基-9-丁基-9H-嘌呤-8-基硫烷基)-苯并噻唑-7-基]-甲醇；9-(2-二甲基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-二乙基氨基-乙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-乙烯基氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-异丙氧基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；{3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-吡咯-1-基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；(2，4-二碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺；{3-[6-氨基-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯；8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺和8-(2-碘-5-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-9-戊-4-炔基-9H-嘌呤-6-基胺。
51.化合物，选自
8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(2-异丁氨基-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-叔丁氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[3-(1-乙基-丙氨基)-丙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(3-仲丁氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺(外消旋体)；(R)-9-(3-仲丁氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；(S)-9-(3-仲丁氨基-丙基)-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9-(3-异丙氨基-丙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-乙基]-8-(2-碘-5-甲氧基-苯基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺；{2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-磷酸二乙酯；{2-[6-氨基-8-(7-氯-噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-磷酸二乙酯；{2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-膦酸二乙酯；{2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-氨基磷酸二乙酯；{2-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-膦酸二乙酯；{3-[6-氨基-8-(7-溴-噻唑[4，5-c]吡啶-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙基}-膦酸二乙酯；4{3-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-基]-丙基}-膦酸二乙酯；{3-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-丙烯基}-膦酸二乙酯；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(2，2-二甲基-丙氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-9H-嘌呤-6-基胺；8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9-(2-环丙氨基)-乙基)-9H-嘌呤-6-基胺；9-(2-叔丁氨基-乙基)-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-9H-嘌呤-6-基胺和2-[6-氨基-8-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-嘌呤-9-基]-乙酸丙酯。
52.药物组合物，其包括权利要求51所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐和一种或多种药物载体或赋形剂。
53.抑制HSP90的方法，包括
使具有HSP90的细胞与权利要求51所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐或药物组合物接触。
全文摘要
描述了新的嘌呤化合物和其互变异构体和药学上可接受的盐，也描述了包含它们的药物组合物，包含它们的复合物，如HSP90复合物，以及应用它们的方法。应用本发明的新嘌呤化合物和其互变异构体和药学上可接受的盐的方法包括它们在抑制热休克蛋白90(HSP90)从而治疗或预防HSP90依赖性疾病例如增生性疾病如乳腺癌中的应用。
文档编号A61K31/675GK101505762SQ200680052735
公开日2009年8月12日 申请日期2006年12月18日 优先权日2005年12月22日
发明者S·R·卡西布哈特拉, L·张, M·F·贝姆, 范俊华, K·D·霍格, M·比亚蒙特, 史建栋 申请人:康福玛医药公司