专利名称：静电纺纤维覆膜血管内支架的制备方法
技术领域：
本发明属于微创伤介入医疗产品领域，具体涉及具有静电纺纤维覆膜的血管内支架的
制备方法。
背景技术：
动脉粥样硬化是导致心脏疾病发病和死亡的重要原因之一，这种疾病使得动脉管腔狭 窄并最终使血管堵塞。置入血管内支架是治疗心血管疾病的重要方法，血管内支架可以支 撑狭窄闭塞段血管保持管腔血流通畅。但是，支架置入后仍会出现再狭窄现象，严重影响 治疗效果。目前人们主要采用药物涂层支架来抑制再狭窄的发生，也有利用载药聚合物膜 来控制再狭窄的报道。动脉瘤是临床上非常危险的一种血管疾病，资料显示其患者如果得 不到及时治疗一个月内的死亡率高达75%，五年生存率仅为17%。利用覆膜血管内支架可以 隔绝瘤腔，使瘤腔内血液逐渐形成血栓并肌化，从而达到治疗动脉瘤的目的。
静电纺是一个通过让聚合物溶液或熔融液带电，从而喷射出来并最终制造纳米纤维的
简易手段。整个静电纺的过程，只需要一个盛放聚合物溶液的容器、静电纺纤维的接收装
置和直流静电发生器。由于高电压的作用，从吸液管中喷出的聚合物被拉伸为纤维。静电
纺技术可以制备直径为几十纳米到几百纳米的天然或者合成聚合物纤维，目前已经成功制
备纳米纤维的材料包括壳聚糖、胶原蛋白、聚氨酯、聚乙烯酸、聚乳酸等天然或合成材料。
静电纺制备得到的纳米纤维有效的模仿了细胞外基质的形态，能促进细胞的黏附和增值。
静电纺制备的超细纤维已在医药卫生、食品、服装等众多领域被广泛的研究和应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种静电纺纤维覆膜血管内支架的制备方法，该方 法利用静电纺技术将聚合物或含有药物成分的聚合物溶液制备为纳米或微米级纤维，并将 该纤维接收在血管内支架的表面形成具有一定厚度的纤维膜；制备得到的纤维膜具有一定 的机械性能并紧密地覆盖在血管内支架上，能有效地防止平滑肌细胞向支架内增生或其他 作用引起的支架内再狭窄，载药纤维可以在病变区缓释药物达到治疗的目的。
为实现上述目的，本发明的技术方案是 一种静电纺纤维覆膜血管内支架的制备方法， 具体实施步骤为
2.制备聚合物溶液或含有药物或含有生物活性成分的聚合物溶液
a) 将天然或人工聚合物在溶剂中溶解获得具有浓度为0. 06克/毫升浓度的均一 溶液，或者
b) 将天然或人工聚合物与药物一同在溶剂中溶解获得均一的溶液或悬浊液，或
者分别制备溶液后混合为均一的溶液或悬浊液；
3. 制备得到纳/微米纤维
将上述溶液加入静电纺装置的注射器中，调节微量注射泵的速率为0. 1-5. 0毫升/ 小时，调节高压发生器的电压为5000-30000伏，调节接收装置的接收距离为5. 0-30. 0 厘米，通过静电纺制备得到纤维7，并将纤维接收为管或膜状结构；
4. 血管内支架的表面形成纤维膜结构
将血管内支架固定在转轴上，调节电机4使转动速率为50-6000转/分钟，通过 血管内支架的旋转直接将静电纺纤维接收成为包裹在血管内支架上的纤维膜。 上述第三步骤中，还可以将第二步骤中得到的纤维膜或管经缝制、粘贴固定在血管内 支架的外边；或者将由支架直接接收的纤维膜进一步缝线或粘合固定。
上述第二步骤中，注射器还可同时有单个或多个喷头，各个喷头所制备的纤维可以是 同一种或多种的聚合物或载药聚合物纤维，得到不同纤维按不同比例混合的覆膜产品；其 中，单个或多个喷头在不同时间连续或间断制备纤维得到具有两层或多层由两种或多种纤 维构成的覆膜产品。
上述步骤中所述的天然聚合物至少包括胶原蛋白、明胶、壳聚糖、纤维蛋白原的任一 种；所述的人工聚合物至少包括聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚乙醇酸及其相关共聚 物的任一种；所述的有机溶剂至少包括四氢呋喃、六氟异丙醇、丙酮、三氟乙醇、二氯甲 烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺一种或多种复合体系的任一种；所述药物至少包括肝素、雷 帕霉素、紫杉醇、阿司匹林、环前列腺素的任一种；所述生物活性成分主要指内皮细胞生 长因子、碱性成纤维细胞生长因子、祌经生长因子、骨形态发生蛋白、神经胶质生长因子、 转化生长因子、表皮生长因子、血小板衍生的生长因子、肝细胞生长因子。另外，将带有 静电纺纤维膜的血管内支架浸入带有至少包括所述药物或生物活性成分的溶液中得到的 湿态或经干燥处理后所得血管内支架。
将带有静电纺纤维膜的血管内支架经至少包括等离子体、化学接枝的物理或化学方法 对该纤维膜进行修饰得到的覆膜血管内支架。
将带有静电纺纤维膜的血管内支架经体外细胞培养得到载有活细胞的复合物。
本发明的有益效果是制备得到的纤维膜具有一定的机械性能并紧密地覆盖在血管内
支架上，能有效地防止平滑肌细胞向支架内增生或其他作用引起的支架内再狭窄，载药纤
维可以在病变区缓释药物达到治疗的目的。
图1是纤维覆膜血管内支架示意图2是静电纺纤维制备及血管内支架覆层示意图3是覆膜支架扫描电镜图4是支架上覆膜纤维的扫描电镜放大图。
具体实施例方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术 人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限 定的范围。
本发明的具体实施步骤如下-
1. 将天然或人工聚合物在合适的溶剂中溶解获得具有一定浓度的均一溶液； 或将天然或人工聚合物与药物一同在合适的溶剂中溶解获得均一的溶液或悬浊液，或 者分别制备溶液后混合为均一的溶液或悬浊液；
2. 如图2所示，将1或2中溶液加入注射器2中，调节微量注射泵1 ，速率为0. 1-5. 0 毫升/小时，调节高压发生器3使电压为5000-30000伏，调节接收装置中的转轴 接收器5和平板接收器6使接收距离为5. 0-30. 0厘米，通过静电纺制备得到纤维 7，并将纤维接收为管或膜状结构；
3. 将血管内支架固定在转轴接收器5上，调节电机4使转动速率为50-6000转/分钟， 通过血管内支架的旋转直接将静电纺纤维接收成为包裹在血管内支架20上的纤 维膜IO (图1， 3， 4所示)。
本发明中的聚合物包括天然及人工聚合物，天然聚合物包括但并不局限于胶原蛋白、 明胶、壳聚糖、纤维蛋白原；人工聚合物包括但并不局限于聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内 酯、聚乙醇酸及其相关共聚物；所涉及到的有机溶剂包括但并不局限于四氢呋喃、六氟 异丙醇、丙酮、三氟乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺一种或多种复合体系；所 涉及药物包括但不局限于肝素、雷帕霉素、紫杉醇、阿司匹林、环前列腺素；所涉及生物 活性成分主要指内皮细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、神经生长因子、骨形态发 生蛋白、神经胶质生长因子、转化生长因子、表皮生长因子、血小板衍生的生长因子、肝 细胞生长因子。
上述第三步骤中，还可以将第二步骤中得到的纤维膜或管经缝制、粘贴固定在血管内 支架的外边；或者将由支架直接接收的纤维膜进一步缝线或粘合固定。 上述第二步骤中，注射器还可同时有单个或多个喷头，各个喷头所制备的纤维可以是 同一种或多种的聚合物或载药聚合物纤维，得到不同纤维按不同比例混合的覆膜产品；其 中，单个或多个喷头在不同时间连续或间断制备纤维得到具有两层或多层由两种或多种纤 维构成的覆膜产品。
将带有静电纺纤维膜的血管内支架经至少包括等离子体、化学接枝的物理或化学方法 对该纤维膜进行修饰得到的覆膜血管内支架。
将带有静电纺纤维膜的血管内支架经体外细胞培养得到载有活细胞的复合物。
实施例
实例一
配制P(LLA-CL)的三氟乙醇溶液，浓度为0.06克/毫升，将血管内支架固定在转轴上， 调节微量注射泵速率为1.5毫升/小时，电压为15.0千伏，接收距离为20.0厘米，电机 转速为50转/分钟，30分钟后血管内支架上覆盖有厚度约为0. 10毫米P(LLA-CL)纤维膜。 实例二
配制P(LLA-CL)浓度为0. 06克/毫升，肝素浓度为0. 0006克/毫升的混合溶液，所用 溶剂是体积比为10:1的四氢呋喃/水复合溶剂，将血管内支架固定在转轴上，调节微量注 射泵速率为1.5毫升/小时，电压为15.0千伏，接收距离为20.0厘米，电机转速为500 转/分钟，30分钟后血管内支架上覆盖有厚度约为0. 10毫米的载有肝素的P(LLA-CL)纤维 膜。
实例三
配制PLLA浓度为0. 06克/毫升，雷帕霉素浓度为0. 0012克/毫升的混合溶液，所用 溶剂为丙酮，将血管内支架固定在转轴上，调节微量注射泵速率为1.5毫升/小时，电压 为15.0千伏，接收距离为20.0厘米，电机转速为1000转/分钟，30分钟后血管内支架上 覆盖有厚度约为0. 10毫米的载有雷帕霉素的P(LLA-CL)纤维膜。 实例四
配制PCL浓度为0.06克/毫升，紫杉醇浓度为0.0006克/毫升的混合溶液，所用溶剂 为氯仿，将血管内支架固定在转轴上，调节微量注射泵速率为1.0毫升/小时，电压为20.0 千伏，接收距离为20.0厘米，电机转速为2000转/分钟，30分钟后血管内支架上覆盖有 厚度约为0.10毫米的载有紫杉醇的PCL纤维膜。 实例五
配制明胶浓度为0.06克/毫升，肝素浓度为0.02克/毫升的混合溶液，所用溶剂是体 积比为9:11的三氟乙醇/水复合溶剂，调节微量注射泵速率为0.5毫升/小时，电压为30.0 千伏，接收距离为30.0厘米，电机转速为500转/分钟，30分钟后血管内支架上覆盖有厚 度约为0. 15毫米的载有肝素的明胶纤维膜。
实例六
配制P(LLA-CL)浓度为0. 06克/毫升，阿司匹林浓度为0. 0006克/毫升的混合溶液， 所用溶剂为氯仿，将血管内支架固定在转轴上，调节微量注射泵速率为1.0毫升/小时， 电压为15.0千伏，接收距离为20.0厘米，电机转速为1000转/分钟，30分钟后血管内支 架上覆盖有厚度约为0. 10毫米的载有阿司匹林的P(LLA-CL)纤维膜。 实例七
配制PCL浓度为0.06克/毫升，环甜列腺素浓度为0.0006克/毫升的混合溶液，所用 溶剂为氯仿，将血管内支架固定在转轴上，调节微量注射泵速率为1.0毫升/小时，电压 为15. 0千伏，接收距离为20. 0厘米，电机转速为1000转/分钟，30分钟后得到覆盖有一 定厚度载有环前列腺素的PCL纤维膜的血管内支架。 实例八
配制P(LLA-CL)的三氟乙醇溶液，浓度为0.06克/毫升，将血管内支架固定在转轴上， 调节微量注射泵速率为1.5毫升/小时，电压为15.0千伏，接收距离为20.0厘米，电机 转速为50转/分钟， 一段时间后血管内支架上覆盖有一定厚度的P(LLA-CL)纤维膜，经缝 制或粘合使该膜进一歩固定在支架上。 实例九
配制P(LLA-CL)的六氟异丙醇溶液，浓度为0. 06克/毫升，调节微量注射泵速率为1. 5 毫升/小时，电压为15.0千伏，以转动的不锈钢管接收，接收距离为20.0厘米，电机转 速为6000转/分钟，30分钟后可从不锈钢管上得到壁厚约为0. 10毫米P(LLA-CL)纤维管， 将该管固定在血管内支架上即得到带有静电纺纤维膜的血管内支架。 实例十
配制PLGA的六氟异丙醇溶液，浓度为0. 08克/毫升，调节微量注射泵速率为1. 0毫 升/小时，电压为15.0千伏，以平板在距离为20.0厘米处接收，30分钟后可得到具有一 定厚度的纤维膜，将该膜缝制或粘合在血管内支架上即得到带有静电纺纤维膜的血管内支架。
权利要求
1.一种静电纺纤维覆膜血管内支架的制备方法，其特征在于，具体实施步骤为(一)制备聚合物溶液或含有药物或含有生物活性成分的聚合物溶液1)将天然或人工聚合物在溶剂中溶解获得具有浓度为0.06克/毫升浓度的均一溶液，或者2)将天然或人工聚合物与药物一同在溶剂中溶解获得均一的溶液或悬浊液，或者分别制备溶液后混合为均一的溶液或悬浊液；(二)制备得到纳/微米纤维将上述溶液加入静电纺装置的注射器(2)中，调节微量注射泵(1)的速率为0.1-5.0毫升/小时，调节高压发生器(3)的电压为5000-30000伏，调节接收装置(5、6)的接收距离为5.0-30.0厘米，通过静电纺制备得到纤维(7)，并将纤维接收为管或膜状结构；(三)血管内支架的表面形成纤维膜结构将血管内支架固定在转轴(5)上，调节电机(4)使转动速率为50-6000转/分钟，通过血管内支架的旋转直接将静电纺纤维接收成为包裹在血管内支架(20)上的纤维膜(10)。
2. 根据权利要求1所述的静电纺纤维覆膜血管内支架的制备方法，其特征在于，上述第 三步骤中，还可以将第二步骤中得到的纤维膜或管经缝制、粘贴固定在血管内支架的外边； 或者将由支架直接接收的纤维膜进一步缝线或粘合固定。
3. 根据权利要求1所述的静电纺纤维覆膜血管内支架的制备方法，其特征在于，上述第 二步骤中，注射器(2) ^可同时有单个或多个喷头，各个喷头所制备的纤维可以是同一 种或多种的聚合物或载药聚合物纤维，得到不同纤维按不同比例混合的覆膜产品；其中， 单个或多个喷头在不同时间连续或间断制备纤维得到具有两层或多层由两种或多种纤维 构成的覆膜。
4. 根据权利要求1或3所述的静电纺纤维覆膜血管内支架的制备方法，其特征在于，上 述步骤中所述的天然聚合物至少包括胶原蛋白、明胶、壳聚糖、纤维蛋白原的任一种；所 述的人工聚合物至少包括聚乙交酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚乙醇酸及其相关共聚物的任 一种；所述的有机溶剂至少包括四氢呋喃、六氟异丙醇、丙酮、三氟乙醇、二氯甲垸、三 氯甲烷、二甲基甲酰胺一种或多种复合体系的任一种；所述药物至少包括肝素、雷帕霉素、紫杉醇、阿司匹林、环前列腺素的任一种；所述生物活性成分主要指内皮细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、神经生长因子、骨形态发生蛋白、神经胶质生长因子、转化生 长因子、表皮生长因子、血小板衍生的生长因子、肝细胞生长因子。另外，将带有静电纺 纤维膜的血管内支架浸入带有至少包括所述药物或生物活性成分的溶液中得到的湿态或 经干燥处理后所得血管内支架。
5. 根据权利要求1所述的静电纺纤维覆膜血管内支架的制备方法，其特征在于，上述步骤中还可以将带有静电纺纤维膜的血管内支架经至少包括等离子体、化学接枝的物理或化 学方法对该纤维膜进行修饰得到的覆膜血管内支架。
6. 根据权利要求1所述的静电纺纤维覆膜血管内支架的制备方法，其特征在于，上述步骤中还可以将带有静电纺纤维膜的血管内支架经体外细胞培养得到载有活细胞的复合物。
全文摘要
本发明涉及一种静电纺纤维覆膜血管内支架的制备方法，具体步骤为1.制备聚合物溶液或含有药物或含有生物活性成分的聚合物溶液，2.制备得到纳/微米纤维，3.血管内支架的表面形成纤维膜结构。本发明制备得到的纤维织物在形态上模拟了天然细胞外基质，有利于细胞的粘附和增殖；另外通过静电纺可以将药物和生长因子等活性成分载入纳米纤维中，并使之缓慢缓释；所得带有静电纺纤维覆膜的血管内支架具有较好的机械性能，能够满足临床释放的要求。静电纺纤维覆膜血管内支架可以有效的在植入区起到支撑病变血管使之通畅，或防止病变区因血管瘤引起的血液渗漏等危险，同时还可以根据需要缓释药物。
文档编号A61L31/12GK101168073SQ20071004745
公开日2008年4月30日 申请日期2007年10月26日 优先权日2007年10月26日
发明者何创龙, 王红声, 莫秀梅, 锋 陈 申请人:东华大学