一种含三七提取物的中药颗粒及其制备方法

专利名称：一种含三七提取物的中药颗粒及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，具体涉及一种含三七提取物的中药颗粒及其制 备方法。
背景技术：
冠心病是常见病，也是严重危害中老年群体的病种之一。近年来，由于社会的发展，工 作、生活、饮食结构及环境等的变化，冠心病患者呈上升趋势。据有关资料统计，中年以上 冠心病患者发病率达2.47% 3. 18%。目前治疗冠心病的西药主要是硝酸酯类化合物、e受 体阻滞剂及钙拮抗剂等，这些药物只能缓解症状，难以治本，且有一定的毒副作用。中药虽 然单一靶点的作用强度低于西药，但其多途径、多靶点、动态整体治疗、毒副作用小的特性 则远非西药所能及，疗效确切的中成药的综合治疗效应要超过西药。
《灵枢》说"人年四十，阴气自半"，"六十岁，心气始衰"，随着年龄的增长，心脏功 能渐趋减退。心气衰减又易致血行滞缓而留瘀，兼以饮食失节，多啖肥甘，脾失健运，痰浊 滋蓄，痰瘀交阻脉道，或劳累感寒，或怫情逆志，血行不畅之势益趋严重。心失所养则痛， 瘀滞不通亦痛。可见，气虚血瘀为冠心病的主要病理因素之一，属"本虚标实"，随着人口老 龄化，这一证型的患者有增加之趋势。赖真等[湖南中医学院学报，1994， 14 (3)]报道，冠 心病患者存在着不同程度的微循环障碍，表现出管袢畸形，血流缓慢，血球悬浮呈细粒或絮 片状，袢顶瘀血、乳头下静脉丛显露等，与正常人比较有明显差异。因虚致瘀，因滞致瘀.虚 实不同，微循环变化也呈现明显差异。因虚致瘀者视野欠清晰，管袢模糊，数目减少，长度 縮短较气滞血瘀为重；而气滞血瘀者管径增宽.袢顶瘀血，乳头下静脉丛显露等静脉系郁血 又较气虚血瘀明显。翟虹燕等[贵阳中医学院学报，1997， 19 (1)]报道，冠心病气滞血瘀型 虽已有明显血液流变学改变，但每搏输出量(SV)、每分输出量(CO)、每搏指数(SI)、心脏指 数(Cl)、血管外周阻力(RT)均与正常对照组相近(P〉0.05)。表明其心功能尚未明显受损或 处于心功能代偿期，气虚血瘀组SV、 CO、 SI、 CI均明显低于正常对照组，RT明显大于正常 对照组(P〈0.01或0.05)。表明气虚血瘀证型冠心病患者心功能明显受损。可见，无论是传统 中医辩证还是现代病理研究，均能找出冠心病气滞血瘀证与气虚血瘀证的差异所在，故在治疗上也应有所差异。
目前治疗冠心病气虚血瘀型的临床处方和中成药很多，例如，由黄芪、党参、当归、丹 参、红花组成的益气活血方[祝维峰，山东中医学院学报，1994， 18(5)];由生脉饮加丹参、 黄芪、三七、红花、元胡、山楂组成的丹芪生脉饮，[陈宇春，光明中医，1999， 14 (5)]; 由三七、黄芪、葛根组成的复方三七口服液[方祝元等，中国中医急症，2000， 9 (6)];复 方丹参注射液(每2ml相当于丹参、降香各2g)和黄芪注射液(每lml相当于黄芪2g)[陈维 琴，四川中医，2001， 13(3)];由黄芪、党参、麦冬、丹参、川芎、降香组成的冠心病基本 方[王金荣等，辽宁中医杂志，2001， 28(8)];由丹参、延胡索、黄芪、赤芍、川芎、当归组 成的舒心通脉片[王秀娥等，山东中医杂志，1997， 16 (8)];由红参、川芎、桂枝组成的参 桂胶囊[中国专利，专利号97100028];由丹参、三七、香附组成的三七丹参片[中国专利，专 利号96113176]，等等。以上临床处方和中成药均有一定的不足之处，或偏于益气，或偏于通 阳，或偏于活血，或偏重气阴两虚，或剂型较差，临床上未得到全面推广。另外，复方丹参 片(中国药典77年版、85年版、95年版和2000年版)应用历史较长，但临床效果不甚理想， 起效慢，作用较差。复方丹参滴丸(中国药典2000年版一部，专利申请号01136155.7)由 丹参、三七、冰片三味药组成，具有活血化瘀、理气止痛的作用，虽然它对冠心病心绞痛各 中医证型均有一定的疗效，但主要还是以气滞血瘀为主。所以，寻找新的有效的治疗气虚血 瘀型冠心病心绞痛的药物成为人们积极研究的课题。
中药颗粒的传统制备方法是将中药或其提取物采用干法或湿法制成一定粒度的颗粒状物 质，供患者使用时用水冲服或吞服。目前常见的几种颗粒剂制备工艺及其存在的缺陷l.传 统颗粒制备工艺，由于中药浸膏粘度较高，传统颗粒的制备方法大多存在颗粒的载药量低、 外观不美观、口感差、易吸潮等问题。2.目前较为流行的流化床制粒技术，是将药物粉末与 各种辅料装入容器中，从床层下部通过筛板吹入适宜温度的气流，使物料在流化状态下混合 均匀，然后开始均匀喷入粘合剂液体，粉末开始聚结成粒，经过反复的喷雾和干燥，当颗粒 大小符合要求时停止喷雾，继续干燥。此工艺可以将辅料量由传统的80%降低至50%以上， 制备的颗粒产品的单剂量一般可由传统的10g降低至3g到5g，但此工艺不能彻底解决中药提取 物的粘性问题，所用辅料不能进一步降低，单剂剂量较大，患者依从性较差；并且使用此种 方法不适合制成胶囊等固体制剂；此外采用目前常用流化床制粒技术制备的颗粒为多孔状， 不规则形；吸潮性较普通，不便保存；颗粒的比表面积较大，不适合包衣。3.也有将中药或 植物药提取物用流化床工艺制造粒径为700 1500pm的微丸工艺的研究，但是该工艺均是将 药物制成干粉，用水或其它混合液体作为粘合剂， 一边喷入液体粘合剂一边加入药物干粉，制成微丸。目前采用此工艺生产的微丸溶散时限一般都在40分钟，且生产过程较为复杂、成 本高、影响因素较多(例如当空气湿度大时不能制造)、损耗较大等缺陷。4.在制剂领域也 有采用挤出搓圆或挤出滚圆法制造微丸或球形颗粒的工艺，该工艺制得产品载体用量较大， 载药量一般25%以下，且溶散时限在30分钟以上。5.在制剂领域，也有采用流化床底喷或侧喷 工艺，制造西药微丸或球形颗粒，多用于缓释制剂的开发，故开发的产品一般具有缓控释特 点，不具备速释特性。
中药的快速释放和快速起效，是中药现代化的一个重要方面，采用本发明制造的中药或 植物药颗粒具有快速溶散的特性。

发明内容
本发明的目的在于提供一种含三七提取物的中药颗粒。
本发明的另一目的在于提供一种含三七提取物的中药颗粒的制备方法。
本发明含三七提取物的中药颗粒是通过以下技术方案实现的
由中药提取物和药学上可接受的载体制成，其中中药提取物占重量百分比的40 90%， 药学上可接受的载体重量百分含量为10 60%;所述的中药提取物由下列重量配比的原料组 成黄芪22. 2% 66. 8%，丹参11.6% 33. 4%，三七2. 5% 13. 5%和降香14. 5% 44. 3%。
本发明含三七提取物的中药颗粒，优选通过以下技术方案实现的
由中药提取物的重量百分含量为70 80%,药学上可接受的载体重量百分含量为20 30 。％;其中所述的中药提取物由下列重量配比的原料组成黄芪30. 8% 57. 2%，丹参15.4% 28. 6%，三七3. 5% 6. 5%和降香20. 6% 38. 2%。
本发明含三七提取物的中药颗粒，最佳通过以下技术方案实现的-
由中药提取物的重量百分含量为70 80%，药学上可接受的载体重量百分含量为20 30 %;其中中药提取物由下列重量配比的原料组成黄芪44.7%，丹参26.7%，三七6.3%和降 香22. 3%。
本发明含三七提取物的中药颗粒，最佳通过以下技术方案实现的
由中药提取物的重量百分含量为70 80%，药学上可接受的载体重量百分含量为20 30 %;其中中药提取物由下列重量配比的原料组成黄芪42.2%，丹参23.8%，三七4.5%和降 香30.5%。本发明中所述的中药提取物，可以按照本发明提供的方法获得，也可以按照本技术领域 常规的或者常用的方法，如煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流法、水提醇沉、醇提水沉等方法 制备而得；可以是浸膏，也可以是进一步提取分离获得的有效部位或者是有效部位的组合物。
本发明所述的药学上可接受的载体可以是任何制备中药颗粒常用的或者常规的药学上可 接受的载体，例如稀释剂(填充剂)包括但不限于蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖 醇、甲壳胺、双岐糖、可溶性淀粉、滑石粉或水溶性糊精等；崩解剂包括但不限于淀粉、羧 甲基纤维素钠(CMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、羟丙基淀粉、可溶性淀粉、 水溶性糊精；包合剂包括但不限于a-环糊精(a-CD)、 P-环糊精(P-CD)和N-LOK变性淀粉 等；润湿剂(粘合剂)包括但不限于水、乙醇、聚乙烯吡咯垸酮(聚维酮)、羟丙基纤维素、 聚乙二醇(PEG)等上述辅料功能如稀释剂，崩解剂，润湿剂在此专利中按功能称呼，为粘度调 整剂，优选微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、聚乙二醇、滑石粉、壳聚糖，滑石粉，聚微酮 上述的药学上可接受的载体可以单独使用，也可以联合使用。本领域的普通技术人员可以理 解，未来新出现的可用于制备中药颗粒的药学上可接受的载体，如果能够实现本发明的目的， 也应该包括在本发明的保护范围。
本发明含三七提取物的中药颗粒，所述的药学上可接受的载体优选自蔗糖、糊精、淀粉、 乳糖、甘露醇、木糖醇、甲壳胺、双岐糖、可溶性淀粉、滑石粉、水溶性糊精羧甲基纤维素 钠(CMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、羟丙基淀粉、乙醇、羟丙基纤维素、聚 乙二醇、壳聚糖、聚微酮中的一种或多种联合使用。
本发明含三七提取物的中药颗粒，所述的药学上可接受的载体优选为晶纤维素、微粉 硅胶、聚乙二醇、滑石粉、壳聚糖，滑石粉，聚微酮。
本发明含三七提取物的中药颗粒，所述的颗粒剂包括母粒和位于母粒之上的壳层，外形 为球形或者类球形，堆密度为0.6 1.3g/m，溶散时限为0.4 5分钟，药物活性成分包含在母 粒和/或壳层之中。
本发明含三七提取物的中药颗粒，其粒径为700 150(Vm。
本发明含三七提取物的中药颗粒，所述颗粒剂还含有包衣，包衣剂的重量占颗粒总重量 的2 5wt%。
本发明含三七提取物的中药颗粒采用流化床制粒技术制粒，通常的流化床制粒技术以粉 末状物质直接装入流化床的容器中作为底料制粒，而本发明是以药学上可接受的载体制备而成，或者由药学上可接受的载体和相应的中药提取物干粉制备而成。 本发明含三七提取物的中药颗粒的制备方法，步骤如下
(1) 本发明活性成分的制备按重量百分比称量出下列原料黄芪22. 2% 66. 8%，丹参
lt.6% 33. 4%，三七2. 5% 13. 5%和降香14. 5% 44, 3%;取经粉碎的丹参、三七，用水煎煮，
过滤，滤液浓縮后醇沉，从上清液中回收乙醇，浓縮成浸膏，即丹参三七浸膏；(另取经粉碎 的黄芪，用水煎煮、过滤，滤液浓縮后醇沉，上清液浓縮后再醇沉，从上清液中回收乙醇， 浓縮成浸膏，即黄芪浸膏；再取降香，加水，回流提取，收集挥发油；取上述丹参三七浸膏、 黄芪浸膏及挥发油，混合均匀，制备成本发明活性成分；
(2) 母粒的制备i.取适量药学可接受的载体，或者其与中药提取物干粉的混合物， 粉碎过筛，得到粒度符合要求的物料；ii.取一部分步骤i的物料，投入流化床侧喷或底喷锅 内，另取药学可接受的载体和/或中药提取物加水配制成浆料，采用流化床侧喷或底喷工艺喷 入，并筛出小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余 的步骤i的物料以细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径符合要求的母粒；
(3) 产品的制备取母粒适量，可接受的载体适量，本发明活性成分适量；将上述可接 受的载体加入上述本发明活性成分内，搅拌混合成混悬液作为浆料备用；将上述母粒投入流 化床侧喷锅内，上述浆料慢慢喷入，至浆料全部喷入，制成球形颗粒。
本发明含三七提取物的中药颗粒的制备方法，优选步骤如下
(1) 取上述方法制备成本发明活性成分备用；
(2) 母粒的制备取糊精和淀粉重量比为1:1的混合物过200目筛，其中60-65wt。/。作为底 料投入流化床侧喷锅内；10-15wt。/。糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15wty。的本 发明活性成分，加水配制成浆料喷入，并筛出粒径为180 25(^m小颗粒作为母核，再将母核 投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将余量的糊精和淀粉混合物的细粉撒入，使母 核的粒径长大，筛选出粒径为450 600^im的母粒备用；
(3) 产品的制备取母粒450g， 400g的本发明活性成分，与本发明活性成分重量比为 18: 25的聚乙二醇6000，或者与本发明活性成分重量比为7: 25的HPMC和PVP-K30混合 物，其中HPMC: PVP-K30重量比为2: 5;用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000或 者HPMC和PVP-K30混合物中一种配制为浓度为15wt。/。的溶液，加入本发明活性成分内， 混合后，加60% (ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt%，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅 内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。本发明含三七提取物的中药颗粒的制备方法中，可以将上述方法获得的球形颗粒的物料 温度控制在37 45t:;再将透明的包衣材料用水配成7.5% (g/ml)的包衣液，按照理论增重 3wt。/。的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒，其堆密度为0.76g/ml，溶散时限为25 180秒。
本发明含三七提取物的中药颗粒的制备方法中，可以将上述方法获得的球形颗粒灌装2 号胶囊，250mg/粒，制成胶囊。
根据2005年版《中国药典》中剂型的设置，并为了区分与微丸、微囊等技术的不同，结 合本技术制备产品的特性，将上述颗粒定名为球化颗粒。
本发明含三七提取物的中药颗粒，其外还可以有包衣，包衣剂的重量占颗粒总重量的 2-5%。球化颗粒包衣时，包衣剂的用量较普通的颗粒包衣用辅料量明显低(普通颗粒包衣， 包衣剂用量为20-30%，球化颗粒包衣剂用量则可以降低到2-5%。根据需要，包衣可以是普 通的薄膜包衣，也可以是肠溶性薄膜包衣、缓控释包衣等，包衣剂可以是任何本领域常用的 或者常规包衣剂，根据不同的需要选择，包衣过程可以按照本领域常规的方法进行。
本发明含三七提取物的中药颗粒，除了可以作为普通的颗粒剂直接使用，还可以作为中 间体，制备成胶囊剂等剂型，作为配方颗粒使用等，此外还可以制备成缓控释制剂，定位释 药制剂等。
本发明含三七提取物的中药颗粒，优选所述颗粒制成普通胶囊剂或缓控释制剂。 本发明的球化颗粒具有以下优点
1. 辅料的用量少，因此导致单剂量小，患者一般每次服用量为0.1 4g即可，可减少患者 对大剂量服药所产生的恐惧。
2. 外观好，本发明颗粒呈球形或类球形、表面光滑圆整，适宜产品外形质量的控制。
3. 物理特性良好，在球形颗粒制备过程中，颗粒流动性好，致使颗粒粒度分布规整、质 地致密耐挤压，耐磨损、密度大(堆密度为0.6 1.3g/ml)、比表面积小(只有0.01 0.03m々g)。
4. 溶散时限短，采用此类配方制得的本发明的球形颗粒溶散时限短， 一般为0.4 5分钟。
5. 粒度试验按照2000版药典规定，取单剂量分装的颗粒剂5袋(瓶)或多剂量分装颗 粒剂l包(瓶)，称定重量，置药筛内过筛。过筛时，将筛保持水平状态,左右往返轻轻筛动3 分钟。不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和，不得过8.0%。本发明颗粒不能通 过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和符合药典规定，其数值不超过5.5%。6.溶化性试验按照2000版药典规定，取本发明药物颗粒剂供试品10g，加热水20倍， 搅拌5分钟，立即观察。可溶性颗粒剂应全部溶化。
上述特点能够提高了患者的依从行，并使包衣技术的应用成为可能，从而解决了中药的 吸潮(临界吸湿度由普通颗粒的60%提升至85%)、稳定等问题；另外，本发明的球化颗粒 除了可以作为普通的颗粒剂使用，还可以作为中间体或配方颗粒，灌装成胶囊剂等剂型，此 外还可以制备成缓控释制剂，定位释药制剂等。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，下述该实施例仅用于说明本发明而对本 发明没有限制。
实施例l
本发明活性成分的制备取黄芪860. 5g(65. 6%)、丹参210. 3g(16. 1%)、三七30. 5g(2. 7%)、 降香20.6g (15.6%);将经粉碎的丹参、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小时， 合并煎煮液，滤过，滤液浓縮至900ml，加入95%乙醇，使醇浓度达到70%，静置12 24小 时，滤过，回收乙醇，浓縮成相对密度为1.32 1.38(50 6(TC)的浸膏；将经粉碎的黄芪， 加水煎煮2次，每次加6倍量水，依次提取2小时、1小时，合并滤液，浓縮至1500ml左右 时，加95%乙醇使醇浓度为60%，静置12 24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓縮至400ml左 右时，加95%乙醇使醇浓度为80%,静置12 24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓縮成相对密 度为L32 1.38(50 6(TC)的浸膏；取降香，加5倍量水，回流提取5小时，收集挥发油； 取上述丹参三七浸膏、黄芪浸膏及降香挥发油，混匀，即制成本发明活性成分；
母粒的制备取糊精和淀粉的重量比为1: l混合物过200目筛，其中65%作为底料投入 流化床侧喷锅内，另取淀粉加水配制成淀粉浆(15%)作为浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为 180-250y )作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35%的 糊精和淀粉的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在450y-600u的母粒备用。
产品的制备取母粒450g，微晶纤维素(200目)50g，聚乙二醇6000 (加热熔融)，g， 本发明活性成分3200g;将微晶纤维素和微粉硅胶加入本发明活性成分内，加水搅拌混合成固 含量为30%粘合剂；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒，物料温度控制在55摄氏度，再用透明的包衣材料0PAGL0S2用水配成7.5y。 的包衣液，按照理论增重3%的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒。堆密度为0.76g/ml。将 得到的球形颗粒灌装2号胶囊，每粒装O. 125g，制成胶囊。
实施例2
本发明活性成分的制备取黄芪400. 6g (30.0%)、丹参440.8g (33.1%)、三七110. 2g (8.3%)、降香380.6g (28.6%)，按照实施例一的方法制备成本发明活性成分；
母粒的制备取微粉硅胶和壳聚糖重量比为l: l的混合物过200目筛，其中65%作为底料 投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂-作为浆料喷入，并筛出粒 径为120-180u小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下 的35%的微粉硅胶和壳聚糖的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200y-300y的母 粒备用。
产品的制备取母粒300g，微晶纤维素(200目)250g，微粉硅胶14g，本发明活性成分 2000g;将微晶纤维素和微粉硅胶加入本发明活性成分内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料 备用；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球 形颗粒，再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7. 5%的包衣液，按照理论增重3%的量将包衣 液喷入包衣，制成球形颗粒。颗粒的堆密度0.93g/ml，将得到的球形颗粒灌装OO号胶囊，每 粒装O. 70g，制成胶囊10000粒。
实施例3
本发明活性成分的制备取黄芪770. 3g(57. 1%)、丹参220. 8g(16. 8%)、三七40. 8g(3. 6%)、 降香300.5g (22.5%)，按照实施例一的方法制备成本发明活性成分；
母粒的制备取糊精和淀粉重量比为h l的混合物过200目筛，其中65%作为底料投入流 化床侧喷锅内，另取淀粉、提取物(折干后占母粒重量的15%)加水配制成桨料喷入，并筛
出小颗粒(粒径为180 250ix )作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉 枪内将余下的35%的糊精和淀粉的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在300y 400
W的母粒备用。
产品的制备取母粒450g，微晶纤维素(200目)50g，聚乙二醇6000 (加热熔融) 500g，本发明活性成分1000g;将微晶纤维素和微粉硅胶加入本发明活性成分内，加水搅拌混合成固含量为30%粘合剂；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥 至浆料全部喷入制成球形颗粒，物料温度控制在55摄氏度，再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7.5%的包衣液，按照理论增重3%的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒，堆密 度为0.76g/ml;将得到的球形颗粒灌装2号胶囊，每粒装0.120g，制成胶囊。
实施例4
本发明活性成分的制备取黄芪42(). 3g(31. 0%)、丹参390. 2g (28. 7%)、三七80. 2g(6. 0%)、 降香46().8g (34.3%)，按照实施例一的方法制备成本发明活性成分；
母粒的制备取糊精和微晶纤维素重量比为l: l的混合物过200目筛，其中65%作为底料 投入流化床侧喷锅内，另取PVPK30加水配制成粘和剂(5%)作为浆料喷入，并筛出粒径为 180 250y小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的 35%的糊精和微晶纤维素的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在300ix 400n的母 粒备用。
产品的制备取母粒1000g， 5%的聚微酮溶液中，加入本发明活性成分适量(相当于20 公斤药材)；5%的聚微酮溶液中，加入本发明活性成分适量、加水搅拌混合成固含量为30% 的混悬液做为浆料备用；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆 料全部喷入制成球形颗粒，再用透明的包衣材料OPAGLOS2用水配成7.5。/。的包衣液，按照理 论增重3%的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒。
实施例5
本发明活性成分的制备取黄芪650. 2g(44. 7%)、丹参380. 9g(26. 7%)、三七90. 3g(6. 3%)、 降香320.5g (22.3%)，按照实施例一的方法制备成本发明活性成分；
母粒的制备取糊精和微晶纤维素重量比为2: 1的混合物过100目筛，其中75%作为底料 投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂-作为浆料喷入，并筛出粒 径为100-200y小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下 的35%的糊精和微晶纤维素的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200y-300p的母 粒备用。
产品的制备取母粒800g，微晶纤维素190g，微粉硅胶35g，本发明活性成分25()()g; 将微晶纤维素和微粉硅胶加入本发明活性成分内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用； 将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。实施例6
本发明活性成分的制备取黄芪560. 2g(42. 2%)、丹参320. 5g(23. 8%)、三七60. 2g(4. 5%)、 降香410.6g (30.5%)，按照实施例一的方法制备成本发明活性成分；
母粒的制备取微粉硅胶和滑石粉重量比为l: l的混合物过200目筛，其中50%作为底料 投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂-作为浆料喷入，并筛出粒 径为12()-180u小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下 的35%的微粉硅胶和滑石粉的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200u-30()y的母 粒备用。
产品的制备取母粒300g，微晶纤维素(200目)250g，微粉硅胶14g,本发明活性成 分2000g;将微晶纤维素和微粉硅胶加入本发明活性成分内，搅拌混合成均匀的混悬液做为 浆料备用；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制 成球形颗粒。 实施例7
本发明活性成分的制备取黄芪360. 5g(31. 3%)、丹参320. 4g(27. 7%)、三七60. 2g(5. 3%)、 降香410.7g (35.7%)，按照实施例一的方法制备成发明活性成分；
母粒的制备取聚乙二醇和壳聚糖重量比为l: l的混合物过200目筛，其中65%作为底料 投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂-作为浆料喷入，并筛出粒 径为120-180y小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下 的35%的聚乙二醇和壳聚糖的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200u-300y的母 粒备用。
产品的制备取母粒700g，微晶纤维素(200目)300g，微粉硅胶20g，本发明活性成分 15()0g;将微晶纤维素和微粉硅胶加入本发明活性成分内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料 备用；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球 形颗粒。
实施例8:
1、 本发明活性成分的制备:取黄芪650.6g (44.5%)、丹参250.8g (17.5%)、三七90. 5g (6.5%)、降香460.4g (31.5%)，按照实施例一的方法制备成本发明活性成分;
2、 母粒的制备取糊精和淀粉(1: 1)混合物过200目筛，其中65wt。/。投入流化床侧喷锅内，另取淀粉加 水配制成淀粉浆(15%， g/ml)作为浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180 250nm)作为母 核，再将母核投入锅内，继续喷上述淀粉浆，同时从撒粉枪内将剩余的35%的糊精和淀粉(1: 1)混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在450 60(^m的母粒备用。
3、 粘性调整剂的选择
a. 取上述本发明活性成分，用60% (ml/ml)的乙醇溶液稀释至粘性为6.0 9.8Mpa.S的
稀释液。
b. 取1滴上述稀释液，滴在载玻片上，晾置，液体蒸发后固体瘢痕表面没有完整的膜， 粘性较小，易以粉状刮下，起粉严重。
c. 根据b中瘢痕的粘性小、成膜性差、强度小、易起粉等特点，选择粘性调整剂，实验 表明可以选择HPMC: PVP-K30 (2: 5)混合物作为粘性调整剂，也可以选择聚乙二 醇6000为粘性调整剂。
d. 选择与本发明活性成分重量比为7: 25的HPMC: PVP-K30 (2: 5)混合物为粘性调 整剂，或者选择与本发明活性成分重量比为18: 25的聚乙二醇6000为粘性调整剂， 把物料粘性由9.0MPa'S升高至16MPa-S。
4、 本发明球形颗粒的制备
a. 取母粒450g，与本发明活性成分重量比为18: 25的聚乙二醇6000，或者与本发明活 性成分重量比为7: 25的HPMC: PVP-K30 (2: 5)混合物，10000g的本发明活性 成分；
b. 用无水乙醇将上述粘性调整剂中一种配制为浓度为15wt。/。的溶液，加入本发明活性成 分内，混合后，加60% (ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt%，作为浆料；
c. 将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制 成球形颗粒，物料温度控制在37 45X:，再将透明的包衣材料用水配成7.5% (g/ml) 的包衣液，按照理论增重3wt。/。的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒，其堆密度为 0.76g/ml，溶散时限为25秒。
将步骤c中得到的球形颗粒灌装2号胶囊，250mg/粒，制成胶囊。
实施例9
1、本发明活性成分的制备取黄芪350.5g (22.9%)、丹参500. 8g (32.8%)、三七160. 3g (10.5%)、降香520. 3g (33.8%),按照实施例一的方法制备成本发明活性成分；2、 母粒的制备取木糖醇和羧甲基淀粉钠(1: 1)混合物过200目筛，其中60wt。/。投入 流化床侧喷锅内，另取10wt。/。木糖醇和羧甲基淀粉钠(1: 1)混合物和本发明活性成分(折 合干重后，占母粒重量的15wt"M))加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180 250nm) 作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的30wty。的木糖醇 和羧甲基淀粉钠(1: 1)混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为280 45(^m 的母粒备用。
3、 产品的制备取母粒450g， 2400g的本发明活性成分，与本发明活性成分重量比为 18: 25的聚乙二醇6000，用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000配制为浓度为15wt% 的溶液，加入本发明活性成分内，混合后，加60% (ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt%，作 为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入 制成球形颗粒。
实施例IO
1、 本发明活性成分的制备取黄芪305.5g、丹参504.8g、三七160. 3g、降香152.3g，按 照实施例一的方法制备成本发明活性成分；
2、 母粒的制备取乳糖和羟丙基淀粉(1: 1)混合物过200目筛，其中60wt。/。投入流化 床侧喷锅内，另取10wt。/。乳糖和羟丙基淀粉(1: 1)混合物和本发明活性成分(折合干重后， 占母粒重量的15wt。/。)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180 250pm)作为母核， 再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的30wt。/。的乳糖和羟丙基淀粉
(1: 1)混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为180 250pm的母粒备用。
3、 产品的制备取母粒850g， 1500g的本发明活性成分，与本发明活性成分重量比为7: 25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30重量比为2:5;用无水乙醇将上述 粘性调整剂HPMC和PVP-K30混合物配制为浓度为15wtn/。的溶液，加入本发明活性成分内， 混合后，加60% (ml/ml)乙醇调至固体含量为20wt%，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅 内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
实施例ll
1、本发明活性成分的制备取黄芪l幼.6g、丹参lM.8g、三七n^g、降香88.eg，按照 实施例一的方法制备成本发明活性成分；2、 母粒的制备取糊精和甘露醇(3: 1)混合物过200目筛，其中64wt。/。投入流化床侧 喷锅内，另取16wt。/。糊精和甘露醇混合物和本发明活性成分(折合干重后，占母粒重量的 10wt%)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180 25(Him)作为母核，再将母核投 入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的20wt。/。的糊精和甘露醇混合物的细粉撒 入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为450 60(^m的母粒备用。
3、 产品的制备取母粒500g， 1500的本发明活性成分，与本发明活性成分重量比为7: 25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30重量比为2: 5;用无水乙醇将上述 粘性调整剂HPMC和PVP-K30混合物配制为浓度为15wt。/。的溶液，加入本发明活性成分内， 混合后，加60% (ml/ml)乙醇调至固体含量为20wt%，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅 内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
实施例12
1、 本发明活性成分的制备取黄芪80.6g、丹参64.8g、三七30.2g、降香44. 6g，按照实 施例一的方法制备成本发明活性成分；
2、 母粒的制备取糊精和甘露醇(2: 1)混合物过200目筛，其中65wtM投入流化床侧 喷锅内，另取25wt。/。糊精和甘露醇混合物和本发明活性成分(折合干重后，占母粒重量的 10wt%)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180 250pm)作为母核，再将母核投 入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的10wt。/。的糊精和甘露醇混合物的细粉撒 入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为450 60(^m的母粒备用。
3、 产品的制备取母粒450g， 400g的本发明活性成分，与本发明活性成分重量比为18: 25的聚乙二醇6000,用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000配制为浓度为15wt。/。的溶 液，加入本发明活性成分内，混合后，加60% (ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt%，作为浆 料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成 球形颗粒。
权利要求
1. 一种含三七提取物的中药颗粒，由中药提取物和药学上可接受的载体制成，其特征在于中药提取物占重量百分比的40～90％，药学上可接受的载体重量百分含量为10～60％；其中所述的中药提取物由下列重量配比的原料组成黄芪22.2％～66.8％，丹参11.6％～33.4％，三七2.5％～13.5％和降香14.5％～44.3％。
2. 如权利要求1所述含三七提取物的中药颗粒,其特征在于中药提取物的重量百分含量为70 80%，药学上可接受的载体重量百分含量为20 30%;其中中药提取物由下列重量配比的原 料组成黄芪44. 7%,丹参26. 7%，三七6. 3%和降香22. 3%。
3. 如权利要求1所述含三七提取物的中药颗粒，其特征在于中药提取物的重量百分含量为70 80%，药学上可接受的载体重量百分含量为20 30%;其中中药提取物由下列重量配比的原 料组成黄芪42. 2%，丹参23.8%，三七4. 5%和降香30. 5%。
4. 如权利要求1所述含三七提取物的中药颗粒，其特征在于所述的药学上可接受的载体包括 蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、甲壳胺、双岐糖、可溶性淀粉、滑石粉、水溶 性糊精羧甲基纤维素钠(CMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、羟丙基淀粉、乙醇、 羟丙基纤维素、聚乙二醇、壳聚糖、聚微酮中的一种或多种联合使用。
5. 如权利要求4所述含三七提取物的中药颗粒，其特征在于所述的药学上可接受的载体优选 为微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、聚乙二醇、滑石粉，壳聚糖，滑石粉，聚微酮。
6. 如权利要求1所述含三七提取物的中药颗粒，其特征在于所述的颗粒剂包括母粒和位于母 粒之上的壳层，外形为球形或者类球形，堆密度为0.6 1.3g/m，溶散时限为0.4 5分钟，药 物活性成分包含在母粒和/或壳层之中。
7. 如权利要求1所述含三七提取物的中药颗粒，其特征在于其粒径为700 1500nm。
8. 如权利要求1所述含三七提取物的中药颗粒，其特征在于所述颗粒剂还含有包衣，包衣剂 的重量占颗粒总重量的2 5wt%。
9. 一种含三七提取物的中药颗粒的制备方法，其特征在于步骤如下(1)本发明活性成分的制备按重量百分比称量出下列原料黄芪22. 2% 66. 8%，丹参1丄6% 33. 4%，三七2. 5% 13. 5%和降香14. 5% 44. 3%;取经粉碎的丹参、三七，用水煎煮， 过滤，滤液浓縮后醇沉，从上清液中回收乙醇，浓縮成浸膏，即丹参三七浸膏；(另取经粉碎的黄芪，用水煎煮、过滤，滤液浓縮后醇沉，上清液浓縮后再醇沉，从上清液中回收乙醇， 浓縮成浸膏，即黄芪浸膏；再取降香，加水，回流提取，收集挥发油；取上述丹参三七浸膏、 黄芪浸膏及挥发油，混合均匀，制备成本发明活性成分；(2) 母粒的制备i.取适量药学可接受的载体，或者其与中药提取物干粉的混合物， 粉碎过筛，得到粒度符合要求的物料；ii.取一部分步骤i的物料，投入流化床侧喷或底喷锅 内，另取药学可接受的载体和/或中药提取物加水配制成浆料，采用流化床侧喷或底喷工艺喷 入，并筛出小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余 的歩骤i的物料以细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径符合要求的母粒；(3) 产品的制备取母粒适量，可接受的载体适量，本发明活性成分适量；将上述可接 受的载体加入上述本发明活性成分内，搅拌混合成混悬液作为浆料备用；将上述母粒投入流 化床侧喷锅内，上述浆料慢慢喷入，至浆料全部喷入，制成球形颗粒。
10、如权利要求9所述所述含三七提取物的中药颗粒的制备方法，其特征在于步骤如下(1) 取上述方法制备成本发明活性成分备用；(2) 母粒的制备取糊精和淀粉重量比为1:1的混合物过200目筛，其中60-65wtX作为底 料投入流化床侧喷锅内；10-15wt。/。糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15 wt。/。的本 发明活性成分，加水配制成浆料喷入，并筛出粒径为180 25(Htm小颗粒作为母核，再将母核 投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将余量的糊精和淀粉混合物的细粉撒入，使母 核的粒径长大，筛选出粒径为450 600nm的母粒备用；(3) 产品的制备取母粒450g， 400g的本发明活性成分，与本发明活性成分重量比为 18: 25的聚乙二醇6000，或者与本发明活性成分重量比为7: 25的HPMC和PVP-K30混合 物，其中HPMC: PVP-K30重量比为2: 5;用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000或 者HPMC和PVP-K30混合物中一种配制为浓度为15wt。/。的溶液，加入本发明活性成分内， 混合后，加60。/。(ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt%，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅 内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
全文摘要
本发明提供了一种含三七提取物的中药颗粒制剂及其制备方法。本发明由中药提取物和药学上可接受的载体制成中药球化颗粒，所述的中药球化颗粒外形为球形或者类球形，密度为0.6～1.3g/ml。本发明的球化颗粒单剂量小，服用方便，可以作为胶囊剂的中间产品、也可以用于中药缓控释制剂的开发。
文档编号A61K36/185GK101439065SQ20071015030
公开日2009年5月27日 申请日期2007年11月22日 优先权日2007年11月22日
发明者李永强, 郑永锋 申请人:天津天士力制药股份有限公司