专利名称：免疫调节的方法
技术领域：
本发明部分涉及调节哺乳动物中免疫响应的方法。
背景技术：
牙周炎在美国是成年人牙齿脱落的最常见的原因(Borrell et al., J.Dent.Res.，2005，84，924-930)，发生于美国人口的15% 25%中。其病因能够认为是由于各种病原性微生物，包括与慢性牙周炎相关的牙龈卟啉单胞菌和与侵袭性牙周炎相关的伴放线放线杆菌产生的细菌性定殖(bacterial colonization)。这种定殖和随后侵入牙銀上皮导致先天免疫响应，包括生产这类调节剂如IL-1和肿瘤坏死因子(TNF)-a (Graveset al.，J.Periodontol.，2003，74，391-401)。这会导致炎症，这种炎症最终导致这种疾病中所见的骨质流失(在Cochran，J.Periodontol.，2008，79，1569-1576中综述)。虽然标准治疗方法包括机械清除生物膜，还检查全身性抗生素的使用(在Herrera et al.，J.Clin.Periodontol.，2008，35，45-66中综述)，因为在炎症反应中已将鉴别出治疗靶点(在 Kirkwood et al.，Periodontol.2000，2007，43，294-315 中综述)。虽然牙周疾病最终是源于革兰氏阴性厌氧微生物的多物种生物膜的细菌性病因，大部分有害影响是由于所产生的上皮细胞炎症反应所致。因此，开发出结合抗生物膜抗生物活性和抗炎症活性的治疗方法将是非常实用的。虽然开发出新抗生素可以暂时解决所述细菌定殖，但是抗生素耐药性生物增加使得这种方法不太有效。抗微生物肽(AMP)如防御素，是天然存在的肽，表现出广谱活性以及多种免疫调节活性。天然存在的抗 微生物肽已经提出作为标准抗生素的一种新型替代品，因为它们表现出广谱活性，几乎没有产生抗生素耐药性。然而，它们开发成外源性抗生素已受到各种因素的阻碍，包括它们难以规模化生产，组织分布差和全身性毒性。这些AMP的小分子模拟物，除了毒性低，稳定性高和成本低之外，还展示出与母体肽类似的活性。小分子抗微生物肽模拟物的开发为开发新型抗生素提供了新的方向(在Som et al., Biopolymers,2008，90，83-93中综述)。最近，我们证实了这样一种化合物，mPE的强大活性，它是一种模拟物，其设计是基于肽马盖宁(magainin)的两亲性结构(Beckloff et al., Antimicrob.Agents Chemother.，2007，51，4125-4132)。该化合物具有抗多种口腔病原(革兰氏阳性和阴性，包括变形链球菌生物膜培养物)的活性。它还抑制LPS-介导的由巨噬细胞细胞系诱导TNF-α，这大概是由于其预测的LPS结合。为了确定AMP模拟物是否具有作为免疫调节剂及其相关疾病和病状的潜质，如牙周疾病的治疗，检测了一种模拟物mPE的抗伴放线放线杆菌和牙龈卟啉单胞菌的生物膜培养物的活性。代谢分析以及培养物和生物质测定分析表明，mPE表现出抗这两种物种的生物膜培养物的强大活性。此外，低至2 μ g/mL的mPE都足以抑制牙龈上皮细胞和THP-1细胞两者中IL-8的IL-1 β诱导型分泌。这种抗炎症活性与NF-κ B活化降低有关，这表明mPE能够作为在厌氧环境中的抗生物膜剂以及在感染的组织中的抗炎剂两者起作用。还研究了抑制上皮细胞和骨髓源性细胞的炎症反应的能力。
发明内容
本发明提供了调节哺乳动物中免疫响应的方法，包括向需要其的所述哺乳动物给予治疗有效剂量的结构式I的化合物:
权利要求
1.一种调节哺乳动物中的免疫响应的方法，包括向需要其的所述哺乳动物给予治疗有效剂量的以下化合物: a)结构式I:
2.根据权利要求1所述的方法，其中调节免疫响应的所述方法包括降低细胞因子的生产。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述细胞因子选自TNF-a、IL_1β、IL_1 a、IL_8、IL-6、IL-10、IL-11、IL_12、TGF_P 和 IFN-y。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫响应是抗口腔病原。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述口腔病原选自伴放线放线杆菌、牙龈卟啉单胞菌、血链球菌、白色假丝酵母、粘性放线菌、干酪乳杆菌和变形链球菌。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫响应是抗细菌病原。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述细菌病原选自金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、产脓链球菌、草绿色链球菌、大肠埃希氏菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、流感嗜血杆菌、粘质沙雷氏菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯氏菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、脆弱类杆菌、艰难梭菌、产气荚膜梭菌和痤疮丙酸杆菌。
8.一种化合物在制造用于调节哺乳动物中的免疫响应的药物中的用途，其中所述化合物选自: a)结构式I:
9.根据权利要求8所述的用途，其中调节免疫响应的所述方法降低细胞因子的生产。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述细胞因子选自TNFa、IL-1β、IL_1 a、IL_8、IL-6、IL-10、IL-11、IL_12、TGF_P 和 IFN-y。
11.根据权利要求8所述的用途，其中所述免疫响应是抗口腔病原。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述口腔病原选自伴放线放线杆菌、牙龈卟啉单胞菌、血链球菌、白色假丝酵母、粘性放线菌、干酪乳杆菌和变形链球菌。
13.根据权利要求8所述的用途，其中所述免疫响应是抗细菌病原。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述细菌病原选自金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、产脓链球菌、草绿色链球菌、大肠埃希氏菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、流感嗜血杆菌、粘质沙雷氏菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯氏菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、脆弱类杆菌、艰难梭菌、产气荚膜梭菌和痤疮丙酸杆菌。
15.一种化合物用于调节哺乳动物中免疫响应的用途，其中所述化合物选自: a)结构式I:
16.根据权利要求15所述的用途，其中调节免疫响应的所述方法降低细胞因子的生产。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述细胞因子选自TNFa、IL-1β、IL_1 a、IL-8、IL-6、IL-10、IL-1U IL_12、TGF_P 和 IFN-y。
18.根据权利要求15所述的用途，其中所述免疫响应是抗口腔病原。
19.根据权利要求所述的用途18其中所述口腔病原选自伴放线放线杆菌、牙龈卟啉单胞菌、血链球菌、白色假丝酵母、粘性放线菌、干酪乳杆菌和变形链球菌。
20.根据权利要求15所述的用途，其中所述免疫响应是抗细菌病原。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述细菌病原选自金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、产脓链球菌、草绿色链球菌、大肠埃希氏菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、流感嗜血杆菌、粘质沙雷氏菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯氏菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、脆弱类杆菌、艰难梭菌、产气荚膜梭菌和痤疮丙酸杆菌。
全文摘要
本发明提供了调节免疫系统的化合物及其组合物。
文档编号A61K31/165GK103108632SQ201180043198
公开日2013年5月15日 申请日期2011年7月6日 优先权日2010年7月7日
发明者理查德·W·斯科特, 吉勒·戴蒙德 申请人:波利梅伊公司, 新泽西医科和牙科大学