杂环gaba-b调节剂的制作方法

专利名称：杂环gaba-b调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有正向变构GABAB受体(GBR)调节剂作用的新 型化合物、所述化合物的制备方法以及它们抑制一过性食道下端 括约肌松弛、治疗胃食管返流病、以及治疗功能性胃肠道紊乱及 肠易激综合征(IBS)的用途。
背景技术：
食道下端括约肌(LES)易于间歇性松驰。因此胃部的流体 可进入食道，因为此时的机械屏障暂时消失，这一现象在下文中 称为"返流"。
胃食管返流病(GERD)是最普遍的上消化道疾病。现有的 药物疗法针对减少胃酸分泌，或中和食道内的酸。返流的主要机 制被认为是取决于低张食道下端括约肌。然而，最近的研究f例
""表明绝大多数的返流发作发生在暂时的食管下端括约肌松驰 (TLESR)期间，例如非吞咽引起的松驰。研究也显示患有 GERD的病人胃酸分泌正常。
因此，我们需要可以降低TLESR发病率并从而防止返流的疗法。
WO 98/11885 Al中公开的GABAb-受体拮抗刑已显示可抑制 TLESR。
GABAb-受体拮抗刑
GABA(4-氨基丁酸)是中枢和外周神经系统的内源性神经递 质。GABA的受体传统上被分为GABAA和GABAB受体亚型。 GABA受体属于G-蛋白偶联受体超家族(GPCRs)。
净皮最为广泛研究的于CH 449046中^>开的GABAB受体拮抗 剂巴氯芬(4-氨基-3-(对-氯苯基)丁酸)可用作解痉药。EP 356128 A2描述了 GABAb受体拮抗剤(3-氨基丙基)曱基膦酸在 治疗中，尤其是治疗中枢神经系统疾病中的用途。
:fep 463969 Al和FR 2722192 Al公开了 丁基链的3-碳上具有 不同杂环取代基的4-氨基丁酸衍生物。EP 181833 Al公开了对 GABAb受体位点具有高度亲和性的经取代的3-氨基丙基次磷 酸。EP 399949 Al公开了 (3-氨基丙基)甲基次磷酸的衍生物， 其被描述为强效GABAb受侔激动剂。WO 01M1743 Al和WO 01/42252还分别公开了其他(3-氨基丙基)曱基次磷酸和(3-氨 基丙基)次磷酸。 一些次磷酸类似物对GABAB受体亲合力构效 关系的研究见J (799》，3& 3297-33"。次磷酸类似物
和它们的GABAB受体活性的描述见所owg. & C/ ew. Z^仗
(7卯》，& 30外-30似。对于GABAB配体更综合性的综述见CWk
GABAB受体的正向变构调节
2,6-二-叔-丁基-4- (3-羟基-2,2-二曱基丙基)酚(CGP7930)和 3- ( 3，5-二-叔-丁基-4-羟苯基)4，2-二曱基丙醛(公开于US 5,304,685 )被描述为对天然和重组GABAB受体活性具有正向变 构调节作用(5b"'砂々r iVewmsc/e"ce, j(/1 ^4朋" / Me幼'"g, iVew Ofe(ms (# W ^半i会议，新奥尔良市)，Za， iVov.各5>， 2^0:
爿criv/(K^"义,祐々重i ^#法'/4^^￡/^赏游源^),
N，N-二环戊基-2-甲基硫烷l-5-硝基-嘧啶-4,6-二胺被描述为对 GABAB受体具有正向变构调节作用(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307 (2003)， 322-330)。'
关于变构调节的近期综述可见(9p/". 7T^k尸a&""
f2呵仏7卿-7亂 发明概述
本发明涉及通式(I)的化合物
(I)
其中
W表示NR4115、 d-C6烷基、C广Cn)烷氧基或C广do硫代烷氧 基；任选被一个或多个d-do烷氧基、C3-do环烷基、d-Cn)硫代 烷氧基、卣素、羟基、巯基、羧酸、CONR6117、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代；或
W表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个Crdo烷基、 C2-Ci。歸基、C2,C0快>^、 C3-C10环坑基、C广Cio坑氧基、C广Cio 硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代， 其中定义R1中用到的任何芳基或杂芳基基团可进一步被一个或多 个卤素、C广C,o烷基、Q-C,o烷氧基或C广Qo硫代烷氧基取代，其 中所述CrC1()烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基基团取 代；
议2表示Crdo烷氧基，4壬选被一个或多个d-Cu^危代烷氧 基、C3-do环烷基、酮、卣素、羟基、巯基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代； 或
R2表示d-do烷基；C2-C1()烯基；C2-C1()炔基；或C3-C10环 烷基，各自任选被一个或多个CrCn)烷氧基、d-do石危代烷氧 基、C3-do环烷基、酮、囟素、羟基、疏基、羧酸、CONR6R7、
NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代； 或
W表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个Q-d。烷基、 C2-C10歸基、C2-Ci。快基、C3-C10环坑基、C广Cio坑氣基、C广Cio 硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代； 或
R2表示氨基，任选被CrC10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基 或C3-CK)环烷基单取代或双取代；
R3表不C广Cio坑基;C2-C10歸基;C2-C10快基;Ci-Cio统氧 基；或Crdo环烷基，各自任选被一个或多个C,-Cu)烷氧基、C3-do环烷基、C,-Cn)硫代烷氧基、卣素、鋒基、巯基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、 COR8、腈、S02NR6R7、 S02R9、 NR6S02R7、 NR6C=ONR7或者一个或两个芳基或杂芳基基团取 代；或
W表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个CVCu)烷基、 C2-C10蹄基、C2-Ci。快基、C3-Ci。环坑基、C广Cio坑氧基、Cj-Cio 硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、 S02NR6R7、 NR6S02R7、 S02R1Q、腈或者一个 或两个芳基或杂芳基基团取代，其中定义R3中用到的所述芳基或 杂芳基基团可进一步被一个或多个卣素、Crdo烷基、Crdo烷氧
Y表示
基或d-do硫代烷氧基取代，其中所述CrC1Q烷基可进一步被一 个或两个芳基或杂芳基基团取代；
R4各自独立表示氢、C广Cu)烷基；C2-Cu)烯基；(:2-(:1()炔基； 或C3-do环烷基，各自任选被一个或多个C广do烷氧基、CrC10 环烷基、d-d。硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、酮、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基 基团取代；或
R"各自独立表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个d-Cio坑基、C2-C10歸基、C2-C10快基、C3-Ci0环貌>^、 C广Cio fe氧 基、Q-d。硫代烷氧基、闺素、羟基、巯基、硝基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基 基团取代；
R5各自独立表示氢、C广do烷基；QrCu)烯基；C2-d。炔基； 或C3-do环烷基，各自任选被一个或多个C广do烷氧基、C3-C10 环烷基、d-do疏代烷氧基、卣素、轻基、巯基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基 基团取代；或
Rs各自独立表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个C广 C10坑基、C2-C10歸基、C2-C10丈夬基、C3-C10多不》克基、C广do坑氧 基、C广do硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈.或者一个或两个芳基或杂芳基 基团取代；
或者W与R5—起形成由3到7个选自C、 N和0的原子组 成的环，其中所述环任选被一个或多个C广Cw烷基、C2-Cu)烯 基、C2曙do炔基、Crdo环烷基、C广do烷氧基、C广Cw硫代烷氧 基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代；
RS各自独立表示氢、d-do烷基、芳基或杂芳基，其中所述 芳基或杂芳基可任选进一步被一个或多个卤素、CrCu)烷基、C广 Qo烷氧基或C,-do硫代烷氧基取代；
W各自独立表示氢、Crd。烷基、芳基或杂芳基，其中所述 芳基或杂芳基可任选进一步被一个或多个卣素、Crdo烷基、cv Qo烷氧基或d-Qo硫代烷氧基取代；
RS各自独立表示d-Cu)烷基，任选被芳基或杂芳基取代，其 中所述芳基或杂芳基可任选进一步被一个或多个卣素、CrC1()烷 基、Crdo烷氧基或Q-do硫代垸氧基取代；
W表示d-d。烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基 可任选进一步被一个或多个卣素、Crdo烷基、C广Cn)烷氧基或 CrC10碌i/(、烷氧基取代；
Rw表示C广Qo烷基；
乂1表示3、 O或N;
X2表示S、 O或N;
条件为Xi和X^表示不同的原子，且进一步条件为当乂2为0 时X'不为S及当乂2为S时^不为O;
其中各烷基、烯基、炔基和环烷基可独立具有一个或多个被 取代为0、 N或S的碳原子；其中0、 N或S均不与任何其它的 O、 N或S相邻；
其中各烷基、烯基、炔基、烷氧基和环烷基可独立具有一个 或多个被氟取代的碳原子；
以及其在药学上和药理学上可接受的盐，和所述式I化合物 及其盐的对映异构体；
以下例夕h
5-瘗唑曱酸，4-[(4-曱基苯曱酰基)氨基]-2-苯基-，l，l-二曱基乙
酯；
4-噁唑曱酸，5-[[[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]羰基]氨基]-2-甲基-， 乙酯；
4-噻唑曱酸,5-[(l-氧代己基)氨基]-2-(苯基甲基)-，乙酯；
4- 噁唑曱酸，5-[[[(2-氯-6-氟苯曱酰基)氨基]羰基]氨基]-2-乙基-， 乙酯；
5- 噁唑曱酸，2-(l，l-二曱基乙基)-4-[[[(4-曱基苯基)氨基]羰基] 氨基]-，曱酯；
4-噁唑曱酸，5-[[[(2-氯-6-氟苯甲酰基)氨基]羰基]氨基]-2-曱基-， 乙酯；
4-p塞唑曱酸,2-苯曱基-5-己酰氨基-，乙酯盐酸盐； 4-嚼唑甲酸，5-[[[(2-氯-6-甲氧基苯曱酰基)氨基]羰基]氨基]-2-曱基-,乙酯；
4-噁唑曱酸，2-(l,l-二曱基乙基)-5-[[[(4-曱基苯基)氨基]羰基]
氨基]-，曱酯；
4- 噁唑曱酸，5-[[[(2,6-二氟苯申酰基)氨基]羰基]氨基]-2-乙基-， 乙酯；
5- 噻唑曱酸，4-[(2，4-二氯苯曱酰基)氛基]-2-苯基-,1,1-二曱基乙
酯；
4-噁唑曱酸，5-[[[(2-溴苯甲酰基)氨基]羰基]氨基]-2-曱基-,乙
酯；
4-噻唑曱酸，2-(l,l-二甲基乙基)-5-[[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]
氨基]-,甲酯；
4- 噁唑曱酸，5-(苯曱酰基氨基)-2_苯基-,乙酯；
嗯唑输，4-苯曱酰基-3-丁基-2-(4-氯苯基)-5-[(三氟乙酰基)氨
基]醫； t
噁唑输，4-(2-溴苯甲酰基)-3-丁^-2-(4-氯苯基)-5-[(三氟乙酰基)
氨基]-;
噁唑输,4-苯曱酰基-3-丁基-2-苯基-5-[(三氟乙酰基)絲]-;
5- 噻唑甲酸，4-[(4-曱基苯曱酰基)氨基]-2-苯基-,1,1-二曱基乙
酯；
5-噻唑曱酸,4-[(2,4-二氯苯曱酰基)氨基]-2-苯基-,1,1-二曱基乙
酯；
5-噻唑曱酸，4-[[(2-曱基苯基辨酰基]氨基]-2，苯基-,l，l-二甲基 乙酯；
4-哌啶甲酰胺，N-[2-丁基-4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-5-噻 哇基]-l-(l-曱基乙基)-;
4-哌啶曱酰胺，>1-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-曱基-5-瘗 哇基]-l-(l-曱基乙基)-;
4-哌啶曱酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-苯基-5』塞 峻基]-l-(l-曱基乙基)誦；
4-哌啶曱酰胺，^44-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-(1-甲基乙 基)-5-噻唑基]-l-(l -曱基乙基)-;
4-哌啶曱酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡咬基)氨基]羰基]-2-丙基-5-噻 哇基]-l-(l-曱基乙基)-;
4-哌啶曱酰胺，>1-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-乙基-5-瘗 哇基]-l-(l-曱基乙基)匿；
4-哌啶曱酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡咬基)M]羰基]-2-(3，4-二氟苯 基)-5-噻唑基]-l-(l-甲基乙基)-;
4-噻唑曱酸，2-(l,l-二曱基乙基)-5-[[[(4-曱基苯基)氨基]羰基] 氨基]-,甲基酯；
4-噁唑曱酸，2-(l，l-二曱基乙基)-5-[[[(4-曱基苯基)氨基]羰基]
氨基]-,甲基酯；
5國噁唑曱酸，2-(l,l-二曱基乙基)-4-[[[(4-曱基苯基)氨基]羰基]
氨基]-，曱基酯；
4-噁唑曱酰胺,5-[(氨基羰基)氨基]-2-(3,5-二氯苯基)-; 4-噻唑曱酰胺，5-(乙酰基氨基)-2-曱基-;
4-噁唑曱酸，5-[[[(2，6-二氟苯曱酰基)氨基]羰基]氨基]-2-曱基-， 乙酯；
4-嗯唑曱酸，5-[[[(2-溴苯曱酰基)氨基]羰基]氨基]-2-曱基-，乙
酯；
4-噁唑曱酸，5-[[[(2-氯-6-曱氧基苯曱酰基)氨基]羰基]氨基]-2-曱基-，乙酯；
4-嚼唑曱酸，5-[[[(2-氯-6-氟苯曱酰基>^]羰基]氨基]-2-乙基-, 乙酯；
4-噁唑曱酸，5-[[[(2,6-二氟苯曱酰基)氨基]羰基]氨基]-2-乙基-， 乙酯；
4-噁唑曱酸，5-[[[(2-氯-6-氟苯曱酰基)氨基]羰基]氨基]-2-甲基-, 乙酯；
4-嚼唑甲酰胺，5-(乙酰基氨基)-N，N，2-三曱基-;
4-噁唑曱酸，5-(苯曱酰基氨基)-2-苯基-，乙酯；
4-嚼唑曱酰胺，5-(苯曱酰基氨基)-2-苯基-;
乙酰胺，N-(5-苯曱酰基-2-笨基-4-噻唑基)-;
乙酰胺，N-[5-苯曱酰基-2-(4-曱氧基苯基)-4-噻唑基]-;
苯曱酰胺,N-(5-苯曱酰基-2-苯基-4-噻唑基)-;
苯曱酰胺，N-[5-苯曱酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-噻唑基]-;
苯甲酰胺，N-[5-苯曱酰基-2-[4-(二曱基氨基)苯基]-4，噻唑基]-
4-嚼唑甲酰胺，N-苯曱酰基-5-(苯曱酰基絲)「2-苯基-; 4-輕唑甲酰胺,5-(苯曱酰基氨基)-2-苯基-; 4-嚼唑曱酰胺，N-(4-曱基苯甲酰基)-5-[(4-曱基苯曱酰基>^]-2-(4-曱基苯基)-;
4-噁唑曱酰胺，5-乙酰氨基-2-甲基-; 4-嚼唑甲酰胺，5-乙酰氨基-N-乙酰基-2-曱基-; 4-嚼唑曱酰胺，5-乙酰氨基-N,2-二曱基-; 4-嚼唑曱酰胺，5-(乙酰基氨基)Jsr，N，2-三曱基-; 4-瘗唑甲酰胺，5-乙酰氨基-N,2-二甲基-;
4-噻唑甲酰胺，5-(乙酰基氨基)-2-甲基-; 4-瘗唑甲酰胺，5-乙酰M-N,2-二曱基-;
4- 噻唑曱酰胺，5-乙酰M-N,N,2-三甲基-;
5- 瘗哇M曱酸，4-氨基曱酰基-2-曱基-,乙酯； 4-噻唑曱酰胺，5-(乙酰基氨基)-2-曱基-; 4-噻唑曱酸,2-苯曱基-5-己酰*-,乙酯盐酸盐； 4-噻唑曱酸，5-[(l-氧代己基)氨基]-2-(苯基甲基)-，乙基酯； 乙酰胺，2-氨基-N-[5-苯曱酰基-2-(4-氯苯基)-4,塞唑基]-;
氨基曱酸，[4-[(曱基氨基)羰基]-2-[(苯基甲基)硫基]-5-噻唑基〗-, 乙酯；
氨基曱酸，[4-[[(苯基曱基)氨基]羰基]-2-[(苯基曱基)硫基]-5-噻 唑基]-，乙酯；
4-噻唑曱酸，5-[(乙氧基羰基)氨基]-2-[(苯基曱基)硫基]-，乙
酯；
苯曱酰胺，N-[5-(2-羟基苯甲酰基)-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4-噻 喳基]-;
4-噻唑甲酰胺,2-(乙基硫基)-5-[苯基乙酰基)氨基]-; 氨基曱酸，[4-(氨基羰基)-2-[(苯基甲基)硫基]-5-噻唑基]-,乙
酯；
氨基甲酸，[2-[[5-苯曱酰基-2-(l-哌啶基)-4^搴唑基]氨基]-2-氧 代乙基]-，苯基曱基酯；
氨基曱酸，[2-[[5-苯曱酰基-2-(4-吗啉基)-4-嚷唑基]氨基]-2-氧 代乙基]-，苯基曱基酯；
氨基曱酸，[2-[[5-苯曱酰基-2-(二曱基氨基)斗噻唑基]氨基]-2-氧代乙基]-,苯基甲基酯；
氨基曱酸，[2-[[5-苯曱酰基-2-(二甲基氨基)-4-噻唑基]氨基]-l-甲基-2-氧代乙基]-，苯基曱基酯；；
氨基曱酸，[2-[[5-苯曱酰基-2-(二甲基氨基)斗噻唑基]氨基]-2-
氧代-l-(苯基甲基)乙基]-，苯基曱基酯；
氨基曱酸，[2-[[5-苯曱酰基-2-(4-氯苯基)-4-噻唑基]氨基]-2-氧 代乙基]-，苯基甲基酯；
2h-异吲哚-2-乙酰胺，n-[5-苯甲酰基-2-(4-吗啉基)-4-噻唑基〗-1，3-二氢-1,3-二氧代-;
4-嗨唑甲酸，5-乙酰氨基-2-(l-萘氨基)-,乙酯；以及
4-噻唑甲酰胺，2-(苯基甲基)-5-[2-(革基-l-硫代乙基)氨基]-。
在本发明的一个实施方案中，Y表示
在本发明的进一步实施方案中，Rt表示CVC5烷基。 在本发明的又进一步实施方案中，j^表示c广C4烷基。 根据本发明的一个实施方案，议2表示Ct-C4烷氧基，任选被 一个或多个d-do硫代烷氧基、CVCu)环烷基、酮、卤素、羟 基、巯基、羧酸、conr6r7、 nr6cor7、 co2r8、腈或者一个或
在本发明的另一个实施方案中，其中Y表示
在本发明的又一个实施方案中，Y表示
两个芳基或杂芳基基团取代。
根据本发明的另一实施方案，RZ表示C广C4烷氧基。
才艮据本发明的又一实施方案，W表示乙氧基。
根据本发明的进一步实施方案，议2表示C!-Cn)烷基，任选被 一个或多个CVCu)硫代烷氧基、C3-Qo环烷基、酮、卣素、羟 基、巯基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或 两个芳基或杂芳基基团取代。
根据本发明的又进一步实施方案，1^表示C广Qo烷基，任选 被一个或多个C3-Cu)环烷基、酮、卣素、羟基、C02R8、腈或者 一个或两个芳基或杂芳基基团取代。
在本发明的另一个实施方案中，W表示Q-C7烷基、C2-C7烯 基、C2-C 炔基或CrC7环烷基，任选被一个或多个C广do烷氧 基、C3-do环烷基、Q-Qo硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、羧 酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂 芳基基团取代，其中定义R3中用到的所述芳基或杂芳基基团可进 一步被一个或多个卣素、C广do烷基、CpCH)烷氧基或C广Ch)硫代 烷氧基取代，其中所述CrQo烷基可进一步被一个或两个芳基或 杂芳基基团取代。
在本发明的又一个实施方案中，W表示Ci-Ct烷基，任选被 一个或多个Crdo烷氧基或^L一个或两个芳基或杂芳基基闳取 代，其中定义R3中用到的所迷芳基或杂芳基基团可进一步被一个 或多个卤素、C广CK)烷基或Q-Cu)烷氧基取代。
在本发明的进一步实施方案中，W表示C广C4烷基，被一个 或多个C广Ck)烷氧基或被一个或两个芳基或杂芳基基团取代。
在本发明的又进一步实施方案，W表示d-C4烷基，被一个 或多个d-Cu)烷氧基和被一个或两个芳基或杂芳基基团取代。
在本发明的进一步实施方案中，R3表示芳基或杂芳基，任选
被一个或多个CVdo烷基、C2-do烯基、C2-do炔基、C3-do环烷
基、C广Cu)烷氧基、C广do硫代烷氧基、闺素、轻基、巯基、硝
基、羧酸、conr6r7、 nr6cor7、 co2r8、 so2r9、腈或者一个或 两个芳基或杂芳基基团取代，其中定义r3中用到的所述芳基或杂 芳基基团可进一步被一个或多个卣素、C广do烷基或C广do烷氧 基取代。
根据本发明的一个实施方案，R"表示d—4烷基。 才艮据本发明的进一步实施方案，R"表示曱基。 根据本发明的又进一步实施方案，R5表示cm烷基。 根据本发明的又进一步实施方奉，RS表示甲基。 根据本发明的又进一步实施方案，114和R5形成由5或6个 选自c、 o和n的原子组成的环。 根据本发明的一个实施方案，
W表示d-c6烷基，任选被Crdo烷氧基取代；或W表示芳
基；
Y表示
<formula>formula see original document page 39</formula>
113表示C广do烷基，任选被一个或多个C广do烷氧基，或一 个或两个芳基取代；或R"表示芳基或杂芳基，备自任选被一个或 多个d-do烷基、卣素、C02r8、 S02R"或一个或两个芳基或杂 芳基基团取代，其中定义r3中用到的所述芳基或杂芳基基团可进 一步被一个或多个卣素、C广do烷基、C广Cu)烷氧基或C广Ch)硫代 烷氧基取代，其中所述d-do烷基可进一步被一个或两个芳基或 杂芳基基团取代；
R8表示C广do烷基；xi表示S或0;
其中各烷基的一个或多个-灰原子被取代为O，其中所有O均 不与其它任何O相邻；
其中各烷基基团可具有一个或多个被氟取代的碳原子。
根据本发明的一个实施方案，
!^表示d-C5烷基，任选被C广Cj烷氧基取代；或W表示芳
基；
R2表示Q-C4烷氧基； Y表示<formula>formula see original document page 40</formula>
RS表示CrC6烷基，任选^f皮一个或多个CrC4烷氧基，或一个 或两个芳基取代；或W表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多 个CrCn)烷基、卤素、C02R8、 S02R1Q或一个或两个芳基或杂芳 基基团取代，其中定义R3中用到的所述芳基或杂芳基基团可进一 步被一个或多个卣素、C广do烷基、C广do烷氧基或CVdo硫代烷
氧基取代，其中所述C广C!Q烷基可进一步被一个或两个芳基或杂
芳基基团取代；
Rs表示d-C6烷基； RW表示(VC6烷基； Xj示S或0; 乂2表示N;
其中各烷基的一个或多个碳原子被取代为0，其中所有的O 均不与其它任何O相邻；
其中各烷基基团具有一个或多个被氟取代的碳原子。
在本发明的另一个实施方案中，所述发明涉及选自以下的化
合物
5-[(2，3-二氢-l，4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-2-异丙基-l,3-噻
唑-4-甲酸乙酯；
2_异丙基-5-[(2-苯基丁酰基)氨基]-1 ，3-瘗唑-4-甲酸乙酯； 2-环戊基-5-[(2，3-二氢-l,4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-l,3-噻
唑-4-曱酸乙酯；
2-环戊基-5-[(2-苯基丁酰基)氨基]-1 ，3-漆峻-4-曱酸乙酯； 5-[(2，3-二氢-l，4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-2-异丙基-l，3-嗨
唑-4-曱酸乙酯；
2-异丙基-5-[(2-苯基丁酰基)氨基]-l ,3-噁唑-4-曱酸乙酯； 5-[(4-炎-丁基苯曱酰基)氨基]-2-异丙基-1，3-噁唑-4-曱酸乙酯； 2-苯基-5-[(2-苯基丁酰基)氨基]-1 ，3-嚼唑-4-甲酸乙酯； 2-环戊基-5-[(2，3-二氢-l，4-苯并二嗯英-2-基羰基)氨基]-l,3-嗨
唑_4-曱酸乙酯；
5-[(2，3-二氢-1,4-苯并二嗨英-2-基羰基)氨基]-2-(甲氧基甲基)-1，3-嗯唑-4-甲酸乙酯；
2-乙基-5-[(3-苯基丙酰基)氨基]-1,3-噁唑-4-甲酸乙酯； 2-乙基-5-[(3,3,3-三氟-2-曱氧基-2-苯基丙酰基)氨基H，3-嗯唑-4-甲酸乙酯；
5-[(2,3-二氢-l-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-2-乙基-l，3-噁唑-4-甲 酸乙酯；
5-({[1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1//-吡唑-4-基]羰基}氨基)-2-乙 基-l，3-噁唑-4-曱酸乙酯；
2-乙基_5-{[(1-苯基-5-丙基-1//-吡唑-4-基)羰基]氨基}-1，3-瞎唑-4-甲酸乙酯；
5-[(2，4-二氯苯曱酰基)氨基]-2-乙基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯； 5-({[3-氯-4-(异丙基磺酰基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-2-乙基-1,3-
p塞唑-4-甲酸乙酯；
5-[(二苯基乙酰基)氨基]-2-乙基-l，3-噻唑-4-曱酸乙酯； 2-乙基-5-[(3，3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰基)氨基]-1，3-噻唑-
4-曱酸乙酯；
5-[(2，3-二氢-l-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-2-乙基-l，3-噻唑-4-甲 酸乙酯；
5-({[1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1//-吡唑-4-基]羰基}氨基)-2-乙 基-l，3-噻唑-4-曱酸乙酯；
2-乙基-5-{[(6-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-曱酸乙 酯；以及
2-乙基-5-{[(1-苯基-5-丙基-1//-吡唑-4-基)羰基]氨基}，1，3-"塞唑-4-甲酸乙酯。
本发明也涉及具通式(I)的化合物
<formula>formula see original document page 42</formula>
(I)
其中 '
Rt表示NR4115、 d-Q烷基、Crdo烷氧基或d-do硫代烷氧 基；任选^皮一个或多个C广Cn^克氧基、C3-Qo环烷基、C广do硫代 烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR6117、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代；或
W表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个d-Cu)烷基、 C2-Ci。蜂基、C2-C10块基、C3-C10环坑基、Ci-Cio坑氧基、C广Co 疏代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代， 其中定义R1中用到的任何芳基或杂芳基基团可进一步被一个或多
个卣素、d-do烷基、d-Cu)烷氧基或CrC,。硫代烷氧基取代，其 中所述d-C!o烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基基团取 代；
W表示C,-Cu)烷氧基，任选被一个或多个Q-do硫代烷氧 基、CrCu)环烷基、酮、卣素、羟基、巯基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代； 或
R2表示d-do烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环 烷基，各自任选被一个或多个CrQo烷氧基、Crd。^琉代烷氧 基、C3-do环烷基、酮、卣素、羟基、巯基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代； 或
W表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个C广do烷基、
C2-Ci。婦基、C2-C!。快基、C3-Ciq环坑基、C广Cio坑孰基、C广Cio
硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代；
或
R2表示氨基，任选被C广d。烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基 或C3-do环烷基单取代或双取代；
R3表示C广do烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；d國do烷氧 基；或C3-Cu)环烷基，各自任选被一个或多个C广do烷氧基、Cr
Y表示
Cu)环烷基、Crd。硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、 COR8、腈、S02NR6R7、 S02R9、 NR6S02R7、 NR6C=ONR7或一个或两个芳基或杂芳基基团取代； 或
W表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个Q-do烷基、 C2""Ci0歸基、C2-C10快基、C3-Cio环坑基、C厂Cio坑氣基、C广Cjo 硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、 S02NR6R7、 NR6S02R7、 SO2R1、腈或者一个 或两个芳基或杂芳基基团取代，其中定义R3中用到的所述芳基或 杂芳基基团可进一步^^皮一个或多个卤素、Crdo烷基、CVdo烷氧 基或C,-Q。硫代烷氧基取代，其中所述Q-d。烷基可进一步被一 个或两个芳基或杂芳基基团取^R;
W各自独立表示氢、C广Cu)烷基；CVCH)烯基；C2-do炔基； 或C3-do环烷基，各自任选被一个或多个C广Qo烷氧基、CrC10 环烷基、C「do疏代烷氧基、囟素、羟基、巯基、酮、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基 基团取代；或
R"各自独立表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个d-Cio貌基、C2-C10歸^&、 C2-C10快基、C3-C10环貌>^、 Ci-C0坑衣 基、Crdo硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基 基团取代；
Rs各自独立表示氢、d陽do烷基；C2國do烯基；C2-do炔基； 或C3-do环烷基，各自任选被一个或多个CrCw烷氧基、CrC10 环烷基、CrCu)硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、羧酸、 CONR6117、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基 基团取代；或
RS各自独立表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个Cr
Cio坑^>、 C2-C10歸基、C2-C10缺基、C3-Cio环坑^>、 C广Cio坑氧 基、Crdo硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基 基团取代；
或者W和115—起形成由3到7个选自C、 N和O的原于组 成的环，其中所述环任选被一个或多个C广Q()烷基、C2-Cjo烯 基、C2誦Cu)炔基、C3-do环烷基、C广do烷氧基、C广C!o硫代烷氧 基、卣素、羟基、巯基、硝基、酮、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代；
W各自独立表示氬、C,-do烷基、芳基或杂芳基，其中所述 芳基或杂芳基可任选进一步被一个或多个卤素、CrC,o烷基、C广 C!o烷氧基或Cpd。硫代烷氧基取代；
W各自独立表示氢、Crdo烷基、芳基或杂芳基，其中所述 芳基或杂芳基可任选进一步被一个或多个卤素、C广Cu)烷基、C广 Cw烷氧基或C广C,o硫代烷氧基取代；
RS各自独立表示Q-d。烷基，任选被芳基或杂芳基取代，其 中所述芳基或杂芳基可任选进一步被一个或多个卣素、d-Cn)烷 基、CrCn)烷氧基或d-CK)硫代烷氧基取代；
W表示d-Cu)烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基 可任选进一步^f皮一个或多个卤素、C广do烷基、C厂Cu)烷氧基或 d-d。硫代烷氧基取代；
Rw表示d-do烷基；
《表示S、 O或N;
X2表示S、 O或N;
条件为^和xz表示不同的原子，且进一步条件为当乂2为O 时^不为S及当乂2为S时^不为O;
其中各烷基、烯基、炔基和环烷基可独立具有一个或多个被 取代为O、 N或S的碳原子；其中O、 N或S均不与任何其它的
O、 N或S相邻；
其中各烷基、烯基、炔基、烷氧基和环烷基可独立具有一个 或多个被氟取代的碳原子；
以及其药学上和药理学上可接受的盐，和所述式I化合物及 其盐的对映异构体；
以下例夕卜
5-噻唑甲酸，4-[(4-曱基苯甲酰基)氨基]-2-苯基-，1,1-二曱基乙
酯；
5一噻唑曱酸,4-[(2，4-二氯苯曱酰基)氨基]-2-苯基-，l，l-二甲基乙
酯；
5_噻唑曱酸，4-[[(2-曱基苯基)磺酰基]氨基]_2-苯基-，1,1-二甲基 乙酯；
4-哌啶甲酰胺，N-[2-丁基-4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-5-噻 哇基]-l-(l-曱基乙基)画；
4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-甲基-5-噻 峻基]-l-(l-曱基乙基)-;
4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-苯基-5-噻 哇基]-l-(l-曱基乙基)-;
4-哌啶甲酰胺，>^-[4-[[(5-氯-2-吡11定基)氨基]羰基]-2-(1-曱基乙 基)-5-噻唑基]-1 -(1 -曱基乙基)-;
4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-丙基-5-噻 哇基〗-l-(l-曱基乙基)-;
4-哌啶甲酰胺，化[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-乙基-5-瘗 哇基]-l-(l-曱基乙基)-;
4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡咬基)氨基]羰基]-2-(3,4-二氟苯 基)-5-噻唑基]-l-(l-曱基乙基)-;
4-噻唑甲酸，2-(l,l-二曱基乙基)-5-[[[(4-甲基苯基)氨基]羰基〗
氨基]-,曱酯； '
4- 嗯唑曱酸，2-(l,l-二曱基乙基)-5-[[[(4-曱基苯基)氨基]羰基] 氨基]-，曱酯；
5- 嗶唑曱酸，2-(l,l-二曱基乙基)4-[[[(4-曱基苯基)氨基]羰基]
氨基]-,曱酯；
4-噁唑甲酰胺,5-[(氨基羰基)氨基]-2-(3,5-二氯苯基)-;
苯曱酰胺，N-[5-(2-羟基苯曱酰基)-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4-噻 峻基]-;以及
甲酰胺，2-(乙基硫基)-5-[苯基乙酰基)氨基]-;
以及用于治疗的其药学上和药理学上可接受的盐，和所述式I 化合物及其盐的对映异构体；
上述式(I)化合物可用作正向变构GABAB受体调节剂和激 动剂。
上述式(I)化合物的分子量一般在300 g/mo1至700 g/mo1的 范围之间。
可以理解的是，本发明还涉及式(I)化合物任何以及全部的 互变异构形式。
式(I)定义中用到的普通术语具有下述意义
C,-Cu)烷基为直链或支链烷基基团，具有1至10个碳原子， 例如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、戊基、异戊基、己基或庚基。烷基基团可含有一个或多 个选自O、 N和S的杂原子，例如一个或多个石灰原子^皮取代为这 种杂原子。这些基团的实例为甲基-乙基醚、曱基-乙基胺和甲基-硫基曱基。烷基基团可形成环的一部分。烷基基团的一个或多个 氢原子可被取代为氟原子。
C广C6烷基为直链或支链烷基基团，具有1至6个碳原子，例 如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔 丁基、戊基、异戊基或己基。烷基基团可含有一个或多个选自 O、 N和S的杂原子，即一个或多个碳原子可被取代为(substituted
for)这种杂原子。这些基团的实例为曱基-乙基醚、曱基-乙基胺和 曱基-硫基曱基。烷基基团可形成环的一部分。烷基基团的一个或 多个氢原子可被取代为氟原子。
CrQ烷基为直链或支链烷基基团，具有1至5个碳原子，例 如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔 丁基、戊基或异戊基。烷基基团可含有一个或多个选自O、 N和 S的杂原子，即一个或多个碳原子可^皮取代为这种杂原子。这些 基团的实例为曱基-乙基醚、曱基-.乙基胺和曱基-硫基曱基。烷基 基团可形成环的一部分。烷基基团的一个或多个氢原子可被取代 为氟原子。
d-C4烷基为直链或支链烷基基团，具有1至4个碳原子，例 如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔 丁基。烷基基团可含有一个或多个选自O、 N和S的杂原子，即 一个或多个碳原子可被取代为这种杂原子。这些基团的实例为曱 基-乙基醚、曱基-乙基胺和曱基-疏基曱基。烷基基团可形成环的 一部分。烷基基团的一个或多个氢原子可被取代为氟原子。
Qrdo烯基为直链或支链烯基基团，含有2至10个碳原子， 例如乙烯基、异丙烯基和l-丁烯基。烯基基团可含有一个或多个 选自O、 N和S的杂原子，即一个或多个碳原子可被取代为这种 杂原子。烯基基团的一个或多个氢原子可被取代为氟原子。
C2-d。炔基为直链或支链炔基基团，含有2至10个碳原子， 例如乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基。炔基基团可含有一个或多个 选自O、 N和S的杂原子，即一个或多个》友原子可纟皮取代为这种 杂原子。炔基基团的一个或多个氢原子可被取代为氟原子。
C3-Cu)环烷基为环状烷基，含有3至10个碳原子，例如环丙 基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基也可为不饱和的。环烷基 基团可具有一个或多个选自O、 N和S的杂原子，即一个或多个 碳原子可被取代为这种杂原子。环烷基基团的一个或多个氢原子
可被取代为氟原子。
C广do烷氧基为烷氧基基团，含有1至IO个碳原子，例如曱 氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲 丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基或正庚基基团。烷氧基可为 环状、部分不饱和或不饱和，例如丙烯氧基或环戊氧基。烷氧基 可为芳香族，例如苯曱基氧基或苯氧基。
C广C4烷氧基为烷氧基基团，含有1至4个碳原子，例如甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁 氧基或叔丁氧基。垸氧基可为环状、部分不饱和或不饱和，例如 丙烯氧基或环戊氧基。烷氧基可为芳香族，例如苯曱基氧基或苯 氧基。
d-do硫代烷氧基为硫代烷氧基基团，含有1至10个碳原 子，例如硫代曱氧基、硫代乙氧基、硫代正丙氧基、硫代正丁氧 基、硫代异丙氧基、硫代异丁氧基、硫代仲丁氧基、硫代叔丁氧 基、硫代戊氧基、硫代己氧基或硫代正庚基基团。硫代烷氧基可 为不饱和的，例如硫代丙烯氧基；或为芳香族，例如硫代苯甲基 氧基或硫代苯氧基。
术语"芳基"此处定义为芳族环，具有6至14个碳原子，包括 单环和多环化合物，例如苯基、苯曱基或萘基。多环为饱和、部 分不饱和或饱和。
术语"杂芳基"此处定义为芳族i不，含有3至14个碳原子，包 括单环和多环化合物，其中一个或多个环原子为氧、氮或硫，例
如呋喃基、"塞吩基或咪唑并吡，定。多环为饱和、部分不饱和或饱 和。
此处用到的卣素选自氯、氟、溴或碘。
术语"酮"此处定义为以双键与碳原子相连的二价氧原子。碳 原子与二价氧原子连接的碳原子相邻。
当式(I)化合物具有至少一个不对称碳原子时，它们可以多种立体化学形式存在。本发明包括异构体的混合物以及单独的立 体异构体。本发明进一步包括几何异构体、旋光异构体、对映异 构体、外消旋化合物和非对映体。
在可适用时，式(I)化合物可以中性形式使用，例如以羧酸 或以盐的形式，优选药学可接受的盐，例如所讨论化合物的钠、 钾、铵、钙或镁盐。
式I化合物可用作正向变构GBR (GABAB受体)调节剂。 GABAB受体的正向变构调节剂定义为通过与GABAb受体蛋白上 不同于内源性配基结合位点的部位相结合，使GABAB受体对 GABA和GABAB受体激动剂更加敏感的化合物。正向变构GBR 调节剂与激动剂起协同作用，并提高GABAB受体激动剂的效价 和/或内在效力。还有研究表明作用于GABAB受体的正向变构调 节剂可产生激动作用。因此，式('I)化合物可用作全部或部分激 动剂。
本发明另一方面为式I化合物的治疗用途。
在给予正向变构调节剂后，GABAB受体对GABAB受体激动 剂更加敏感，结果观察到GABAB激动剂对一过性食管下端括约 肌松驰(TLESR)的抑制增强。因此，本发明涉及根据式(I)的正 向变构GABAB受体调节剂，任选与GABAj3受体激动剂组合，以 制备用于抑制一过性食管下端括约肌松驰(TLESRs)的药物。
本发明另一方面为式(I)化合物的用途，任选与GABAb受 体激动剂组合，以生产用于防止返流的药物。
此外，本发明另一方面为式(I)化合物的用途，任选与 GABAB受体激动剂组合，以生产用于治疗胃食管返流疾病(GERD) 的药物。
对婴儿反胃的有效控制是防止并治愈因吸入返流胃内容物引 起的肺病，以及控制因摄入营养的大査损失导致的发育停滞。因 此，本发明另一方面为式I化合物的用途，任逸与GABAb受体激
动剂组合，以生产用于治疗肺病的药物。
本发明的另一方面为式(I)化合物的用途，任选与GABAb 受体激动剂组合，以生产用于控制发育停滞的药物。
本发明的另一方面为式(I)化合物的用途，任选与GABAB 受体激动剂组合，以生产用于治疗或防止哮喘的药物，例如返流 相关哞喘。
本发明另一方面为式(I)化合物的用途，任选与GABAb受 体激动剂组合，以生产用于治疗或防止喉头炎或慢性喉头炎的药 物。
本发明另 一 方面为用于抑制 一 过性食管下端括约肌松驰 (TLESRs)的方法，其中给予需要此类治疗的患者药学和药理学有 效量的(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂組合，。
本发明的另一方面为用于防止返流的方法，其中给予需要此 类治疗的患者药学和药理学有效量的(I)化合物，任选与 GABAB受体激动剂组合。
此外，本发明另一方面为治疗胃食管返流疾病(GERD)的方 法，其中给予需要此类治疗的患者药学和药理学有效量的(I)化 合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明另一方面为用于治疗或防止反胃的方法，其中给予需 要此类治疗的患者药学和药理学有效量的式(I)化合物，任选与 GABAB受体激动剂组合。
本发明的又一方面为用于治疗或防止婴儿反胃的方法，其中 给予需要此类治疗的患者药学和药.理学有效量的式(I)化合物， 任选与GABAB受体激动剂组合。
此外，本发明另一方面为用于治疗、防止或抑制肺病的方 法，其中给予需要此类治疗的患者药学和药理学有效量的式(I) 化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。所治疗肺病是因吸入 返流胃内容物引起的。
此外，本发明另一方面为用于控制发育停滞的方法，其中给 予需要此类治疗的患者药学和药理学有效量的式(I)化合物，任
选与GABAe受体激动剂组合。
本发明另 一方面为用于治疗或防止哞喘的方法，例如返流相 关哮喘，其中给予需要此类治疗的患者药学和药理学有效量的式 (I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明另 一 方面为用于治疗或防止喉头炎或慢性喉头炎的方 法，其中给予需要此类治疗的患者药学和药理学有效量的式(I)
化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
进一步实施方案为式(I)化合物的用途，任选与GABAb受 体激动剂组合，以生产用于治疗功能性胃肠道病征(FGD)的药物。 本发明的另一方面为用于治疗功能性胃肠道病征的方法，其中给 予需要此类治疗的患者药学和药理学有效量的式(I)化合物，任 选与GABAB受体激动剂组合。
进一步实施方案为式(I)化合物的用途，任逸与GABAb受体激 动剂组合，以生产用于治疗功能性消化不良的药物。本发明的另 一方面为用于治疗功能性消化不良的方法，其中给予需要此类治 疗的患者药学和药理学有效量的式(I)化合物，任选与GABAb 受体激动剂组合。
功能性消化不良是指集中于上腹部的疼痛或不适。不适可有 如下特征或者可伴有上腹胀痛、早饱症状、胃胀气或恶心。在病
因学上，患有功能性消化不良的患者可分为两类；
1- 患有可辨识的未确定临床关联的病理生理学或微生 物学异常的患者(例如幽门螺旋杆菌胃炎、组织十二指肠 炎、胆结石、内脏过敏反应、胃十二指肠运动障碍)。
2- 患有无法明确解释的症状的患考。 功能性消化不良的诊断依据如下
至少12周(在过去的12个月中不必连续)的
1 -持续性或再发性消化不良(集中于上腹部的疼痛或不 适)以及
2- 没有可解释症状的器质性疾病证据(包括上部内窥镜 4企查)以及
3- 没有证据表明消it不良可唯一由排便緩解，或者伴 随发生粪便频率或形状的变化。
基于不同的症状模式，功能性消化不良可分为各种亚型，例 如溃疡状消化不良、运动障碍状消化不良以及未明确的(无特征的) 消化不良。
目前存在的针对功能性消不良的疗法主要根据经验并直接 緩解突出症状。最常用的疗法仍包括抗抑郁药。
本发明另一方面为式(I)化合物的用途，任选与GABAb受 体激动剂组合，以生产用于治疗或防止肠易激综合征(IBS)的药 物，所述IBS例如便秘型IBS,腹泻型IBS或肠交替运动型 IBS。
本发明另 一方面为用于治疗或防止肠易激综合征(IBS)的方 法，其中给予需要此类治疗的患者药学和药理学有效量的式(I) 化合物，任选与GABAe受体激动剂组合。
IBS此处定义为伴有如下具体症状的慢性功能性紊乱，包括 连续性或复发性腹痛、伴有肠功能改变的不适、经常性腹部胀气 和腹胀。根据占优型(predominant)的肠模式，可分为3种亚型
1- 便秘型
2- 腹渴型
3- 肠交替运动型。
腹部疼痛或不适为IBS的标志，可表现为三种亚型。
根据Rome标准和随后修订的Rome II标准已对IBS症状进
行了分类。这一描述IBS症状的一致性有助于在涉及与评估IBS
临床研究中达成一致意见。
Rome II诊断标准为
1- 在过去一年的至少12周(不必连续)中患有腹部疼 痛或不适
2- 两个或更多的如下症状
a) 排便可緩解
b) 伴有排便频率改变的发作
c) 伴有粪便硬度改变的发作 本发明另一方面为式(I)化合物的用途，任选与GABAb受
体激动剂组合，以生产用于治疗或防止焦虑等CNS紊乱的药物。
本发明另一方面为用于治疗或防止焦虑等CNS紊乱的方法， 其中给予需要此类治疗的患者药学和药理学有效量的式(I)化合 物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明另一方面为式I化合物的用途，任选与GABAb受体激 动剂组合，以生产用于治疗或防止抑郁症的药物。
本发明另一方面为用于治疗或防止抑郁症的方法，其中给予 需要此类治疗的患者药学和药理学有效量的式(I)化合物，任选 与GABAB受体激动剂组合。
本发明另一方面为的用途式I化合物，任选与GABAb受体激 动剂组合，以生产用于治疗或防止酒精或烟碱依赖性等依赖性的 药物。
本发明另一方面为用于治疗或防止酒精依赖性等依赖性的方 法，其中给予需要此类治疗的患者药学和药理学有效量的式(I) 化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
对于本发明的目的，术语"激动剂"应理解为包括完全激动剂 以及部分激动剂，其中"部分激动剂，，应理解为能部分但不完全激 活GABAb受体的化合物。
术语"TLESR"， 一过性食道下端括约肌松弛，此处定义与下 歹寸文献一至丈，^/V^/"a/, i .AT.， T/o〃owa乂兄i/"尸e"ag/m',及.，jB/acb/zmv,
卩一逸/嫂道7"端拟 在、雄Ga欲画fera/ogy層,柳-,。
术语"返流"定义为由于物理屏障的暂时消失使来自胃部的液 体能进入食管。
术语"GERD"，胃食管返流病，定义与下列文献一致，vaw
广J^《悉4^ ,錄J . 5&〃/^^k C7/". Gos/roewfero/. 7《p; . 759-774. 功能性胃肠道紊乱，例如功能性消化不良，定义与下列文献 一致,T7z。附/wo"『G丄o"g欣"/z (7《Z)/msmof" Z)j， //eato"
Fw"c"o加/ ^Z^o仿/rtflf/尸Af/w ("^處'/^應斧^和^然'/Jtl^i , 。 ZPraw膨"ZH 7Mey 7T;o附戸o"『G附te/zeac/ ,， Corazz'am.五,
浙，病理4理夢及治# J #二焱。McLeaw, W: Degwo" J^oc/afes,
^游遂,應道斧《W馬/^遂一X伴入GW "(S^; /.", ///-肠易激综合征(IBS)的定义与下列文献一致T7zom;wow附3
l"^^嫂濕,沈和^處遂篪虞,。Dmwm"" W"
Mome//.' #凝#^^道斧沈,梦錄，^^^i理夢"及治^V # :應。.仪.Z)egwow AsoczVztes, /"c.,' 20卯357-432朋d
Goy ro/w^s""a/ D&orafera ^處'/^/f/^道斧-乙^^厨鍵
一'胜义伴> .Gw"5f5^p/.力，
根据本发明，"组合(combination)"可表现为"固定组合(fix combination)，，或"多部分药盒组合(kit of parts combination)"。
"固定组合"定义为一种组合，其中(i)式I化合物和(ii)GABAs 受体激动剂在一个单位中。"固定组合"的 一个实例为 一种药用组 合物，其中(i)式I化合物和(ii)GABAB受体激动剂以混合物形式存 在。"固定组合"的另一实例为一种药用組合物，其中(i)式I化合物 和(ii)GABAB受体激动剂在一个单位中而不是混合物形式。
"多部分药盒组合"定义为一种组合，其中(i)式I化合物和 (ii)GABAB受体激动剂在不止一个单位中。"多部分药盒组合"的一 个实例为一种组合物，其中(i)式I化合物和(ii)GABAB受体激动剂 相分离。"多部分药盒组合"的组分可同时、连续或分别给药，即 分别或一起。
术语"正向变构调节剂"定义为通过与受体蛋白上不同于内源 性配基结合位点的部位相结合，使受体对受体激动剂更加敏感的 化合物。
除非另外说明，术语"疗法"和术语"治疗"也包括"预防"和/或 防止。术语"治疗的"和"在治疗上"也有同样的解释。 药物制剂
式(I)化合物可单独或与GABAB受体激动剂联合配制。 就临床用途而言，式(I)化合物(任选与GABAB受体激动 剂组合)可根据本发明适当配制成用于口服给药的药物制剂。对 于药物制剂领域的技术人员而言也可以考虑经直肠、肠道外或其 他给药途径。因此式(I)化合物(任选与GABAB受体激动剂组 合)可与药学或药理上可接受的载体或佐剂一起配制。该载体可
为固体、半固体或液体稀释剂的形式。
在根据本发明的口服药物制剂的制备过程中，式(I)化合物
(任选与待配制的GABAB受体激动剂组合)与固体、粉末成份 例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍 生物、凝胶或其他适当的成份，还有崩解剂和润滑剂例如硬脂酸 镁、硬脂酸钙、硬脂酰醇富马酸钠和聚乙二醇蜡混合。然后将该 混合物加工成颗粒或压制成药片。
可将含有式(I)化合物(任选与GABAB受体激动剂组合) 与植物油、脂肪或其他软凝胶月交嚢适用的载体一起制备软凝胶胶 嚢。硬凝胶胶嚢可包括式(I)化合物(任选与GABAB受体激动 剂组合)与固体粉末成份例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、土 豆淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或凝胶。
直肠给药的剂量单位可制备成(i)含有与中性脂基质混合的活 性物质的栓剂形式；(ii)含有式(I)化合物(任选与GABAB受体 激动剂组合)与植物油、液体石蜡或其他凝胶直肠胶嚢适用的赋 形剂的混合物的凝胶直肠胶嚢形式；(iii)预制微灌肠剂形式；或(iv) 在给药前可被重新溶解于适当溶剂的干燥微灌肠剂制剂。
口服给药的液体制剂可制备成含有式(I)化合物(任选与 GABAB受体激动剂组合)的糖浆或混悬剂的形式，例如溶液或 混悬剂，制剂的剩余部分由糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇 和聚乙二醇的混合物。如果需要的话，该液体制剂可含有着色 剂、芳香剂、糖和羧曱基纤维素或其他增稠剂。用于口服的液体 制剂也可制备成在使用之前重新溶解于适当溶剂的干粉形式。
用于肠道外给药的溶液可制备成式(I)化合物(任选与
GABAB受体激动剂组合)的药学可接受溶剂的溶液。这些溶液 也可含有稳定成份和/或緩沖成份并调配成安剖或管形瓶形式的单
位剂量。用于肠道外给药的溶液也可制备成在使用前可重新溶于 适当溶剂中的干燥制剂。
在本发明的一方面，可将式(I)化合物(任选与GABAB受 体激动剂组合)每天给药一次或两次，取决于病人病症的严重程 度。式(I)化合物典型的每日剂量为0.1-100mg/被治疗受试着的 公斤体重。但是这将取决于各种因素例如给药途径、年龄和病人 的体重还有病人病症的严重程度。
制备方法
当Y= -NH-Z-RS并且其中X1、 X2、 R1、 112和113如上定义，Z 为-S02-、 -C(S)-或-C(O)-时，根据本发明式(I)化合物可由以下 一般方法制备。
<formula>formula see original document page 58</formula>
X-反应性官能团(如Cl)
方案1
<formula>formula see original document page 58</formula>
其中氨基杂芳基(II)可被有效转化为(Ia),可使用亲电子试剂 例如酰基氯、磺酰氯、氨基甲酰氯、异氰酸酯或异硫氰酸酯(通 常为1.0-2.0当量)的有机溶剂例如THF及类似溶剂的溶液。可 在碱例如三乙胺存在下于25 - 50。C或在多聚体支持的二异丙基乙 胺(PS-DIPEA; 1.5-3当量)存在下于环境温度-50。C并搅拌4-18小 时的条件下进行反应。在亲核阴离子交换树脂Isolute-NH2上过滤 反应混合物，用THF洗脱并在真空中蒸发，得到所需要的产物， 为油状物或无定形固体。
对于才艮据本发明式(I)的化合物，当Y = 根据本领域技术人员熟悉的方法制备。
方案(I)中的氨基杂芳基(II)(其中X2为N)可通过加热中 间体(III)与Lawesson试剂(Xi为S)或盐酸的二瞎烷(X1为O)溶液 从中间体(m)制备。如方案2所示，将肟(V)还原，然后将由此 形成的氨基腈(IV)乙酰化得到中间体(III)(文献Tetrahedron 1985， 41， 5989 - 5994; Synthesis 2004， 7， 1021-1028)。將(V)可购买得 到(例如Aldrich的(羟基亚氣基)氛基乙酸乙酯)或由已知的合 成方法制备(例力口 Journal of Heterocyclic Chemistry 2005, 42， 141 -145)。
<formula>formula see original document page 59</formula>
方案2
如方案3所示中间体(II)(其中R2为OMe, OEt)可被进一 步修饰。可从羧酸酯与伯胺或仲胺的反应或从相应的羧酸(在回 流的氢氧化钠的曱醇溶液中水解脂产生)与各种胺的反应形成酰 胺键。在有机合成领域技术人员熱知的标准条件下，各种方法和 偶联试剂均可用于完成这些转化，包括碱例如叔-丁醇盐或偶联试 剂例如EDCI、 DIC、 BOP和HATU。<formula>formula see original document page 60</formula>方案3
当Y= -NH-Z-R3且其中X1 = N, X2、 R1、 112和R3如上定 义，Z为-S02-、 -C(S)-或-C(O)-时可由如方案4描述的本领域技术 人员熟知的方法制备根据本发明式(I)的化合物。因此，可通过 本领域才支术人员熟悉的方法(compare Liebigs Annalen der Chemiel986, 4, 780或Chemische Berichte 1983， 116， 1547)将N-氰 基二硫代亚氨代(imino)碳酸二曱基酉旨(Vm)(可从Aldrich购买) 有效转化为(II)。中间体(II)然后被转化成产物(Ia)，如方案1所 述。
<formula>formula see original document page 60</formula>实施例1
5-[(2,3-二氢-l，4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-2-异丙基-l，3-噻 唑-4-甲酸乙酯的合成<formula>formula see original document page 61</formula>
将5-氨基-2-异丙基-1，3-噻唑-4-曱酸乙酯(0.16 mmol)和Et3N (0.2 mmol)溶解于二氯甲烷(DCM) (10 mL)中并加入2，3-二氢-l,4-苯 并二嗨英-2-碳酰氯(0.2 mmol)。将反应混合物搅拌24小时，然后用 K2C03(aq)(l M， 25 mL)淬灭，用DCM萃取。收集有机相，用 MgS04干燥，过滤并蒸发。用制备型HPLC纯化粗品得到纯品，为 白色粉末。产率41%。
丽R (400 MHz, CDC13) 5 1.33-1.44 (m， 9H), 3.25-3.36 (m, 1H), 4.29-4.58 (m， 3H), 4.89-4.96 (m, 1H), 6.86-6.95 (m, 3H)， 7.11-7.17 (m， 1H), 11.70 (s, 1H). MS m/z 377.44 (M+H)十
成方案得到该产品。将5-氨基-2-异丙基-1,3-噻唑-4-曱酸乙酯(0.16 mmol)溶解于DCM (4 mL)中并加入多聚体结合DIEA (二异丙 胺，多聚体结合)(82.4 mg, 0.32 mmol)。加入酰氯并于室温下将 反应物振摇过夜。加入1M NaHC03 (2 mL)和l mL DCM。在分相 器中将各相分离。去除溶剂。直接在使用€8-柱和0%至100% CH3CN:NH40Ac-緩冲梯度的制备型HPLC上纯化混合物。产率: 35%。
实施例2
5-氨基-2-异丙基-l,3-噻唑4-曱酸乙酯(用作中间体)的合成<formula>formula see original document page 61</formula>将N-异丙基-3-次氨基丙氨酸乙酯(100 mg)和Lawesson试剂 (180 mg)溶解于曱苯中(5 mL)。将该溶液在N2中回流过夜。将甲
苯蒸发。将蒸发后残留(evaporate)溶解于THF中并用SCX-2离于 交换树脂(5 g)过滤，然后用THF和MeOH洗涤该柱(colon)。将 溶液蒸发得到产品，为黄色油状物(粗品)。
MHz, CDCI3) 5 5.87(s(宽),1H)， 4.36 (q, 2H), 3.22-3.15 (m， 1H), 1.37 (t, 3H), 1.28 (d, 6H); 13CNMR(400MHz，CDCl3) 5164.9， 159.9, 159.2, 120,5， 60.6, 33.6, 23.2， 14.9; MS m々214.97 (M+H)+
实施例3
5-氨基-2-异丙基-l，3-嗯唑-4-甲酸乙酯(用作中间体)的合成<formula>formula see original document page 62</formula>
将N-异丙基-3-次氨基丙氨酸乙酯(468 mg)溶解于HC1饱和 的1，4-二嗨烷(25 mL)中。将该溶液搅拌3小时，然后蒸发。蒸发 残留溶于K2C03(aq)(l M, 50 mL)中并用二乙醚萃取。收集有机 相，用MgS04干燥，过滤并蒸发以得到粗品。
实施例4
N-异丁酰基-3-次氨基丙氨酸乙酯(用作中间体)的合成
将异丁酰氯(100 mg)加入3-次氨基丙氨酸乙酯(123 nL)和 Et3N(217nL)的DCM(5mL)溶液中。将反应物搅拌2小时，然后 加入K2C03(aq)(l M, 25 mL)。然后用DCM萃取该混合物。收集 有机相，用MgS04干燥，过滤并蒸发。粗品不需纯化即可用于下 一步合成中。 ' 'H NMR (400
MHz, CDC13) S 6.81 (s,宽)，5.48 (d, 1H), 4.34-4.23 (m, 2H), 2.54-2.42 (m， 1H), 1.33-1.27 (m, 3H), 1.18-1.11 (m, 6H)
13C NMR (400 iVIHz, CDC13) 5 177.0, 163.8, 114.5,64.3,43.3， 35.3, 19.34, 14.1, 实施例5
3-次氨基丙氨酸乙酯(用作中间体)的合成
NH2「。
将(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯(5.0 g;购自Aldrich)在N2气流中 溶解于EtOH (99.5 %, 25 mL)。加入铂(IV)氧化物以形成混悬液。 然后在4.0bar下氢化过夜。用石圭藻土过滤该溶液得到纯净产品，为 4.099 g 91 %的黄色油状物。
'HNMR
(DMSO-d6, 500 MHz) 5 1.19 (t, 3H)， 2.8-3.8 (s， 2H), 4.15 (q, 2H), 4.75 (s, 1H); 13C (DMSO-d6, 125 MHz) 5 14.5, 47.1, 62.7， 119.3，' 167.9.
根据上述步骤制备以下化合物。 实施例6
N-苯曱酰基-3-次M丙氨酸乙酯(用作中间体)<formula>formula see original document page 63</formula>
实施例7:
AH环戊基羰基)-3-次M丙氨酸乙酯(用作中间体)<formula>formula see original document page 63</formula>
实施例8:
AK曱氧乙跣基)-;次氨基丙氨酸乙酯(用作中间体)
<formula>formula see original document page 64</formula>实施例9:
3-氨基-丛丙酰丙氨酸乙酉旨(用作中间体)
<formula>formula see original document page 64</formula>
实施例10:
5-M-2-环戊基-l，3-噻唑-4-曱酸乙酯(用作中间体) ,s、
<formula>formula see original document page 64</formula>
实施例11:
5一氨基_2_乙基_1,3』塞哇-4-甲酸乙酯(用作中间体)
<formula>formula see original document page 64</formula>
实施例12:
5-氨基-2-苯基-l,3-噁唑-4-曱酸乙酯(用作中间体)
实施例13:
5-#^-2-环戊基-1,3-噁唑-4-甲酸'乙酯(用作中间体)
实施例14:
5-氨基-2-(甲氧基曱基)-1 ，3-嗨唑-4-曱酸乙酯(用作中间体)
o〃 L 产率8.6%.
'H画R (400 MHz, CDC13) 5 0.91 (t， 3H), 1.30-1.39 (m, 9H), 1,84-1.89 (m, 1H), 2.17-2.29 (m, 1H)， 3.23-3.32 (m, 1H), 3.50 (t, 1H), 4.37 (q, 2H)， 7.23-7.35 (m, 5H)， 10.77 (s, 1H). MS m/z 361.49 (M+H)十
实施例17:
2-环戊基-5-[(2，3-二氢-l，4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-l，3-噻 唑一4-曱酸乙酯
实施例15:
5-氨基-2-乙基-l，3-嗨唑-4-曱酸乙酯(用作中间体)
实施例16:
2-异丙基5-[(苯基丁酰基)氨基]-1 ，3-瘗哇-4-曱酸乙酯
产率7.2%.
'H丽R(400MHz,CDCl3)S 1.41 (t, 3H), 1.60-2.24 (m, 8H), 3.36-3.47 (m， 1H), 4.29-4.57 (m, 4H), 4.89-4.94 (m, 1H), 6.87-6.95 (m, 3H), 7.12-7.16 (m, 1H), 11.70 (s， 1H). MS m/z 403.48 (M+H)+
实施例18:
2-环戊基-5-[(2-苯基丁酰基)氨基]-1,3-漆哇-4-曱酸乙酯
产率42%.
'H NMR (400 MHz, CDC13) S0.90 (t, 3H)， 1.35 (t, 1H), 1.58-2.29 (m， 10H): 3.31-3,42 (m, 1H)， 3.49 (t， 1H), 4.36 (q, 2H), 7.22-7.35 (m， 5H), 10.76 (s, 1H), MS m/z 387.52 (M+H)+
实施例19:
5-[(2，3-二氢-l，4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-2-异丙基-l,3-嗨 唑-4-甲酸乙酯<formula>formula see original document page 66</formula>
产率14%.
'HNMR(400MHz，CDCl3)S 1.33-1.41 (m, 9H), 3.07-3.14 (m, 1H),4.29-4.57 (m, 4H), 4.82-4.87 (m, 1H), 6.88-6.93 (m, 4H), 7.05-7.11 (m, 1H), 10.17 (s, 1H). MS m/z 361.37 (M+H)+
实施例20:
2-异丙基-5-[(2-苯基丁酰基)氨基]-l ,3-噁唑-4-曱酸乙酯
<formula>formula see original document page 67</formula>
产率:15%.
'HNMR (400 MHz, CDC13) S 0.88 (q, 3H), 1.24-1.33 (m, 6H), 1.79-1.92 (m: 1H), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.44 (t, 1H), 4.25 (q, 2H), 7.20-7.38 (m, 5H), 9.04 (s, 1H). MS m/z 345.42 (M+H)+
实施例21:
5-[(4-炎-丁基苯曱酰基)氨基]-2-异丙基-l，3-嚼唑-4-曱酸乙酯
<formula>formula see original document page 67</formula>
产率4.1 %.
'HNMR(400 MHz, CDC13) S 1.33 (s, 9H), 1.36-1.42 (m, 9H), 3.10-3.18 (m: 1H), 4.40 (q, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.78 (d, 2H)， 10.08 (s, 1H). MS m/z 359.45 (M+H)+
实施例22:
2-笨基-5-[(2-苯基丁酰基)氨基]-1,3-嚼唑-4-甲酸乙酯
产率5.0%.
'H NMR (400 MHz, CDC13)S 0.93 (t，3H), 1.33(t,3H), 1.84-1.97 (m, 1H), 2.19-2.34 (m, 1H)， 3.51 (t， 1H), 4.33 (q, 2H)， 7.26-7.42 (m, 8H), 8.02-8.06 (m, 2H), 9.20 (s, 1H). MS m/z 379.44 (M+H)+
实施例23:
2-环戊基-5-[(2，3-二氢-l,4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-l,3-噁 唑-4-甲酸乙酯
产率14%.
'HNMR(400MHz, CDC13) 5 1.36 (t, 3H), 1.52-2.11 (m, 8H)， 3.15-3.25 (1H), 4.23-4.56 (m, 4H), 4.81-4.86 (m, 1H)， 6.76-7.12 (m, 4H)， 10.16 (s, 1H). MS m/z 387.41 (M+H)+
实施例24:
5-[(2,3-二氢-1，4-苯并二嗯英-2-基羰基)氨基]-2-(甲氧基甲基)-1,3-嗯唑-4-曱酸乙酯<formula>formula see original document page 69</formula>
产率4.7%.
'HNMR(400 MHz, CDC13) 5 1.29 (t, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.18-4.44 , 4.78-4.78 (m, 1H), 6.72-7.02 (m, 4H). MS m/z 363.35 (M+H)+
实施例25:
2-乙基-5-[(3-苯基丙酰基)氨基]-l ，3-噁唑-4-曱酸乙酯<formula>formula see original document page 69</formula>
产率10.3%.
'H NMR (300 MHz, CDC13) S 1.27-1.47 (m, 6H), 2.73-3.13 (m, 6H), 4.37 (q, 2H), 7.15-7.39 (m, 5H), 9.03 (s, 1H). MS m/z 317.0 (M+H)十
实施例26:
2-乙基-5-[(3,3,3-三氟-2-曱氧基-2-苯基丙酰基)氨基]-l ，3-嗯唑-4-曱酸乙酯<formula>formula see original document page 69</formula>
产率13°/。. MS m/z 400.9 (M+H)+ 实施例27:
5-[(2，3-二氢-l-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-2-乙基-l，3-嗨唑-4-甲
酸乙酯
O
产率13.3%.
'H丽R (300 MHz, CDC13) 5 1.28-1.47 (m, 6H), 2.81 (q, 2H), 3.48-3.77 (m， 2H), 4.40 (q， 2H)， 5.28 (dd， 1H), 6.92-7.04 (m, 2H), 7.15-7.28 (m, 2H), 10.25 (s, 1H). MS m/z 330.9 (M+H)+
实施例28:
5誦({[1-(4-氯苯基)-5-(三氟曱基)-1//-吡唑4-基;|羰基}氨基)-2画乙 基-l，3-嚼唑-4-曱酸乙酯
MS m/z 456.9 (M+H)+ 实施例29:
2-乙基-5-{[(1-苯基-5-丙基-1界吡唑-4-基)羰基]絲}-1，3-嚼唑-4-曱酸乙酯
MS m/z 397.2 (M+H) 实施例30:
5-[(2,4-二氯苯甲酰基)氨基]-2-乙基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
产率4.9%. MS m/z 372.9 (M+H)+ 实施例31:
5-({[3-氯-4-(异丙基磺酰基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-2-乙基-1，3-瘗唑-4-曱酸乙酯
MS m/z 450.8 (M+H)+ 实施例32:
5-[(二苯乙酰基)氨基]-2-乙基-1,3-瘗唑-4-甲酸乙酯
o」
MS m/z 395.0 (M+H)十 实施例33:
2-乙基_5_[(3,3,3-三氟-2-曱氧基-2-苯基丙酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-曱酸乙酯
<formula>formula see original document page 72</formula>实施例34:
5-[(2，3-二氢-l-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-2-乙基-l，3-噻唑-4-曱
酸乙酯
MS m/z 346.9 (M+H)+ 实施例35:
5-(([l-(4-氯苯基)-5-(三i 基-l，3-漆唑-4-甲酸乙酯
,甲基)-1//-吡唑-4-基]羰基}氨基)-2-乙
<formula>formula see original document page 72</formula>
MS m/z 472.9 (M+H)+ 实施例36:
2-乙基-5-{[(6-苯氧基吡啶-3-基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-曱酸乙
酯
MS m/z 413.0 (M+H)+ 分析
使用Micromass 8探针MUX-LTC ESP+系统进行LC-MS分 析，由单一波长(254nm)UV检测确定纯度。在XterraTM MS C8 3.5um， 4.6 x30 mm柱上进行色谱分析，8根柱子平行进行。 15ml/min的流速被8根柱子分流成1.9ml/min。 10分钟的色镨梯 度如下所示
流动相A: 95% ACN + 5% O，OIO M NH4OAc
流动相B:5%ACN + 95%0，010MNH4OAc
10min O，Omin 0%A
8，Omin 100% A
9，0min 100% A 9，1 min 0%A
在400MHz进行NMR分析。 生物学评价
在功能性体内检测中正向变构GABAi受体调节剂的作用 在存在或不存在正向变构调节剂的条件下研究GABA和巴氯
<formula>formula see original document page 73</formula>实施例37:
2-乙基-5-{[(1-苯基-5-丙基-1//-吡唑-4-基)羰基]氨基}-1,3-瘗唑-4-甲酸乙酯
芬对表达GABAB受体杂二聚体的CHO细胞的胞内钾释放的作 用。根据本发明的正向变构调节剂可增强GABA的功效和有效 性。
化合物的功效，即化合物降低GABA EC5Q的能力可由将 GABA EQoP争低50%所需要的浓度表示。这些功效与Urwyler等 报导的CGP7930 (可购自 Tocris， Ndrthpoint， Fourth Way, Avonmouth， Bristol, BS11 8TA, UK)的功效相似。CGP7930提高了 GABA的功效，将其EC5o从约170-189nM减少到约35-50nM。
试验步骤
材料
Nut mix F-12 (Ham)细胞培养基、OPTI-MEM I减少血清的培 养基、胎牛血清(FBS)、青霉素/链霉素溶液(PEST)、遗传霉素、 HEPES (4-(2羟乙基)-l-哌嗪乙磺酸(緩沖液)、Hank's平衡盐溶液 和零霉素(zeocin)购自Life technologies (Paisley, Scotland);聚乙烯 亚胺、丙磺舒、巴氯芬、产氨基丁酸(GABA)购自Sigma (St Louis, USA);氟誦3AM购自Molecular Probes (Oregon, USA)。 4-氨基画正-[2,3-3H] 丁酸([3H]GABA)购自 Amersham Pharmacia Biotech (Uppsala, Sweden)。
表达GL4^R4b受体细胞系的产生
GABABRla和GABABR2克隆自人脑cDNA并分别亚克隆至 pCI-Neo (Promega)和pALTER-1 (Promega)。 使用 pCI-Neo-GABABRla cDNA质粒和pLECl-Gaqi5 (Molecular Devices, CA)构 建GABABRla-Gaqi5融合蛋白。为使Gaqi5百日咳毒素不敏感，使 用 标 准 PCR 4支 术 和 引 物 5'-GGATCCATGGCATGCTGCCTGAGCGA-3'(正向)和 5'-GCGGCCG CTCAGAAGAGGCCGCCGTCCTT-3'(反向)将Cys356 突变成Gly。将Gaqi5mut cDNA连接至pcDNA3.0 (Invitrogen)的 Bamffl和Notl位点。通过PCR技术从pCI-Neo-GABABRla使用 引物5'-GGATCCCCGGGGAGCCGGGCCC-3'(正向)和5'國 GGATCCCTTATAAAGCAAATGCACTCGA-3'(反向)扩增GABAB Rla编码序列并亚克隆至pcDNA3.0-Gaqi5mut的Bamffl位点。
为优化GABABR2的共有序列，使用改变位点突变试剂盒 (Altered Sites Mutagenesis kit)才艮才居^f吏用i兌明进4亍原^f立突变，j吏 用引物5'-GAATTCGCACCATGGCTTCCC-3'。然后用Xho I + Kpn I将已优化的GABABR2从pALTER-l上限制性内切并亚克隆至哺 乳动物表达载体pcDNA3.1(-)/Zeo (Invitrogen)以产生终构建体 pcDNA3.1 (-)/Zeo-GABABR2。
为了产生稳定的细胞系，在含有10% FBS、 100 U/ml青霉素 和100 pg/ml链霉素的Nut mix F-12 (Ham)培养基中于加湿的二氧 化碳培养箱中37° C培养CHO-K1细胞。用1 mM EDTA的PBS 溶液使细胞分离，在每个100mm培养亚中接种一百万个细胞。24 小时之后用OptiMEM替代培养基并在二氧化碳培养箱中温育1小 时。为了产生表达GABABRla/GABABR2杂二聚体的细胞系，将 GABABRla质粒DNA (4 |ig)、 GABABR2质粒DNA (4 (ig)和 lipofectamine (24 iil)混合于5 ml OptiMEM中并于室温下温育45 分钟。使细胞与转染介质接触5小时，然后用培养基取代该介 质。在加入筛选试剂(300 pg/ml潮霉素和400 jag/ml遗传霉素)之 前将细胞继续培养10天。转染24天之后，使用FACS Vantage SE (Becton Dickinson, Palo Alto， CA)通过流式细胞仪将单个细胞分选 至96-孔板中。扩增之后，使用下述FLIPR分析检测GABAb受体 功能性响应。将具有最高功能性响应的克隆收集、扩增、然后通 过单细胞分选亚克隆。FLIPR中具有最高峰值响应的克隆细胞系 用于扣研究。
为了产生表达GABABRla-Gaqi5融合蛋白的稳定细胞系，将 GABABR2、 GABABRla-Gaqi5mut质粒DNA (8 pg)、 GABABR2质 粒DNA (8 jig)和lipofectamine (24 pl)混合于5 ml OptiMEM中并
在室温下温育45分钟。使这些细胞与转染介质接触5小时，然后 用培养基取代该介质。48小时之后将细胞分离并接种至6-孔板中 (2000细胞/孔)并在含有遗传霉素(400 ng/ml)和零霉素(250 pg/ml) 的培养基中生长。4天后收集单集落的细胞并转移至24-孔板中。 10天后将细胞克隆接种至T-25摇瓶中并在检测GABAs受体介导 的功能性响应前继续培养16天。收集表现出最高峰值响应性的细 胞克隆并通过接种细胞至6-孔板和重复上述步骤进行亚克隆。将 在FLIPR中具有最高峰值响应性的克隆细胞系用于4^研究。 测定F丄/尸及中胞内钩G/1R4b受体依赖型释放 才艮据将Coward等^"a/. 5/oc&m. (7卯"276Z, 242-%<5描述的方 法经过一些修改进行荧光成像读板仪(FLIPR)测定胞内钙GAR4a 受体依赖型释放。将已转染的CHO细胞培养于含有 10%Glutamax-I并添加有10% , 100 U/ml青霉素和100 pg/ml链 霉素、250 jig/ml零霉素和400 pg/ml遗传霉素的Nut Mix F-12(HAM)培养基中。试验前24小时，将细胞(35,Q00细胞/孔)接种 至盛有不含选择物质的培养基的黑孔96孔聚-D-赖氨酸包被的板 上(Becton Dickinson, Bedford UK)。将培养基吸出并加入100|il Fluo-3上样液(4 pM Fluo-3、 2.5 mM丙磺舒和20 mM Hepes的 Nut Mix F-12 (Ham)溶液)。于37°C在5%二氧化碳培养箱中培养1 小时，吸出染料溶液，用150 pl洗涤液(2.5 mM丙磺舒和20 mM Hepes的HBSS溶液)洗涤2次然后加入150 pi的洗涤液。然 后用荧光成像读板仪(Molecular Devices Corp., CA， USA)分析细 胞。用含有20 mM H印es和5% DMSO的HBSS溶液将待测化合 物稀释至50 fiM并加入50 nl。在加入GABA (50 |il 7.6 nM-150 pM)之前的60秒内(化合物加入前10秒，加入后50秒)每秒取 样(测定)荧光并在之后的120秒内持续每六秒取样(测定)一次。 GTPyS
于30°C在含有0.025ng/pl膜蛋白(制备自上述细胞系)、
0.01%牛血清白蛋白(无脂肪酸)、lO(xM GDP、 lOO^M DTT和 0.53nM [35S〗-GTPyS (Amersham画Pharmacia Biotech),终体积为 200|il的膜緩冲液(100mM NaCl, 5mM, lmM EDTA， 50Mm HEPES, pH 7.4)中进行卩SS]-GTP丫S结合检测。在20mM GTPyS存在下测定 非特异性结合。在所需浓度的PAM存在或不存在下加入浓度为 lmM-0.1nM之间的GABA起始该反应。加入用水预冷的洗涤緩 沖液(50mMTris-HCl、 5mMMgCl2、 50mMNaCl， pH7.4)，然后 用 Printed Filtermat ( —种4吏用 Micro 96 Harvester (Skatron Instruments)的玻璃纤维滤膜(Wallac) ( 0.05%PEI处理))真空快 速过滤终止反应。然后将滤膜于50。C干燥30分钟，然后将石蜡 闪烁垫溶化至滤膜，使用1450 Microbeta Trilux (Wallac)闪烁计数 器测定结合放射性。 计算
由4-参数逻辑方程y=ymax + ((y油-y腿)/l+(x/C)D)构建待测化
合物存在或不存在下的GABA剂量-响应曲线，其中C=EC5()并且 D-斜率因子。
将GABA的log EC5Q对测定中存在的正向变构调节剂的log 浓度绘图，计算可测定GTPyS检测中PAM的药效。
总体而言，式(i)化合物的药效在30 |LiM至0.001 fxM的 ECso值之间变化。单个ECso值的实例
化合物EC邻(pM)
5-[(4-炎-丁基笨曱酰基)氨基]-2-异丙基-1，3-嚼唑-4-曱酸乙酯(实 施例21)7.23
2-异丙基-5-[(2-苯基丁酰基)氨基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(实施例 16)1.96
IBS模型中(结直肠扩张)化合物的作用 结直肠扩张(CRD)
对于CRD，将带有连接导管(自制)的3 cm聚乙烯气嚢插 入远端结肠，气嚢基部距肛门2cm,此时大鼠处于异氟烷轻度麻
醉(Forene, Abbott Scandinavia AB， Sweden)状态下。导管通过带子 与尾巴的基部相连。同时将静脉内导管(Neoflon , Becton Dickinson AB, Sweden)插入尾静脉用于化合物给药。之后将大鼠 置于Bollman鼠笼中，在进行试验之前应允许大鼠从麻醉中恢复 至少15分钟。
在CRD步骤中，气嚢与压力传感器相连(P-602， CFM-k33， 100 mmHg; Bronkhorst Hi-Tec， Veenendal, The Netherlands)。使用定 制型恒压器(AstraZeneca， M6lndal， Sweden)控制气体膨胀和气嚢内 压力。用在标准PC上运行的定制型电脑软件(PharmLab on-line 4.0.1)控制恒压器并进行数据采集和存储。通过在模拟输出通道产 生脉冲模式达到由恒压器产生扩张变化表(paradigm)。 CDR变化 表由重复的相扩张组成，80mmHgl2次，每间隔5分钟》;K冲持续 30秒。通过记录和定量扩张脉冲期间气嚢内气压的相变化评价 CRD响应性。结肠内气嚢等压膨胀期间的压力摆动反应了与扩张 过程相关的腹肌收缩，因此被认为是对与内脏器官疼痛相关的内 脏运动反应性的有效评价。
信息釆集和分析
在50Hz采集气嚢压力信号，之后进行数字过滤。使用1Hz 时的高通滤波器将收缩诱导的压力变化与恒压器产生的緩慢变化 的压力区分开来。压力产生器和压力传感器之间的气流阻力进一 步增强了由动物腹肌收缩诱导的压力变化。此外，使用49-51 Hz 的带阻滤波器去除线性频率干扰。使用定制型的计算机软件 (PharmLab off-line 4.0.1)定量气嚢压力信号的相变化。计算脉沖前 30秒(基线活性)和脉冲持续阶段(对扩张的VMR的测定)的 气嚢压力信号的平均整定(rectified)值。脉冲分析时包括每一次脉 冲的第 一秒和最后 一秒，这是由于它们反应了在气嚢膨胀和放气 过程中由恒压器产生的人工信号而不是来自于动物自身的。
絲
在大鼠中由对等压CRD的VMR检测正向变构调节剂的作 用。使用在80 mmHg由12次扩张组成的变化表。化合物的给药 剂量为l-50pmol/kg，对CRD的VMR反应性与溶剂对照进行对 比。
权利要求
1.具有通式(I)的化合物其中R1表示NR4R5、C1-C6烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基；任选被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代；或R1表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代，其中定义R1中用到的任何芳基或杂芳基基团可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基基团取代；R2表示C1-C10烷氧基，任选被一个或多个C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代；或R2表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环烷基，各自任选被一个或多个C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代；或R2表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代；或R2表示氨基，任选被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基单取代或双取代；Y表示或R3表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C1-C10烷氧基；或C3-C10环烷基，各自任选被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、COR8、腈、SO2NR6R7、SO2R9、NR6SO2R7、NR6C＝ONR7或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代；或R3表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、SO2NR6R7、NR6SO2R7、SO2R10、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代，其中定义R3中用到的所述芳基或杂芳基基团可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基基团取代；R4各自独立表示氢、C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环烷基，各自任选被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、酮、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代；或R4各自独立表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代；R5各自独立表示氢、C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环烷基，各自任选被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代；或R5各自独立表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代；或者R4与R5一起形成由3到7个选自C、N和O的原子组成的环，其中所述环任选被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮、羧酸、CONR6R7、NR6COR7、CO2R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代；R6各自独立表示氢、C1-C10烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代；R7各自独立表示氢、C1-C10烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代；R8各自独立表示C1-C10烷基，任选被芳基或杂芳基取代，其中所述芳基或杂芳基可任选进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代；R9表示C1-C10烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可任选进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代；R10表示C1-C10烷基；X1表示S、O或N；X2表示S、O或N；条件为X1和X2表示不同的原子，且进一步条件为当X2为O时X1不为S及当X2为S时X1不为O；其中各烷基、烯基、炔基和环烷基可独立具有一个或多个被取代为O、N或S的碳原子；其中O、N或S均不与任何其它的O、N或S相邻；其中各烷基、烯基、炔基、烷氧基和环烷基可独立具有一个或多个被氟取代的碳原子；以及其药学上和药理学上可接受的盐，和所述式I化合物及其盐的对映异构体；以下例外:1)5-噻唑甲酸，4-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-苯基-，1，1-二甲基乙酯；2)4-噁唑甲酸，5-[[[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]羰基]氨基]-2-甲基-，乙酯；3)4-噻唑甲酸，5-[(1-氧代己基)氨基]-2-(苯基甲基)-，乙酯；4)4-噁唑甲酸，5-[[[(2-氯-6-氟苯甲酰基)氨基]羰基]氨基]-2-乙基-，乙酯；5)5-噁唑甲酸，2-(1，1-二甲基乙基)-4-[[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-，甲酯；6)4-噁唑甲酸，5-[[[(2-氯-6-氟苯甲酰基)氨基]羰基]氨基]-2-甲基-，乙酯；7)4-噻唑甲酸，2-苯甲基-5-己酰氨基-乙酯盐酸盐；8)4-噁唑甲酸，5-[[[(2-氯-6-甲氧基苯甲酰基)氨基]羰基]氨基]-2-甲基-，乙酯；9)4-噁唑甲酸，2-(1，1-二甲基乙基)-5-[[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-，甲酯；10)4-噁唑甲酸，5-[[[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]羰基]氨基]-2-乙基-，乙酯；11)5-噻唑甲酸，4-[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]-2-苯基-，1，1-二甲基乙酯；12)4-噁唑甲酸，5-[[[(2-溴苯甲酰基)氨基]羰基]氨基]-2-甲基-，乙酯；13)4-噻唑甲酸，2-(1，1-二甲基乙基)-5-[[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-，甲酯；14)4-噁唑甲酸，5-(苯甲酰基氨基)-2-苯基-，乙酯；15)噁唑鎓，4-苯甲酰基-3-丁基-2-(4-氯苯基)-5-[(三氟乙酰基)氨基]-；16)噁唑鎓，4-(2-溴苯甲酰基)-3-丁基-2-(4-氯苯基)-5-[(三氟乙酰基)氨基]-；17)噁唑鎓，4-苯甲酰基-3-丁基-2-苯基-5-[(三氟乙酰基)氨基]-；18)5-噻唑甲酸，4-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-苯基-，1，1-二甲基乙酯；19)5-噻唑甲酸，4-[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]-2-苯基-，1，1-二甲基乙酯；20)5-噻唑甲酸，4-[[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基]-2-苯基-，1，1-二甲基乙酯；21)4-哌啶甲酰胺，N-[2-丁基-4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-5-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-；22)4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-甲基-5-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-；23)4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-苯基-5-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-；24)4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-(1-甲基乙基)-5-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-；25)4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-丙基-5-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-；26)4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-乙基-5-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-；27)4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡啶基)氨基]羰基]-2-(3，4-二氟苯基)-5-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-；28)4-噻唑甲酸，2-(1，1-二甲基乙基)-5-[[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-，甲酯；29)4-噁唑甲酸，2-(1，1-二甲基乙基)-5-[[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-，甲酯；30)5-噁唑甲酸，2-(1，1-二甲基乙基)-4-[[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]-，甲酯；31)4-噁唑甲酰胺，5-[(氨基羰基)氨基]-2-(3，5-二氯苯基)-；32)4-噻唑甲酰胺，5-(乙酰基氨基)-2-甲基-；33)4-噁唑甲酸，5-[[[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]羰基]氨基]-2-甲基-，乙酯；34)4-噁唑甲酸，5-[[[(2-溴苯甲酰基)氨基]羰基]氨基]-2-甲基-，乙酯；35)4-噁唑甲酸，5-[[[(2-氯-6-甲氧基苯甲酰基)氨基]羰基]氨基]-2-甲基-，乙酯；36)4-噁唑甲酸，5-[[[(2-氯-6-氟苯甲酰基)氨基]羰基]氨基]-2-乙基-，乙酯；37)4-噁唑甲酸，5-[[[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]羰基]氨基]-2-乙基-，乙酯；38)4-噁唑甲酸，5-[[[(2-氯-6-氟苯甲酰基)氨基]羰基]氨基]-2-甲基-，乙酯；39)4-噁唑甲酰胺，5-(乙酰基氨基)-N，N，2-三甲基-；40)4-噁唑甲酸，5-(苯甲酰基氨基)-2-苯基-，乙酯；41)4-噁唑甲酰胺，5-(苯甲酰基氨基)-2-苯基-；42)乙酰胺，N-(5-苯甲酰基-2-苯基-4-噻唑基)-；43)乙酰胺，N-[5-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-噻唑基]-；44)苯甲酰胺，N-(5-苯甲酰基-2-苯基-4-噻唑基)-；45)苯甲酰胺，N-[5-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-噻唑基]-；46)苯甲酰胺，N-[5-苯甲酰基-2-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-噻唑基]-；47)4-噁唑甲酰胺，N-苯甲酰基-5-(苯甲酰基氨基)-2-苯基-；48)4-噁唑甲酰胺，5-(苯甲酰基氨基)-2-苯基-；49)4-噁唑甲酰胺，N-(4-甲基苯甲酰基)-5-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-(4-甲基苯基)-；50)4-噁唑甲酰胺，5-乙酰氨基-2-甲基-；51)4-噁唑甲酰胺，5-乙酰氨基-N-乙酰基-2-甲基-；52)4-噁唑甲酰胺，5-乙酰氨基-N，2-二甲基-；53)4-噁唑甲酰胺，5-(乙酰基氨基)-N，N，2-三甲基-；54)4-噻唑甲酰胺，5-乙酰氨基-N，2-二甲基-；55)4-噻唑甲酰胺，5-(乙酰基氨基)-2-甲基-；56)4-噻唑甲酰胺，5-乙酰氨基-N，2-二甲基-；57)4-噻唑甲酰胺，5-乙酰氨基-N，N，2-三甲基-；58)5-噻唑氨基甲酸，4-氨基甲酰基-2-甲基-，乙酯；59)4-噻唑甲酰胺，5-(乙酰基氨基)-2-甲基-；60)4-噻唑甲酸，2-苯甲基-5-己酰氨基-，乙酯盐酸盐；61)4-噻唑甲酸，5-[(1-氧代己基)氨基]-2-(苯基甲基)-，乙酯；62)乙酰胺，2-氨基-N-[5-苯甲酰基-2-(4-氯苯基)-4-噻唑基]-；63)氨基甲酸，[4-[(甲基氨基)羰基]-2-[(苯基甲基)硫基]-5-噻唑基]-，乙酯；64)氨基甲酸，[4-[[(苯基甲基)氨基]羰基]-2-[(苯基甲基)硫基]-5-噻唑基]-，乙酯；65)4-噻唑甲酸，5-[(乙氧基羰基)氨基]-2-[(苯基甲基)硫基]-，乙酯；66)苯甲酰胺，N-[5-(2-羟基苯甲酰基)-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4-噻唑基]-；67)4-噻唑甲酰胺，2-(乙基硫基)-5-[苯基乙酰基)氨基]-；68)氨基甲酸，[4-(氨基羰基)-2-[(苯基甲基)硫基]-5-噻唑基]-，乙酯；69)氨基甲酸，[2-[[5-苯甲酰基-2-(1-哌啶基)-4-噻唑基]氨基]-2-氧代乙基]-，苯基甲基酯；70)氨基甲酸，[2-[[5-苯甲酰基-2-(4-吗啉基)-4-噻唑基]氨基]-2-氧代乙基]-，苯基甲基酯；71)氨基甲酸，[2-[[5-苯甲酰基-2-(二甲基氨基)-4-噻唑基]氨基]-2-氧代乙基]-，苯基甲基酯；72)氨基甲酸，[2-[[5-苯甲酰基-2-(二甲基氨基)-4-噻唑基]氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]-，苯基甲基酯；73)氨基甲酸，[2-[[5-苯甲酰基-2-(二甲基氨基)-4-噻唑基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-，苯基甲基酯；74)氨基甲酸，[2-[[5-苯甲酰基-2-(4-氯苯基)-4-噻唑基]氨基]-2-氧代乙基]-，苯基甲基酯；75)2H-异吲哚-2-乙酰胺，N-[5-苯甲酰基-2-(4-吗啉基)-4-噻唑基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-；76)4-噁唑甲酸，5-乙酰氨基-2-(1-萘氨基)-，乙酯；以及77)4-噻唑甲酰胺，2-(苯基甲基)-5-[2-(苯基-1-硫代乙基)氨基]-
2.根据权利要求1的化合物，其中Y表示 s<formula>formula see original document page 10</formula>
3.根据权利要求1的化合物，其中Y表示<formula>formula see original document page 10</formula>
4.根据权利要求1的化合物，其中Y表示 o<formula>formula see original document page 10</formula>
5. 根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中Ri表示CrC5 烷基。
6. 根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中W表示CrC4 烷基。
7. 根据权利要求1-6中任一项化合物，其中W表示d-C4烷 氧基，任选被一个或多个d-do硫代烷氧基、C3-Cn)环烷基、 酮、卣素、羟基、巯基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、 腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代。
8. 根据权利要求7的化合物，其中W表示d-C4烷氧基。
9. 根据权利要求8的化合物，其中W表示乙氧基。
10. 根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中议2表示C广 Qo烷基，任选被一个或多个C广do硫代烷氧基、C3-Cu)环烷基、 酮、卣素、羟基、巯基、羧酸、conr6r7、 nr6cor7、 co2r8、 腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代。
11. 根据权利要求10的化合物，其中议2表示C广Cu)烷基， 任选被一个或多个C3-do环烷基、S同、卤素、羟基、C02r8、腈 或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代。
12. 根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中W表示C广 C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基或CrC7环烷基，任选被一个或 多个C广Cn)烷氧基、C3-do环烷基、C广do硫代烷氧基、卣素、羟 基、巯基、羧酸、conr6r7、 nr6cor7、 co2r8、腈或者一个或 两个芳基或杂芳基基团取代，其中定义r3中用到的所述芳基或杂 芳基基团可进一步被一个或多个卤素、C广do烷基、C广do烷氧基 或d-d。硫代烷氧基取代，其中所述C!-Cu)烷基可进一步^皮一个 或两个芳基或杂芳基基团取代。
13. 根据权利要求12的化合物，其中议3表示C广C4烷基，任 选被一个或多个d-do烷氧基或被一个或两个芳基或杂芳基基团 取代，其中定义r3中用到的所述芳基或杂芳基基团可进一步被一 个或多个卣素、C广Cn)烷基或d-CH)烷氧基取代。
14. 根据权利要求13的化合物，其中W表示C广C4烷基，被 一个或多个CrCn)烷氧基或被一个或两个芳基或杂芳基基团取 代。
15. 根据权利要求13的化合物，其中W表示C,-C4烷基，被 一个或多个CrCu)烷氧基和被一个或两个芳基或杂芳基基团取 代。
16. 根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中W表示芳基或杂芳基，任选被一个或多个C广do烷基、C2-do烯基、C2-Cu)炔基、C3-do环烷基、C广Cu)烷氧基、C广do硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、conr6r7、 nr6cor7、 co2r8、 so2r9、 腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代，其中定义R3中用到的 所述芳基或杂芳基基团可进一步被一个或多个囟素、d-do烷基 或d-d。烷氧基取代。
17. 根据权利要求1-4中任一项的合物，其中W表示Cw烷基。
18. 根据权利要求17的化合物，其中R"表示曱基。
19. 根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R5表示Cm 烷基。
20. 根据权利要求19的化合物，其中R5表示曱基。
21. 根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R"和R5形 成由5或6个选自C、 O和N的原子组成的环。
22. 根据权利要求1的化合物，其中!^表示d-C6烷基；任选被一个d-Cu)烷氧基取代；或W表 示芳基；R2表示CVd。烷氧基； Y表示<formula>formula see original document page 12</formula>W表示C广Qo烷基，任选^皮一个或多个C广do烷氧基，或一 个或两个芳基取代；或W表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或 多个d-Cn)烷基、卤素、C02R8、 S02R"或一个或两个芳基或杂 芳基基团取代，其中定义W中用到的所述芳基或杂芳基基团可进 一步被一个或多个卣素、ddo烷基、C广C化烷氧基或C广Cu)硫代 烷氧基取代，其中所述d-Cu)烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基基团取代；R8表示C广C。烷基； R"表示d-Q。烷基； xi表示S或0; 乂2表示N;其中各烷基的一个或多个-灰原子被取代为0,其中所有O均 不与其它任何O相邻；其中各烷基基团可具有一个或多个被氟取代的碳原子。
23.根据权利要求1的化合物，其中Ri表示d-C5烷基，任选^皮C,-C4烷氧基取代；或W表示芳基；R2表示d-Cf烷氧基； Y表示oHRS表示CrC6烷基，任选被一个或多个C广C4烷氧基，或一个 或两个芳基取代；或R"表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多 个Crdo烷基、卣素、C02R8、 S02R1G或一个或两个芳基或杂芳 基基团取代，其中定义R3中用到的所述芳基或杂芳基基团可进一 步被一个或多个囟素、C广Cu)烷基、Q-do烷氧基或C广Cu)硫代烷 氧基取代，其中所述Crdo烷基可进一步被一个或两个芳基或杂 芳基基团取代；Rs表示d-C6烷基；R"表示d-Q烷基；乂1表示8或0;乂2表示N;其中各烷基的一个或多个碳原子被取代为O，其中所有的O均不与其它任^可o相邻；其中各烷基基团可具有一个或多个被氟取代的碳原子。
24.根据权利要求1的化合物，选自1) 5-[(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-2-异丙基-1，3-p塞唑-4-曱酸乙酯；2) 2-异丙基-5-[(2-苯基丁酰基)氨基]-1,3』塞哇-4-曱酸乙酯；3) 2-环戊基-5-[(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-1，3-p塞唑-4-曱酸乙酯；4) 2-环戊基-5-[(2-苯基丁酰基)氨基]-1 ，3』塞哇-4-甲酸乙酯；5) 5-[(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-2-异丙基-1,3-瞎唑-4-曱酸乙酯；6) 2-异丙基-5-[(2-苯基丁酰基)氨基]-1,3-噁唑-4-曱酸乙酯；7) 5-[(4-炎-丁基苯曱酰基)氨基]-2-异丙基-l，3-瞎唑斗曱酸乙 酯；8) 2-苯基-5-[(2-苯基丁酰基)氨基]-1,3-嚼唑-4-曱酸乙酯；9) 2-环戊基-5-[(2,3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-1，3-嗯唑-4-曱酸乙酯；10) 5-[(2,3-二氢-l，4-苯并二噁英-2-基羰基)氨基]-2-(曱氧基曱 基)-l，3-嗨唑-4-曱酸乙酯；11) 2-乙基-5-[(3-苯基丙酰基)氨基]-1,3-嚼唑-4-曱酸乙酯；12) 2-乙基-5-[(3,3，3-三氟画2画曱氧基画2画苯基丙酰基)氨基]-l,3画瞎 唑_4-曱酸乙酯；13) 5-[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]，2-乙基-1,3-嗯唑-4-曱酸乙酯；14) 5-({[1-(4-氯苯基)-5-(三氟曱基)-1//-吡唑-4-基]羰基}氨基)-2-乙基-1 ，3-噁唑-4-曱酸乙酯；15) 2-乙基-5-{[(1-苯基-5-丙基-1//-吡唑-4-基)羰基]氨基}-1,3-嗯唑-4-甲酸乙酯； 16) 5-[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]-2-乙基-l,3-噻唑-4-甲酸乙酯；17) 5-({[3-氯-4-(异丙基磺酰基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-2-乙基-1,3』塞唑-4-曱酸乙酯；18) 5-[(二苯基乙酰基)氨基]-2-乙基-1,3-瘗唑-4-甲酸乙酯；19) 2-乙基-5-[(3，3，3-三氟-2-曱氧基-2-苯基丙醉基)氨基]-l，3-噻 唑-4-曱酸乙酯；20) 5-[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]，2-乙基-1，3-噻唑-4-曱酸乙酯；21) 5-({[1-(4-氯苯基)-5-(三氟曱基)-1//-吡唑-4-基]羰基}氨基)-2-乙基-1,3 -瘗唑-4-曱酸乙酯；22) 2-乙基-5-([(6-苯氧基p比咬-3-基^炭基]氨基)-l,3-p塞哇-4-甲 酸乙酯；以及23) 2-乙基-5-{[(1-苯基-5-丙基-1//-吡唑-4-基)羰基]氨基}-1,3-瘗唑-4-曱酸乙酯。
25. —种包含根据权利要求1-24中任一项的化合物和药学可 接受载体或稀释剂的药用组合物。
26. 具有结构式I的化合物<formula>formula see original document page 15</formula>(I)其中RJ表示NR4115、 Q-C6烷基、Q-C,。烷氧基或C广d。硫代烷氧 基；任选被一个或多个CrCn)烷氧基、C3-do环烷基、C广do疏代 烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR6117、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代；或W表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个Crdo烷基、 C2-C10歸基、C2-C10快基、C3-C10环坑基、Ci-Cio坑氣基、Cj-Cio 硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、.羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代， 其中定义R1中用到的任何芳基或杂芳基基团可进一步被一个或多 个卤素、d-do烷基、d-do烷氧基或d-Cui硫代烷氧基取代，其 中所述d-Cn)烷基可进一步^1一个或两个芳基或杂芳基基团取代；W表示CVCu)烷氧基，4壬选被一个或多个C广CH)硫代烷氧 基、C3-do环烷基、酮、卣素、羟基、巯基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代； 或R2表示C广Cio烷基；CrC10烯基；C2-C10炔基；或CrC10环 烷基，各自任选被一个或多个C广do烷氧基、d-Cu)好L代烷氧 基、Q-Cu)环烷基、酮、卣素、羟基、巯基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代； 或W表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个d-do烷基、 C2-C10歸>^、 C2-Cjo快基、C3-C10环坑基、C广Cio婉氧基、C广Cio 硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代； 或R2表示氨基，任选被C广do烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基 或C3-d。环烷基单取代或双取4戈； Y表示 <formula>formula see original document page 17</formula>R3表示C广do -克基；C2-C10 '歸基；C2-C10块基；d誦C!o *克氧 基；或C3-C!o环烷基，各自任选被一个或多个C广Cu)烷氧基、C3-Cn)环烷基、Crdo硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、 COR8、腈、S02NR6R7、 S02R9、 NR6S02R7、 NR6C=ONR7或一个或两个芳基或杂芳基基团取代； 或RS表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个CVCn)烷基、 C2-Cn)烯基、C2國do炔基、C3-do环烷基、C广Qo烷氧基、CrC10 硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、 S02NR6R7、 NR6S02R7、 S02R1()、腈或者一个 或两个芳基或杂芳基基团取代，其中定义R3中用到的所述芳基或 杂芳基基团可进一步被一个或多个囟素、Crdo烷基、Crdo烷氧 基或d-Cu)疏代烷氧基取代，其中所述Crdo烷基可进一步被一 个或两个芳基或杂芳基基团取4戈；R4各自独立表示氢、C广Qo烷基；C2-do烯碁；<22-(:1()炔基； 或C3-Cu)环烷基，各自任选被一个或多个(VC^烷氧基、CrC10 环烷基、Q-do硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、酮、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基 基团取代；或R"各自独立表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个Cr C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C!-do烷氧 基、Ci-C,o碌o代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基 基团取代；R5各自独立表示氢、d-Cio烷基；C2-do烯基；C2-d。炔基； 或C3-Cu)环烷基，各自任选被一个或多个C广Cu)烷氧基、CrC10 环烷基、d-do疏代烷氧基、卣素、羟基、巯基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基 基团取代；或R5各自独立表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个Cr Cio貌基、C2-C10錄基、C2-C10快基、C3-Cio环坑基、C广Cio坑氧 基、CrCu)硫代烷氧基、囟素、羟基、巯基、硝基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基 基团取代；或者W和R5—起形成由3到7个选自C、 N和O的原子組 成的环，其中所述环任选被一个或多个C广do烷基、C2-do烯 基、C2-Co炔基、Q-Cn)环烷基、C广d。烷氧基、C广Qo石充代烷氧 基、卣素、羟基、巯基、硝基、酮、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代；W各自独立表示氢、d-do烷基、芳基或杂芳基，其中所述 芳基或杂芳基可任选进一步被一个或多个卤素、C广Cn)烷基、C广 (:10烷氧基或Crdo硫代烷氧基取代；R"各自独立表示氢、d-d。烷基、芳基或杂芳基，其中所述 芳基或杂芳基可任选进一步被一个或多个卤素、Crdo烷基、C广 do烷氧基或Q-do硫代烷氧基取代；RS各自独立表示d-Cu)烷基，任选被芳基或杂芳基取代，其 中所述芳基或杂芳基可任选进一步被一个或多个卣素、CrC10烷 基、CVd。烷氧基或d-d。硫代烷氧基取代；W表示C广Cu)烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基 可任选进一步被一个或多个卣素、C广Cu)烷基、Crdo烷氧基或 d-CK)硫代烷氧基取代； ' RW表示C广do烷基； Xi表示S、 O或N; X2表示S、 O或N;条件为^和xz表示不同的原子，且进一步条件为当乂2为0 时X'不为S及当乂2为S时乂[不为0;其中各烷基、烯基、炔基和环烷基可独立具有一个或多个被 取代为0、 N或S的碳原子；其中O、 N或S均不与任何其它的 O、 N或S相邻；其中各烷基、烯基、炔基、烷氧基和环烷基可独立具有一个 或多个被氟取代的碳原子；以及其药学上和药理学上可接受的盐，和所述式I化合物及 其盐的对映异构体；以下例外1) 5-噻唑甲酸，4-[(4-曱基苯甲酰基)氨基]-2-苯基-，l，l-二甲基 乙酯；2) 5-噻唑曱酸，4-[(2,4-二氯苯甲酰基)氨基]-2-苯基-，U-二曱 基乙酯；3) 5-噻唑曱酸，4-[[(2-曱基苯基)磺酰基]氨基]-2-苯基-,1,1-二 甲基乙酯；4) 4-哌啶曱酰胺，N-[2-丁基-4-[[(5-氯-2-吡P定基)M]羰基]-5-p塞峻基]-l-(l-曱基乙基)國；5) 4-哌啶曱酰胺，^[4-[[(5-氯-2-吡啶基>114]羰基]-2-甲基-5-p塞哇基〗-l-(l-曱基乙基)國；6) 4-哌吱曱酰胺，^[4-[[(5-氯-2"吡^^)氨基]羰基]-2-苯基-5-p塞哇基]-l-(l-曱基乙基)-;7) 4-哌啶曱酰胺，N-W-[[(S-氯-2-吡咬基)氨基]羰基]-2-(l-甲基 乙基)-5-噻唑基]-l-(l-甲基乙基)-;8) 4-哌咬甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡咬基)氨基]羰基]-2-丙基-5- 噻峻基]-l-(l-曱基乙基)-;9) 4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡p絲)氨基]羰基]-2-乙基-5-p塞哇基]-l-(l-曱基乙基)-;10) 4-哌啶甲酰胺，N-[4-[[(5-氯-2-吡P錄)氨基]羰基]-2-(3,4-二 氟苯基)-5-噻唑基]-1 -(1 -曱基乙基)-;11) 4-噻唑曱酸，2-(l,l-二曱基乙基)-5-[[[(4-甲基苯基)氨基]羰 基]氨基]-，甲酯；12) 4-噁唑曱酸，2-(l，l-二曱基乙基)-5-[[[(4-曱基苯基)氨基]羰 基]氨基]-,曱酯；13) 5-瞎唑曱酸，2-(l，l-二甲基乙基)-4-[[[(4-曱基苯基)氨基]羰 基]氨基]-,曱酯；14) 4-噁唑曱酰胺，5-[(氨基羰基)氨基]-2-(3，5-二氯苯基)-;15) 苯曱酰胺，^[5-(2-羟基苯甲酰基)-2-[(4-硝基苯基)氨基]-4-p塞唑基;i-;以及16) 4-瘗唑甲酰胺,2-(乙基硫基)-5-[苯基乙酰基)氨基]-; 以及其药学上和药理学上可接受的盐，和所述式I化合物及其盐的对映异构体，用于治疗。
27. 根据权利要求1-24中4壬一项的用于治疗的化合物。
28. 通式(I)化合物的用途<formula>formula see original document page 20</formula>(i)其中!^表示NR4r5、 d-Q烷基、d-do烷氧基或C,-do硫代烷氧 基；任选被一个或多个d-do烷氧基、CVC!o环烷基、C广Ch)硫代 烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、conr6r7、 nr6cor7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代；或Ri表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个CVd。烷基、 C2-C10錄基、C2-C'o块基、C3-Ciq环坑基、Ci-Cio坑氧基、C广Cio 石克代烷氧基、卣素、羟基、疏基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代， 其中定义R1中用到的任何芳基或杂芳基基团可进一步被一个或多 个卤素、Crd。烷基、C广do烷氧基或CrCu)疏代烷氧基取代，其 中所述烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基基团取 代；W表示Q-Cu)烷氧基，任选被一个或多个CrCuj硫代烷氧 基、C3-do环烷基、酮、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代； 或R2表示d-do烷基；C2-C10烯基；C2-CI0炔基；或CrC10环 烷基，各自任选被一个或多个Crdo烷氧基、CVCu)硫代烷氧 基、C3-do环烷基、酮、卣素、羟基、巯基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代； 或R2表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个CVCu)烷基、 C2-C10蹄基、C2画C10快基、C3-C10环坑基、Ci-Cio坑氣基、C广Cio 石危代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代； 或R2表示氨基，任选被C广do烷基、C2-do烯基、C2-do炔基或C3-do环烷基单取代或双取代； Y表示<formula>formula see original document page 22</formula>R3表tf Ci-Cio坑基;C2-C10歸基;C2-C10快基;C广Cio坑氣 基；或C3-Cu)环烷基，各自'任选被一个或多个d-do烷氧基、Cr Cu)环烷基、CrCn)硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、 COR8、腈、S02NR6R7、 S02R9、 NR6S02R7、 NR6C=ONR7或一个或两个芳基或杂芳基基团取代； 或R"表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个Crdo烷基、 C2-C10蹄基、C2-Cio快基、C3-C10环坑基、Ci-Cjo坑氣基、Cj-Cio 硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、 S02NR6R7、 NR6S02R7、 S02R1Q、腈或者一个 或两个芳基或杂芳基基团取代，其中定义R3中用到的所述芳基或 杂芳基基团可进一步被一个或多个卣素、C广C,o烷基、CVdo烷氧 基或d-Cu)硫代烷氧基取代，其中所述CrC1Q烷基可进一步被一 个或两个芳基或杂芳基基团取代；R4各自独立表示氢、d-d。烷基；CrCn)烯碁；Crd。炔基； 或C3-do环烷基，各自任选被一个或多个C广C!o烷氧基、C3-C10 环烷基、Q-Cu)硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、酮、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基 基团取代；或W各自独立表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个cv C10烷基、C2-C10烯基、CrC10炔基、C3-C10环烷基、d-do烷氧 基、CrC1()硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基 基团取代；Rs各自独立表示氢、C!-do烷基；C2-Cn)烯基；C2-Cu)炔基； 或C3-do环烷基，各自任选被一个或多个Crdo烷氧基、C3-C10 环烷基、CrC1()硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、羧酸、 CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基 基团取代；或R5各自独立表示芳基或杂芳基，各自任选被一个或多个Q-Cio坑基、C2-C10彿基、C2-C10快基、C3-C10环坑基、C广Cio坑氧基、C广Cu)硫代烷氧基、卣素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基 基团取代；或者R"和R5—起形成由3到7个选自C、 N和O的原子组 成的环，其中所述环任选被一个或多个Crdo烷基、C2-do烯 基、C2-Cu)炔基、C3-do环烷基、C广C,o烷氧基、Q-Qo硫代烷氧 基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮、羧酸、CONR6R7、 NR6COR7、 C02R8、腈或者一个或两个芳基或杂芳基基团取代；W各自独立表示氢、d-do烷基、芳基或杂芳基，其中所述 芳基或杂芳基可任选进一步被一个或多个闺素、CrCu)烷基、Cr Cnj烷氧基或Q-do硫代烷氡基取代；W各自独立表示氢、d-do烷基、芳基或杂芳基，其中所述 芳基或杂芳基可任选进一步被一个或多个卣素、C,-Cu)烷基、Cr Cto烷氧基或Crd。硫代烷氧基取代；RS各自独立表示d-d。烷基,任选被芳基或杂芳基取代，其 中所述芳基或杂芳基可任选进一步被一个或多个卤素、CrC10烷 基、d-do烷氧基或CVd。硫代烷氧基取代；W表示Crdo烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基 可任选进一步被一个或多个囟素、d-do烷基、C广Cu)烷氧基或 d-do硫代烷氧基取代； R"表示d-do烷基； Xi表示S、 O或N; X2表示S、 O或N;条件为xt和xz表示不同的原子，且进一步条件为当乂2为0 时X1不为S及当X2为S时X1不为0;其中各烷基、烯基、炔基和环烷基可独立具有一个或多个被 取代为O、 N或S的碳原子；其中O、 N或S均不与任何其它的 O、 N或S相邻；其中各烷基、烯基、炔基、烷氧基和环烷基可独立具有一个 或多个被氟取代的碳原子；以及其药学上和药理学上可接受的盐，和所述式I化合物及 其盐的对映异构体；用于生产治疗胃食管返流病(GERD)的药物，任选与GABAB 受体激动剂组合。
29. 权利要求1-24或26中任一项的化合物的用途，任选与 GABAB受体激动剂组合，用于生产用于治疗胃食管返流疾病 (GERD)的药物。
30. 根据权利要求28定义的化合物的用途，任选与GABAB 受体激动剂组合，用于生产用于防止返流的药物。
31. 根据权利要求1-24或26中任一项的化合物的用途，任选 与GABAB受体激动剂组合，用于生产用于防止返流的药物。
32. 根据权利要求28定义的化合物的用途，任选与GABAB 受体激动剂组合，用于生产用于抑制一过性食管下端括约肌松驰 (TLESRs)的药物。
33. 根据权利要求1-24或26中任一项的化合物的用途，任选 与GABAb受体激动剂组合，用于生产用于抑制一过性食管下端 括约肌々^驰(TLESRs)的药物。
34. 冲艮据权利要求28定义的化合物的用途，任选与GABAb受体激动剂组合，用于生产用于治疗功能性胃肠道紊乱的药物。
35. 根据权利要求1-24或26中任一项的的用途，任选与 GABAB受体激动剂组合，用于生产用于治疗功能性胃肠道紊乱的 药物。
36. 根据权利要求34或权利要求35的用途，其中所述功能 性胃肠道紊乱为功能性消化不良。
37. 权利要求28定义的化合物的用途，任选与GABAb受体 激动剂组合，用于生产用于治疗肠易激综合征(IBS)的药物。
38. 权利要求1-24或26中任一项的合物的用途，任选与 GABAB受体激动剂组合，用于生产治疗肠易激综合征(IBS)的药 物。
39. 根据权利要求37或权利要求38的用途，其中所述IBS 为便秘型IBS。
40. 根据权利要求37或权利要求38的用途，其中所述IBS 为腹泻型IBS。
41. 根据权利要求37或权利要求38的用途，其中所述IBS 为交替肠运动型IBS。
42. 用于治疗胃食管返流疾病(GERD)的方法，其中给予需要 此类治疗的患者药学和药理学的有效量的根据权利要求1-24或26 中任一项的式I化合物或者权利要求28定义的化合物，任选与 GABAB受体激动剂組合。
43. 用于治疗功能性胃肠道紊乱的方法，其中给予需要此类 治疗的患者药学和药理学的有效量的根据权利要求1-24或26中 任一项的式I化合物或者权利要求28定义的化合物，任选与 GABAB受体激动剂組合。
44. 用于治疗肠易激综合征(IBS)的方法，兵中给予需要此类 治疗的患者药学和药理学的有效量的根据权利要求1-24或26中 任一项的式I化合物或者权利要求28定义的化合物，任选与 GABAB受体激动剂组合。
45. 5-氨基-2-异丙基-l，3-噁唑-4-甲酸乙酯，用作合成 GABAb受体正向变构调节剂或激动剂的中间体。
46. AK环戊基羰基)-3-次氨基丙氨酸乙酯，用作合成 GABAB受体正向变构调节剂或激动剂的中间体。
47. 5-氨基-2-环戊基-1，3_噻唑-4-甲酸乙酯，用作合成 GABAB受体正向变构调节剂或激动剂的中间体。
48. 5-氨基-2-乙基-l,3-噻唑-4-曱酸乙酯，用作合成GABAB 受体正向变构调节剂或激动剂的中间体。
49. 5-氨基-2-环戊基-l,3-噁唑-4-甲酸乙酯，用作合成 GABAB受体正向变构调节剂或激动剂的中间体。
50. 5-氨基-2-(曱氧基曱基)-l,3-螺哇-4-曱酸乙酯，用作合成 GABAB受体正向变构调节剂或激动剂的中间体。
51. 根据权利要求45-50中任一项的化合物的用途，用于生产 根据权利要求1-24中任一项或冲艮据权利要求26或权利要求28的 化合物的方法中。
全文摘要
本发明涉及具有正向变构GABA_B受体(GBR)调节剂作用的新型噻唑和噁唑衍生物、所述化合物的制备方法以及它们的用途，任选与GABA_B受体激动剂组合，用于抑制一过性食道下端括约肌松弛、治疗胃食管返流病、治疗功能性胃肠道紊乱及肠易激综合征(IBS)。化合物由通式(I)表示，其中X¹和X²选自O和N或S和N，R¹、R²和Y如说明书中所定义。例如，R¹可为烷基、烷氧基、硫代烷氧基或芳基，R²可为烷氧基，Y可为含有芳基或杂芳基基团的碳酰氨基连接的取代基。
文档编号A61K31/426GK101374824SQ200680052988
公开日2009年2月25日 申请日期2006年12月21日 优先权日2005年12月23日
发明者L·古斯塔夫森, M·萨克辛, T·斯文森, U·鲍尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司