专利名称：：组合物及其使用方法组合物及其使用方法发明领域本发明涉及适合于抗真菌剂和抗菌剂的阴道递送的药物组合物。本发明进一步涉及使用这类组合物在具有外阴阴道系统混合型真菌和细菌感染的女性中的治疗方法。
背景技术：
：感染性阴道炎覆盖涉及阴道微生物感染和与之相关的有时扩展到外阴的炎症的一定范围的疾患。它在美国一年在临床医师诊室就医者中估计占1500万，并且特别是对念珠菌属感染利用非处方药疗法，许多额外的病例在没有专业诊断下进行医疗。阴道炎涉及的感染病原体包括(a)真菌，更具体地说是酵母，尤其是假丝酵母属的种类(Candidaspp.),包括白色假丝酵母(C.albicans),杜氏假丝酵母(C.dubliniensis)，光滑假丝酵母(C.glabrata),乳酒假丝酵母(C.kefyi:),克鲁斯氏假丝酵母(C.krusei),葡萄牙假丝酵母(C.lusitaniae)，新生隐球菌(C,neoformans),近平滑假丝酵母(C.parasilopsis)和热带假丝酵母(C.tropicalis)中的一种或多种，其中最常见的是白色假丝酵母；(b)细菌，通常为各个种类，包括拟杆菌属的种类(Bacteroidesspp.),P月道加德纳氏菌(Gardnerellavaginalis),活动弯曲杆菌属的种类(Mobiluncusspp.)，人型支原体(Mycoplasmahominis)和消化链球菌属的种类(Peptostreptococcusspp.)，最常见的是阴道加德纳氏菌占主导；和(c)原生动物，尤其是阴道毛滴虫(Trichomonasvaginalis)。本文共同称作外阴阴道念珠菌病(VVC)的念珠菌属感染为最为公知的阴道炎原因并且认为对约75。/的女性在一生中影响至少一次。VVC一般不通过性方式传播。一般将在本文对因细菌感染导致的阴道或外阴阴道疾患统称的术语细菌性阴道病(BV)视为性传播疾病，不过，可以出现其它传播方式。VVC和BV的症状包括刺激(例如表现为发红，烧灼感和/或瘙痒)，性交困难和异常排泄物，就BV而言趋向于具有腥臭气味。其它诊断标准包括阴道pH在VVC中低于约4.7或在BV在高于约4.7,并且在BV中存在"线索细胞"(具有颗粒状表现的上皮细胞)。VVC—般为一种恶感物，它通常令患者极为烦恼，但相对4艮少涉及发生更严重或威胁生命的疾患。另一方面，如果不进行治疗，那么BV可能导致严重性疾患，诸如宫颈炎，盆腔炎性疾病，宫颈发育不良，泌尿道感染，术后感染，对病毒感染，包括HIV和HSV-2的易感性增加，且特别是在妊娠女性中，早产，胎膜早破，羊膜内流体感染，早产分娩和产后子宫内膜炎。细菌和念珠菌属感染可能共同存在。混合型细菌和念珠菌属(本文的"BV/VVC")感染在约达五分之一的阴道炎病例中发生。例如，Redondo-Lopez等(1990),Sex.Tra讓.Dis.17(1):51-53才艮导发现在具有复发症状的35位患者中，有症状的阴道炎的132次发作过程中，15%涉及混合型BV/VVC感染。在另一种研究中，Ferris等(2002)，Obstet.Gynecol.99(3):419-425报导在95位即将治疗其自身的VVC的女性中，证实有34%存在单独的VVC,19°/。存在单独的BV，而19°/。具有混合型BV/VVC感染。一个显著性的问题在于这类混合型感染处于诊断标准以下，并且如同对单独的真菌或细菌感染一样，可以进行自我疗法或开据处方治疗。真菌，诸如白色念珠菌和细菌，诸如阴道加德纳氏菌为机会致病菌，因此，就除去混合型感染之一而言可能导致另一种的快速种群生长。因此，例如仅使用抗真菌剂，诸如布康唑局部治疗的混合型BV/VVC感染可能快速变成严重性的BV感染，然后需要随访进行作为另一种局部施用或全身(例如口服抗生素)疗法的抗菌治疗。这类误诊所涉及的可能是非轻微的，尤其是考虑到如果不进行治疗，可能导致BV的严重性疾患。因此，本领域中对便利和有效地治疗BV和混合型BV/VVC感染的药剂和方法存在需求。Riley等的美国专利US4，551，148提出了用于阴道递药的控释系统，其包含具有非类脂内相和类脂外相的单胞。活性剂至少存在于内相中。Riley的美国专利US5,266,329中提出了具有以甲硝唑为典型的抗真菌药咪唑作为活性剂的这类阴道递药系统。Thompson&Levinson(2002),DrugDeliverySystems&Sciences2(1)，1719中描述了其中称作VagiSite系统的生物粘附局部递药系统，为高内相比的油包水型乳剂系统，它提供了在阴道腔中给予活性药物本体的递送平台。他们披露了将VagiSite系统掺入包含2%重量的硝酸布康唑的Gynazole-l⑧抗真菌阴道霜剂。Levine等的美国专利申请公开号US2004/0234606提出了用于阴道给药的组合物，其包含治疗剂(以抗分娩药特布他林为典型)和生物粘附交联水可溶胀性，但不溶于水的聚羧酸，诸如聚卡波非，设计该组合物是为了使通过阴道粘膜的药物受控和延长释放。认为给予该组合物可在不损害血液水平的情况下达到局部组织浓度。Kirschner等的美国专利申请公开号US2003/0180366中披露了适合于阴道递药的组合物，其包含基本上pH中性的乳剂，它具有水溶性内相和水不溶性外相，其中内相包含含有可以以抗真菌剂或抗菌剂为例证的药物的酸性緩冲相。其中的实施例I提供了这类包含0.75%重量的用量的抗菌剂甲硝唑的組合物。Riley的美国专利US5，055，303描述了固体组合物，例如栓剂，其包含可以携带活性剂的油包水型乳剂。认为该组合物适合于插入身体孔口并且在体温下熔化成具有控释和生物粘附特性的霜剂。Floros等的美国专利申请公开号US2003/0225034提及了为了治疗阴道炎，可以将表面活性剂脂质与一种或多种药物，包括抗生素和抗真菌药联合给药。认为合适的抗生素实例包括氨千西林，头孢曲松，克林霉素，甲硝唑和四环素。认为合适的抗真菌药的实例包括咪康唑，克霉唑，益康唑，布康唑，噻康唑和特康唑。发明概述目前提供了药物组合物，它包含(a)抗菌有效量的曱硝唑；和(b)抗真菌有效量的抗真菌剂。该组合物适合于施用于外阴阴道表面，例如阴道粘膜表面，并且具有至少一种非类脂内相和至少一种与这类表面生物粘附的类脂外相。在一个实施方案中，抗真菌剂包括布康唑或其药学上可接受的盐或酯，例如硝酸布康唑。这类组合物一般为油包水型乳剂并且可以例证地以制药领域中称为霜剂的半固体剂型存在。进一步提供了包含这类霜剂和涂药器的有利于阴道粘膜表面施药的阴道抗菌和抗真菌递药系统。进一步提供了治疗混合型BV/VVC感染的方法，该方法包括对外阴阴道表面，例如阴道粘膜表面给予如本文所述的药物组合物。在某些实施方案中，这类方法可以对所述的混合型感染提供"单剂治愈"的治疗。在如下的详细描述中更完整地描述这些和其它实施方案。详细描述对本文有用的组合物的特定形式没有限制并且可以为，例如霜剂，凝胶，泡沫，阴道片，阴道栓或栓剂，棉塞，植入物，诸如环等。然而，本文特别关注的有如一般描述在任意上述参照的美国专利US4，551，148，美国专利US5，055，303，美国专利US5，266，329或美国专利申请公开号US2003/0180366或进一步如本文所述的油包水型乳剂形式的组合物。可以将这类油包水型乳剂制成固体形式，例如为阴道栓剂或半固体形式，例如为阴道霜剂形式，并且具有生物粘附特性。本文的术语"外阴阴道表面"意指女性生殖器的外表面或内表面，包括阴道腔的粘膜表面和外阴和邻接周围皮肤区域的非粘膜表面。在某些实施方案中，如本文所述的组合物更特别地适合于施用于阴道粘膜表面并且与这类表面生物粘附，即粘膜粘着。在一个实施方案中，将组合物配制成如Thompson&Levinson(2002)在所引的文献中所述的生物粘附阴道递药系统，名称为VagiSite,或基本上与之相当的阴道递药系统，其包括甲硝唑和抗真菌剂作为活性剂。国际专利公开号WO2005/087270中提及了VagiSite系统作为递送抗阴道炎药剂组合的选择，将该文献引入本文作为参考，但不构成针对本发明的现有技术。例如，与阴道粘膜表面生物粘附为本发明组合物的重要特性。不受理论约束，认为生物粘附能够持续和受控随时间的推移递送甲硝唑，抗真菌剂或它们两者。超过表现出较少或无生物粘附的常规阴道递药系统的优点包括下列中的一种或多种(a)将組合物从施用部位上渗漏减至最少；(b)适合在每天的任何时间施用，而不限于就寝时间；(c)在疗法过程中减少活性剂接触，特别是全身接触；(d)降低活性剂的总剂量而得到可接受的临床反应；(e)在延长期限过程中连续释放活性剂；(f)更快速地緩解症状；和(g)单剂量疗法的可能性。不受理论约束，认为本发明组合物的生物粘附特性至少部分依赖于该组合物外相的类脂性质存在，它会消除水分且由此抵抗正常阴道分泌导致的稀释和除去。还不受理论约束，进一步认为类脂外相用于掩蔽非类脂内相；在甲硝唑，抗真菌剂或它们两者部分或完全存在于内相的某些实施方案中，活性剂的有效负荷同样被掩蔽，从而能够随时间的推移緩慢释放可计量的活性剂。在Merabet等(2005)，ExpertOpin.DrugDeliv.2(4):769-777概括的研究中证实了以称作本文中有用的Site释放⑧(SR)系统的阴道递药系统具体化的组合物的生物粘附和控释或緩释特性，将该文引入本文作为参考，但它不构成针对本发明的现有技术。本文的"常规"阴道霜剂，例如用作评价以SR系统具体化的阴道霜剂组合物中的对比组合物，意指具有连续水或非类脂相和不连续或分散的非水或类脂相的半固体乳剂，即水包油型乳剂，其中活性剂在连续相中增溶或分散。一般而言，这允许活性剂即刻接触组合物所施用的外阴阴道表面，而且能够允许稀释，冲洗和渗漏来自该表面上的组合物，从而减少与该表面和把向细菌和/或真菌病原体的接触时间。由此一般必须将包含例如抗菌剂和/或抗真菌剂的常规乳剂反复给药，例如每周约3-7次，以便提供临床可接受的反应。这类反复施用增加了活性剂全身递送的可能性，且由此增加了不良副作用的可能性，并且还增加了组织刺激的可能性。Weinstein等(1994),Clin.Ther.16(6):930-934研究了包含2%硝酸布康唑的阴道霜剂的保留时间。用常规的阴道霜剂或生物粘附SR霜剂经阴道内治疗总计16位健康女性，并且用妇科拭子在7天内每日监测存在于阴道腔内检测到的残留霜剂量。通过与标准霜剂的约2.5天比较，对SR霜剂报导的平均保留时间为4.2天。Thompson&Levinson(2002)在所引的文献中报导了研究，其中28位健康女性接受使用常规的抗真菌阴道霜剂或包含相同抗真菌剂的生物粘附SR霜剂阴道内治疗，在每一情况中均为单剂量。女性穿戴小型护垫48小时期限以便评价产品从阴道腔中的渗漏。在每一研究时间点(给药后3，6，24和48小时)时，据报导使用常规霜剂导致的产品渗漏比使用SR霜剂大。总之，使用SR霜剂使渗漏减少了50%以上。常规的阴道霜剂通常需要在就褒时间时施用以便利用患者的仰卧位几小时，这可以有助于霜剂在阴道腔内保留。本发明阴道霜剂的生物粘附特性和由此的阴道保留强化能够在每天的任意便利的时间施用。Thompson&Levinson(2002)在所引的文献中还报导了使用pH4.3的乙酸盐緩沖剂的为刺激阴道流体设计的常规阴道霜剂和以SR系统具体化的霜剂的硝酸布康唑释放特性的体外分析。据报导常规霜剂快速崩解并且即刻开始释放活性剂，所有活性剂的有效负荷基本上在l-4小时内释放。相反，据报导SR霜剂释放活性剂连续约7天以上。本发明阴道霜剂的生物粘附和緩释特性能够以相对低剂量的活性剂提供至少基本上与明显大剂量的以常规霜剂形式给予的活性剂提供的等效的临床可接受反应。特别地，本发明霜剂的单一给药可以提供与每周过程中给予一次以上，例如反复约3-约7次的常规霜剂提供的基本上等效的临床可接受的反应。在这方面，注意到不良药物反应一般与剂量相关，其中在剂量升高时，出现新的不良反应或存在的不良反应加剧。本发明组合物由此具有提供改善的安全性的潜能。在因全身递送产生不良反应方面，这一结杲尤其是确切的。由优选组合物允许的緩释特性的节约药物效应趋向于减少全身递送，而仍然在给药部位提供治疗有效性递送。本发明的组合物一般包含多个单胞，它们为递药系统的基本重复单元并且不可分割，但至少不会失去本文有用的某些特性。每个单胞具有内相和外相，它们相当于上述涉及的组合物中的内相和外相。可以使用常规的分类描述本发明的组合物，例如为乳剂，乳剂/分散体，双重乳剂，在乳剂内的混悬液，栓剂，泡沫，霜剂，阴道栓剂，插入物等。本发明的组合物通常为具有中到高内相比(表示为内相占总体积的百分比)，例如大于约60%，大于约70%或大于约75%体积的油包水型乳剂形式。本发明的组合物包括具有约5，000-约1,000,000厘泊，例如约100,000-约800，000厘泊粘度的液体或半固体。在某些实施方案中，该组合物为具有约5，000-约750，000厘泊，例如约350，000-约550,000厘泊的粘度的阴道霜剂。阴道霜剂一般为半固体油包水型乳剂并且包含乳化剂。不受理论约束，认为组合物与外阴阴道表面，例这类表面上时保持完整性。^r以增加粘度等特性的可选择的组分包括微晶蜡，胶态二氧化硅和各种药学上可接受的聚合物，包括多糖类，纤维素聚合物，诸如羧曱基纤维素，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素等，聚乙二醇，丙烯酸酯聚合物等。包含油包水型乳剂的固体组合物一般在体温下熔化成基本上如上所述的生物粘附霜剂。内相一般为不连续的，并且如上所示，为非类脂的。内相的非类脂特性使得它与水混溶。作为例证，内相包含水，甘油，丙二醇，山梨醇或其两种或多种的组合。一般而言，内相具有高渗透压。内相自身可以为单相，双相或多相的，例如可以釆取溶液，混悬液，乳剂或其组合的形式。内相任选包含一种或多种悬浮固体，乳化剂和/或分散剂，渗透促进剂，增充剂，稀释剂，緩冲剂，螯合剂，防腐剂，香料，着色剂或其它材料。任选将内相用酸緩沖至约2.0-约6.0，例如约2.5-约5.5或约3.5-约5.0的内部pH。在一个实施方案中，将内相用酸緩冲至内部pH,它对阴道环境基本上为最佳的，即，不会导致明显刺激，瘙痒或其它不适感和/或使得阴道环境对常见的病原体，包括真菌和细菌病原体的适宜性较低的pH。一般而言，这类pH约为4.0-约5.0，例如约4.5。优选组合物的外相一般为连续的(在这类系统中，相邻的单胞具有通常的外相)并且如上所示为类脂的。本文的术语"类脂"可以涉及任何组有机化合物，包括中性脂肪，脂肪酸，蜡，磷脂类，凡士林油，一元醇的脂肪酸酯，矿物油等，它们具有下列特性不溶于水；溶于醇，醚，氯仿或其它脂肪乳剂；和表现出油脂样感觉。合适的油的实例为具约5.6-约68.7厘沲，例如约25-约65厘沲的粘度的矿物油和植物油，诸如椰子油，棕榈仁油，可可脂油，棉子油，花生油，橄榄油，棕榈油，向日葵油，芝麻油，玉米油，红花油，菜籽油(芸莒)和大豆油和天然衍生的短链脂肪酸的分级分离的液体甘油三酯类。术语"类脂"还可以涉及两亲化合物，包括例如天然和合成磷脂类。合适的磷脂类可以包括，例如磷脂酰胆碱酯类，诸如二油酰磷脂酰胆碱，二肉豆蔻磷脂酰胆碱，双十五酰磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和二硬脂酰卵磷脂(DSPC);磷脂酰乙醇胺酯类，诸如二油酰磷脂酰乙醇胺和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE);磷脂酰丝氨酸；磷脂酰甘油；磷脂酰肌醇等。在一个实施方案中，外相包含磷脂成分，例如卵磷脂成分，更具体地说为精制的卵磷脂成分。不受理论约束，认为精制的卵磷脂或其它卵磷脂材料可以存在于油包水型乳剂的油-水界面上并且将改善的稳定性传递给该乳剂，尤其是其中存在趋向于破坏乳剂稳定性的表面活性剂特性的活性剂。优选的卵磷脂包含不低于约70°/。，例如不低于约80°/。的磷脂酰胆碱。卵磷脂的磷脂酰胆碱含量可以高达约96%，乃至约96%以上。发现食品级卵磷脂在具体制剂中是可以或不可以接受的。一般合适的精制卵磷脂的实例为购自AmericanLecithinCo.的Phospholipon90。非磷脂类的两亲化合物也可以任选与磷脂一起作为乳化剂在本发明组合物中起作用。可以使用任何药学上可接受的乳化剂或其组合，包括，但不限于中链和长链单酸甘油酯类和二脂酰甘油酯类，诸如单油酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，单异硬脂酸甘油酯和单棕榈酸甘油酯，脂肪酸的聚甘油酯类，诸如聚甘油基-3油酸酯和脂肪酸的聚乙二醇酯类和二酯类，诸如PEG-30二聚羟基硬脂酸酯。这类试剂还可以作为软化剂在组合物中起作用。一般优选溶于外相的乳化剂。在一个实施方案中，使用单独或添加了金属皂，诸如硬脂酸铝的单酸甘油酯和二脂酰甘油酯的混合物。本发明的油包水型乳剂组合物一般在生理温度(约37°C)下可变形，但不同于常规霜剂，它们不会在施用于阴道粘膜表面上时快速失去完整性。因此，一般而言，它们不会导致在给药后令人不适，也不会导致给药后出现不可接受的从阴道腔中渗漏。由于这类组合物在延长期限内发生物理性破裂，非水成分以一般并不显著的速率从阴道腔中吸收或释放，不会有超过阴道分泌的正常速率的显著增加。从本发明组合物中释放甲硝唑，抗真菌剂或它们两者可以通过一种或多种机制进行，它们中无一限制本发明。这类机制可以包括扩散，例如从内相中通过外相扩散入阴道粘膜；单胞破裂；固体颗粒溶出等。释放动力学可以为线性的或非线性的。影响每种活性剂释放的组合因素可以包括存在于内相和外相中的活性剂相对量；内相比；内相渗透压；内相pH;在外相中的类脂化合物，包括两亲化合物的选择和相对量，其影响其中每种活性剂的扩散性；活性剂为固体颗粒形式的粒度；組合物的粘度等。这些因素各自可以由本领域技术人员基于本文披露的内容通过常规方式改变，以便优化针对具体情况的释放速率。在内相中具有活性剂并且具有内相比相对小的组合物中，外相趋向于形成相对厚的膜，活性剂必须通过该膜释放；因此，在这类组合物中释放速率明显减緩。影响每种活性剂释放速率的生理学因素包括影响组合物的物理破裂速率或失去完整性的因素，诸如流体和酶的量和化学性质，pH，化学平衡，温度和因身体运动产生的剪切力。认为剪切力不会与常规的阴道霜剂同样快速或严重地影响油包水型组合物的完整性。该组合物一般适合于在施用于外阴阴道表面，例如阴道粘膜表面上时，在约3小时-约IO天期限内释放甲硝唑，抗真菌剂或它们两者。基于本文披露的内容，包括引入本文作为参考的对比文件中披露的内容，特别是上述参照的美国专利US4,551，148和5，266，329和美国专利申请公开号US2003/0180366和美国专利申请公开号US2005/0095245中披露的内容(引入本文作为参考，但不构成针对本发明的现有技术)，本领域技术人员可以不经过度实验调整每种活性剂从组合物中的释放速率，以便获得约3小时-约10天的释放期限。在不同的实施方案中，至少一种活性剂的释放期限约为12小时-约10天，约1-约10天，约2-约IO天或约3-约7天之一。宽泛的释放特性由此对每种活性剂而言均为可能的。在一个实施方案中，活性剂中的至少一种在给药后达l天表现出约2%-约25%的释放；在给药后达2天表现出约15%-约50%的释放；在给药后达3天表现出约25%-约75%的释放；和在给药后达4天表现约45%-100%的释放。可以通过体内测试或通过任意合适的体外方法测定释放速率。例证性体外方法使用开放性室扩散池系统，诸如Franz池系统，它一般安装有合适的惰性合成膜，诸如聚砜，乙酸纤维素/硝酸纤维素混合酯或适当厚度，例如70^n的聚四氟乙烯。受体介质应为一种介质，其中所述的活性剂是可溶于例如水/乙醇介质。将测试组合物均匀放置在膜上(例证地，约300mg半固体组合物，诸如霜剂为放置在25醒直径膜上的适当量)并且保持封闭以防止溶剂蒸发和组成改变。它相当于无限剂量条件。在适当间隔取出受体流体等分部分用于分析，并且用新鲜受体流体等分部分替代，使得膜在整个释放研究期限过程中保持与受体流体接触。一般重复诸如上述概括的释放速率研究并且可以使用具有已知用于比较的公知释放特性的标准组合物进行。本文的"释放期限"或等同术语意指使活性剂进行吸收和药理学(在本文为抗菌或抗真菌的情况)作用的过程期限，这类作用一般出现在吸收部位或接近吸收部位，例如阴道腔。因此，"释放期限"在释放基本上开始(例如在给药后即刻-约1小时或就为延緩释放组合物而言在稍后)时开始，并且在基本上不再有活性剂可用于释放时(例如释放期限开始后约3小时-约IO天)结束。曱硝唑，抗真菌剂或它们两者可以存在于内相和外相之一或它们两者中。在一个实施方案中，两种活性剂至少大部分存在于组合物的内相中，并且可以为分散形式，例如在其中的溶液或混悬液中，或为非分散形式。任选基本上所有的曱硝唑和/或基本上所有的抗真菌剂可以存在于内相中。例如，可以通过使用共溶剂和/或表面活性剂实现活性剂之一或它们两者的增溶。一般而言，甲硝唑以增溶形式存在于内相中，而抗真菌剂，例证地硝酸布康唑至少部分可以以颗粒形式存在，例如微粉化形式或纳米粒形式，并且可以作为颗粒混悬液分散于内相和/或外相中。在不同的实施方案中，甲硝唑，抗真菌剂或它们两者存在于内相和/或外相中的聚集物或脂质体中。在具有固体颗粒形式的抗真菌剂的组合物中，可以使用任意合适的粒度。然而，一般而言，如果大部分颗粒的直径大于约250nm，那么良好的物理稳定性难以实现。因此，D,。粒度(其中90%重量的颗粒小于特定的大小)不超过约250pm为一般期望的。优选至少99%重量的颗粒在直径上不超过约250jun。小于约5jiim的粒度可能是有用的，但通过减小粒度的消耗获得对这类粒度上的稳定性或功效的任何改善是不适当的。尽管如此，但是，如果需要，可以使用小至0.4^im(400nm)乃至小至50nm的粒度。可以使用任何抗菌有效量的甲硝唑，但发现一般在阴道霜剂中甲硝唑的量约为0.1%-约4%重量，例如约0.5%-约1.5%重量是有用的。抗真菌剂可以包括本领域中公知用于治疗外阴阴道系统真菌，尤其是念珠菌属感染的任何抗真菌剂。例证性抗真菌剂包括，但不限于阿托伐醌，灰黄霉素，制霉菌素，多粘菌素B，特比萘芬和咪唑和三唑化合物，诸如布康唑，克霉唑，益康唑，氟康唑，异康唑，伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，奥昔康唑，雷夫康唑，沙康唑，舍他康唑，硫康唑，特康唑，塞康唑和伏立康唑，其药学上可接受的盐和酯类及其混合物等。在一个实施方案中，抗真菌剂包括布康唑或其药学上可接受的盐或酯或主要由它们组成。在一个具体的实施方案中，抗真菌剂包括硝酸布康唑或主要由其组成。抗真菌剂以抗真菌有效量存在于组合物中。除非上下文中另有要求，否则将布康唑或其盐或酯的量在本文中表示为硝酸布康唑相当量。可以使用任何抗真菌有效量的布康唑或其盐或酯，但发现一般在阴道霜剂中约0.5%-约6%重量，例如约1%-约3%重量的硝酸布康唑相当量是有用的。本领域技术人员公认在本文中应用于活性剂的术语"抗菌剂"或"抗真菌剂"不一定互相排斥。特定的活性剂可以表现出一定程度的抗真菌和抗菌活性。甲硝唑在本文中主要应用于其抗菌活性，还具有有用的抗真菌(包括抗念珠菌属)程度和抗原生动物(包括抗毛滴虫)活性。某些额外的有益性由此能够补充抗真菌剂(例如布康唑)对真菌病原体，诸如白色假丝酵母的活性。在一个实施方案中，甲硝唑至少大部分存在于组合物的内相中并且基本上溶于其中，而抗真菌剂，例证地硝酸布康唑同样至少大部分存在于内相中，而基本上为颗粒形式且悬浮于其中。本发明阴道霜剂组合物的一个具体实例包含约0.75°/。重量的甲硝唑和约2%重量的硝酸布康唑。该组合物具有(i)至少一种非类脂内相；(ii)至少一种与阴道粘膜表面生物粘附的类脂外相；和(Hi)乳化剂，例如包含磷脂。甲硝唑至少大部分以溶解形式存在于内相中，而硝酸布康唑至少大部分以混悬液形式存在于内相中，其颗粒形式具有不超过约250nm的D,。粒度。例证地，在本发明阴道霜剂组合物中的赋形剂组分可以包括水；山梨醇(例如山梨醇溶液形式)；卵磷脂；至少一种长链单酸甘油酯，例如单油酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，单异硬脂酸甘油酯或单棕榈酸甘油酯；至少一种聚甘油基或聚乙二醇脂肪酸酯，例如聚甘油基-3油酸酯或PEG-30二聚羟基硬脂酸酯；螯合剂，例如乙二胺四乙酸二钠；至少一种抗微生物防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟苯甲酸丙酯；矿物油；和微晶蜡。本发明组合物的单位剂量为适合于如本文所述的对外阴阴道表面，例如阴道粘膜表面单一给药的用量。对患者最便利的是提供单位剂量等分部分的组合物，一般为单个包装，但这并非本发明的要求。阴道霜剂的便利单位剂量等分部分为约1-约10g的用量，不过，如果需要，可以使用可大或可小，例如低至约O.1g或高至约25g的用量。阴道霜剂的特别合适的单位剂量约为3-约6g，例如约5g。如果单位剂量较小，那么需要增加活性剂在组合物中的浓度且反之亦然。便利地，可以将本发明阴道霜剂的单位剂量提供在预装填的容器或涂药器中，例如类似于用于KVPharmaceuticalCo.,StLouis,MO.的Gynazole-l⑧阴道霜剂的涂药器。用于包括本发明阴道霜剂组合物的抗菌和抗真菌递药系统，例如一次性涂药器，更具体地说是预装填单位剂量组合物的一次性涂药器为本发明的一个实施方案。可以通过公知用于制备药物霜剂的批量或连续方法制备本发明阴道霜剂形式的组合物。如在制备常规乳剂中，通过使用混合器，匀化器，粉碎机，撞击表面，超声，振摇或震动将剪切力施用于所述的成分。然而，不同于常规乳剂，一般应使用以相对低水平的混合剪切制备本发明的油包水型乳剂，以防止多余能量对乳剂的破坏。例证地，首先单独制备内相和外相。在一种典型的批量方法中，将内相加入到外相中，同时在行星式或其它合适的混合器中混合，直到形成稳定的乳剂。可以调整添加速率和混合速度以便优化乳剂的形成和粘度。在一种典型的连续方法中，将外相导入包括多个叶轮的连续混合器中，直到它达到混合室内最下部叶轮的水平。然后在叶轮旋转以便向所述的成分施加剪切时通过混合器底部同时导入适当比例的两相。最终的乳剂通过混合器上部射出。可以调整通过混合室的流速和混合速度以便优化乳剂的形成和粘度。可以将本发明的组合物局部施药至外阴外表面和/或周围皮肤区域。此外或可选择地，可以阴道内给予组合物。在一个实施方案中，组合物为阴道霜剂且通过阴道内将如上述定义的单位剂量施药至阴道粘膜表面。可以通过例如涂药器给予本发明的阴道霜剂以便接触阴道腔中的粘膜表面，所述的涂药器任选预装填了单一单位剂量的所述的霜剂。借助于患者的仰卧位，可以将涂药器顶端緩慢插入阴道深处，例如阴道后穿窿，并且可以通过推注涂药器的活塞使该霜剂通过顶端释放。本发明治疗混合型BV/VVC感染的方法包括对外阴阴道表面，例如阴道粘膜表面给予如本文所述的药物组合物，例如阴道霜剂组合物。这类方法还可以用于治疗由这类混合型感染产生的继发性疾患。这类方法可以包括反复给予单位剂量的所述的组合物，直到获得临床可接受的反应；然而，有利的是至少本发明一些组合物具有优于常规阴道霜剂通常可通过单一给药获得临床可接受反应。单一给予单位剂量提供临床可接受反应的方法通常称作"单剂治愈"疗法，但公认在本发明上下文中的术语"治愈"不一定意指完全或永久地消除了感染或完全或永久地緩解了所有症状。本文的临床可接受的反应或"治愈，，可以例证地通过下列结果中的一种或多种证实(a)所有4种临床"Amsel标准，，的解决，即正常阴道排出，阴道pH<4.7，湿涂片上的线索细胞<20%,和"胺臭味"试验呈阴性，如Amsel等(1983)，Am.J.Med.74:14-22所述的；(b)通过Nugent等(1991)，J.Clin.Microbiol.29:297-301的革兰氏染色解释法的"Nugent评分"<4;和(c)临床医师对问题的否定回答，"在你的意见中，患者此时需要额外的治疗BV/VVC吗？"在一个实施方案中，使用本发明组合物的治疗方法通过在1周过程中的单一给药提供了至少基本上等同于约3-约7次施用常规阴道霜剂组合物提供的"治愈"率，所述的常规阴道霜剂包含与本发明组合物相同浓度的相同抗菌剂和抗真菌剂。本发明的方法可以用于治疗任何存在于外阴阴道系统中的细菌和真菌感染的任何组合，包括，但不限于涉及如下的感染(a)真菌，更具体地说是酵母，尤其是假丝酵母属的种类，包括白色假丝酵母，杜氏假丝酵母，光滑假丝酵母，乳酒假丝酵母，克鲁斯氏假丝酵母，葡萄牙假丝酵母，新生隐球菌，近平滑假丝酵母和热带假丝酵母中的一种或多种，其中最常见的是白色假丝酵母；和(b)细菌，通常为各个种类，包括拟杆菌属的种类，阴道加德纳氏菌，活动弯曲杆菌属的种类，人型枝原体和消化链球菌属的种类，最常见的是阴道加德纳氏菌占主导。Fredricks等(2005)，N.Engl.J.Med.353:1899-1911报导了在具有BV的女性中鉴定的细菌种类的额外清单，将该文献引入作为参考，但并不构成针对本发明的现有技术。实施例下列实施例仅为例证性的，但不以任何方式限定本说明书披露内容。可以通过本领域用于制备半固体乳剂公知的任何方法，包括如上文所述的批量和连续方法制备下述阴道霜剂组合物。阴道霜剂，曱硝唑+布康唑_<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>将本文引述的所有专利和公开文献完整地引入本申请中作为参考。措词"包含"，"包括"和"含有，，解释为包含而非唯一的。权利要求1.药物组合物，包含(a)抗菌和/或抗原生动物有效量的甲硝唑；和(b)抗真菌有效量的抗真菌剂；该组合物适合于施用于外阴阴道表面，并且具有至少一种非类脂内相和至少一种与外阴阴道表面生物粘附的类脂外相。2.权利要求l所述的组合物，其中所述的抗真菌剂包括布康唑或其药学上可接受的盐或酯。3.权利要求1所述的组合物，其中该组合物所适合于施用的外阴阴道表面为阴道粘膜表面。4.权利要求3所述的组合物，其中在施用于阴道粘膜表面上时，甲硝唑和抗真菌剂各自具有约3小时到约IO天的释放期限。5.权利要求4所述的组合物，其中在该组合物施用于阴道粘膜表面上时，甲硝唑和抗真菌剂各自具有约12小时到约IO天的释放期限。6.权利要求4所述的组合物，其中所迷的活性剂中的至少一种在给药后达1天表现出约2%-约25%的释放；在给药后达2天表现出约15%-约50%的释放；在给药后达3天表现出约25%-约75%的释放；和在给药后达4天表现约45°/。-100%的释放。7.权利要求3所述的组合物，为进一步包含乳化剂的阴道霜剂形式。8.权利要求7所述的组合物，其中甲硝唑的存在量约为0.1%-约4%重量。9.权利要求7所述的组合物，其中甲硝唑的存在量约为0.5°/。-约1.5%重量。10.权利要求7所述的组合物，其中所述的抗真菌剂包括布康唑或其药学上可接受的盐或酯。11.权利要求IO所述的组合物，其中布康唑或其盐或酯以约0.5%-约6°/。重量的硝酸布康唑相当量存在。12.权利要求10所述的组合物，其中布康唑或其盐或酯以约1%-约3°/。重量的硝酸布康唑相当量存在。13.权利要求7所述的组合物，其中所述的乳化剂包括磷脂。14.权利要求l所迷的组合物，其中将所述的内相用酸緩冲至内相pH约为2.0-约6.0。15.权利要求l所述的组合物，其中将所述的内相用酸緩沖至基本上对阴道环境而言最佳的内相pH。16.权利要求l所述的组合物，该组合物为阴道霜剂形式，其包含约0.75%重量的甲硝唑和约2°/。重量的硝酸布康唑；该組合物具有(i)至少一种非类脂内相；(ii)至少一种与外阴阴道表面生物粘附的类脂外相；和(iii)乳化剂；其中甲硝唑至少大部分以溶解形式存在内相中，而硝酸布康唑至少大部分以混悬液形式存在于内相中，其颗粒形式具有不超过约250的D,。粒度。17.权利要求16所述的组合物，其中所述的乳化剂包括磷脂。18.阴道抗菌和抗真菌递药系统，包括权利要求7所述的组合物和涂药器。19.权利要求18所述的递药系统，其中所述的涂药器为一次性的。20.权利要求18所述的递药系统，其中给所述的涂药器预填充单位剂量的所述的组合物。21.权利要求20所述的递药系统，其中所述的组合物的单位剂量约为1-约10g。22.权利要求20所述的递药系统，其中所述的组合物的单位剂量约为3-约6g。23.药物组合物在制备治疗混合型细菌性阴道病和外阴阴道念珠菌感染的药剂中的应用，该药物组合物包括(a)抗菌有效量的甲硝唑；和(b)抗真菌有效量的抗真菌剂；其中该组合物具有至少一种非类脂内相和至少一种与外阴阴道表面生物粘附的类脂外相。24.权利要求23所述的应用，其中(a)甲硝唑以约0.1%-约4%重量的用量存在于所述的組合物中；且(b)所述的抗真菌剂包括布康唑或其药学上可接受的盐或酯，其为占組合物重量约0.5%-约6%重量的硝酸布康唑相当量。25.权利要求23所述的应用，其中组合物所施药的外阴阴道表面为阴道粘膜表面。26.权利要求25所述的应用，其中将所述的组合物以单剂量施用以便有效提供可接受的临床反应。27.权利要求26所述的应用，其中所述的单剂量约为1-约10g。28.权利要求25所述的应用，其中所述的药剂为阴道霜剂组合物，其包含占组合物重量约0.75%重量的甲硝唑和约2°/。重量的硝酸布康唑；该组合物具有(i)至少一种非类脂内相；(ii)至少一种与外阴阴道表面生物粘附的类脂外相；和(iii)乳化剂；其中曱硝唑至少大部分以溶解形式存在内相中，而硝酸布康唑至少大部分以不超过约250jam的D9。粒度的颗粒形式悬浮于内相中；且其中将该药剂以约5g阴道霜剂组合物的单剂量施药于阴道粘膜表面。全文摘要药物组合物，包含(a)抗菌有效量的甲硝唑；和(b)抗真菌有效量的抗真菌剂，例证地包含布康唑或其药学上可接受的盐或酯。该组合物适合于以单位剂量施用于外阴阴道表面并且具有至少一种非类脂内相和至少一种与外阴阴道表面生物粘附的类脂外相。该组合物用于施药于外阴阴道表面以便治疗混合型细菌性阴道病和外阴阴道念珠菌感染。文档编号A61K31/7036GK101374501SQ200680052942公开日2009年2月25日申请日期2006年12月28日优先权日2006年1月5日发明者J·博茨,M·基施纳,R·C·丘卡,R·S·莱文森申请人:药物技术公司