专利名称：一种含丹参提取物的中药颗粒及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，具体涉及一种含丹参提取物的中药颗粒及其制 备方法。
背景技术：
心脑血管疾病是导致人类死亡的第一病种，随着社会生活水平的提高以及人口的老龄 化，心脑血管疾病药物的研究成为药物开发的热点。冠心病是冠状动脉性心脏病的简称，是 一种发病率高，死亡率高，严重危害着人类的身体健康的疾病，从而被称作是"人类的第一 杀手"。心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、短暂缺血与缺氧所引起的临床综合征，常 常发生在劳累、饱餐、受寒和情绪激动时，胸骨后突然发生范围不太清楚的闷痛、压榨痛或 紧縮感，病人自觉心慌、窒息，有时伴有濒死的感觉。缺血性脑中风(脑梗塞)，在急性发作 期以及在中风前期和恢复期均是其预防和治疗的重要时机。高血压是世界最常见的心血管疾 病，也是最大的流行病之一，常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康。 据全国统计资料显示，我国现有的高血压患者已达一亿，每年新增300万以上。因此治疗和 预防上述疾病具有重要的作用，中药治疗这些疾病有着悠久的历史，尤其是以丹参为主要原 料的单方或复方制剂均有着确切的疗效，如复方丹参片、复方丹参注射液、精制冠心颗粒、 乐麦胶囊等更是发挥着主要作用，复方丹参制剂是近些年研究的热点。
中药颗粒的传统制备方法是将中药或其提取物采用干法或湿法制成一定粒度的颗粒状物 质，供患者使用时用水冲服或吞服。目前常见的几种颗粒剂制备工艺及其存在的缺陷l.传 统颗粒制备工艺，由于中药浸膏粘度较高，传统颗粒的制备方法大多存在颗粒的载药量低、 外观不美观、口感差、易吸潮等问题。2.目前较为流行的流化床制粒技术，是将药物粉末与 各种辅料装入容器中，从床层下部通过筛板吹入适宜温度的气流，使物料在流化状态下混合
均匀，然后开始均匀喷入粘合剂液体，粉末开始聚结成粒，经过反复的喷雾和干燥，当颗粒 大小符合要求时停止喷雾，继续干燥。此工艺可以将辅料量由传统的80%降低至50%以上， 制备的颗粒产品的单剂量一般可由传统的10g降低至3g到5g，但此工艺不能彻底解决中药提取物的粘性问题，所用辅料不能进一步降低，单剂剂量较大，患者依从性较差；并且使用此种 方法不适合制成胶囊等固体制剂；此外采用目前常用流化床制粒技术制备的颗粒为多孔状， 不规则形；吸潮性较普通，不便保存；颗粒的比表面积较大，不适合包衣。3.也有将中药或 植物药提取物用流化床工艺制造粒径为700 1500pm的微丸工艺的研究，但是该工艺均是将 药物制成干粉，用水或其它混合液体作为粘合剂， 一边喷入液体粘合剂一边加入药物干粉， 制成微丸。目前采用此工艺生产的微丸溶散时限一般都在40分钟，且生产过程较为复杂、成 本高、影响因素较多(例如当空气湿度大时不能制造)、损耗较大等缺陷。4.在制剂领域也 有采用挤出搓圆或挤出滚圆法制造微丸或球形颗粒的工艺，该工艺制得产品载体用量较大， 载药量一般25%以下，且溶散时限在30分钟以上。5.在制剂领域，也有采用流化床底喷或侧喷 工艺，制造西药微丸或球形颗粒，多用于缓释制剂的开发，故开发的产品一般具有缓控释特 点，不具备速释特性。
中药的快速释放和快速起效，是中药现代化的一个重要方面，采用本发明制造的中药或 植物药颗粒具有快速溶散的特性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含丹参提取物的中药颗粒。
本发明的另一目的在于提供一种含丹参提取物的中药颗粒的制备方法。
本发明含丹参提取物的中药颗粒是通过以下技术方案实现的-
由中药提取物和药学上可接受的载体制成，其中中药提取物占重量百分比的40 90%， 药学上可接受的载体重量百分含量为10 60%;所述的中药提取物由下列重量配比的原料按 照下述方法获得丹参30 180份、三七5 40份和冰片0.3 2.5份备用；丹参、三七加水煎煮 1 5次，合并煎液，滤过，滤液浓縮，加入0.5 5倍量80 99%乙醇，静置12 36小时，滤过， 回收乙醇，滤液浓縮至在30 80。C条件下、相对密度为1.05 1.45的稠膏1;将粉碎的冰片或 者溶于适量的乙醇中的冰片加入到稠膏l中，制备成本发明中药提取物。
本发明含丹参提取物的中药颗粒，优选通过以下技术方案实现的
由中药提取物的重量百分含量为70 80%，药学上可接受的载体重量百分含量为20 30 %;其中所述的中药提取物由下列重量配比的原料按照下述方法获得丹参乃 115份、三 七14 20份和冰片0.8 1.2份备用；丹参、三七加水煎煮2 4次，合并煎液，滤过，滤液 浓縮，加入1 3倍量90 97%乙醇，静置18 30小时，滤过，回收乙醇，滤液浓縮至在50 75。C条件下、相对密度为1.20 1.40的稠膏1;将粉碎的冰片或者溶于适量的乙醇中的冰片加入到稠膏l中，制备成本发明中药提取物。
本发明含丹参提取物的中药颗粒，最佳通过以下技术方案实现的
由中药提取物的重量百分含量为70 80%，药学上可接受的载体重量百分含量为20 30 %;其中中药提取物由下列重量配比的原料按照下述方法获得丹参90份、三七17.6份和 冰片l份备用；丹参、三七加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加入2倍量95%乙 醇，静置24小时，滤过，回收乙醇，滤液浓縮至在55 60。C条件下、相对密度为.33 1.35 的稠膏l;将溶于适量的乙醇中的冰片加入到稠膏1中，制备成本发明中药提取物。
本发明中所述的中药提取物，可以按照本发明提供的方法获得，也可以按照本技术领域 常规的或者常用的方法，如煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流法、水提醇沉、醇提水沉等方法 制备而得；可以是浸膏，也可以是进一步提取分离获得的有效部位或者是有效部位的组合物。
本发明所述的药学上可接受的载体可以是任何制备中药颗粒常用的或者常规的药学上可 接受的载体，例如稀释剂(填充剂)包括但不限于蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖 醇、甲壳胺、双岐糖、可溶性淀粉、滑石粉或水溶性糊精等；崩解剂包括但不限于淀粉、羧 甲基纤维素钠(CMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、羟丙基淀粉、可溶性淀粉、 水溶性糊精；包合剂包括但不限于a -环糊精(a -CD)、 P -环糊精(P -CD)和N-LOK变性淀粉 等；润湿剂(粘合剂)包括但不限于水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙基纤维素、 聚乙二醇(PEG)等上述辅料功能如稀释剂，崩解剂，润湿剂在此专利中按功能称呼，为粘度调 整剂，优选微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、聚乙二醇、滑石粉、壳聚糖，滑石粉，聚微酮 上述的药学上可接受的载体可以单独使用，也可以联合使用。本领域的普通技术人员可以理 解，未来新出现的可用于制备中药颗粒的药学上可接受的载体，如果能够实现本发明的目的， 也应该包括在本发明的保护范围。
本发明含丹参提取物的中药颗粒，所述的药学上可接受的载体优选自蔗糖、糊精、淀粉、 乳糖、甘露醇、木糖醇、甲壳胺、双岐糖、可溶性淀粉、滑石粉、水溶性糊精羧甲基纤维素 钠(CMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、羟丙基淀粉、乙醇、羟丙基纤维素、聚 乙二醇、壳聚糖、聚微酮中的一种或多种联合使用。
本发明含丹参提取物的中药颗粒，所述的药学上可接受的载体优选为晶纤维素、微粉 硅胶、聚乙二醇、滑石粉、壳聚糖，滑石粉，聚微酮。
本发明含丹参提取物的中药颗粒，所述的颗粒剂包括母粒和位于母粒之上的壳层，外形 为球形或者类球形，堆密度为0.6 1.3g/m，溶散时限为0.4 5分钟，药物活性成分包含在母粒和/或壳层之中。
本发明含丹参提取物的中药颗粒，其粒径为700 1500nm。
本发明含丹参提取物的中药颗粒，所述颗粒剂还含有包衣，包衣剂的重量占颗粒总重量 的2 5wt%。
本发明含丹参提取物的中药颗粒采用流化床制粒技术制粒，通常的流化床制粒技术以粉 末状物质直接装入流化床的容器中作为底料制粒，而本发明是以药学上可接受的载体制备而 成，或者由药学上可接受的载体和相应的中药提取物干粉制备而成。
本发明含丹参提取物的中药颗粒的制备方法，步骤如下
(1) 提取物的制备丹参、三七加水煎煮1 5次，合并煎液，滤过，滤液浓縮，加入0.5
5倍量80 99%乙醇，静置12 36小时，滤过，回收乙醇，滤液浓縮至在30 8(TC条件下、相 对密度为1.05 1.45的稠膏1;将粉碎的冰片或者溶于适量的乙醇中的冰片加入到稠膏l中，制 备成本发明中药提取物；
(2) 母粒的制备i.取适量药学可接受的载体，或者其与中药提取物干粉的混合物， 粉碎过筛，得到粒度符合要求的物料；ii.取一部分步骤i的物料，投入流化床侧喷或底喷锅 内，另取药学可接受的载体和/或中药提取物加水配制成浆料，采用流化床侧喷或底喷工艺喷 入，并筛出小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余 的步骤i的物料以细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径符合要求的母粒；
(3) 产品的制备取母粒适量，可接受的载体适量，本发明提取物浸膏适量；将上述可 接受的载体加入上述本发明提取物浸膏内，搅拌混合成混悬液作为浆料备用；将上述母粒投 入流化床侧喷锅内，上述浆料慢慢喷入，至浆料全部喷入，制成球形颗粒。
本发明含丹参提取物的中药颗粒的制备方法，优选步骤如下
(1) 提取物的制备取丹参9kg、三七1.76kg加水煎煮3次，将煎煮液滤过，滤液浓縮， 醇沉，静置24小时，滤过、回收乙醇，浓縮成稠膏状至50 60。C时相对密度为1.33 1.35，得 到浸膏；取冰片与环糊精或PVP包合后，将包合液与上述浸膏混合均匀，得到复方丹参浸膏， 备用；
(2) 母粒的制备取糊精和淀粉重量比为1:1的混合物过200目筛，其中60-65wt。/。作为底 料投入流化床侧喷锅内；10-15wt。/。糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15wt。/。的本 发明提取物浸膏，加水配制成浆料喷入'并筛出粒径为180 250nm小颗粒作为母核，再将母 核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将余量的糊精和淀粉混合物的细粉撒入，使 母核的粒径长大，筛选出粒径为450 60(Him的母粒备用；
8G)产品的制备取母粒约450g， 100 1000g复方丹参浸膏和冰片，与复方丹参浸膏重 量比为18: 25的聚乙二醇6000，或者与复方丹参浸膏重量比为7: 25的HPMC和PVP-K30 混合物，其中HPMC: PVP-K30重量比为2: 5;用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000 或者HPMC和PVP-K30混合物中一种配制为浓度为15wt。/。的溶液，加入复方丹参浸膏内， 混合后，加60% (ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt%，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅 内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
本发明含丹参提取物的中药颗粒的制备方法中，可以将上述方法获得的球形颗粒的物料 温度控制在37 45t:;再将透明的包衣材料用水配成7.5% (g/ml)的包衣液，按照理论增重 3wt。/。的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒，其堆密度为0.76g/ml，溶散时限为25秒。
本发明含丹参提取物的中药颗粒的制备方法中，可以将上述方法获得的球形颗粒灌装2 号胶囊，250mg/粒，制成胶囊10000粒。
根据2005年版《中国药典》中剂型的设置，并为了区分与微丸、微囊等技术的不同，结 合本技术制备产品的特性，将上述颗粒定名为球化颗粒。
本发明含丹参提取物的中药颗粒，其外还可以有包衣，包衣剂的重量占颗粒总重量的 2-5%。球化颗粒包衣时，包衣剂的用量较普通的颗粒包衣用辅料量明显低(普通颗粒包衣， 包衣剂用量为20-30%，球化颗粒包衣剂用量则可以降低到2-5%。根据需要，包衣可以是普 通的薄膜包衣，也可以是肠溶性薄膜包衣、缓控释包衣等，包衣剂可以是任何本领域常用的 或者常规包衣剂，根据不同的需要选择，包衣过程可以按照本领域常规的方法进行。
本发明含丹参提取物的中药颗粒，除了可以作为普通的颗粒剂直接使用，还可以作为中 间体，制备成胶囊剂等剂型，作为配方颗粒使用等，此外还可以制备成缓控释制剂，定位释 药制剂等。
本发明含丹参提取物的中药颗粒，优选所述颗粒制成普通胶囊剂或缓控释制剂。 本发明的球化颗粒具有以下优点
1. 辅料的用量少，因此导致单剂量小，患者一般每次服用量为0.1 4g即可，可减少患者 对大剂量服药所产生的恐惧。
2. 外观好，本发明颗粒呈球形或类球形、表面光滑圆整，适宜产品外形质量的控制。
3. 物理特性良好，在球形颗粒制备过程中，颗粒流动性好，致使颗粒粒度分布规整、质 地致密耐挤压，耐磨损、密度大(堆密度为0.6 1.3g/ml)、比表面积小(只有0.01 0.03n^/g)。4. 溶散时限短，采用此类配方制得的本发明的球形颗粒溶散时限短， 一般为0.4 5分钟。
5. 粒度试验按照2000版药典规定，取单剂量分装的颗粒剂5袋(瓶)或多剂量分装颗 粒剂l包(瓶)，称定重量，置药筛内过筛。过筛时，将筛保持水平状态,左右往返轻轻筛动3 分钟。不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和，不得过8.0%。本发明颗粒不能通 过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和符合药典规定，其数值不超过5.5%。
6.溶化性试验按照2000版药典规定，取本发明药物颗粒剂供试品10g，加热水20倍， 搅拌5分钟，立即观察。可溶性颗粒剂应全部溶化。
上述特点能够提高了患者的依从行，并使包衣技术的应用成为可能，从而解决了中药的 吸潮(临界吸湿度由普通颗粒的60%提升至85%)、稳定等问题；另外，本发明的球化颗粒 除了可以作为普通的颗粒剂使用，还可以作为中间体或配方颗粒，灌装成胶囊剂等剂型，此 外还可以制备成缓控释制剂，定位释药制剂等。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，下述该实施例仅用于说明本发明而对本 发明没有限制。
实施例l
浸膏的提取取丹参、三七加水煎煮3次，煎煮液，滤过，滤液浓縮，醇沉，静置24小 时，滤过、回收乙醇，浓縮成稠膏状至相对密度1.33-1. 35 (50-6(TC)备用。取冰片与环糊 精或PVP包合后，包合液与浸膏混合均匀，备用；
母粒的制备取糊精和淀粉的重量比为1: l混合物过200目筛，其中65%作为底料投入 流化床侧喷锅内，另取淀粉加水配制成淀粉浆(15%)作为浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为 180-250u )作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35%的 糊精和淀粉的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在45011-叨0n的母粒备用。
产品的制备取母粒约450g，微晶纤维素(200目)约50g，聚乙二醇6000 (加热熔融) 约，g，浸膏10000个剂量的浸膏；将微晶纤维素和微粉硅胶加入浸膏内，加水搅拌混合成固 含量为30%粘合剂；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部 喷入制成球形颗粒，物料温度控制在55摄氏度，再用透明的包衣材料0PAGL0S2用水配成7.5。/。 的包衣液，按照理论增重3。/。的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒。堆密度为0.76g/ral。将 得到的球形颗粒灌装2号胶囊，每粒装O. 125g，制成胶囊10000粒。实施例2
浸膏的提取丹参1800g、三七400g和冰片3g备用；丹参、三七加水煎煮5次，合并 煎液，滤过，滤液浓縮，加入5倍量80%乙醇，静置12小时，滤过，回收乙醇，滤液浓縮至 在8(TC条件下、相对密度为1.05 1.15的稠膏1;将粉碎的冰片加入到稠膏1中，制备成本 发明中药提取物。
母粒的制备取微粉硅胶和壳聚糖重量比为l: l的混合物过200目筛，其中65%作为底料 投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂-作为桨料喷入，并筛出粒 径为120-180u小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下 的35%的微粉硅胶和壳聚糖的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200u-300u的母 粒备用。
产品的制备取母粒约300g，微晶纤维素(200目)约250g，微粉硅胶约"g，浸膏200g; 将微晶纤维素和微粉硅胶加入浸膏内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用；将母粒投入 流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒，再用透明 的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7. 5%的包衣液，按照理论增重3%的量将包衣液喷入包衣，制成 球形颗粒。颗粒的堆密度0.93g/ml，将得到的球形颗粒灌装OO号胶囊，每粒装0.70g，制成胶 囊。
实施例3
浸膏的提取丹参1500g、三七70g和冰片25g备用；丹参、三七加水煎煮2次，合并煎液， 滤过，滤液浓縮，加入2倍量90%乙醇，静置36小时，滤过，回收乙醇，滤液浓縮至在3(TC条 件下、相对密度为1.05 1.35的稠膏1;将溶于适量的乙醇中的冰片加入到稠膏l中，制备成本 发明中药提取物。
母粒的制备取糊精和淀粉重量比为l: l的混合物过200目筛，其中65%作为底料投入流 化床侧喷锅内，另取淀粉、提取物(折干后占母粒重量的15%)加水配制成浆料喷入，并筛 出小颗粒(粒径为180 250u )作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉 枪内将余下的35%的糊精和淀粉的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在300y 仰0 H的母粒备用。
产品的制备取母粒约450g，微晶纤维素(200目)约50g，聚乙二醇6000 (加热熔 融)约，g，浸膏1000g;将微晶纤维素和微粉硅胶加入浸膏内，加水搅拌混合成固含量为 30%粘合剂；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入 制成球形颗粒，物料温度控制在55摄氏度，再用透明的包衣材料OPAGLOS2用水配成7.5。/。的包衣液，按照理论增重3%的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒，堆密度为0.76g/ml;将
得到的球形颗粒灌装2号胶囊，每粒装0.125g,制成胶囊。
实施例4
浸膏的提取取丹参1150g、三七200g和冰片12g备用；丹参、三七加水煎煮4次，合并煎 液，滤过，滤液浓縮，加入3倍量90%乙醇，静置30小时，滤过，回收乙醇，滤液浓縮至在75 'C条件下、相对密度为1.20 1.40的稠膏1;将溶于适量的乙醇中的冰片加入到稠膏l中，制备 成本发明中药提取物。
母粒的制备取糊精和微晶纤维素重量比为l: l的混合物过200目筛，其中65%作为底料 投入流化床侧喷锅内，另取PVPK30加水配制成粘和剂(5%)作为浆料喷入，并筛出粒径为 180 250w小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的 35%的糊精和微晶纤维素的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在300y 40(^的母 粒备用。
产品的制备取母粒约1000g， 5%的聚微酮溶液中，加入浸膏适量(相当于50公斤药材)； 5%的聚微酮溶液中，加入浸膏适量、加水搅拌混合成固含量为30%的混悬液做为浆料备用； 将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒， 再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7.5%的包衣液，按照理论增重3%的量将包衣液喷 入包衣，制成球形颗粒。 实施例5
浸膏的提取取丹参750g、三七140g和冰片8g备用；丹参、三七加水煎煮2次，合并 煎液，滤过，滤液浓縮，加入2倍量97%乙醇，静置18小时，滤过，回收乙醇，滤液浓縮至 在50。C条件下、相对密度为1.20 1.30的稠膏1;将粉碎的冰片加入到稠膏1中，制备成本 发明中药提取物。
母粒的制备取糊精和微晶纤维素重量比为2: 1的混合物过100目筛，其中75%作为底料 投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂-作为浆料喷入，并筛出粒 径为100-200ix小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下 的35%的糊精和微晶纤维素的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200u-300p的母 粒备用。
产品的制备取母粒约80Qg,微晶纤维素约190g，微粉硅胶约35g，浸膏250g;将微晶
纤维素和微粉硅胶加入浸膏内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用；将母粒投入流化床 侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。实施例6
浸膏的提取取丹参900g、三七176g和冰片10g备用；丹参、三七加水煎煮三次，合 并煎液，滤过，滤液浓縮，加入2倍量95%乙醇，静置24小时，滤过，回收乙醇，滤液浓縮 至在55 6(TC条件下、相对密度为1.33 1.35的稠膏1;将溶于适量的乙醇中的冰片加入到 稠膏1中，制备成本发明中药提取物。
母粒的制备取微粉硅胶和滑石粉重量比为l: l的混合物过200目筛，其中50%作为底料 投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂-作为桨料喷入，并筛出粒 径为120-180u小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下 的35%的微粉硅胶和滑石粉的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200u-300n的母 粒备用。
产品的制备取母粒约'300g，微晶纤维素(200目)约250g，微粉硅胶约14g，浸膏320g; 将微晶纤维素和微粉硅胶加入浸膏内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用；将母粒投入 流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。 实施例7
浸膏的提取取丹参900g、三七176g和冰片10g备用；丹参、三七加水煎煮三次，合
并煎液，滤过，滤液浓縮，加入2倍量95%乙醇，静置24小时，滤过，回收乙醇，滤液浓縮 至在55。C条件下、相对密度为1.33 1.35的稠膏1;将溶于适量的乙醇中的冰片加入到稠膏 1中，制备成本发明中药提取物。
母粒的制备取聚乙二醇和壳聚糖重量比为l: l的混合物过200目筛，其中65%作为底料 投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂-作为浆料喷入，并筛出粒 径为120-180ix小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下 的35%的聚乙二醇和壳聚糖的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200y-300y的母 粒备用。
产品的制备取母粒约700g，微晶纤维素(200目)约300g，微粉硅胶约20g，浸膏650g; 将微晶纤维素和微粉硅胶加入浸膏内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用；将母粒投入
流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。 实施例8:
1、复方丹参浸膏的提取
取丹参9kg、三七1.76kg加水煎煮3次，将煎煮液滤过，滤液浓縮，醇沉，静置24小时， 滤过、回收乙醇，浓縮成稠膏状至相对密度为1.33~1.35 (50 6(TC)，得到浸膏。取冰片与
13环糊精或PVP包合后，将包合液与上述浸膏混合均匀，得到复方丹参浸膏，备用。
2、 母粒的制备
取糊精和淀粉(1: 1)混合物过200目筛，其中65wt。/。投入流化床侧喷锅内，另取淀粉加 水配制成淀粉浆(15%， g/ml)作为浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180 250Mm)作为母 核，再将母核投入锅内，继续喷上述淀粉浆，同时从撒粉枪内将剩余的35%的糊精和淀粉(1: 1)混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在450 600pm的母粒备用。
3、 粘性调整剂的选择
a. 取上述复方丹参浸膏，用60% (ml/ml)的乙醇溶液稀释至粘性为6.0 9.8Mpa.S的稀释液。
b. 取滴上述稀释液，滴在载玻片上，晾置，液体蒸发后固体瘢痕表面没有完整的膜， 粘性较小，易以粉状刮下，起粉严重。
c. 根据b中瘢痕的粘性小、成膜性差、强度小、易起粉等特点，选择粘性调整剂，实验 表明可以选择HPMC: PVP-K30 (2: 5)混合物作为粘性调整剂，也可以选择聚乙二 醇6000为粘性调整剂。
d. 选择与复方丹参浸膏重量比为7: 25的HPMC: PVP-K30 (2: 5)混合物为粘性调整 齐廿，或者选择与复方丹参浸膏重量比为18: 25的聚乙二醇6000为粘性调整剂，把物 料粘性由9.0MPa'S升高至16MPa'S。
4、 复方丹参球形颗粒的制备
a. 取母粒约450g，与复方丹参浸膏重量比为18: 25的聚乙二醇6000，或者与复方丹参 浸膏重量比为7: 25的HPMC: PVP-K30 (2: 5)混合物，450g复方丹参浸膏和冰 片；
b. 用无水乙醇将上述粘性调整剂中一种配制为浓度为15wtM的溶液，加入复方丹参浸膏 内，混合后，加60% (ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt%，作为浆料；
c. 将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制 成球形颗粒，物料温度控制在37 45。C，再将透明的包衣材料用水配成7.5% (g/ml) 的包衣液，按照理论增重3wt。/。的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒，其堆密度为 0.76g/ml，溶散时限为25秒。
将步骤c中得到的球形颗粒灌装2号胶囊，250mg/粒，制成胶囊。 实施例9
1、浸膏的提取丹参30kg、三七5kg和冰片0.3kg备用；丹参、三七加水煎煮5次，合并煎液，滤过，滤液浓縮，加入5倍量80%乙醇，静置12小时，滤过，回收乙醇，滤液浓縮至在 30'C条件下、相对密度为1.05 1.45的稠膏1;将粉碎的冰片或者溶于适量的乙醇中的冰片加 入到稠膏1中，制备成本发明中药提取物。
2、 母粒的制备取木糖醇和羧甲基淀粉钠(1: 1)混合物过200目筛，其中60wt。/。投入
流化床侧喷锅内，另取10wt。/。木糖醇和羧甲基淀粉钠(1: 1)混合物和本发明提取物浸膏(折 合干重后，占母粒重量的15wty。)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180 250nm) 作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的30wtM的木糖醇 和羧甲基淀粉钠(1: 1)混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为280 450pm 的母粒备用。
3、 产品的制备取母粒约450g， 350g复方丹参浸膏和冰片，与复方丹参浸膏重量比为 18: 25的聚乙二醇6000，用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000配制为浓度为15wt% 的溶液，加入复方丹参浸膏内，混合后，加60% (ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt%，作为 浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制 成球形颗粒。
实施例IO
1、 浸膏的提取丹参180kg、三七40kg和冰片2.5kg备用；丹参、三七加水煎煮3次，合 并煎液，滤过，滤液浓縮，加入3倍量96%乙醇，静置36小时，滤过，回收乙醇，滤液浓縮至 在80。C条件下、相对密度为1.05 1.45的稠膏1;将粉碎的冰片或者溶于适量的乙醇中的冰片 加入到稠膏l中，制备成本发明中药提取物。
2、 母粒的制备取乳糖和羟丙基淀粉(1:1)混合物过200目筛，其中60wt。/。投入流化 床侧喷锅内，另取10wt。/。乳糖和羟丙基淀粉(1: 1)混合物和本发明提取物浸膏(折合干重 后，占母粒重量的15wt。/。)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180 250pm)作为 母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的30wt。/。的乳糖和羟丙 基淀粉(1: 1)混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为180 25(Vm的母粒备 用。
3、 产品的制备取母粒约850g， 1000g复方丹参浸膏和冰片，与复方丹参浸膏重量比为 7: 25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30重量比为2: 5;用无水乙醇将 上述粘性调整剂HPMC和PVP-K30混合物配制为浓度为15wt。/。的溶液，加入复方丹参浸膏 内，混合后，加60% (ml/ml)乙醇调至固体含量为20wt%，作为浆料；将母粒投入流化床侧 喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。实施例ll
1、 浸膏的提取丹参115kg、三七20kg和冰片1.2kg备用；丹参、三七加水煎煮2次，合 并煎液，滤过，滤液浓縮，加入3倍量97%乙醇，静置30小时，滤过，回收乙醇，滤液浓縮至 在75'C条件下、相对密度为1.20 1.40的稠膏1;将粉碎的冰片或者溶于适量的乙醇中的冰片 加入到稠膏l中，制备成本发明中药提取物。
2、 母粒的制备取糊精和甘露醇(3: 1)混合物过200目筛，其中64wt。/。投入流化床侧
喷锅内，另取16wtn/。糊精和甘露醇混合物和本发明提取物浸膏(折合干重后，占母粒重量的
10wt%)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180 250pm)作为母核，再将母核投 入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的20wt。/。的糊精和甘露醇混合物的细粉撒 入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为450 600pm的母粒备用。
3、 产品的制备取母粒约500g， 550g复方丹参浸膏和冰片，与复方丹参浸膏重量比为 7: 25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC: PVP-K30重量比为2: 5;用无水乙醇将 上述粘性调整剂HPMC和PVP-K30混合物配制为浓度为15wt"/。的溶液，加入复方丹参浸膏 内，混合后，加60。/。(ml/ml)乙醇调至固体含量为20wt%，作为桨料；将母粒投入流化床侧 喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
实施例12
1、 浸膏的提取丹参75kg、三七14kg和冰片0.8kg备用；丹参、三七加水煎煮4次，合并 煎液，滤过，滤液浓縮，加入2倍量卯％乙醇，静置18小时，滤过，回收乙醇，滤液浓縮至在 5(TC条件下、相对密度为1.20 1.40的稠膏1;将粉碎的冰片或者溶于适量的乙醇中的冰片加 入到稠膏1中，制备成本发明中药提取物。
2、 母粒的制备取糊精和甘露醇(2: 1)混合物过200目筛，其中65wt。/。投入流化床侧 喷锅内，另取25wt。/。糊精和甘露醇混合物和本发明提取物浸膏(折合干重后，占母粒重量的 10wt%)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180 250pm)作为母核，再将母核投 入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的10wtn/。的糊精和甘露醇混合物的细粉撒 入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为450 600nm的母粒备用。
3、 产品的制备取母粒约450g， 850g复方丹参浸膏和冰片，与复方丹参浸膏重量比为 18: 25的聚乙二醇6000,用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000配制为浓度为15wt% 的溶液，加入复方丹参浸膏内，混合后，加60% (ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt%，作为 浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述桨料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制 成球形颗粒。
权利要求
1. 一种含丹参提取物的中药颗粒，由中药提取物和药学上可接受的载体制成，其特征在于中药提取物占重量百分比的40～90％，药学上可接受的载体重量百分含量为10～60％；其中所述的中药提取物由下列重量配比的原料按照下述方法获得丹参30～180份、三七5～40份和冰片0.3～2.5份备用；丹参、三七加水煎煮1～5次，合并煎液，滤过，滤液浓缩，加入0.5～5倍量80～99％乙醇，静置12～36小时，滤过，回收乙醇，滤液浓缩至在30～80℃条件下、相对密度为1.05～1.45的稠膏1；将粉碎的冰片或者溶于适量的乙醇中的冰片加入到稠膏1中，制备成本发明中药提取物。
2. 如权利要求1所述含丹参提取物的中药颗粒，其特征在于中药提取物的重量百分含量为70 80%，药学上可接受的载体重量百分含量为20 30%;其中中药提取物由下列重量配比的原 料按照下述方法获得丹参90份、三七17.6份和冰片1份备用；丹参、三七加水煎煮三次， 合并煎液，滤过，滤液浓縮，加入2倍量95%乙醇，静置24小时，滤过，回收乙醇，滤液浓 縮至在55 6(TC条件下、相对密度为1.33 1.35的稠膏1;将溶于适量的乙醇中的冰片加入 到稠膏1中，制备成本发明中药提取物。
3. 如权利要求1所述含丹参提取物的中药颗粒，其特征在于所述的药学上可接受的载体包括 蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、甲壳胺、双岐糖、可溶性淀粉、滑石粉、水溶 性糊精羧甲基纤维素钠(CMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、羟丙基淀粉、乙醇、 羟丙基纤维素、聚乙二醇、壳聚糖、聚微酮中的一种或多种联合使用。
4. 如权利要求1所述含丹参提取物的中药颗粒，其特征在于所述的颗粒剂包括母粒和位于母 粒之上的壳层，外形为球形或者类球形，堆密度为0.6 1.3g/m，溶散时限为0.4 5分钟，药 物活性成分包含在母粒和/或壳层之中。
5. 如权利要求1所述含丹参提取物的中药颗粒，其特征在于其粒径为700 1500pm。
6. 如权利要求1所述含丹参提取物的中药颗粒，其特征在于所述颗粒剂还含有包衣，包衣剂 的重量占颗粒总重量的2 5wt%。
7. 权利要求1 6任一项所述含丹参提取物的中药颗粒的制备方法，其特征在于歩骤如下(1)提取物的制备丹参、三七加水煎煮1 5次，合并煎液，滤过，滤液浓縮'加入 0.5 5倍量80 99%乙醇，静置12 36小时，滤过，回收乙醇，滤液浓縮至在30 80。C条件下、 相对密度为1.05 1.45的稠膏1;将粉碎的冰片或者溶于适量的乙醇中的冰片加入到稠膏l中，制备成本发明中药提取物；(2)母粒的制备i.取适量药学可接受的载体，或者其与中药提取物干粉的混合物， 粉碎过筛，得到粒度符合要求的物料；ii.取一部分步骤i的物料，投入流化床侧喷或底喷锅 内，另取药学可接受的载体和/或中药提取物加水配制成浆料，采用流化床侧喷或底喷工艺喷 入，并筛出小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余 的步骤i的物料以细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径符合要求的母粒；G)产品的制备取母粒适量，可接受的载体适量，本发明提取物浸膏适量；将上述可 接受的载体加入上述本发明提取物浸膏内，搅拌混合成混悬液作为浆料备用；将上述母粒投 入流化床侧喷锅内，上述浆料慢慢喷入，至浆料全部喷入，制成球形颗粒。
8、 如权利要求7所述所述含丹参提取物的中药颗粒的制备方法，其特征在于步骤如下(1) 提取物的制备取丹参9kg、三七1.76kg加水煎煮3次，将煎煮液滤过，滤液浓缩，醇沉，静置24小时，滤过、回收乙醇，浓縮成稠膏状至50 60。C时相对密度为1.33 1.35，得 到浸膏；取冰片与环糊精或PVP包合后，将包合液与上述浸膏混合均匀，得到复方丹参浸膏， 备用；(2) 母粒的制备取糊精和淀粉重量比为1:1的混合物过200目筛，其中60-65wty。作为底 料投入流化床侧喷锅内；10-15wt。/。糊精和淀粉混合物、折合千重后占母粒重量的15wtn/。的本 发明提取物浸膏，加水配制成浆料喷入，并筛出粒径为180 250^im小颗粒作为母核，再将母 核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将余量的糊精和淀粉混合物的细粉撒入，使 母核的粒径长大，筛选出粒径为450 60(^m的母粒备用；G)产品的制备取母粒约450g， 100 1000g复方丹参浸膏和冰片，与复方丹参浸膏重 量比为18: 25的聚乙二醇6000，或者与复方丹参浸膏重量比为7: 25的HPMC和PVP-K30 混合物，其中HPMC: PVP-K30重量比为2: 5;用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000 或者HPMC和PVP-K30混合物中一种配制为浓度为15wty。的溶液，加入复方丹参浸膏内， 混合后，加60% (ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt%，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅 内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。
9、 如权利要求8所述含丹参提取物的中药颗粒的制备方法，其特征在于将上述方法获得的球 形颗粒的物料温度控制在37 45。C;再将透明的包衣材料用水配成7.5% (g/ml)的包衣液， 按照理论增重3wt。/。的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒，其堆密度为0.76g/ml，溶散时限 为25秒。
10、 如权利要求9所述含丹参提取物的中药颗粒的制备方法，其特征在于将上述方法获得的球形颗粒灌装2号胶囊，250mg/粒，制成胶囊10000粒。
全文摘要
本发明提供了一种含丹参提取物的中药颗粒制剂及其制备方法。本发明由中药提取物和药学上可接受的载体制成中药球化颗粒，所述的中药球化颗粒外形为球形或者类球形，密度为0.6～1.3g/ml。本发明的球化颗粒单剂量小，服用方便，可以作为胶囊剂的中间产品、也可以用于中药缓控释制剂的开发。
文档编号A61K47/04GK101439087SQ20071015032
公开日2009年5月27日 申请日期2007年11月22日 优先权日2007年11月22日
发明者李永强, 郑永锋 申请人:天津天士力制药股份有限公司