专利名称：通过施用内皮素激动剂使得肿瘤细胞对放疗敏化的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过施用内皮素(endothelin)激动剂使得肿瘤细胞对放疗 敏化(sensitization)。更具体地，本发明涉及通过施用IRL1620来使得肿 瘤细胞对放疗敏化。
背景技术：
放疗(即，放射疗法或辐照)是治疗多种肿瘤类型的有效形式。全部 癌症患者中的一半在其癌症治疗过程中将接受放疗。因此，增加放疗效率 的改进将提供巨大的好处。本发明提供了这样的改进。
发明内容
本发明通过施用内皮素激动剂提供了肿瘤细胞对放疗的敏化。内皮素 激动剂通过选择性增加血液向肿瘤的供应(以及由此的供氧)，由此使得 肿瘤细胞对放疗敏化，从而提供了上述优点。内皮素激动剂可通过这些化 合物与肿瘤组织的专门的脉管系统(specialized vasculature)之间的相互作 用来选择性增加流向肿瘤细胞的血流。
具体地，根据本发明的一种实施方式包括一种方法，所述方法包括通过施用内皮素激动剂使得一种或多种肿瘤对放疗敏化。在该实施方式中， 内皮素激动剂可以是内皮素B (ETB)激动剂。根据本发明的另一方法包
括通过施用ETB激动剂和放疗来辅助治疗癌症。
在某些实施方式中，内皮素激动剂被施用给需要其的患者，其中，施 用包括全身性和/或局部性施用，患者将接受至少两次放疗。在该实施方式 中，内皮素激动剂的施用以选自下述组的方式进行，所述组由以下方式构
成在对患者的所有放疗之前；在对患者的放疗的一个子集(subset)之 前；在对患者的所有放疗之后；在对患者的放疗的一个子集之后；在对患 者的所有化疗之前和之后；在对患者的所有放疗之前以及在对患者的放疗 的一个子集之后；在对患者的放疗的一个子集之前以及在对患者的所有放 疗之后；以及在对患者的放疗的一个子集之前和在对患者的放疗的一个子 集之后。
根据本发明使用的内皮素激动剂可包括但不限于选自ET-1、 ET-2、 ET陽3、 BQ3020、 IRL1620 (N-suc-[Glu9, Ala11'15]ET-1 (8-21))、角蝰毒素 (sarafotoxin) 56c、 [Ala1'3'u'15]ET-1及其组合构成的组的化合物。在某些 实施方式中，内皮素激动剂将是ETB激动剂，其将包含IRL1620。
内皮肤激动剂可全身性和/或局部性施用。适合的施用途径可包括但不 限于口服施用、肿瘤内施用、静脉内施用、膀胱内施用、动脉内施用、 鼻内施用及其组合。
本发明的另一实施方式包括放射组合疗法，其中，第一放射敏化化合 物和第二放射敏化化合物被共施用，并且其中，第一放射敏化化合物增强 第二放射敏化剂的效果(增加肿瘤细胞对放射的细胞毒性作用的敏感 性)。此类实施方式可包括，但不限于，内皮素激动剂，其中，内皮素激 动剂是ETs激动剂，其包括但不限于ET-1、 ET-2、 ET-3、 BQ3020、 IRL1620 (N-suc-[Glu9， Ala11'15〗ET-1 (8-21))、角蝰毒素56c、 [Ala1'3'11' "]ET-1及其组合。
本发明的另一实施方式中，第一和所述第二放射敏化剂的效果是协同
的和/或加合的，这使得较之第一和第二放射敏化剂单独使用的情况而
言，第一和第二放射敏化剂一起在使得肿瘤针对放疗的细胞毒性作用而敏化的方面更为有效。
根据本发明的实施方式还包括组合物和产品，其中，包含至少一种内 皮素激动剂的组合物在本公开本文所描述的方法中被施用。
根据本发明治疗的癌症可包括实体瘤或淋巴瘤。在某些实施方式中，
被治疗的癌症可包括卵巢瘤、结肠瘤、Kaposi's肉瘤、乳腺瘤、黑色素
瘤、前列腺瘤、脑膜瘤、肝瘤、乳腺分叶状瘤及其组合。 附图简述
图1显示了 ETs激动剂IRL1620对放疗诱导的肿瘤体积降低的影响。
发明详述 I.定义
说明性信息在本文中使用时，术语"说明性信息"表示伴随药物产 品的、提供如何施用该产品的描述的材料。该说明性信息通常被当作药物 产品的"标签"。说明性信息可以以任何形式出现，其包括但不限于插
页纸、C.D. Rom或含有与药物产品相关信息的网站地址。
前药在本文中使用时，术语"前药"表示这样的化合物，其在体内
迅速转化成可用于本发明的化合物，所述转化例如通过水解来实现。关于
前药的详细讨论被提供于Higuchi et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, of the A.C.S.D. Symposium Series, and in Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987。
放疗在本文中使用时，短语"放疗"表示其间分开一段时间的施用 给患者的多次放射治疗。放疗之间分开的时间段可由治疗医师或兽医师来 决定，这可包括但不限于数分钟、数小时、数天、数周、数月或数年。给 定的放疗可以与其之前或之后进行的放疗相同或不同。
敏化及其各种词性形式在本文中使用时，术语"敏化"及其各种词 性形式表示使得肿瘤对于治疗更为敏感。
治疗及其各种词性形式和辅助治疗在本文中使用时，术语"治疗"及其各种词性形式和"辅助治疗"表示预防、延迟癌症的进展或生长、縮 小或清除癌症，所述癌症包括实体瘤或淋巴瘤。因此，这些术语合适地包 括医学治疗性的施用和/或预防性的施用。
肿瘤血管的血管构筑与正常血管不同。Carmeliet & Jain, Nature, 407:249 (2000)。因此，肿瘤的血管反应活性与正常组织也有所不同。例 如，施用氧化一氮受体、烟碱和缓激肽激动剂能调节流向肿瘤的血流。 Jordan et al" Int J Radiat Oncol Biol Phys, 48:565 (2000); Fukumura et al" Am J Pathol, 150:713 (1997); Hirst et al" Br J Radiol, 67: 795 (1994)。本发明涉及
下述发现肿瘤血管的独特血管构筑允许内皮素激动剂(包括ETB激动 剂)选择性地增加提供给肿瘤的血液，由此使得肿瘤对放疗敏化。
内皮素是能调节血流的血管活性物质，较之正常乳腺组织而言，其以
大浓度存在于乳腺癌组织中(具体地，内皮素可以以大约12pg/mg存在于 乳腺癌组织中，而相比之下，正常乳腺组织中为大约0.12pg/mg)。 Kojima et al., Surg Oncol， 4(6):309 (1995); Kurbel et al., Med Hypotheses, 52(4):329 (1999); Patel et al., Mol Cell Endocrinol, 126(2):143 (1997); Yamashita et al.， Cancer Res, 52(14):4046 (1992); Yamashita et al" Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 74(3):363 (1991)。内皮素是具有21个氨 基酸的环状肽的家族，其在哺乳动物中包含三种异型体，ET-1、 ET-2和 ET-3 。 Inoue et al., Proc Natl Acad Sci USA 86:2863 (1989); Yanagisawa et al.， Nature, 332:411 (1988)。内皮素通过与两种不同的细胞表面受体ETa和ETb 的结合来施加其作用。ETB受体以相等的亲和性与三种肽异型体结合。相 反，ETa受体与ET-1结合的亲和性要高于其它异型体。两种受体都属于 G-蛋白偶联的受体系统，它们都能调节来自多种刺激(包括生长因子、血 管活性多肽、神经递质和激素)的生物应答。Masaki, J Cardiovasc Pharmacol, 35:S3 (2000); Gulati, Preface. Adv Drug Deliv Rev, 40:129 (2000); Gulati et al., Am J Physiol, 273:H827 (1997); Levin, N Engl J Med, 333:356 (1995)。本发明所关注的ETb受体存在于内皮細胞(EC)和血管平滑肌细 胞(VSMC)上，较之正常乳腺组织而言它们在乳腺癌组织中有所增加 (包括在人的浸润性组织以及在导管和小叶乳腺癌组织中的)。Wulfmgetal., Oncol Rep, 11:791 (2004); Wulfing et al., Clin Cancer Res， 9:4125 (2003); Alanen et al.， Histopathology, 36(2):161 (2000)。内皮素在ETB受体上发挥作 用，产生血管舒张以及增加向乳腺瘤组织的血流。在EC上占优势的ETB 受体通过释放环前列腺素和氧化一氮等因子来产生血管舒张。deNucci et al., Proc Natl Acad Sci USA, 85:9797 (1988)。因为ET-1通过刺激ETb受体 来产生流向肿瘤的血流的增加，所以ETB受体激动剂可用于选择性增加血 液向肿瘤的供应，由此增加对肿瘤的供氧以及使得它们对放疗的作用敏 化。
ETB受体己显示于，例如但不限于卵巢癌、肌纤维瘤、Kaposi's肉瘤 和肿瘤内血管、乳腺癌和黑色素瘤中。Bagnato et al.， Am J Pathol, 158:841
(2001) ; Alanen et al., Histopathology, 36(2): 161 (2000); Bagnato et al., Cancer Res， 59:720 (1999); Kikuchi et al., Biochem Biophys Res Comm, 219:734 (1996)。因此，施用ETB受体激动剂与放疗组合可辅助治疗实体瘤或淋巴 瘤，它们包括但不限于卵巢癌、结肠癌、Kapoli，s肉瘤、乳腺癌和黑色素 瘤。
可根据本发明使用的ETB激动剂包括但不限于ET-l、 ET-2、 ET-3、 BQ3020、 IRL1620 (N-suc-[Glu9， Ala11'15]ET-1 (8-21))、角蝰毒素56c、 [Ala1' 3， n' 15]ET-1及其组合。[Ala1' 3' "' 15]ET-1是ET-1的线性类似物，其中 已通过Ala对Cys残基的取代来除去了二硫键。Saeki et al., Biochem Biophys Res Commun， 179:286 (1991)。 BQ3020禾口 IRL1620是ET-1的截短 的线性合成类似物，它们是最广泛使用的选择性合成激动剂。IRL1620是 线性的ET类似物，其结构基于ET-1的羧基末端，其具有120,000倍的针 对ETB受体的选择性。Okada & Nishikibe， Cardiovasc Drug Rev， 20:53
(2002) ; Douglas et al.， Br J Pharmacol, 114:1529 (1995)。 IRL1620是高度选择 性的有效的E1V激动剂，有证据表明其针对ETW受体亚型的选择性要优先 于ETB2亚型。Brooks et al., J Cardiovasc Pharmacol, 26 Suppl 3:S322 (1995)。
在本发明的一种实施方式中，内皮素激动剂与放疗联合使用，以有助 于对实体瘤或淋巴瘤的治疗。在这种方法中，内皮素激动剂，特别是ETB激动剂，能增加流向肿瘤(富含ETb受体)的血流。
如前文所指出的，理论上(但本发明并非依赖于此)，内皮素激动剂 刺激ETb受体，来舒张肿瘤血管，由此增加流向肿瘤的血流。ETb激幼剤 导致的肿瘤血液灌注的增加增加了肿瘤的供氧，由此增强了放疗的治疗作 用。
实施例1.IRL1620对于肿瘤放疗的作用 如前文所述的例子所示，内皮素选择性地、过渡性地增加流向肿瘤的 血流，以产生对肿瘤的增加的供氧。随着供氧的增加，放射诱导的细胞损 伤也增加。因此，进行下面描述的研究来确定IRL1620 (—种ETb激幼 剂)是否能增加肿瘤对放疗的敏感性。
雄性先天Swiss白化病小鼠(25 g)被用作为受试者。用Dalton's淋 巴腹水癌细胞(每只动物1百万个细胞)来诱导肿瘤。30天后，测定肿瘤 体积，在研究中包括进肿瘤大小为1 cr^或更大的动物。动物被分进6组 (每组10只动物)，按照下文所述每隔一天对它们加以处理，持续给5 次剂量。
组I:没有处理
组II: 5次剂量的盐水，每隔一天经由尾静脉给予，加上在每次剂量 盐水后15分钟给予的放射治疗(4Gy/剂量)；
组III: 5次剂量的IRL1620 (9 nmol/kg)，每隔一天经由尾静脉给 予，加上在每次剂量后15分钟给予的放射(4Gy/剂量)；
组IV: 5次剂量的IRL1620 (3 nmol/kg)，每隔一天经由尾静脉给 予，加上在每次剂量后15分钟给予的放射(4Gy/剂量)；
组V: 5次剂量的IRL1620 (1 nmol/kg)，每隔一天经由尾静脉给 予，加上在每次剂量后15分钟给予的放射(4Gy/剂量)；
组VI: 5次剂量的IRL1620 (9 nmol/kg)，每隔一天经由尾静脉给予。
在放射治疗期间，小鼠被铅遮蔽，仅暴露肿瘤中央3 cm直径的环形 区域。在肿瘤诱导后第40、 43、 46、 49、 52、 55、 58、 61、 64、 67和70天进行肿瘤体积测量。使用数字式卡钳来测量肿瘤直径，使用下式来计算 肿瘤体积
V = nrl2r2，其中，rl和r2是肿瘤最宽和最长区域的垂直半径。 记录存活的动物情况。
如图1可见，对照动物中肿瘤体积有显著增加，肿瘤诱导后53天所 有对照动物都死亡。较之对照组而言，仅进行放射治疗没有显著降低肿瘤 体积，存活也没有显著增加。所有仅进行放射治疗的动物在肿瘤诱导后56 天均死亡。
在施用9 nmol/kg IRL1620后15分钟进行放射处理的动物中，肿瘤体 积显示了显著的降低，并且生命时期显著增加。肿瘤诱导后70天，该组 中10只动物中仅4只死亡。最初，仅用9 nmol/kg IRL1620处理的动物肿 瘤体积发展减少，虽然这没有在施用9 nmol/kg IRL1620后15分钟采用放 射处理的动物那么显著。我们发现，肿瘤诱导后70天，该组中，10只动 物有6只死亡。在施用3 nmol/kg IRL1620后15分钟采用放射处理的动物 延缓了肿瘤的发展。我们发现，肿瘤诱导后70天，10只动物有7只死 亡。在施用1 nmol/kg IRL1620后15分钟采用放射处理的动物延缓了肿瘤 的发展。我们发现，肿瘤诱导后70天，该组中，10只动物有9只死亡。 该研究表明，ETb激幼剤，例如IRL1620可用作为肿瘤放射治疗敏化剂。
结论是，内皮素激动剂(包括ETV激动剂IRL1620)可用作为肿瘤选 择性血管舒张剂，并且可用于增加放疗的效果。
含有活性成分的药物组合物适合施用给人或其它哺乳动物。典型地， 药物组合物是灭菌的，并且不含毒性、致癌性或诱变性的化合物(施用时 将导致不利反应)。药物组合物的施用可在实体瘤或淋巴瘤生长启动之 前、期间或之后进行。
本发明的方法可用上文所述的活性成分来进行，或者可用其生理可接 受的盐、衍生物、前药或其溶剂化物来进行。活性成分可作为纯的化合物 施用，或者作为含有一种或两种物质的药物组合物来施用。
药物组合物包括下述这些，其中活性成分以能达到其预想目的的有效 量施用。更具体地，"治疗有效量"表示能有效预防实体瘤或淋巴瘤发展、清除实体瘤或淋巴瘤、延迟实体瘤或淋巴瘤的进展或降低实体瘤或淋 巴瘤的大小的量。对治疗有效量的测定是本领域技术人员能力范围内的， 尤其是在本文提供的详细描述的教导的基础上。
"治疗有效剂量"指导致达到想要的效果的活性成分的量。可通过标 准的药学流程，在细胞培养物或实验动物中，来测定此类活性成分的毒性
和治疗效果，例如，测定LD5Q (种群中50%死亡的剂量)和ED5。(对种 群中50%治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数， 其被表示为LDso和EDso之比。高治疗指数是优选的。获得的数据可用于 配制用于人的剂量范围。活性成分的剂量优选在循环浓度的范围内，这包 括极少毒性或没有毒性的ED5Q。剂量可根据所用的剂量形式以及所用的施 用途径在此范围内变动。
精确配方和剂量是各医师根据患者状况来确定的。可对剂量的量和间 隔进行个别调整，以提供足以保持治疗性或预防性效果的活性成分水平。
施用的药物组合物的量可取决于受治疗的受试者、受试者体重、痛苦 严重程度、施用方式以及处方医师的判断。
活性成分可单独施用，或者在与药物载体的混合物中施用，所述载体 是考虑到预想的施用途径和标准药学实践来选择的。因此，可以使用一种 或多种生理可接受的载体，以传统方式来配制根据本发明使用的药物组合 物，所述载体包含赋形剂和助剂，它们能协助将活性成分加工为可药用的 制剂。
当施用治疗有效量的活性成分时，组合物可以是无热原(pyrogen)形 式的、肠道外可接受的水性溶液。此类肠道外可接受的溶液的制剂具有合 适的pH、等渗、稳定性等，在本领域技术人员的范畴内。静脉内注射的 一种优选组合物典型地将含有等渗介质，虽然该特征并非必须。
对于兽用用途而言，活性成分作为可被合适接受的配方根据正常兽用 实践来施用。兽医可容易地确定对于特定动物来说最合适的剂量方案。
施用途径可包括全身性或局部性途径，这可包括但不限于口服施 用、肿瘤内施用、静脉内施用、膀胱内施用、动脉内施用、鼻内施用及其 组合。在某些实施方式中，内皮素激动剂被施用给需要它的患者，其中，施 用包含全身性和/或局部性施用，患者将获得至少两次放疗。在该实施方式 中，内皮素激动剂的施用以选自下述组的方式进行，所述组由下述方式构
成在对患者的所有放疗之前；在对患者的放疗的一个子集之前；在对患 者的所有放疗之后；在对患者的放疗的一个子集之后；在对患者的所有化 疗之前和之后；在对患者的所有放疗之前以及在对患者的放疗的一个子集 之后；在对患者的放疗的一个子集之前以及在对患者的所有放疗之后；以 及在对患者的放疗的一个子集之前和在对患者的放疗的一个子集之后。
根据本发明使用的放射剂量和方案可根据待治疗的器官来变动。通 常，合适的剂量将在大约1至大约300 grey/剂量之间。总剂量可在大约 200至大约5000 grey之间变动。根据本发明所用的方案也可变动。在某些 实施方式中，特定的方案可包括每天治疗，每周大约5次，持续大约6 至大约7周，或者可包括每天治疗两次，持续大约2至大约3周。但 是，特定的剂量和方案将根据特定患者的需要而变动，提供的这些例子不 应被解读为限制本发明的范围。最后，应当注意，内皮素激动剂(包括但 不限于IRL1620)还可被用于增强放射增强剂。当在该方面使用时，内皮 肤激动剂和放疗可根据本文之前描述过的所有治疗实施方式(像单独描述 的一样)来施用。
可对实施方式进行多种改变和变化，所述改变和变化可被实施，而不 偏离本发明范围和宗旨，本发明可以以不同于本文所具体描述的方式来实 施。上文的描述仅欲用于阐述，而非加以限制。本发明的范围将仅由权利 要求来确定。
本文中已使用的术语和表达仅作描述用，而非加以限制，使用此类术 语和表达并不欲排除显示和描述的特征的等同体或其部分，应当认识到， 在本发明所要求保护的范围内，若千变化都是可能的。此外，本发明任何 实施方式的任何一种或多种特征可与本发明的任何其它实施方式的任何一 种或多种特征组合，而不偏离本发明的范围。
除非另有指明，申请文件和权利要求书中使用的表示成分数量、性质 (例如分子量、反应条件等)的所有数字都应当被理解为在所有情况下都用术语"大约"来修饰。因此，除非有相反指明，在申请文件和所附权 利要求中示出的数字参数是近似值，其可根据本发明想要获得的性质而有 所变动。最后，并非企图限制权利要求范围等同原则的应用，每个数字参
数应当至少应用普通凑整(rounding)技术按照所报道的有效数字的数值 来解释。尽管本发明的宽广范围内所示的数值范围和参数是近似数，但是 特定实施例中所示的数值是尽可能精确地报道的。但是，任何数值都固有 地含有一定的误差，这是在其各自试验测量中发现的标准偏差所必然导致 的。
除非本文另有指明或上下文明显矛盾，用于描述本发明的上下文(尤 其是下文权利要求的上下文)中的术语"一个/种"和"这个/种"("a" 和"an"和"the")及其类似提法应当被解释为覆盖了单数和复数。本文 中提到数值范围仅欲用作为单独提到落入该范围的每个单独值的速记。除 非另有指明，每个单独的值就像它们在本文中被单独提到那样并入申请文 件。除非另有指明或者上下文明显矛盾，本文所述的所有方法都可以以任 何合适的顺序来进行。本文提供的任何和全部实施例或示例性语言(例如 "例如")的使用仅仅是为了更好的阐述本发明，而不是对所要求保护的 本发明的范围加以限制。本申请文件中任何语言都不应被解释为表达了 实施本发明必不可少而权利要求中没有要求的任何元素。
本文公开的对本发明备选元素或实施方式的分组不应被解释为限制。 每组成员可被单独提到和要求保护，或者与组的其它成员或本文发现的其 它元素一起被提到和要求保护。可以预料到，为了方便和/或可专利性的原 因，组的一个或多个成员可被包括进组或从中删除。当进行此类包括或删 除时，申请文件在本文中被认为含有经变化的组，由此满足所附权利要求 中所用的所有马库什组的字面支持。
本文描述了本发明的优选实施方式，其包括发明人已知的用于开展本 发明的最优模式。当然，阅读前述说明书后，对这些优选实施方式的改变 对于本领域普通技术人员来说将是显而易见的。发明人预计本领域技术人 员能够适当地使用这些改变，发明人预想到本发明可以以不同于本文所具 体描述的方式实施。因此，本发明包括在适用法律允许下的对所附权利要求提到的主题的所有变化和等同体。此外，上述元素以所有可能的变化形 式的任何组合也是本发明所涵盖的，除非本文另有指明或者上下文明显矛 盾。
此外，本申请文件通篇中数次引用了多份专利和出版物。上文提到的 参考文献和出版物中的每份各自都通过弓I用整体并入本文。
本文结束时，应当理解本文公开的本发明的实施方式仅是为了阐述本 发明的原理。可使用的其它变化也在本发明的范围内。因此，举例而言而 非加以限制，可根据本文教导来使用本发明的备选配置。因此，本发明并 不限于精确所示和所述的这些。
权利要求
1. 辅助治疗癌症的方法，所述方法包括施用内皮素B(ETB)激动剂和放疗。
2. 根据权利要求1的方法，其中所述癌症是实体瘤或淋巴瘤。
3. 根据权利要求2的方法，其中所述实体瘤选自卵巢瘤、结肠瘤、 Kaposi's肉瘤、乳腺瘤、黑色素瘤、前列腺瘤、脑膜瘤、肝瘤、乳腺分叶 状瘤、淋巴瘤及其组合构成的组。
4. 根据权利要求1的方法，其中所述ETB激动剂选自ET-1、 ET-2、 ET-3、 BQ3020、 IRL1620 (N-suc-[Glu9, Ala11'15]ET-1 (8-21))、角蝰毒素 56c、 [Ala1，3，11，15^1-1及其组合构成的组。
5. 根据权利要求2的方法，其中所述ETB激动剂选择性增加流向所述 实体瘤或淋巴瘤的血液供应。
6. —种产品，其包含含有ETB激动剂的组合物，和指导所述组合物与 放疗共同施用以治疗肿瘤的说明性信息。
7. 根据权利要求6的产品，其中所述ETB激动剂选自ET-1、 ET-2、 ET-3、 BQ3020、 IRL1620 (N-suc-[Glu9, Ala11'15]ET-1 (8-21))、角蝰毒素 56c、 [Al^'3'n"5]ET-l及其组合构成的组。
8. 根据权利要求6的产品，其中所述ETB激动剂是IRL1620。
9. 一种方法，包括通过施用内皮素激动剂来使得一种或多种肿瘤对放 疗敏化。
10. 根据权利要求9的方法，还包括，向需要的患者施用所述内皮素激 动剂，其中，所述施用包括全身性和/或局部性施用，所述患者将接受至少 两次放疗。
11. 根据权利要求10的方法，其中所述内皮素激动剂的所述施用经由 选自口服施用、肿瘤内施用、静脉内施用、膀胱内施用、动脉内施用、鼻 内施用及其组合构成的组的途径来进行。
12. 根据权利要求9的方法，其中所述内皮素激动剂是选自ET-1、 ET-2、 ET-3、 BQ3020、 IRL1620 (N-suc-[Glu9, Ala11'15]ET-1 (8-21))、角蝰毒素56c、 [AlaUu'"]ET-l及其组合构成的组的ETB激动剂。
13. 根据权利要求9的方法，其中所述内皮素激动剂是ETB激动剂，其 包含IRL1620。
14. 根据权利要求10的方法，其中所述内皮素激动剂的所述施用以选自下述组的方式进行，所述组由下述方式构成在对患者的所有放疗之 前；在对患者的放疗的一个子集之前；在对患者的所有放疗之后；在对患 者的放疗的一个子集之后；在对患者的所有化疗之前和之后；在对患者的 所有放疗之前以及在对患者的放疗的一个子集之后；在对患者的放疗的一 个子集之前以及在对患者的所有放疗之后；以及在对患者的放疗的一个子 集之前和在对患者的放疗的一个子集之后。
15. —种组合物，其包含内皮素激动剂，其中，所述组合物用于与放 疗联合施用以治疗肿瘤。
16. 根据权利要求15的组合物，其中所述内皮素激动剂是EIV激动剂.
17. 根据权利要求15的组合物，其中所述组合物用于全身性和/或局部 性施用。
18. 根据权利要求15的组合物，其中所述组合物被用于经由选自口服 施用、肿瘤内施用、静脉内施用、膀胱内施用、动脉内施用、鼻内施用及 其组合构成的组的一种或多种的途径来施用。
19. 根据权利要求15的组合物，其中所述组合物包含IRL1620。
20. 根据权利要求15的组合物，其中所述组合物被用于以选自下述组 的方式施用，所述组由下述方式构成在对患者的所有放疗之前；在对患 者的放疗的一个子集之前；在对患者的所有放疗之后；在对患者的放疗的 一个子集之后；在对患者的所有化疗之前和之后；在对患者的所有放疗之 前以及在对患者的放疗的一个子集之后；在对患者的放疗的一个子集之前 以及在对患者的所有放疗之后；以及在对患者的放疗的一个子集之前和在 对患者的放疗的一个子集之后。
21. —种放射组合疗法，其包括第一放射敏化化合物和第二放射敏化 化合物，其中所述第一放射敏化化合物增强所述第二放射敏化剂的效果。
22. 根据权利要求21的放射组合疗法，其中所述第一放射敏化剂是内皮素激动剂。
23. 根据权利要求22的放射组合疗法，其中所述内皮素激动剂是选自ET-1、 ET-2、 ET-3、 BQ3020 、 IRL1620 (N舊-[Glu9, Ala11'15]ET-1 (8-21))、角蝰毒素56c、 [Ala"ms]ET-l及其组合构成的组的ETB激动剂。
24. 根据权利要求23的放射组合疗法，其中所述内皮素激动剂是ETB 激动剂，其包含IRL1620。
25. 根据权利要求21至24中任意一项所述的放射组合疗法，其中所 述第一和所述第二放射敏化剂的效果是协同的和/或加合的，这使得较之 第一和第二放射敏化剂单独使用的情况而言，第一和第二放射敏化剂一起 在使得肿瘤针对放疗的细胞毒性作用而敏化的方面更为有效。
全文摘要
本发明提供了通过施用内皮素激动剂(例如ET<sub>B</sub>激动剂IRL1620)来使得肿瘤细胞对放疗敏化的方法。
文档编号A61K38/17GK101534852SQ200780032550
公开日2009年9月16日 申请日期2007年8月27日 优先权日2006年8月31日
发明者古鲁·雷迪, 路吉·莱纳兹, 阿尼尔·古拉蒂 申请人:光谱医药公司;伊利诺伊大学评议会