用于调节免疫系统的组合物和方法

专利名称：：用于调节免疫系统的组合物和方法
技术领域：
：本发明涉及用于刺激白细^^的细力包生产(产生)的方法。尤其是，本发明提供了用于增强血细胞生产的组合物和方法。具体地说，本发明的化合物、组合物以及方法可以用来改善或治疗一些病症如中性白细胞减少、血小板减少、贫血以及其它血细胞缺乏，或者其它示例性病症如反应性氧化应激(其起因于或由y射线、X射线或质子辐射暴露引起)。
背景技术：
：免疫系统的抑制或调节异常(失调)可以是许多病理性疾病或病症的组成部分。尤其是，免疫调节异常可以导致疾病的发作和发展。在发生疾病发作的情况下，免疫系统的调节异常是指个体缺乏免疫力而不能建立全免疫应答来抵抗特定疾病或致病状态。急性放射综合征(ARS)起因于个体暴露于高水平辐射。ARS是一种威胁生命的病症，其主要由血细胞计数的减少引起。高水平辐射会抑制骨髓生产血细胞。这样的血细胞包括白细胞、中性白细胞(嗜中性粒细胞)、血小板以及血液凝固所需要的因子。这些血液成分的严重减少可导致一些病症如中性白细月包减少(其中存在较低的中性白细胞计数)以及血小板减少(其中存在较低的血小板计数)。页虽然骨髓可以功能上回复以产生在辐射暴露以前所产生水平的血细月包成分，^f旦这种回复(reversion)可能需花费长达3个月的时间。在过渡时期，免疫系统是严重缺乏免疫力的，这是由于细胞凄t目的减少，以及尤其是由于减少的中性白细胞凄丈。由于存在恐怖分子攻击(其可能包括某种形式的放射性元素)的可能性，因此需要针对ARS的可行的治疗方法，其是成本^f氐的以及易于产生和给予，并且其先前已经用于人的其它适应症。化疗也可以引起骨髓损伤并因此导致中性白细胞和血小板数的减少。此外，高度期待使用这样的化合物，其可以被给予以降低化疗对骨髓细^l包生产的副作用。本发明的发明人已意想不到地确定了两组化合物，这些化合物已出乎意4+地显示出可以介导(独立地或与其它化合物结合)4氐抗血细月包减少的Y呆护岁丈应。防止血细月包减少可以介导中性白细月包减少、血小纟反减少以及贫血的緩解，并且还可以刺激B细胞和T细胞功能的增强(在由于受治疗者暴露于辐射而导致上述功能受损以后)。这些化合物已出乎意料地显示出可用于治疗和/或改善一种或多种病症(其可能归因于血细胞凌t目的缺乏或调节异常)，并且尤其是治疗和/或改善免疫系统的功能。这种调节异常的特征尤其在于细胞数目的减少、，i亥纟田月包1"列i口是在介导免疫(mediatingimmunity)方面具有4乍用或功能的'淋巴细胞。同样地，本发明的化合物具有在用于治疗由暴血细月包在夹乏^口中'l"生白细月包减少和血'J、氺反减少中的应用。
发明内容#^居本发明的第一方面，提供了一种用于治疗和/或预防血细胞;咸少(血细月包击夹失，bloodcelldepletion)的方>去，it方》去包4舌-才是供治疗有效量或预防有效量的奥替普4立(oltipraz)或者其衍生物、类似物、代谢物、前药或药用盐，以及-将上述物质给予需要这样的治疗的受治疗者。在某些具体实施方式中，血细胞减少导致免疫调节异常。在某些进一步的具体实施方式中，血细胞减少导致选自但不限于中性白细月包减少、血小一反减少、淋巴细力包减少症、以及贫血中的病症。如在本文中所定义的，中性白细胞减少是一种其特征在于中性白细胞的数目减少的病症。淋巴细胞减少症是一种其特征在于淋巴细月包的凄t目减少的病症。血小纟反减少是一种其特4正在于血小一反的教:目减少的病症。在某些具体实施方式中，中性白细月包减少选自^f旦不限于由感染后中性白细^J咸少、自身免疫性中性白细^L减少、t曼性特发性中性白细胞减少(慢性特发性粒细胞减少)、或这样的中性白细胞减少，其起因于或潜在地起因于在治疗癌性病症中4吏用的化疗、用于治疗自身免疫性疾病的化疗、抗病毒治疗、直4秦辐射暴露、由于环境污染的次级辐射暴露、在组织或实体器官移植或老化或免疫衰老中的组织或实体器官同种异体移植物或异种移植物排斥或免疫抑制治疗，纟且成的纟且。在某些进一步的具体实施方式中，该病症是反应性氧化应激，例如，其可以是起因于、或可以由受治疗者暴露于Y射线、X射线或质子辐射暴露所？1起的反应性氧化应激。奥替普拉的结构示于化学式I中:在某些进一步的具体实施方式中，奥替普4立(还称作二辟u杂环戊晞石克酮奥替普4立(dithiolethioneoltipraz，OPZ))的^/i射物是^Ci射物3(还称作M3)。通过分子重排，奥替普4立经过代谢而产生M3，一种p比口各并口比口秦(pyrrolopyrazine)形亍生4勿。在某些进一步的具体实施方式中，将奥替普拉或者其衍生物、类似物、代谢物或前药和羧甲基纤维素(CMC)—起进4亍配制以形成复合药物(纟且合药物，combinedmedicament)。羧甲基纤维素是一种纤维素衍生物，其中羧曱基基团结合于构成纤维素主链的吡喃葡萄糖单体的某些羟基基团。本发明的发明人已意想不到地确定了，连同羧甲基纤维素一起配制奥替普拉导致毒性显著降低。具体地i兌，并且不希望受理i仑约束，本发明的发明人已经确定，当用这种方式进行配制时，对于给予受治疗者2000mg/kg的量来说，奥替普拉是安全的。本发明的发明人已发现，当以50至100mg/kg的水平单独给予奥替普拉时，预计奥替普拉在肝中会引起毒性。本发明的发明人已经确定了，当和羧曱基纤维素一起进行配制时，奥替普拉不会被吸收入血流中，而是内衬(覆盖，line)消化道，这用来保护而不受损伤如胃肠损伤。在本发明的进一步的方面，提供了一种用于治疗血细胞减少的药物组合物，该组合物包含奥替普拉或者其衍生物、类似物、代谢物、前药或药用盐，以及(连同)药用稀释剂和/或载体。通常，药用稀释剂或载体将根据给予药物组合物的预计途径进行选择。在某些具体实施方式中，组合物包含奥替普拉衍生物M3(代谢物3)。在某些具体实施方式中，药物组合物进一步包含羧曱基纤维素。本发明的进一步的方面提供了奥替普拉或者其衍生物、类似物、代"i射物、前药或药用盐在制备用于治疗血细胞紊乱(血细胞病症，bloodcelldisorder)的药4勿中的应用。在某些具体实施方式中，血细胞紊乱选自但不限于由中性白细月包减少、血小柘J成少、'淋巴细"包减少、以及贫血组成的组。在某些具体实施方式中，奥替普拉的衍生物是M3(代谢物3)。在某些进一步的具体实施方式中，组合物进一步包含羧甲基纤维素。本发明的又一方面提供了一种用于防止血细胞减少的包含奥替普^立或者其衍生物、类似物、代谢物、前药或药用盐的试剂盒(药盒，kit)。不希望受理论约束，本发明的发明人预测，作用方式来自奥替普拉或者其衍生物或类似物与一种或多种二价或三价放射性金属离子螯合、或与一种或多种二价或三价放射性金属离子形成络合物，从而在受治疗者的细胞或组织中的二价或三价放射性离子被重新分布或螯合，以致离子在其参与不希望的组织^C坏方面的能力受到限制。在某些具体实施方式中，二价或三1"介金属离子选自包括但不限于Fe、Cu、Ni、Ca、Mg、Mn、Cd、Pb、Al、Hg、Co、I、Se、Cs、U、Pa、Th、Ra、Ce、以及Zn的纟且。根据本发明的进一步的方面，提供了一种用于治疗和/或预防血细月包;咸少的方法，-该方法包4舌-提供治疗有效量或预防有效量的至少一种细胞分裂素化合物，以及-将上述化合物给予需要这样的治疗的受治疗者。在某些具体实施方式中，血细胞减少导致免疫调节异常。在某些进一步的具体实施方式中，血细胞减少导致选自但不限于中性白细月包减少、血小才反减少、淋巴细月包减少、以及贫血中的病症。如在本文中所定义的，中性白细月包减少是一种其特4正在于中性白细胞的数目减少的病症。、淋巴细胞减少是一种其特征在于'淋巴细胞的数目减少的病症。血小板减少是一种其特征在于血小板的数目;咸少的病症。在某些具体实施方式中，中性白细胞减少选自但不限于由感染后中性白细胞减少、自身免疫性中性白细胞减少、慢性特发性中性白细月包减少、或这才羊的中性白细月包减少，其起因于或潜在;也起因于供治疗癌性病症之用的化疗、用于治疗自身免疫性疾病的化疗、抗病毒治疗、直4妻辐射暴露、由于环境污染的次级辐射暴露、在组织或实体器官移才直或老化或免疫衰老中的组织或实体器官同种异体移植物或异种移植物排斥或免疫抑制治疗，组成的组。在某些进一步的具体实施方式中，病症是反应性氧^匕应〗敫，例如，其可以起因于、或可以由受治疗者暴露于Y射线、x射线或质子辐射暴露所引起的反应性氧化应激。在某些具体实施方式中，细胞分裂素化合物是N6异戊烯基腺苷或者其类似物、衍生物、代谢物、前药或药用盐。在一种进一步的具体实施方式中，该方法进一步包i舌乡会予受治疗者治疗有效量的奥替普拉或者其衍生物、类似物、代谢物、前药或药用盐的步骤。以下示出了NS异戊烯基&泉苷或者其类似物、《汙生物、代j射物、前药或药用盐的实例，所述化合物在下文中加以描述。在某些具体实施方式中，提供了按照化学式2的N^"异戊烯基A泉苷化合物R1=H,R2=CH3，R3=CH3,以及R4=H，或R1=H或CH3S以及R4为力口下并且R5=CH3、Cl、OH或单石粦酸酯(盐)基团，R6=CH3、CH20H或Cl,并且R7=H或Br，或R1=H以及R4如下其中并且XI和X2独立地选自H、曱基、乙基、羟基、卣素和羧基，或R4为^口下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>并且其中R8如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>以及R20H和R3=OH、单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯基团，或R2和R3相连接以形成3',5，-环状单磷酸酯衍生物、或任〗可这样的化合物的生理用盐(生理学可接受的盐)。在本文中化学式II用来指所有这样的化合物和盐。本发明的这个方面进一步延及如下所述的另外的N6异戊烯基腺苦化合物。这些化合物列在下文作为化合物Ia至Iu,其中所述化合物限定化学式II的Rl、R2、R3以及R4的成分。这些化合物如下化合物Ia，其中R1=H、R2=OH、R3=OH以及R4为如下该化合物被称作N6-(A2-异戊烯基)腺苷。4匕合物Ib，其中R1=H、R2=OH、R3-单石粦酸酯以及R4为如下该化合物被称作N6-(A2-异戊烯基)腺苷-5，-单磷酸酯。化合物Ic,其中R1=H、R2和R3相连4妻以形成3，,5，-环状单磷酸酯衍生物，以及R4为如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>该4匕合物一皮称作N6-(A2-异戊烯基,泉普-5，-环状单石粦酸酯。化合物Id，其中R1=H、R2=OH、R3=OH以及R4=CH2C6H6,该^匕合物一皮^尔作N6-千基&艮苷(N6-benzyladenosine)。化合物Ie,其中R1=H、R2=OH、R3二单石粦酸酯、以及R4=CH2C6H6。该化合物被称作N6-千基腺苷-5，-单磷酸酯。化合物If,其中R1=H、R2和R3相连4妄以形成3，,5，-环状单磷酸酯衍生物以及R4-CH2C6H6。其中，该化合物被称作N6-节基腺苦-3，,5，环状单磷酸酯。叶匕合物Ig，其中R1=H、R2=OH、R3=OH、以及R4为长口下O其中，该化合物;敗称作糠基月泉苷。化合物Ih，其是N6-糠基腺苷-5，单磷酸酯。化合物Ii,其是N6-糠基腺苷-3，,5，-环状单磷酸酯。化合物Ij,其是N-(嘌呤-6-基氨基甲酰基)-4卩氯笨胺4亥辟唐才亥苦(N_(purin-6-ylcarbamoyl)-o-chlo眼nilineribo匿leoside)。化合物Ik,其是N-(噤呤-6-基氨基甲酰基)-邻氯苯胺核糖核苷-5'单磷酸酯。化合物II,其是N6-金刚烷基腺苷(N6-adamantyladenosine)。化合物Im，其是N6-金刚烷基腺苷—5，—单磷酸酯。化合物In，其是N-(噤呤-6-基氨基曱酰基)-正辛基胺核糖核香。化合物Io,其是N-(。票呤-6-基氨基曱酰基)-正辛基胺核糖核苷-5，-单磷酸酯。化合物Ip,其是N-(嘌呤-6-基氨基甲酰基)-正辛基胺核糖核芬-3，,5，-环状单磷酸酯。化合物Iq，其是N6-(A2-异戊基)-2-曱硫基腺苷。化合物Ir,其是N6-(4-羟基-3-甲基-反式-2-丁烯基)-腺苷。化合物Is，其是N6-(3-氯-反式-丁烯基)腺苷。化合物It,其是N6-(3-氯-顺式-2-丁烯基)腺苦。化合物Iu，其中R1=H、R2=CH3、R3=CH3以及R4-H。本发明进一步延及化学式II的化合物的一种或多种代谢物。例如，优选的代谢物包括n6-(A2-异戊烯基)腺。票呤、6-N-(3-甲基-3-羟基丁基氨基)。票呤、腺。票呤、次黄。票呤、尿酸以及甲基化黄嘌呤。在某些进一步的具体实施方式中，将I^异戊蹄基腺苷或者其衍生物、类似物、代谢物或前药连同羧曱基纤维素(CMC)—起进行配制以形成复合药物。羧甲基纤维素是一种纤维素衍生物，其中羧甲基基团结合于构成纤维素主链的吡喃葡萄糖单体的某些羟基基团。本发明的发明人已意想不到地确定了，连同羧曱基纤维素一起配制N6异戊烯基腺普可导致毒性显著降低。具体地说，并且不希望受理i仑约束，本发明的发明人已经确定，当用这种方式进4亍配制时，对于给予受治疗者2000mg/kg的量来说，1^6异戊歸基腺苷是安全的。本发明的发明人已发现，当以50至100mg/kg的水平单独给予N6异戊烯基腺苷时，预计N6异戊烯基腺苷在肝中会引起毒性。本发明的发明人已经确定了，当和羧曱基纤维素一起进行配制时，N6异戊烯基腺苷不会被吸收入血流中，而是内衬消化道，这用来保护而不受损伤如胃肠损伤。在本发明的进一步的方面，一是供了一种用于治疗血细胞减少的药物组合物，该组合物包含N6异戊烯基A泉苷或者其书f生物、类似物、代谢物、前药或药用盐，以及药用稀释剂和/或载体。通常，药用稀释剂或载体将根据给予药物组合物的预计途径进行选择。在某些具体实施方式中，药物组合物进一步包含羧甲基纤维素。本发明的进一步的方面提供了N6异戊烯基腺苷或者其衍生物、类似物、代谢物、前药或药用盐在制备用于治疗血细胞紊乱的药物中的应用。在某些具体实施方式中，N6异戊烯基A泉苦是按照化学式II的化合物。在某些具体实施方式中，血细胞紊乱选自但不限于由中性白细月包减少、血小一反减少、'淋巴细胞减少、以及贫血组成的组。本发明的又一方面4是供了一种用于防止血细力包减少的包含N6异戊烯基腺苦或者其衍生物、类似物、代谢物、前药或药用盐的试剂盒。在某些具体实施方式中，T^异戊烯U泉苷是按照化学式II的化合物。在某些进一步的具体实施方式中，细胞分裂素化合物是>16苄基腺苷或者其类似物、衍生物、代谢物、前药或药用盐。以下示出了N6千基腺普或者其类似物、衍生物、代谢物、前药或药用盐的实例，所述4匕合物在下文中加以描述。在某些进一步的具体实施方式中，N6千基腺普是N6-千基-腺苷—5，单磷酸酯，其在下文示出作为具有化学式III的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>4匕学式ni在某些进一步的具体实施方式中，N6苄基腺苷是(N6-苄基)腺口票呤基-对(N6-千基)腺。票呤基-对(N6-苄基)腺苷，其在以下示出，作为具有化学式IV的化合物6h在某些进一步的方面，本发明进一步延及以下化合物:ADT，其具有一般结构MeO、ADO,其具有一般结构:MeO、S,、01，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮，其具有结构sx、s硫辛酰胺(l,2-二噻茂烷)(疏辛酰胺二硫戊环lipoamide(1,2-dithiolane))，其具有结构H7N1,3-二-克杂环戊烯-2--危酮，其具有结构:-s二硫代(Dithiolo)[4,3-c]-l,2-二硫杂环戊烯-3,6-二硫酮其具有结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>马洛一夺酯(malotilate)，其具有一4殳结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>1,2-二噻茂烷，l类，其具有一般结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>1,2-二硫杂环戊烯，2类，其具有一般结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>1，3-二硫杂环戊烯，3类，其具有一般结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>1,3-二噻茂烷，4类，其具有一^l结构:其中，Z=S、O、NR、R2、CR2并且Z可以具有对于所有类型可选的和独立的指定(标号，designation)。在这种情况下，R包括H、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷氧羰基(Cl-C5)。R2可以在环石友原子周围形成螺环(spiroring)。对于疏代坊(thiolane)类，环碳原子可以被双取代。对于所有类型，Rl-R4是主环取代基，并且为了涵盖(覆盖)各种各样的取代基，应当可选和独立地包括H、烷基、芳基、杂环、闺素、烷氧羰基(C卜C5)或羧基。Rl、R2或R3、R4可以在它们相连的石友原子周围形成螺环，或它们可以与相邻的碳原子形成稠环或桥环。以下定义涵盖大部分化合物。烷基在本文中被定义为饱和或不饱和的CI-C10直链或支链，其可以可选地被下述基团单或多取代卤素、烷基(C1-C5)、羟基、烷氧基(C1-C5)、烷氧羰基(C1-C5)、羧基、酰氨基、烷基酰胺基(Cl-C5)、氨基、单和二烷基氨基(C1-C5)、烷基氨基甲酰基(C1-C5)石克羟、烷基石克代(C1-C5)或苯型芳基(benzenoidaryl)。(C6-C14)。杂环基是指任4可4、5或6元的、々包和或不々包和的可选杂环，其包含1-3个N、O或S的环原子，剩余原子为-友原子。在芳基或杂环基上的取4戈基包括卤素、烷基(CVCs)、羟基、烷氧基(d-Cs)、烷氧基羰基(d-Cs)、羧基、酰胺基(amido)、烷基酰胺基(d-C5)、氨基、单和二烷基氨基(d-Cs)、烷基氨基甲酰基(d-Cs)、石克羟、烷基石克代(C广Cs)或苯型芳基、氰基、硝基、闺烷基、烷基磺酰基(CVCs)、磺酸酯。上述取4戈基中的两个可以是稠环的一部分，其可以是々包和的或不々包和的、杂环的或A灰环的。图8s—s其中x选自=s=0二N—OH=N—R5Rs是d-C6烷基或芳基基团，二N—NH—CO—NH2和=N—NH—CS—NH2以及Zz和z，是吸电子基团，如酯或氰基基团。A选自〉C二N-OH基团、化学式为〉C二N-OR3的基团(其中R3选自羟基、氨基、氯代以及C广C4烷氧基基团、芳基(C广Q烷基)基团、(d-C6烷基)羰基基团以及芳基(C广C6烷基)羰基基团)。A还可以选自^00基团、〉ON—R4基团，R4是CrC6烷基基团或芳基基团，以及CHOH基团。R,和R2彼此独立地选自氢、卣素、硝基基团、亚硝基基团、氰硫基基团、CrC6烷基基团、C2-C6烯基基团、芳基基团、芳基(C广C6烷基)基团、芳基(CVC6烯基)基团、羧基基团、(C广C6烷基)舉基基团、芳基羰基基团、(C广Q烷氧基)羰基基团、(C广C6烷氧基)羰基(CrC6烷基)基团、C,-C6烷氧基基团、三氟曱基基团、氨基基团、二(C广C6烷基)氨基(C广C6烷基)、化学式为-NHCOC。H2nw(其中n为0至6)的酰基氨基基团、其中n为0至6的基团-NH-CSCnH2n+,、薛烯基基团、氰基基团、C2-C6炔基基团、被C,-C6烷基或芳基基团耳又代的C2-C6炔基基团、羟基(C广C6烷基)基团、(d-C6酰基)氧(d-C6烷基)基团、(d-C6烷基)硫代基团以及芳基硫代(arylthio)基团；或可替换地，R,和R2—起形成单环或多环C2-C2。亚烷基基团，该亚烷基基团可选地包括一个或多个杂原子，除2，2-二甲基三亚甲基基团、或Crd2环亚烷基基团以外。R选自d-C6烷基基团、以及它们的药用盐。在前述定义中，芳基基团或芳烷基基团的芳基部分是指芳香族碳基基团如苯基或萘基基团、或芳香族杂环基团如呋喃基基团的噻吩基，这些基团可以带有一个或多个取代基，所述耳又代基选自卤素原子、C广C4烷基基团、C广C4烷氧基基团、三氟甲基基团、硝基基团以及羟基基团，1,2-二硫杂环戊烯-3-碌u酮衍生物的肟如图12、13以及14中所示出的图12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>此外，加入先前确定的化合物的酪类或酮类，如图15中所示:图15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>根据一种具体实施方式的一种或多种以下化合物，其中A(图10、11)是基团C=N=OR，3,其中R3是可选取代的C广C6烷基基团，尤其被一个或多个选自羟基、氨基、氯基、溴基、氟基、碘基以及d-C4烷氧基基团，或芳基(C,-C6烷基)基团的基团取代，即以下化学式的化合物图16或图18其中R3具有以上乡合出的含义。如在一种具体实施方式中所描述的一种或多种以下化合物(图lO和ll),其中A是基团C=N-0-CO-R，，3，R，，3选自氢原子、可选取代的d-Q烷基基团、芳基基团以及芳基(C广C6烷基)基团，即以下化学式的化合物图19其中R，，3选自氢原子、可选取代的C广C6烷基基团、芳基基团。另一组化合物由具体实施方式的化合物(图IO和11)所形成，其中A是CH-OH基团，即以下化学式的化合物图20S-SR2Rj另一组化合物由具体实施方式的化合物(图10和11)所形成，其中A是基团ON-R,R是C,-C6烷基或芳基基团，即以下化学式的化合物图21另一组化合物包括具体实施方式的化合物(图10和11)，其中A是OO基团以及X是氧原子，即以下化学式的化合物图22S-SR2R其中R,选自氢、闺素、硝基基团、亚硝基基团、氰疏基基团、C广C6烷基基团、0:2-(:6烯基基团、芳基基团、芳基(c!-0:6烷基)基团、芳基(C2-C6烯基)基团、羧基基团、(d-C6烷基)羰基基团、芳基羰基基团、(C广C6烷氧基)羰基基团、(C广C6烷氧基)羰基(C广C6烷基)基团、d-C6烷氧基基团、三氟甲基基团、氨基基团、二(C,-C6烷基)氨基(C广C6烷基)基团、化学式为-NHCOCnH2n+1(其中n为0至6)的酰基氨基基团、其中n为0至6的基团-NH-CSCnH2n+1、萜烯基基团、氰基基团、CVC6炔基基团、用C,-C6烷基或芳基基团取代的C2-C6炔基基团、羟基(C广C6烷基)基团、(C,-C6酰基)-氧(C,-C6烷基)基团、(CrC6烷基)硫代基团以及芳基硫代基团。R2选自硝基基团、亚硝基基团、氰辟^基基团、C广C6烷基基团、CVC6烯基基团、芳基基团、芳基(C,-C6烷基)基团、芳基(CVC6烯基)基团、羧基基团、(C「C6烷基)羰基基团、芳基羰基基团、(C广C6烷氧基)羰基基团、(C广Q烷基)基团、三氟曱基基团、二(C广C6烷基)氨基(C-C6烷基)基团、化学式为-NHCOCnH2n+,(其中n为0至6)的酰基氨基基团、其中n为0至6的基团-NH-CSCnH2w、萜烯基基团、氰基基团、CVC6炔基基团、用C广C6烷基或芳基基团取代的CVC6炔基基团、羟基(C,-C6烷基)基团、C厂C6酰基-氧(C广C6烷基)基团、(C,-C6烷基)辟u代基团以及芳基石克代基团；或者可替换地，R,和R2—起形成单环或多环C2-C加亚烷基基团，该亚烷基基团可选地包括一个或多个杂原子，一种或多种以下在图23中示出的化学式的化合物图23Ri和R2彼此独立地选自氢、卤素、硝基基团、亚硝基基团、氰硫基基团、C广C6烷基基团、C2-C6烯基基团、芳基基团、芳基(C,-C6烷基)基团、芳基(CVC6烯基)基团、羧基基团、(d-C6烷基)羰基基团、芳基羰基基团、(C广C6烷氧基)羰基基团、(C,-C6烷氧基)羰基(Q-C6烷基)基团、C广C6烷氧基基团、三氟甲基基团、二(d-C6烷基)氨基(CVQ烷基)基团、化学式为-NHCOCnH2n+!(其中n为0至6)的酰氨基基团、其中n为0至6的基团-NH-CSCnH2n+1、碎歸基基团、氰基基团、CVC6炔基基团、用C)-C6烷基或芳基基团取代的C2-C6炔基基团、羟基(CrC6烷基)基团、(C广C6酰基)氧(C广C6烷基)基团、(C,-C6烷基)硫代基团以及芳基硫代基团；或者可^^4奐地，R!和R2—起形成单环或多环C2-C20亚》克基基团，该亚烷基基团可选地包括一个或多个杂原子。R选自C广C6烷基基团、以及它们的药用盐。在前述定义中，芳基基团或芳烷基基团的芳基部分是指芳香族碳基基团如苯基或萘基基团、或芳香族杂环基团如呋喃基基团的噻吩基，这些基团可以带有一个或多个取代基，所述取代基选自卣素原子、C广C;烷基基团、C,-C4烷氧基基团、三氟曱基基团、硝基基团以及羟基基团，以下异苯并p塞"坐酮(isobenzothiazolone)形亍生物的一种或多种，其具有以下结构图24在该结构中，R^和R"中的至少一个优选为硝基、芳基偶氮基、取代的芳基偶氮基、亚千基氨基或取代的亚千基氨基。仅当R1和R2中的一个被如此取代时，则Ri和RS之一可以是氢。R取代基选自少于约7个碳原子的烷基基团、氨基、羟基、烷氧基、以及芳基基团(及其官能化形式)。本发明优选的异苯并噻唑衍生物包含例如R1作为硝基或芳基偶氮以及RM乍为氬。实例包括这样的化合物，其中R"是氢，而R1是苯基偶氮基；取代的芳基偶氮基如4-羟基苯基偶氮基；4-硝基-2-曱基苯基偶氮基；2-羟基-l-萘基偶氮基；2-羟基-5-曱基苯基偶氮基；2-羟基-4-曱基-5-硝基苯基偶氮基；4-羟基-l-萘基偶氮基；4-羟基_3-曱基-1-萘基偶氮基；4-羟基-5-氮杂-l-萘基偶氮基；2-氨基-l-萘基偶氮基；l-羟基-2-萘基偶氮基；3-N,N-二曱基氨基丙基羧基酰胺基-l-羟基-4-萘基偶氮基；l-羟基-4-甲氧基-2-萘基偶氮基；2-羟基-3-羧基-l-萘基偶氮基；1-羟基-3,6-二磺酰-2-萘基偶氮基；2,3-二羟基-1_萘基偶氮基；或2-羟基-3,5-二甲基-l-苯基偶氮基。在一种特定的具体实施方式中，R1是取代的亚千基氨基、2,4-二硝基亚千基氨基，而R"是氢。此外，R^是氢而R"是2-羟基-l-萘基偶氮或4-羟基-l-苯基偶氮。在一个方面，R3取代基具有足够的极性以给予化合物水溶解性。例如，113可以是-(CH2)nR4R5，其中n为2至6并且R冬和R5是单纯烷基或氢。其它可能的水溶性侧链包括3-羧基丙基、磺酰乙基(磺酸乙基，sulfonatoethyl)以及类型为-CH2(CH20CH2)nCH3的聚乙醚，其中n小于lO。优选的化合物包括R侧链，该侧链包含氨烷基、羧基烷基、co氨基聚乙醚以及N-囟代乙酰基的衍生物。在更广泛的意义上，对于各种应用，R可以是烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、羟基或氨基基团。当包括用于溶解性或反应性目的的取代时，W可以是氨烷基、羧基烷基、羟烷基或卣代烷基。芳基或杂芳基(heteroarl)R3部分可以被取代，例如，作为氨基芳基、羧基芳基或羟芳基，一种或多种下述异苯并嗜:哇酮书于生物，其具有以下结构图25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中R和R"中的至少一个是硝基、芳基偶氮、取代的芳基偶氮、亚苄基氨基或取代的亚苄基氨基以及R1和W之一可以是氢，并且R"是氨基烯丙基(aminoallayl)、氨基芳基和氨基杂芳基、羧基烷基、羧基芳基或羧基杂芳基，其共价连接于包含氨基或羟基基团的聚合物。间隔臂113可以包括低聚物或聚乙二醇及其4汙生物。在一个方面，尺3可以是17-氯乙酰氨基-3,6,9,12，15-五氧十七烷基，其中六甘醇(六亚乙基二醇，hexaethylglycol)已^皮氯乙酰胺化。当聚合物基团、Y1和R3包含羧基基团时，共价键优选通过酯键。当聚合物包含氨基基团时，类似共价键是通过酰胺4建。当偶联于R3时，带有胺的聚合物可以是诸如壳聚糖、多烷基胺、氨基葡聚糖、多亚乙基亚胺、聚赖氨酸(多熔素，polylysine)或氨基苯乙蜂(amitryrene)的聚合净勿。本发明的R取代基还可以包括通过/人a-囟代烷基或a-卣代烷基羧基酰胺基(carboxyamido)R3前体的卣素的胺置换而连接于带胺的聚合物的烷基。在氨基烷基或氨基芳基基团的情况下，W取代基还可以共价连接于聚合物如聚表氯醇、氯曱基聚苯乙烯、聚乙烯醇或聚乙烯吡咬。本发明的W取代基通常可以是氨烷基、羟烷基、氨基芳基或羟基芳基基团，其通过酰胺键或酯键连接于包含羧基基团的聚合物。当在113结构中涉及聚合物时，聚合物可以是这样的聚合物如聚丙烯酸、聚曱基丙烯酸、聚衣康酸(polyilaconicacid)、氧化聚环氧乙烷、聚(曱基丙烯酸曱酯/曱基丙烯酸)、羧曱基纤维素、羧曱基琼脂糖或羧曱基葡聚糖。当涉及这样的羧基聚合物时，W可以是氨烷基(例如诸如8-氨基己基)、羟烷基、氨基芳基或羟基芳基，其通过酰胺《建或酯键连接于聚合物。在这样的情况下，R前体官能团可以带有胺或羟基基团，其通过与带有酸酐的聚合物的反应或通过与带有羧酸酯的聚合物偶联(通过碳二亚胺(carbodimide)诱导的键形成)而共价连接于聚合物。在本发明的化合物中的R3耳又代基或者其前体还可以是囟烷基或羧基卣烷基(carboxylialoalkyl)部分如氯乙酰氨基。通过卤素的胺置换，这样的取代基可以容易地偶耳关于带胺的聚合物。如在本文中所^吏用的，"芳基"用来包括衍生自芳香烃或芳族杂环系统的有机残基。因此，芳基基团包括未取代的环状残基如苯基和萘基以及其耳又代形式。杂环或杂芳基残基可以是那些在环状系统中包含一个或多个杂原子(例如，氮、氧、好O的残基，如p比。定基、噁唑基、喹啉基、噻唑基以及其取代形式。如在本文中所使用的，"烷基"用来包括在连接点处具有,友原子的脂肪族和环状有扭^残基。因此，烷基基团包括化学式为CnH2n+1的未取代的烃残基以及其耳又〗戈的和环爿大形式。这才羊的烃通常属于具有6个或更少石友原子的低级烷基类。应当理解，可以使用更大的烷基基团。烷基包括取4戈的残基，其用来包4舌如下所述的带有一个或多个、相同或不同的官能团的烃残基。先前描述的烷基和芳基基团可以被官能团取代。这样的官能团基本上包括所有化学基团，其可以合成地引入并导致稳定的化合物。这些官能团的实例是羟基、囟素(氟基、氯基、溴基)、氨基(包括烷基氨基和二烷基氨基)、氰基、硝基、羧基(包括烷氧羰基)、氨基甲酰基(包括N和N,N烷基)、磺基(sufb)、烷氧基、烷基、芳基、以及芳基偶氮基，一种或多种以下4匕合物图26其中R,和112独立地是(=0)或-OR，其中R是H或(C,-C4)烷基；以及R3是H或(d-CO烷基。优选地，113是H。优选地，Ri和R2是(=0)或OH,一种或多种以下4匕合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中X是H或两个X表示两个好^原子之间的直"I妻结合；&是(二O)或-OH;以及R2是H、Na、K或(d-C()烷基。尤其是，该化合物可以是3-酮基硫辛酸、3-羟基硫辛酸、3-酮基二氢;危辛酸或3-羟基二氢;克辛酸，以下图28中所示化学式的1,2-二石克羟-3^克酮;f汙生物的一种或多种图28其中R表示氢、卣素、低级烷氧基基团、低级烷基基团、氨基基团、低级烷基取代的氨基基团或低级烷氧羰基基团。在上述化学式图28中，术语"低级"是指曱基、乙基、丙基和丁基，及其结构同分异构体如异丙基、异丁基以及叔丁基。在图28所示化学式的化合物中，优选的化合物包括5-(4-苯基-1，3-丁二烯基)-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮，5—4(4-氯苯基)-1，3-丁二烯基-1，2-二石克杂环戊烯-3^克酮，5-{4(4-曱氧基苯基)-1,3-丁二烯基}-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮，5-{4-(对甲苯甲酰)-1，3-丁二歸基}-1,2-二石克杂环戊烯-3J危酮，5-{4-(邻氯苯基)-1，3-丁二烯基}-1,2-二石危杂环戊烯-3-石危酮，以及5-{4-(间甲基苯基)-1,3-丁二烯基}-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮。还包括以下化合物图29SHSH图30SHSH图31图31a,SHX图32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>以下的一种或多种;化学式(图34)的1,2-二碌^杂环戊烯图34Het-其中Het表示嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、或嘧啶-5-基，或被卤素、1至4个碳原子的烷基、1至4个石灰原子的烷氧基、巯基、1至4个碳原子的烷基硫代(alkylthio)、或在每个烷基中具有1至4个碳原子的二烷基氨基取代的所述嘧啶-2-基、嘧啶4-基或嘧啶-5-基，以及R表示卤素、l至4个碳原子的烷基、l至4个碳原子的烷基(被在烷氧基中具有1至4个碳原子的烷氧羰基取代)、羧基、在烷氧基中具有1至4个碳原子的烷氧羰基、氨基甲酰基、在烷基中具有1至4个碳原子的N-烷基氨基曱酰基，或R-CH(OH)-,其中R表示氢或1至3个碳原子的烷基。不希望受理论约束，本发明的发明人预测，作用方式来自N6异戊烯基腺苷或者其衍生物或类似物与一种或多种二价或三价放射性金属离子螯合、或与一种或多种二价或三价放射性金属离子形成络合物，从而在受治疗者的细胞或组织中的二价或三价放射性离子一皮重新分布或螯合，以致离子在其参与不希望的组织石皮坏方面的能力受到限制。在某些具体实施方式中，二价或三价金属离子选自包括但不限于Fe、Cu、Ni、Ca、Mg、Mn、Cd、Pb、Al、Hg、Co、I、Se、Cs、U、Pa、Th、Ra、Ce、以及Zn的纟且。在某些具体实施方式中，细胞分裂素是由本发明提供的细胞分裂素的前药，其中通过代谢或水解作用所述前药一皮转化成生物上活性或有效的化合物。在某些进一步的具体实施方式中，所述细胞分裂素化合物进一步被代谢以形成代谢物，所述代谢物介导本发明的效应(作用)。如在本文中所定义的，术语"细胞分裂素"是指一种植物生长物质(植物激素)的化合物，该才直物生长物质与细力包生长和分化以及其它过程有关。尤其是该术语包括称作"腺嘌呤细胞因子"的一类细胞分裂素，其包括激动素、玉米素以及苄基腺嘌呤。该术语进一步包括"苯脲细胞分裂素，，如N，N'-二苯脲，其虽然具有不同的化学组成，但具有与腺。票呤细胞分裂素类似的生物活性。中提供为化学式1的化合物。适宜的化学式1的化合物的实例在本文的附录1中详细列出。在本发明的具体实施方式中，其中预防性地实施本发明的该方面的方法，通常在将受治疗者暴露于损伤(如化学损伤)以前实施所述方法，其中所述损伤可以导致血细力包lt目减少。在某些进一步的具体实施方式中，损伤是生物损伤、辐射损伤或者其组合，其中如贫血、中性白细月包减少或血小一反减少。在根据本发明的该方面的方法对患者进行治疗的情况下，优选的是，治疗降低(1)在血管或微血管阻塞期间疼痛的严重性，(2)血管或孩i血管阻塞的严重性或(3)血管或樣l血管阻塞的频率。在一种具体实施方式中，在本发明前述方面的方法过程中给予的组合物包括至少一种细胞分裂素化合物以及(连同)至少一种药用载体或稀释进一步提供了复合药物或包含该复合药物的药物组合物在实施本发明的方法以预防和/或治疗血细胞紊乱中的应用。因此，本发明的进一步的方面提供了一种用于预防和/或治疗和/或改善血细胞缺乏紊乱的方法，包括-提供治疗有效量的奥替普拉，以及-将治疗有效量的奥替普拉给予需要这样的治疗的受治疗者。在某些具体实施方式中，血细胞紊乱选自包括但不限于中性白细月包减少、血小才反减少或贫血的组。本发明的该方面的方法可进一步用于治疗中性白细胞减少、血小板减少或贫血的症状，并因此本发明的细胞分裂素化合物可以给予个体以{更治疗这冲羊的病症。在某些具体实施方式中，中性白细月包减少是感染后中性白细月包减少、自身免疫性中性白细胞减少、慢性特发性中性白(粒)细胞减少或这才羊的中性白细月包减少，其起因于或〉替在i也起因于癌症4匕疗、用于治疗自身免疫性疾病的〗b疗、抗病毒治疗、直4妻辐射暴露、通过环境污染的次级辐射暴露、在组织或实体器官移才直或老化或免疫衰老中的组织或实体器官同种异体移植物或异种移植物排斥或免疫承卩制治疗。因此，本发明的更进一步的方面延及给予细胞分裂素化合物(如本文详述的)的方法，用于治疗上述病症。在个体中预防和/或治疗和/或改善血纟田胞缺乏紊乱如中性白纟田月包减少、血小才反减少或贫血的药物中的应用。在一种具体实施方式中，细胞分裂素化合物是N6异戊基腺苷或者其类似物或药用盐。在一种进一步的具体实施方式中，细"包分裂素化合物是N6千基腺苷或者其类似物或药用盐。在一种进一步的具体实施方式中，细月包分裂素4匕合物是一种通过代谢或水解作用可以^皮转化成生物活性化合物的细胞分裂素的前药。本发明的又一个方面"l是供了一种药物组合物，用于在个体中预防和/或治疗和/或改善血细月包击夹乏紊舌L如中性白细J包减少、血小才反减少或贫血，所述组合物包括细胞分裂素化合物以及至少一种药用稀释剂。在一种具体实施方式中，细胞分裂素化合物是N6异戊烯基腺苷或者其类似物或药用盐。在一种进一步的具体实施方式中，细月包分裂素化合物是N6苄基腺苷或者其类似物或药用盐。在一种进一步的具体实施方式中，细力包分裂素化合物是一种通前药。本发明的发明人已进一步确定了，奥替普拉及其类似物、书f生物、前药和代i射物可惊人地用于治疗和/或预防血细胞^:目减少以及一些病症如免疫调节异常和细月包fU匕性损伤。上述病症可以由受治疗者暴露于辐射，如Y辐射引起。在受照射小鼠研究中，本发明的化合物已显示出，它们具有预防和治疗与血细月包凄t目减少有关的病症的能力，该病症例如^旦限于中性白细胞减少、血小板减少、以及贫血。不希望受理论约束，本发明的发明人推测，所述化合物期望抵抗和中和在活组织中辐射引起的氧化性损伤。在进一步的具体实施方式中，4匕合物可以是3H-1,2-二石克杂环戊》希-3-石克西同、茴三石克(anetoltrithion)甘口/或莱嚴石克义克(sulforaphane)、禾口/或才由普(narigin)。在一种进一步的具体实施方式中，化合物可以选自包括5-(4-曱氧基苯基)-3H-1,2-二錄b杂环戊烯-3-碌u酮、ADT、ADO、1，2-二石克杂环戊烯-3-辟iJ同、1,2-二噻茂烷、1,3-二硫杂环戊烯-2-辟b酮、以及马洛^弄酯的组。在一种进一步的具体实施方式中，化合物与一种或多种二4介或三价放射性金属离子螯合、或与一种或多种二价或三价放射性金属离子形成络合物(complex),,人而在受治疗者的细月包或组织中的二价或三价放射性离子被重新分布或螯合，以致离子在参与不希望的组织破坏方面的能力受到限制。在一种具体实施方式中，二《介或三^介金属离子选自Fe、Cu、Ni、Ca、Mg、Mn、Cd、Pb、Al、Hg、Co、I、Se、Cs、U、Pa、Th、Ra、Ce、以及Zn离子。在一种进一步的具体实施方式中，化学式2的化合物可以在由辐射暴露所引起的II态(第二阶段，phaseII)解毒酶的细胞生产减少以后增强II态解毒酶的细胞生产。II态解毒酶可以选自由谷胱甘肽S转移酶、y-谷氨酰半胱氨酸合成酶、谷胱甘肽还原酶、谷力光甘肽过氧化物酶、环氧化物水化酶、AFB-1醛还原酶、葡糖苷酸还原酶、葡糖-6-磷酸脱氬酶、UDP-葡糖苷酸转移酶以及AND(P)H:醌氧4t还原酶组成的组。在进一步的具体实施方式中，化学式2的化合物如上述所定义并选自由4-(3,5-二异丙基-4-羟基苯基)-1,2-二石克杂环戊烯-3-石克酮、4-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-[3，5-二(1，1-二曱基丙基)-4-羟基苯基]-l,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-[3,5-二(1,1-二曱基丁基)-4-羟基苯基]-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-[3，5-二(1,1,3,3-四甲基丁基)-4-羟基苯基]-l,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-[3,5-二(1-曱基环己基)-4-羟基苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-[3,5-二(1,1-二甲基苄基)-4-羟基苯基]-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-(3-叔丁基_4-羟基-S-异丙基苯基)-l，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-[3(1，1-二曱基丙基)-4-羟基-5-异丙基苯基]-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-[3(l,l-二曱基苄基)—4-羟基-5-异丙基苯基]-l,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-苄硫基-4-(3,5-二4又丁基-4-羟基苯基)-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-苄石克基—4-[3,5-二(l，l-二甲基丙基)-4-羟基苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-己石克基-4-(3,5-二4又丁基-4-羟基苯基)-l，2-二石危杂环戊烯-3-錄L酮、5-己硫基-4-[3,5-二(1,1-二曱基丁基)-4-羟基苯基]-l,2-二硫杂环戊烯-3-石克酮、5-十八烷石克基-4-(3,5-二^又丁基-4-羟基苯基)-l，2-二石克杂环戊烯-3-硫酮、5-十八烷碌u基-4-[3,5-二(l，l-二甲基千基)-4-羟基苯基]-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-烯丙基石克代(allylthio)-4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-环己基硫代-4-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，2-二石克杂环戊烯-3-石克酮、以及4-(3,5-二仲丁基-4-羟基苯基)-l,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮组成的组。在一种具体实施方式中，该方法可进一步用于治疗中性白细胞减少、血小板减少或贫血的症状，并因此奥替普拉或者其衍生物或类似物可以给予个体以便治疗上述病症。在一种具体实施方式中，中性白细胞减少是感染后中性白细胞减少、自身免疫性中性白细胞减少、慢性特发性中性白细胞减少或这才羊的中性白细月包减少，其起因于或潜在;l也起因于癌症^f匕疗、用于治疗自身免疫性疾病的^匕疗、4元病毒治疗、直4妾辐射暴露、由于环境污染的次级辐射暴露、在组织或实体器官移植或老化或免疫衰老中的组织或实体器官同种异体移植物或异种移植物排斥或免疫抑制治疗。因此，本发明的更进一步的方面延及给予奥替普拉(如本文详述的)用于治疗上述病症的方法。本发明的进一步的方面纟是供了奥替普4立或者其衍生物或类似物在制备用于在个体中预防和/或治疗和/或改善血细月包在夹乏紊^L如中性白细胞减少、血小^反减少或贫血的药物中的应用。本发明的又一个方面4是供了一种药物组合物，用于在个体中预防和/或治疗和/或改善血细月包缺乏紊乱如中性白细月包减少、血小才反减少或贫血，所述组合物包括奥替普4立或者其书于生物或类似物以及至少一种药用稀释剂。本发明的发明人已经进一步确定了，给予治疗药剂(其是细胞分裂素化合物连同奥替普拉或者其衍生物或类似物的组合)可导致一种组合物，对于在个体中预防和/或治疗和/或改善血细胞缺乏病症如中性白细胞减少、血小一反减少或贫血来i兌，上述组合物相对于单独给予任何一种化合物而言呈现协同益处。因此，本发明的又一方面提供了一种用于在个体中预防和/或治疗和/或改善血纟田胞缺乏紊乱如中性白细胞减少、血小板减少或贫血的方法，该方法包括给予需要上述治疗的个体治疗有效量的细胞分裂素化合物连同奥替普拉或者其类似物或衍生物的步骤。在一种具体实施方式中，细胞分裂素化合物是N6异戊烯基腺苷或者其类似物或药用盐。在一种进一步的具体实施方式中，细胞分裂素化合物是N6千基腺苷或者其类似物或药用盐。在一种进一步的具体实施方式中，细月包分裂素化合物是一种通药Z"。、、、、在一种具体实施方式中，需要用本发明的该方面的方法加以治疗的个体是患有血细胞缺乏紊乱的人。在才艮据本发明的该方面的方法对患者进行治疗的情况下，优选的是，治疗降低(1)在血管或樣i血管阻塞期间疼痛的严重性，(2)血管或孩t血管阻塞的严重性或(3)血管或樣史血管阻塞的频率。本发明的进一步的方面提供了复合药物在制备用于在个体中予贞防和/或治疗和/或改善血细月包击夹乏紊^L,如中4生白细月包减少、血小—反减少或贫血的药物中的应用，所述复合药物包4舌至少一种细月包分裂素化合物和奥替普拉。在一种进一步的具体实施方式中，细胞分裂素化合物是一种通过代谢或水解作用可以转化成生物活性化合物的细胞分裂素的前药。本发明的一个更进一步的方面提供了一种复合药物组合物，用于在个体中预防和/或治疗和/或改善血细胞缺乏紊乱如中性白细月包减少、血小板减少或贫血，所述组合物包含细胞分裂素化合物和奥替普拉以及至少一种药用稀释剂。在一种具体实施方式中，细胞分裂素化合物是N6异戊烯基腺苷或者其类似物或药用盐。在一种进一步的具体实施方式中，细月包分裂素化合物是N6千基腺苷或者其类似物或药用盐。在一种进一步的具体实施方式中，细月包分裂素化合物是通过一、谢或水解作用可以转化成生物活性化合物的细胞分裂素的前药。本发明的一个更进一步的方面提供了一种包含化学式1和化学式2的化合物的复合药物，其中将该复合药物给予需要治疗的个体，以用于预防和/或治疗和/或改善血纟田月包缺乏紊乱如中性白纟田月包减少、血小板减少或贫血。在本文中，这样的化合物可以称作化学式3的化合物"F3cs"。在一种具体实施方式中，治疗包^舌以0.01mg/Kg体重至1000mg/Kg体重的单位剂量、单独或连同化学式2的化合物给予化学式1的所述剂型(制剂)。在一种进一步的具体实施方式中，化学式1和/或化学式2的化合物纟皮樣M分化或这些化合物存在于包括药用载体的组合物中，所述载体可选地选自磷脂酰胆4^、双磷脂酰胆^4、维生素E、环糊精、厚朴酚(木兰醇)、孩t生物防腐剂、适合于眼用药剂剂型的水或液体贝武形剂，或将这些化合物配制在组织分解基质中以-使于由聚合物递送物緩慢递送(如〗吏用石圭酮聚合物)。优选的是，通过结合独立配制的药物、或通过制备由药物混合物组成的联合剂型来提供本发明的该方面的药物组合物。当实际中使用本发明的药物组合物时，配制适合于口服的单位剂型并根据适当药物领域的常规给予。为达到此目的，口服剂型包括硬或软胶嚢剂、片剂、散剂等。除奥替普拉/细胞分裂素化合物作为药理活性剂以外，口服剂型还可以包含一种或多种药理非活性常规载体介质。例如，口服剂型可以包含下述作为添加剂淀粉、乳糖、羧曱基纤维素、高呤土、以及类似、的贝武形剂；7jc、明月交、醇、葡萄冲唐、阿4立伯树胶、黄蓍胶以及类似的粘合剂；淀粉、糊精、海藻酸钠、以及类4以的崩解剂(disintegmnt);滑石、石更脂酸、石更脂酉臾4美、液^R石蜡(液体石蜡)、以及类似的润滑剂。可以进一步加入溶解助剂。本发明的日剂量取决于各种因素如患者的肝损伤程度、肝炎发作的时间、年龄、健康状况、并发症等。然而，对于一^:的成年人，每曰给予奥替普拉/细胞分裂素化合物的组合物一次或两次，总曰剂量为5至200mg,更优选为25至50mg。然而，在患有严重肝损伤的患者中或当在肝癌切除术以后用作抗复发剂时，本发明可以偏离以上药物组合物的范围并采用甚至更大的剂量。最优选地，口服给予包含25mg奥替普拉和5mg细胞分裂素化合物的一个或两个单位剂量每天两次。辐射暴露以后的DNAi^复才几制的调节DNA损伤起因于细胞内正常代i射过程的DNA损伤以50,000至500,000个分子损害/细胞/天的速率发生。DNA损伤可以细分成两种主要类型内源性损伤如产生自正常代谢副产物的活性氧自由基的攻击(自发突变)；(i)由外部因素引起的外源性损伤，如来自太阳的紫外线[UV200-300nm]辐射，(ii)其它辐射频率，包括X射线和y射线，(iii)水解或热,皮坏，(iv)某些^i物毒素，(iv)人造i秀变化学试剂，如来自香烟烟雾的烃类，以及(v)癌症化疗和放射疗法。在细胞分裂以前，受损DNA的复制可以导致4参入与受损石咸基相反的错误碱基。在子细胞遗传错误碱基以后，这些细胞变成突变细胞(携带突变的细胞)，并且无法回复(除非通过回复突变和基因转变的稀有过程)。DNA修复机制细胞不能耐受损害在基因组中的基本信息的完整性和易接近性U旦当所谓的"非必需"基因失去或受损时，细^/f乃然表面上起作用)的DNA损伤。取决于在DNA双螺旋结构上遭受的损伤类型，已经发展各种各样的修复策略来恢复丧失的信息。细胞使用DNA的未修饰的互补链或姐妹染色体作为修复的模板。在没有利用模板信息的情况下，DNA修复是易错的(但这可以是标准途径，例如，在哺乳动物细胞中的大多数双链断裂是在没有才莫板辅助的情况下加以》f复的；参见下文)。DNA的损伤会改变螺旋的空间构型并且这样的改变可以由细月包加以4企测。一旦损伤一皮定4立，特定的DNA々务复分子一皮召集到、并结合在损伤部位或附近，,人而i秀导其它分子结合并形成^吏实际》f复能够发生的复合物(complex)。涉及的分子类型和动员的^奮复枳^制耳又决于成为问题的DNA损伤的类型以及细月包是否已经进入衰老状态(细胞所处的细胞周期的阶段)。单《连和7又4连DNA损伤当仅染色体的两个链之一具有缺损时，另一个链可以用作模板来指导受损《连的才交正。为了^f务复对DNA的两个螺;旋结构i或之一的损伤，存在许多通过其可以使DNA修复发生的机制。这些机制包括通过各种机制(其专门用于逆转特定类型的损伤)来直接逆转损伤。实例包括曱基鸟嘌呤甲基转移酶(MGMT)，其从鸟嘌呤专门除去甲基基团；以及在细菌中的光裂合酶，其破坏在相邻胸苷碱基之间由UV光产生的化学键。对于这种形式的修复，不需要模板链。通过用与在未受损DNA《连中的核苷酸互补的未受损核苷酸替换受损的核苷酸，切除修复机制可以除去受损的核苷酸。这些机制包括碱基切除修复(BER),其修复由氧化、烷基化、水解、或脱氨作用引起的归因于单核苷酸的损伤；核苷酸切除修复(NER)，其》爹复对2-30个核苷酸长度链有影响的损伤。这些损伤包括庞大的(bulky)、螺旋变形损伤，如由UV光引起的胸&泉嘧口定二聚化(dimerizatkm)以及单链断裂。称作转录耦合^f奮复(TCR)的专门形式的NER将高度优先的NER修复酶用于正被主动转录的基因；错配修复(MMR),该修复校正DNA复制和重组的错误，DNA复制和重组的错误导致在DNA复制以后的错配核苷酸。双链断裂对于分裂细胞的特别危险的DNA损伤类型是在双螺;旋中两个链的断裂。存在两种机制来修复这种损伤。它们通常称作非同源端连4妻(End-Joining)和重组》务复、才莫板辅助4奮复、或同源重组。重组^奮复需要存在相同或几乎相同的序列以用作用于断裂4奮复的才莫才反。负责该〈奮复过禾呈的酶促方法(enzymaticmachinery)几乎相同于在生殖细胞中在减数分裂期间负责染色体交换的方法。重组修复机制主要用于这样的细胞周期的阶段期间，其时正复制DNA或已经完成复制其DNA。这使得可以利用新产生的姐妹染色单体作为模板(即，相同的拷贝，其此外有序地配对于受损的区域)来修复受损的染色体。在人基因组中的许多基因存在于提供相同序列的许多可能来源的多拷贝中。但依赖这些拷贝作为彼此的模板的重组修复是有问题的，因为它导致染色体易位和其它类型的染色体重排。在没有模板序列的情况下，非同源端连接(NHEJ)再接合断裂的两端。然而，在该过程中经常存在DNA序列丧失，因此这种修复可能是致突变的。NHEJ可以发生在细胞周期的所有阶段，但在哺乳动物细胞中是主要的修复机制，直到DNA复制使重组修复可以-使用姐妹染色单体作为才莫—反。因为在人类和其它多细胞生物中，大多数的基因组由不包含基因的DNA(所谓的"无用DNA")构成，所以致突变的NHEJ可能比在有多模板序列存在的情况下的模板辅助修复较小有害，因为在后一种情况下，会发生不希望的染色体重排。用于NHEJ的酶促方法还用在B细胞中以再接合在VDJ重组(在由免疫系统产生抗体多样性中的一个关4建步骤)期间由RAG蛋白产生的断裂。操作如化疗和放疗是通过控制细胞修复DNA损伤的能力和导致细胞死亡来起作用。最快速分裂的细胞如癌细胞优先受到影响。副作用是其它非癌性但类似地快速分裂的细胞如骨髓中的干细胞也受到影响。现代癌症治疗试图将DNA损伤定位到仅与癌症有关的细月包禾口纟且织。本发明的发明人已经意想不到地发现，奥替普拉可以诱导DNA》f复4几制。这才羊的DNA》务复尤其可以在辐射暴露以后加以介导。因此，本发明的一个更进一步的方面提供了一种在辐射损伤以后在细胞中介导DNA修复(其需要这样的修复)的方法，该方法包括<吏治疗有效量的奥替普4立或者其书f生物或类似物与细胞4妾触的步-骤。在一种具体实施方式中，奥替普^立衍生物或者其类似物选自包括3H-l，2-二石克杂环戊烯-3-石克酮、莱菔石克烷、5-(4-甲氧基苯基)-3H-l,2-二石克杂环戊烯-3-石克酮、ADT、ADO、1,2-二石克杂环戊烯-3-硫酮、1,2-二噻茂烷、1，3-二硫杂环戊烯-2-石克酮、以及马洛替酯的组。在一种具体实施方式中，在辐射损伤以后需要DNAY奮复的细胞位于个体中，并因此本发明的该方面进一步扩展到对个体进4亍DNA修复治疗的方法，该方法包括将治疗有效量的奥替普拉给予个体的步多聚。在一种进一步的具体实施方式中，提供了奥替普拉或者其衍生物或类似物在制备用于在辐射暴露以后刺激细胞DNA修复机制的药净勿中的应用。在一种具体实施方式中，奥替普^立书f生物或者其类似物选自包括3H-l,2-二石克杂环戊烯-3-石充酮、莱菔碌L烷、5-(4-甲氧基苯基)-3H-1，2-二石克杂环戊烯-3-石危酮、ADT、ADO、1，2-二石危杂环戊烯-3J克酮、1,2-二p塞茂烷、1,3-二硫杂环戊烯-2-硫酮、以及马洛替酯的组。本发明的更进一步的方面一是供了一种用于在辐射暴露以后介导DNA修复的药物组合物，该药物组合物包含奥替普拉或者其书亍生物或类似物连同药用栽体。在一种具体实施方式中，奥替普^i衍生物或者其类似物选自包括3H-l,2-二石克杂环戊烯-3-石克酮、莱菔石克烷、5-(4-曱氧基苯基)-3H-l,2-二石克杂环戊晞-3-石克酮、ADT、ADO、1,2-二石危杂环戊烯-3J危酮、1,2-二蓬茂烷、1,3-二碌u杂环戊蹄-2-石危酮、以及马洛^办酯的组。宇宙飞行引起的免疫抑制在宇宙飞行期间经受的状态，如隔离、应力、密封、微重力以及辐射均认为会介导对免疫系统的抑制效应。尤其是，辐射可以引起人骨髓干细胞的损伤，人骨髓干细胞是免疫系统的纟田胞的前体细胞。在宇宙旅行期间，人暴露于太阳辐射可以总计高达3Gy质子和Y辐射。这可以导致免疫抑制，该免疫抑制可以进一步导致潜伏性病毒感染和恶性肿瘤的再活化。对这样的太阳辐射特别敏感的免疫细月包包括'.骨髓干细胞(CD34+细胞)、辅助性T细胞(CD4+)、细胞毒性T细月包(CD8+)、B细胞(CD19+)、单核细胞以及巨噬细胞(CD19+)和天然杀伤(NK)细胞(CD56+)。本发明的发明人已经确定了，本发明的化合物可进一步用于在宇宙》良4亍期间治疗和预防辐射i秀导的免疫抑制。因此，本发明的一个进一步的方面提供了一种治疗和/或预防辐射诱导的免疫抑制的方法，其中辐射来自太阳辐射、尤其是质子或Y辐射，该方法包括将治疗有效量的本发明的化合物的至少一种给予需要这种治疗的个体。治疗/疗法术语"治疗"在本文中用来指任何可以有益于人或非人动物的方案。该治疗可以是关于存在的病症或可以是预防性的(预防性治疗)。治疗可以包4舌治愈效应、减轻效应或预防性效应。更具体地说，要在最广泛的意义上理解本文纟是及的"治疗性的，，和"预防性的"治疗。术语"治疗性的"并不一定意P未着对受治疗者进行治疗直到完全康复(痊愈)。类似地，"预防性的，，并不一定意P未着受治疗者将不会最终感染疾病。因此，治疗性和预防性治疗包括改善特定病症的症状或预防或以其它方式降低发展特定病症的危险。术语"预防性的，，可以^:人为是降低特定病症的严重性或发作。"治疗性的"还可以降低现有病症的严重性。如在本文中所使用的，术语"治疗有效量，，是指为降低血细胞减少或由血细胞减少所引起的的至少一种病症或症状的严重性和/或对其进行改善所需要的组合物量。如在本文中所使用的，术语"预防有效量"是指通过给予本发症^犬或病症的最初发作、发展或复发所需要的组合物量。如在本文中所使用的，术语"受治疗者"是指动物，优选哺乳动物，并且尤其是人。在一种特定的具体实施方式中，受治疗者是哺乳动物，尤其是人，其已经、或将要暴露于辐射，例如，辐射疗法如4匕疗或方t疗。如在本文中所4吏用的，术i吾"受治疗者"可与术i吾"患者"互才灸。给药可以单独纟会予本发明的产品，但_优选作为药物组合物的一部分给予，其中药物组合物通常还包含适宜的药物赋形剂、稀释剂或载体，其是4艮据预计的给药途径来选择的。可以借助于任何适宜的途径将本发明的产品给予需要治疗的患者。精确剂量将取决于许多因素。#合药途径可以包括肠外途径(包括皮下途径、月几内途径、,争月永内途径，借助于例如滴注贴剂(drippatch))，某些进一步适宜的纟会药途径包括(但不限于)口服、直肠途径、鼻途径、局部途径(包括颊途径和舌下途径)、输注、阴道途径、真皮内途径、腹膜内途径、颅内途径、鞘内途径以及硬膜外给药或借助于例如雾化器或吸入器经由口腔或鼻吸入给药、或借助于才直入物纟会药。在优选的具体实施方式中，口服给予组合物，或将组合物作为气雾剂经由口腔或鼻吸入给予至肺。为了经由口腔或鼻吸入途径进行给药，优选地，活性组分将在适宜的药物剂型中并且可以利用^L械形式加以递送，；机械形式包括但不限于吸入器或雾化器装置。另夕卜，在使用口腔或鼻吸入途径的情况下，可以使用SPAG(小颗粒气雾发生器)来给药。对于静脉注射，活性组分将以肠外用水溶液的形式，其中肠外用水卩容液是无热原的并且具有适宜的pH值、等;参性以及稳、定性。本领域^支术人员利用例如等张赋形剂，如氯化钠注射液、沖木才各氏注射液、乳酸盐林格氏注射液能很好地制备适宜的溶液。当需要时，可以包4舌防腐剂、稳、定剂、ll冲剂、抗氧^^剂和/或者其它添加剂。用于口服的药物组合物可以是片剂、胶嚢剂、散剂或液体形式。片剂可以包含固体载体如明月交或佐剂。液体药物组合物通常包含液体栽体如7jC、石油、动物或才直物油、石户物油(液习大石蜡)或合成油。可以包括生理盐水溶液、右旋糖(葡萄糖)或者其它糖类溶液或多元醇(glycols)如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。还可以通过樣U求体、脂质体、其它樣i颗粒递送系统或纟爰释剂型(;故置在某些包括血液的组织中)来纟会予组合物。緩释载体的适宜栓剂或微嚢剂。可植入或微胶嚢緩释基质包括聚交酯(美国专利第3，773，919号；EP-A-0058481)、L-谷氨酸和y乙基-L-谷氨酸酯的共聚物(Sidman等人，Biopolymers22(1):547-556,1985)、聚(2-羟基乙基-曱基丙烯酸酯)或乙烯乙酸乙烯酯(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15:167-277，1981,以及Langer，Chem.Tech.12:98-105，1982)。上面提及的技术和方案(protocol)的实例以及根据本发明可以4吏用的其它坤支术详口方案可以在Remington'sPharmaceuticalSciences,l她edition,Gennaro,A.R.,LippincottWilliams&Wilkins;20thedition(December15，2000)ISBN0-912734-04-3以及PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems;Ansel,H.C.etal.7thEditionISBN0-683305-72-7中找到，将其所4皮露的全部内容结合于本文供参考。药物组合物实际给予量、以及给予的速率和时间进程将耳又决于待治疗疾病的特性和严重性。治疗处方，例如，剂量决定等，最终是全科医师(普通医师)和其它医师的责任并由他们自行处理，而且通常考虑要治疗的辐射损伤、个体患者的状况、递送部位、给药方法以及医师已^口的其它因素。治疗处方，例如，剂量决定等，最终是全禾牛医师、内禾牛医师或者其它医师的责4壬并由^(也们自4于处理，而且通常考虑要治疗的病症、个体患者的状况、递送部^立、纟会药方法以及医师已知的其它因素。最佳剂量可以由内科医师基于许多参数加以确定，其中参数包括，例如，年龄、性别、体重、待治疗病症的严重性、待给予的活性组分以及纟会药途径。除非另有限定，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有在整个i兌明书中，除非上下文另有要求，否则术语"包含"或"包括"将一皮理解为具有包括所陈述的整体(integer)或整体组的含义，^旦不排除任何其它整体或整体组。如在本文中所使用的，术语如"一"、"一个"、"一种"以及"该"、"所述"包括单数和复数对象，除非上下文清楚地另有要求。因此，例如，"一种活性剂"或"一种药理活性剂，，的含义包括单一活性剂以及4关用的两种或更多种不同的活性剂，而"一种载体"的含义包4舌两种或更多种载体的混合物以及单一载体等。发明详述盐和>容剂合物的形式。药用盐是这样的盐，其保留母体化合物的所希望的生物活性并且不会赋予(传递)不希望的毒理学效应。药用盐的实例在Berge等人，1977,"PharmaceuticallyAcceptableSalts,"J.Pharm,ScL,Vol.66,pp.1-19中讨论。所披露的活性化合物还可以制备成它们的溶剂合物的形式。术语"溶剂合物"在本文中在常规意义上用来指溶质(例如，活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂合物可以方便地称作水合物，例如，半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等。前药本发明进一步扩展到本发明的化合物的前药。利用众所周知的制药技术可以制备任何化合物的前药。同系物(同源物)和类^^、物除使用以上列出的化合物之外，本发明进一步用于包括使用这样的化合物的同系物、衍生物以及类似物。关于这点，同系物是具有与上述化合物基本结构类似性的分子，而类似物是具有基本上生物类似性而与结构类似性无关的分子。本发明进一步4是供了用于实施本发明的治疗方案的试剂盒。这样的试剂盒可以包括(在一个或多个容器中)治疗有效量或预防有效量的本发明的药用形式的组合物。这样的试剂盒可以进一步包括用于本发明的组合物的使用、或用于实施本发明的方法的说明书，或可以提供进一步的信息以向内科医师提供适合于治疗血细胞减少或由血细胞减少引起的病症的信息。现在，将参照以下实施例来描述本发明，其中实施例用于说明的目的并不用来解释成限制本发明。本发明将参考以下附图，其中图1是图解说明了在给予IPA以后的B淋巴细胞功能的曲线图，以及图2是图解"i兌明了在给予IPA以后的T'淋巴细胞功能的曲线图。实施例实施例1才才泮牛禾。方法核黄素、氮蓝四唑(NBT)、还原型谷胱甘肽(reducedglutathione)(GSH)、S-S'-二硫代二(2-贿基苯曱酸)(DTNB)、以及l-氯—2,4-二硝基苯(CDNB)获自印度的SiscoResearchLaboratoriesPvt.Ltd,Mumbai。石克4弋巴比土酉交购自印度的Hi-medialaboratories,Mumbai,1,1,3,3-四甲氧基丙烷由Sigma-AldrichUSA供应。在本研究中使用的所有其它化学药品和试剂均是分析级。奥替普拉由订约人(contractor)Canopus公司供应。近亲繁殖的4-6周龄的雌性瑞士白化体小鼠(20-30g)获自小动物飼养站，KeralaAgriculturalUniversity,Mannuthy,Thrissur。在温度、压力以及湿度的标准条件下，将动物保持在通风良好的笼中。向动物提供任意的正常小鼠食物和水。在本研究过程中进行的所有动4勿实马全4寻至'J予贞先允"i午并遵4盾InstitutionalAnimalEthicsCommittee(IAEC)的指导。照射用单剂量的700拉德(7Gy)的辐射对动物进行处理。辐射源是6。4#Theratron-Phoenix远3巨离》文射治疗装置(AtomicEnergyLtd,加拿大)。动物^皮限制在专门i殳计的、通风良好的笼中而没有麻醉并暴露于全身辐射速率为1.33Gy/min、照射野为25x25cm2以及离辐射源的距离为80cm。确定奥替普拉对经照射动物的血液学参数的影响将24只小鼠随机分成三组，每组8只动物。第I组是作为经照射的对照，其被供给f武形剂。在照射前10天用奥替普4立(50mgs/Kg体重)处理第II组。在照射前10天将奥替普拉(50mgs/Kg体重)给予第III组并在照射以后再继续15天。用7504立德的单剂量照射所有三组动物。在照射前1天和其后每个第三天确定所有动物的体重。从尾部静脉将血液收集到肝素化管中并在辐射前1天和其后每个第三天分析以下参数。分析的参数是总WBC计数(血球计方法)、分类计数(利什曼染色法)以及通过杜拉伯金(Drabkin)法获得的血红蛋白。确定奥替普拉对经照射动物的骨髓生存力和抗氧化参数的影响。—夺36只动物分成四组，每组9只动物。只于于第一至第四纟且，治疗方案和上述类似。第四组是作为正常动物而没有任何治疗。在照射(750々立德)以后的第5、10以及15天，将来自每个组的3只动物处死。将血液收集到肝素化管，除去血浆，然后测定血液中的以下参凄t。通过McCord和Fridovich的NBT还原方法测量了酶SOD的活性。借助于Aebi的方法并通过在240nm处测量过氧化氢的分解速率估计了CAT活性。通过Moron等人的方法并基于与DTBN的反应，测定了GSH水平。GPX的测定是4要照Hafeman的方法并基于在有GSH存在的情况下的H202的降解。按照Habig的方法并基于在GSH和CDNB之间共轭物形成增加的速率，来测定GST的活性。切开3只上述动物的股骨并将骨髓细胞沖洗到包含2%牛月台血清的石粦酸盐i爰冲生理盐水(pH7.4)中。洗涤细刀包，然后通过Sredni的方法确定骨髓生存力。结果表示为活骨髓细胞数目xioV股骨。快速切除—皮处死动物的肝脏，在冰冷的盐水中洗涤，然后保持在-70。C直到分析的日期。在分析的日期，25%匀浆一皮制备在三羟甲基氨基甲烷-盐酸緩冲液中(0.1M，pH7.4)。以12000rpm离心匀浆30分钟，然后利用Okhawa等人的TBA方法，用上清液来确定组织脂质过氧化物水平(LPO)。数据分析tt据表示为平均4直士标准差(SD)。利用斯图顿特(Student)r检验来确定差异比较的显著性水平。将奥替普拉治疗组的平均值与单独辐射治疗组的平均值进行比较。然后将单独辐射治疗组进一步与未治疗组进4亍比4交。如果p<-0.001,则平均值之间的差异^皮i人为是统计上显著的。以这里所用的剂量水平进4于的辐射治疗并不在所暴露动物的体重上产生统计上显著的减小。7寸于第i组、第n组以及第ni组，云力4勿的最一刀体重分另'J为26.27±3.76、23.92±4.61以及24.98±3.76。在第六天体重分別降低到21.82±3.34、21.02±4.14以及21.10±2.51(p>0.05)。在照射动物中，辐射显著地降低了总白细胞计数。发现给予奥替普^立可增加计^:。在照射后的最初几天，第n组(奥替普拉预治疗组)和第III组(奥替普拉连续给予组)均显示出几乎类似的WBC凄t目。^旦在照射以后的稍后几天中，与每I组(单独辐射治疗组)以及第II组相比，第III组显示出显著提高的WBC。这表明，连续给予奥替普拉可以以浓度相关方式刺激造血系统。这种观察结果进一步受到在第III组中发现的增加的骨髓生存力支持。在正常动物(第IV组)中的骨髓生存力是16.21±0.45x106个细胞/股骨。在照射以后，骨髓生存力显著降低。在照射后第15天以后，第II组具有6.1x106个细月包/^1骨的邀:值，而第II组和第III组分别显示出5.82x106和14.32x106个细胞/股骨。在照射以后，血红蛋白水平显著降低。在第六天，单独辐射治疗组具有10.37±3.19的血红蛋白水平，而奥替普拉连续给予组具有12.42±2.76的值。该分类计凄t并没有显示出任何显著变化。发现在照射以后，SOD和CAT(与抗氧化防御机制有关的主要酶中的两种)两者的活性均下降。连续给予奥替普拉可增强SOD活性，其在照射后的第15天显示出最大值，而CAT则在照射后的第10天显示出最大4直。还发现，在全身照射以后，GPX的活性会下降。连续给予奥替普拉会4是高GPX的活性。在照射后的第15天，第I组具有1254.00±116.23U/L的溶血物质的活性，而第III组显示出1927.87±136.06的活性，其说明给予奥替普拉刺激GPX活性(p<-0.001)。在给予奥替普拉以后，主要细胞抗氧化剂GSH的水平增加。在照射以后，GSH的水平会降低。与单独辐射治疗组相比，在第15天，在奥替普4立连续给予组中GSH的水平增加几乎三倍，这表明给予奥^,普拉可提高GSH水平(p<0.001)。可以假设，增加的抗氧化酶和GSH水平是给予奥替普拉的直接结果并且在未照射动物中也可以看到这一点。给予奥替普拉还可以提高GST(—种与谷胱甘肽介导的解毒系统有关的酶)的活性。在第15天，第III组显示出2.38±0.25(纳摩尔的形成的CDNB-GSH共轭物)的活性(p<-0.01),而第I组^又具有1.51±0.37的活性。在所有辐射治疗动物中，辐射增加了脂质过氧化作用的水平。在第15天，对于第I组，它是3.47±0.31(纳摩尔的形成的MDA/mg蛋白)，而在第III组中它显著降低到2.12±0.21的7jc平(p<-0.001)。实施例2-患者病例研究用化学式2的化合物对患者进行治疗并监测血细胞参数。该实-验的样本量为1,由受治疗者1组成。受治疗者1为免疫受损患者，该患者患有多种复发性感染性发作，需要住院治疗，而在几乎濒死的状态下开始用实马全药物异戊烯基腺苷(IPA)进行治疗。该受治疗者已^主院治疗以防止威月办生命的感染。在^主院治疗之前的三个月期间，该受治疗者的总白细月包计凄t在2200-4900的范围内。最初两个月观察到T4/T8细胞比率为50/270(0.22)。该患者因抑郁、衰竭、支气管感染、严重腹泻、严重失重以及完全失去食欲和强化的发烧(高烧，spikedfever)而住院治疗。该患者的体重为98磅。虽然对于接受实验性IPA治疗患者最初是非常合作的，4旦没有合理的理由患者在不同时间〗亭止了IPA。化学式2的异戊烯基腺苷(IPA)治疗-免疫学研究受治疗者最初接受IPA(参见图1和图2)。T和B淋巴细胞感应性(反应能力)是通过这些细胞响应特异性刺激促分裂原(对于T细胞为PHA以及对于B细胞为PWM)而增殖的能力来加以测量的，其是每周加以监测直到死亡。分別如图1和图2中所示，受治疗者的T和B淋巴细胞感应性远低于正常状态。事实上，这些免疫细月包群体的感应性均小于正常供体的第一个百分位(percentile);即，大于历史上试验的所有正常供体的99%(在我们的实验室，>1460个正常供体)具有大于患者所显示的应答。在开始IPA治疗后的不到7天内，经历T和B'淋巴细l包感应性的较大快速康复。在开始药物治疗的7天内感应性的水平高于正常供体的反应性的下限。这表明自从患者4妄受药物治疗以后发生了显著康复。大多K免疫刺激剂(例如，BCG、左旋咪唑)呈现更慢和更少显著的免疫康复能力。该受治疗者认真地连续H用恒定口服剂量的IPA。该受治疗者感到已治愈并突然地停止力l药。除受治疗者和他的朋友以外无人知道这种单方面的决定直到几个星期以后。受治疗者的发烧和泻腹已完全消退并且在此期间患者呈现15磅的增重。如图1和图2中所示，在患者宣告自治愈并因此停止所有IPA药疗法时，他的T和B淋巴细胞感应性再次下降到小于正常供体的感应性的1%。这在T淋巴细胞功能中可以最显著地观察到，但以有点滞后的方式也在B淋巴细胞功能中观察到。在此期间，总WBC计数在1650至2550的范围内。他的外周血(peripheralblood)显示50个T4细月包详口220个T8纟田月包(比率为0.23)。该患者停止化学式2的IPA治疗几天。在此期间，T和B淋巴细胞感应性均快速降至最低点，由于严重的支气管感染和发烧、泻腹、焦虑以及失重，患者住院治疗7至10天。该受治疗者重新开始以推荐的剂量水平进行化学式2的IPA治疗。在接着的一周期间，较小的T淋巴细胞感应性得到恢复；B淋巴细力包感应性继续下降。在两周内，T淋巴细力包感应4生再次几乎在正常范围内。虽然B淋巴细l包感应性仍然有点受到承卩制，^f旦这种细胞的感应性也得到改善。在1个月内，T淋巴细胞感应性已经上升到正常供体反应性的范围内，而B淋巴细胞感应性稍微低于正常下限。该受治疗者的个人状态说明了显著改善，他周期性地外出用餐并具有较大的食欲，泻腹已经减轻，发热已经消退，他每天骑自行车并参加体力活动。该受治疗者再次中止进4于药疗法一周而没有告诉内科医师。T淋巴细胞感应性再次显示较大的突然降低到小于正常供体的活性的1%。患者再次呈现强化的发热、急性泻腹和衰竭。该受治疗者在随后的星期再次重新开始用推荐剂量的一半进4于化学式2的IPA治疗1周。受治疗者的T、淋巴细胞感应性显著地增加到高于正常范围的下限。B淋巴细胞有效地显示出轻微的提高。在下星期期间，大大地(>3X)增加了IPA的剂量。T淋巴细月包感应性显示出压抑(depression),这暗示IPA的免疫毒性；因为在4妾着的星期中33%的降^f氐剂量导致T'淋巴细力包感应性再次增加。在下一月期间，该患者停止治疗，作为直接的结果，T和B淋巴细胞功能均下降到零。大约两周以后，该患者死于急性支气管感染并伴随高热、泻腹、衰竭和失重。总之，在给予化学式2的IPA期间，观察到生活质量与抑制的或提高的T和B淋巴细胞功能之间的直接相关性。增强的T和B淋巴细胞感应性很好地与连续的化学式2的IPA药疗法有关；似乎在给予的最佳IPA剂量水平感受最佳水平的感应性。因为为了4氐抗宿主的孩i生物感染需要感应性T和B'淋巴细力包功能，所以主要的感染性发作与感应性被最严重损害时的时间有关。在患者处于晚期濒死期间，患者存活了5个月，其中在开始化学式2的IPA治疗以后具有才及好质量的一^1时间。看来，如果患者已经i人真;也和连续地j妄受IPA药疗法，则患者可能会享受来自化学式2的IPA的明显的治疗益处。如果已经更明确地建立了最佳剂量水平，则大和X可以优化生命质量并在更大程度上(相比于在该患者中所实际见察的)延长生命。在本说明书中提及的所有文献均以引用方式结合于本文。对于本领域的技术人员来说，在不偏离本发明的范围的情况下，本发明所描述的具体实施方式的各种改进和变化将是显而易见的。虽然已经连同特定的优选具体实施方式对本发明进行了描述，但应当理式。事实上，实施本发明的所描述方式的各种改进(其对于本领域技术人员来说是显而易见的)被本发明所涵盖。在本说明书中对任何先前一支术的参考并不是、并且不应当一见为承认或任何形式的暗示这种先前才支术在4壬〗可国家构成7>知常识的一部分。权利要求1.一种用于治疗和/或预防血细胞减少的方法，所述方法包括提供治疗有效量或预防有效量的奥替普拉或者其衍生物、类似物、代谢物、前药或药用盐，以及将所述治疗有效量或预防有效量的奥替普拉或者其衍生物、类似物、代谢物、前药或药用盐给予需要这样的治疗的受治疗者。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述血细胞减少导致至少一种选自由中性白细胞减少、血小才反减少、'淋巴细胞减少、以及贫血《且成的ia中的病症。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述细胞分裂素是奥替普拉4、谢物M3。4.根据任何前述权利要求所述的方法，其中，将所述奥替普拉或者其衍生物、类似物、代谢物或前药连同羧曱基纤维素(CMC)一起配制以形成复合药物。5.—种用于治疗血细胞减少的药物组合物，所述组合物包含奥替普拉或者其衍生物、类似物、代谢物、前药或药用盐，以及药用稀释剂和/或载体。6.才艮据斥又利要求5所述的药物组合物，其中，奥替普拉是以M3代谢物的形式提供的。7.才艮据4又利要求5或6所述的药物组合物，其中，所述组合物是连同羧曱基纤维素一起配制的。8.奥替普拉或者其书于生物、类似物、代谢物、前药或药用盐在制备用于治疗血细J包紊乱的药剂中的应用。9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述血细胞紊乱选自包括中寸生白细月包减少、血小+反减少、淋巴细月包减少、以及贫血的纟且。10.根据权利要求8或权利要求9所述的应用，其中，奥替普拉的所述衍生物是M3(代谢物3)。11.根据权利要求8至10中任一项所述的应用，其中，所述药剂进一步包含羧甲基纤维素。12.—种用于治疗和/或预防血细力包减少的方法，所述方法包4舌4是供治疗有效量或预防有效量的至少一种细胞分裂素化合物，以及将所述治疗有效量或预防有效量的至少一种细"包分裂素化合物给予需要这样的治疗的受治疗者。13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述细胞分裂素化合物是NS异戊烯基腺苷或者其衍生物、类似物、代谢物、前药或药用盐。14.根据权利要求13所述的方法，其中，将所述Ne异戊烯基腺苷或者其衍生物、类似物、代谢物或前药连同羧甲基纤维素(CMC)—起配制以形成复合药物。15.—种用于治疗血细胞减少的药物组合物，所述组合物包括N6异戊烯基腺苷或者其衍生物、类似物、代i射物、前药或药用盐，以及药用稀释剂和/或载体。16.才艮据4又利要求15所述的药物组合物，其中，所述组合物是连同羧曱基纤维素一起配制的。17.根据权利要求15或16所述的药物组合物，进一步包含奥替普々立或者其^"生物、类似物、代^t物、前药或药用盐。18.N6异戊烯基腺苷或者其衍生物、类似物、代谢物、前药或药用盐在制备用于治疗血细胞紊乱的药剂中的应用。19.才艮据—又利要求18所述的应用，其中，所述血细胞紊乱选自包4舌中性白细月包减少、血小4反减少、'淋巴细月包减少、以及贫血的组。20.根据权利要求18或19所述的应用，其中，所述药剂进一步包含羧曱基纤维素。21.根据权利要求18至21中任一项所述的应用，其中，所述药剂进一步包含奥替普拉或者其书于生物、类似物、代j射物、前药或药用盐。22.—种用于预防和/或治疗和/或改善血细月包缺乏紊乱如中性白细胞减少、血小板减少或贫血的复合药物组合物，所述组合物包含细胞分裂素化合物和奥替普拉或者其书f生物或功能上等效的类似物以及至少一种药用稀释剂。23.根据权利要求22所述的组合物，其中，所述细胞分裂素化合物是N6异戊烯基腺苷或者其类似物或药用盐。24.才艮据一又利要求23所述的组合物，其中，所述细胞分裂素化合物是N6千基腺苷或者其类似物或药用盐。25.根据权利要求24所述的组合物，其中，所述奥替普拉的类似物或衍生物选自包括3H-l,2-二石克杂环戊烯-3J克酮、莱菔石克烷、柚苷、5-(4-曱氧基苯基)-3H-l，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、ADT、ADO、1,2-二碌L杂环戊烯-3-石克酮、1,2-二蓬茂烷、1,3-二石危杂环戊烯-2J克酮、以及马洛^办酯的纟且。26.—种在辐射损伤以后的需要DNA修复治疗的受治疗者的至少一种细"包中介导DNA〗务复的方法，所述方法包4舌以下步艰《提供治疗有效量的奥替普拉或者其衍生物或类似物、代i射物或盐，以及将所述组合物纟会予包含需要这样的治疗的细胞的受治疗者。27.—种用于在辐射暴露以后对个体进行DNAl奮复治疗的方法，所述方法包括将治疗有效量的奥替普拉或者其衍生物或类似物纟会予所述个体的步-骤。28.奥替普拉在制备用于在辐射暴露以前或以后刺激细胞DNA修复才几制的药剂中的应用。29.才艮据权利要求28所述的应用，其中，所述辐射暴露由宇宙》良行引起。30.根据权利要求27所述的应用，其中，奥替普拉的所述类似物或书f生物选自包括3H-l，2-二石克杂环戊烯-3-石克酮、莱菔好J克、柚苷、5-(4-甲氧基苯基)-3H-l，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、ADT、ADO、1,2-二石克杂环戊烯-3-碌u酮、1，2-二p塞茂烷、1,3-二碌b杂环戊蹄-、以及马洛替酯的组。31.—种用于在辐射暴露以后介导DNA〗奮复的药物组合物，包括-给予奥替普拉或者其衍生物或类似物以及药用载体。32.一艮据权利要求31所述的药物组合物，其中，奥^,普4立的所述类似物或衍生物选自包括3H-l,2-二石危杂环戊烯-3-好u酮、莱菔硫烷、柚苷、5-(4-曱氧基苯基)-3H-l,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、ADT、ADO、1,2-二石克杂环戊埽-3-石克酮、1,2-二口塞茂烷、1,3-二石克杂环戊晞-2-石克酮、以及马洛一#酯的组。33.奥替普拉或者其衍生物、类似物、代谢物、前药或药用盐在制备用于给予宇航员的药剂中的应用，其中，所述药剂是在宇宙》良4亍之前纟合予的。34.才艮据权利要求33所述的应用，其中，所述奥替普拉代谢物是M3。35.根据权利要求33或34所述的应用，进一步包含至少一种细胞分裂素化合物。36.至少一种细力包分裂素<七合物或者其4汙生物、类似物、卩、i射物、前药或药用盐在制备用于给予宇航员的药剂中的应用，其中，所述药剂是在宇宙旅行之前给予的。全文摘要本发明提供了用于预防血细胞紊乱如中性白细胞减少、血小板减少、淋巴细胞减少、以及贫血的方法和组合物。本发明提供了其中治疗性地或预防性地给予包含至少一种细胞分裂素化合物的组合物的方法。本发明进一步具有在DNA修复的方法中的应用。文档编号A61P7/00GK101351207SQ200780001036公开日2009年1月21日申请日期2007年5月11日优先权日2006年5月11日发明者帕特里克·T·普伦德加斯特申请人:帕特里克·T·普伦德加斯特