专利名称：治疗活性组合物及其使用方法
治疗活性组合物及其使用方法
背景技术：
异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧化戊二酸(即，α -酮戊二酸)。这些酶属于两个不同亚类，其中一种利用NAD (+)作为电子受体而另一种利用NADP (+)作为电子受体。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶:三种定位于线粒体基质的NAD (+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，和两种NADP (+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，其中一种为线粒体的而另一种主要为细胞溶质的。每种NADP(+)依赖型同工酶均为同型二聚体。IDHl (异柠檬酸脱氢酶1 (NADP+)，细胞溶质)也称为IDH、IDP、IDCD、IDPC或PICD。由这种基因编码的蛋白质为在细胞质和过氧化物酶体中发现的NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶。其含有PTS-1过氧化物酶体靶向信号序列。这种酶在过氧化物酶体中的存在表明了在再生NADPH用于过氧化物酶体内还原中的作用，例如将2，4-双烯酰-CoA转化为3-烯酰-CoA，以及在消耗2-氧化戊二酸的过氧化物酶体反应中的作用，即植烷酸的α -羟基化作用。细胞质酶在细胞质NADPH生成中起重要作用。人IDHl基因编码414个氨基酸的蛋白。可发现人IDHl的核苷酸和氨基酸序列分别为基因库登录号 ΝΜ_005896.2 和 ΝΡ_005887.2。例如，在 Nekrutenko 等，Mol.Biol.Evol.15:1674-1684(1998) ；Geisbrecht 等，J.Biol.Chem.274:30527-30533 (1999)；Wiemann 等，Genome Res.11:422-435 (2001) ；The MGC Project Team, Genome Res.14:2121-2127(2004) ;Lubec 等，(DEC-2008)提交至 UniProtKB ;Kullmann 等，(JUN-1996)提交至 EMBL/GenBank/DDBJ 数据库；和 Sjoeblom 等，Science 314:268-274(2006)中也描述了IDHl的核苷酸和氨基酸序列。非突变体(例如，野生型)IDHl催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸，从而使NAD+(NADP+)还原为NADP (NADPH)，例如在正向反应中:异柠檬酸+NAD+(NADP+)— a-KG+C02+NADH (NADPH)+H+。已经发现，某些癌细胞中存在的IDHl的突变导致酶催化α -酮戊二酸依赖NAPH还原为R(-)-2_羟基戊二酸(2HG)的新能力。据信2HG的生成促成癌症的形成和进展(Dang, L 等，Nature 2009，462:739-44)。因此突变体IDHl的抑制及其新活性是癌症的潜在疗法。因此，持续需要对具有α羟基新活性的IDHl突变体的抑制剂。发明概述本文描述了治疗特征在于存在IDHl的突变等位基因的癌症的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其中:
权利要求
1.种式II的化合物:
2.据权利要求1所述的化合物，其中R3为3-氟苯基。
3.据权利要求1或2所述的化合物，其中: R1选自环己基、环戊基、环庚基、3，3_ 二氟环丁基、4，4，_ 二氟环己基和二环[2.2.1]庚烧基；并且 R4选自1_(甲基甲氧基羰基氨基)乙基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1-乙氧基羰基哌啶-2-基、1-乙氧基羰基吡咯烷-2-基、IH-苯并咪唑-1-基甲基、IH-吲唑-3-基甲基、吲哚啉-1-基甲基、IH-吲哚-3-基甲基、IH-吲哚-5-基甲基、IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基甲基、IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基甲基、1-甲氧基羰基哌啶-2-基、1-甲氧基擬基卩比咯烧~2~基、2-氟卩比卩定-3-基氨基甲基、2-亚氨基-4-氟卩比卩定-1-基甲基、2-甲氧基苯基氨基甲基、2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基甲基、2-甲基咪唑-1-基甲基、2-三氟甲基-1H-咪唑-1-基、3_氛基苯基氛基甲基、3_氣卩比唳-2-基氛基甲基、3_甲氧基苯基氛基甲基、4-(1，3，4_噁二唑-2-基)苯基氨基甲基、4-( 二甲基氨基羰酰氧基)苯基甲基、4，5- 二氯咪唑-1-基甲基、4-氰基苯基氨基甲基、4-氟苯基氨基甲基、4-氟卩比唳-2-基氨基甲基、4-羟苯基甲基、4-甲氧基羰基吗啉-3-基、4-甲氧基羰基哌嗪-1-基甲基、4-甲氧基苯基氨基甲基、4-甲基羰酰氧基苯基甲基、5-氟批唳-2-氨基甲基、5-氟批唳-2-氧基甲基、6-氟吡啶-3-基氨基甲基、苯并吗啉-4-基甲基、甲氧基羰基氨基甲基、甲基甲氧基羰基氨基甲基、甲基苯基氨基甲基、苯基氨基甲基、批唳~2~氧基甲基、批唳~2~基氨基甲基、批啶-2-基氧基甲基、吡啶-3-氧基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、噻唑-4-基甲基和噻吩-2-基甲基。
4.据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自来自表2的化合物编号104、126、135、140、150、155、160、161、165、173、185、186、197、198、201、202、203、210、212、213、217、218、227、228、237、240、247、253、260、265、271、272、275、276、287、288、289、290、291、293、297、301、306、307、311、313、314、316、320、321、322、331、334、341、344、348、351、356、359、361、366、378、381 和 385 的任一种。
5.种治疗表征为具有R132X IDHl突变的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用 治疗有效量的式A化合物
6.据权利要求5所述的方法，其中所述化合物为式I的化合物，
7.据权利要求5所述的方法，其中所述化合物为式1-c的化合物，
8.据权利要求7所述的方法，其中R1选自环己基、环戊基、环庚基、环丁基、3，3-二氟环丁基、4，4，- 二氟环己基、二环[2.2.1]庚焼基、四氢卩比喃-3-基、四氢卩比喃-4-基、1-叔丁氧基擬基卩比略焼_3-基、叔丁基、2-漠苯基、2_甲基苯基和—环[3.1.0]己焼_3-基。
9.据权利要求7或8所述的方法，其中R2选自苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2_漠苯基、2_漠-5-氣苯基、2，5_二氣苯基、2_氣_5_甲基苯基、嚷吩-2-基、4-氣苯基、5-漠咲喃-2-基、3_甲基嚷吩-2-基、2，4，5_ 二氣苯基、3-氣-5-氣苯基、2，5- 二氣-6-氣苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3-溴苯基、2-乙基苯基、2-硝基苯基、3’ —甲氧基联苯基_3-基、2，5-—漠-6-氣苯基、2- 二氣甲基苯基、4-轻苯基、3-轻苯基、2-轻苯基、2_甲氧基苯基和2-氣-5-甲氧基苯基。
10.据权利要求7-9中任一项所述的方法，其中R3选自3-氟苯基、3-甲基苯基、3-氯苯基、噻吩-2-基甲基、3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-氯苯基、3_乙酸氛基苯基、3，- 二氣甲氧基_联苯基_3_基、吡啶_3_基、4_氣苯基、B塞唑-2-基甲基、环己基、2_甲基苯基、3_氣_4_甲基苯基、2_氣苯基、2_氣苯基、2_漠苯基、苯基、3_漠苯基、2_氣苯基、3_氣_4_甲基苯基、3_ (B密唳-5-基)苯基、联苯基-3-基、3- 二氣甲基苯基、3，4_亚甲基二氧苯基、3，4_亚乙基二氧苯基、3-氨基苯基、3-乙基羰基氨基苯基、3-叔丁氧基擬基氣基苯基、3-氣-4-漠苯基、4_甲基苯基、3_甲氧基苯基、3-(1-甲基-1H-批唑-5-基)苯基、3-甲氧基羰基氨基苯基、3-十六烷基苯基、3-(吗啉-4-基)苯基、3，4-二氟苯基和3- (4-叔丁氧基擬基哌嗪-1-基)苯基。
11.据权利要求5所述的方法，其中所述化合物为权利要求1-4中任一项的化合物。
12.据权利要求5-11中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体一起配制成药物组合物。
13.据权利要求5-12中任一项所述的方法，其中在施用所述化合物之前评估所述受试者IDHl R132X突变等位基因的存在。
14.据权利要求5-12中任一项所述的方法，其中在施用所述化合物之前评估所述受试者更高水平的2HG的存在。
15.据权利要求5-12中任一项所述的方法，其中癌症治疗的功效包括在治疗期间监测受试者体内2HG的水平。
16.据权利要求5-12中任一项所述的方法，其中癌症治疗的功效包括在治疗结束后监测受试者体内2HG的水平。
17.种包含权利要求1-4中任一项的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
全文摘要
提供了治疗特征在于存在IDH1的突变等位基因的癌症的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物。
文档编号A61P43/00GK103097340SQ201180043254
公开日2013年5月8日 申请日期2011年7月15日 优先权日2010年7月16日
发明者J·泊泊威次-马勒, F·G·萨利图如, J·O·撒德斯, J·特维斯, 颜顺启 申请人:安吉奥斯医药品有限公司