专利名称：热淋清咀嚼片及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种热淋清咀嚼片及其制备方法。
2背景技术：
尿路感染是泌尿生殖系统的主要感染性疾病，分为单纯性尿路感染和复杂性尿路感染。 单纯性尿路感染不伴有易患因素，大多数可简单治疗而痊愈。复杂性尿路感染一般伴随着尿 路结石、尿路梗阻、肾钙沉着症、多囊肾、膀胱及输尿管反流或神经源性膀胱，此外，妊娠、 糖尿病、肾移植、代谢性及免疫性疾病等可并发复杂性尿路感染。复杂性尿路感染反复发作 或迁延不愈，可加速和加重肾损伤，引发肾功能不全甚至肾衰竭。
且随着人们生活水平的提高，人口老龄化以及肥胖发生率的增加，糖尿病的发病率呈逐 年上升趋势，糖尿病并发尿路感染的发病率也越来越高。糖尿病易并发尿路感染的原因为-
(1)糖尿病女性患者妊娠是尿感的重要诱因；(2)男性糖尿病患者到50岁以后，极易患前 列腺肥大，增加了尿感发生的机会；(3)并发神经病变的糖尿病患者，多伴有神经性膀跳、 尿潴留，加之尿的含糖量高，有利于细菌生长繁殖，更易发生尿感。因此，治疗尿路感染所 用药物不能引起血糖升高，以用于糖尿病并发尿路感染患者。
目前，由于抗生素的滥用，尿路感染菌种的日趋多样化。首选药阿莫西林和呋喃妥因， 由于有恶心的副作用，临床很少使用；阿米卡星的效果虽好但对肾脏的毒性太大；喹诺酮类 药物，如环丙沙星类、诺氟沙星类效果显著，但其耐药性在不断增加；亚胺培南表现出很好 的抗菌活性，但由于抗菌谱广极易引起菌群失调造成真菌二度感染；P-酰胺类药物对奇异性 大肠杆菌表现出良好的抗菌活性，但其抗菌谱相对较窄，尿路感染高发病率、复发率和死亡 率一直困扰着广大患者。
尿路感染属于中医的淋证范畴，病因在于膀胱湿热、脾肾亏虚、肝郁气滞，可见淋证病 在膀胱和肾，且与肝脾有关。其病机主要是湿热蕴结下焦，导致膀胱气化不利。近年来，中 药治疗尿路感染的疗效高，副作用小己得到证实。
头花蓼(Po/_ygom/mcqpto/ww//amexD. Z)o")又名石莽草、四季红、太阳草等，为蓼科 蓼属头状蓼组，多年生草本植物。主要含有黄酮类衍生物，如槲皮素、槲皮苷、陆地棉苷等， 具有解毒、散瘀、利尿通淋等功效，现代药理学研究表明，头花寥具有明显的抗菌、降温及 利尿作用，用于尿路感染、肾盂肾炎、尿路结石、膀胱炎、痢疾、风湿病、跌打损伤、疮疡
3湿疹等症。
目前治疗尿路感染的含有头花蓼的中药制剂有热淋清胶囊、热淋清糖浆、热淋清颗粒， 专利CN200410024798.X公布了一种热淋清泡腾颗粒、专利CN200510020189.1公布了一种热 淋清软胶囊。口服药物大多采用热淋清颗粒，其标准收载于《中华人民共和国卫生部药品标 准》中药成方制剂第17册，标准编号为WS3-B-3303-98。尽管热淋清颗粒已被广泛应用，但 仍然存在一些缺陷无糖型热淋清颗粒味苦而致口感较差；含糖型热淋清颗粒虽然改善了苦 味，但因为添加了一倍的蔗糖，吸湿性增加，稳定性下降，且因为蔗糖的加入，若用于糖尿 病并发尿路感染患者，会引起血糖的升高；吞服不便，服用时需要借助开水送服，使得在某 些场合下服用具有挑剔性，如在旅行中不具备开水的情况下服用受到影响，且在一些重要场 合服药对个人隐私造成影响。
因此，研制一种口感好，服用方便(无需借助开水服药)，起效快，生物利用度高，应用 广泛(能应用于糖尿病并发尿路感染患者)的制剂显得非常有必要。
发明内容
为了克服现有技术中应用制剂的不足，提供了一种无苦味、口感好、释药速度迅速、生 物利用度高、质量稳定、服用方便、应用广泛的热淋清咀嚼片。
本发明的另一目的在于提供了一种热淋清咀嚼片的制备方法，制备条件不苛刻、工艺简 单、成本低、易于工业大生产。
本发明热淋清咀嚼片由头花蓼和药学上可接受的辅料制成，所述的药学上可接受的辅料 为填充剂、矫味剂、助流剂和黏合剂。
本发明所述的填充剂为甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素中的一种或 任意两种或两种以上的混合物；本发明所述的矫味剂为甜菊素、蔗糖、木糖醇、枸橼酸、苹 果酸中的一种或任意两种或两种以上的混合物；本发明所述的助流剂为硬脂酸镁、硬脂酸、 微粉硅胶、滑石粉中一种或任意两种或两种以上的混合物；本发明所述的黏合剂为乙醇水溶 液、1-10%的聚乙二醇液、1-10%的聚乙烯吡咯垸酮乙醇或水溶液、1-10%的甲基纤维素乙醇 或水溶液、1-10°/。的乙基纤维素乙醇或水溶液、淀粉浆、糊精中的任意一种。
甘露醇由葡萄糖在电解质中还原制得，性质稳定，无引湿性，有甜味，对口腔有舒服 感，故选作本咀嚼片的填充剂和赋形剂。
山梨醇由葡萄糖用镍作催化剂，在150'C和100个大气压下加氢还原制得。为白色结 晶性粉末，无臭，易吸湿，具有爽口的甜味，甜度为蔗糖的60°/。 70%，故选作本咀嚼片的 填充剂和黏合剂。甜菊素从多年生草本植物甜叶菊的叶和茎中提取得的一个双萜配糖二体，为白色结晶 性粉末，易潮解，难溶于水，微溶于乙醇，甜度为蔗糖的300倍，甜味纯正。且甜菊素热量 低，不会增加身体的热量及糖分的负担，可用于原发性高血压、糖尿病、肥胖病和应限制食 糖的病人。因此，选用甜菊素作为本咀嚼片的矫味剂，既可掩盖苦味，又可用于糖尿病并发 尿路感染患者，扩大其应用范围。
枸橼酸又名柠檬酸，为2-羟基丙酮-l,2,3-三羧基一水合物，无色半透明结晶、白色颗 粒或白色结晶性粉末，无臭，有酸味，是常用酸味剂，选作本咀嚼片的辅料，与甜菊素搭配 合用，酸甜适宜，口感极佳。
硬脂酸镁有良好的附着性，与颗粒混合后，不易分离，压片时不易发生粘冲现象，故 选作本咀嚼片的润滑剂。
乙醇粘性低，加入头花蓼提取物和辅料的混合物中可产生粘性，且易干燥，故选作本 咀嚼片的黏合剂。
本发明热淋清咀嚼片中的头花蓼提取物味苦、易吸潮，不易制粒，制备热淋清咀嚼片需 要加入填充剂、矫味剂、助流剂和黏合剂等辅料，优选为甘露醇、山梨醇、甜菊素、枸櫞酸、 硬脂酸镁和乙醇，根据所选辅料的性质，本发明热淋清咀嚼片采用甘露醇、山梨醇、甜菊素、 枸橼酸内加混匀，乙醇做黏合剂制粒，硬脂酸镁外加混匀压片。
本发明热淋清咀嚼片优选为由头花蓼2500-4000份、甘露醇50-400份、山梨醇50-400 份、甜菊素1-15份、枸橼酸l-30份、硬脂酸镁l-30份、乙醇适量制成；进一步优选为头 花蓼3000-3600份、甘露醇100-300份、山梨醇100-300份、甜菊素2-10份、枸橼酸2-20份、 硬脂酸镁2-20份、乙醇适量制成。
本发明热淋清咀嚼片，每片热淋清咀嚼片含头花蓼以槲皮素(C15H1()OrH20)计，不得 少于O.lmg。
本发明所述的热淋清咀嚼片的制备方法，包括以下步骤
取头花蓼药材，加水煎煮两次，每次煎煮1-2小时，每次加水12-14倍量，合并煎液， 滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.35-1.38 (6(TC)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，加入甘露 醇、山梨醇、甜菊素、枸橼酸，混匀，加入乙醇作为黏合剂制成颗粒，加入硬脂酸镁，压制 成片，包薄膜衣，即得。
本发明热淋清咀嚼片具有利尿、消炎、镇痛作用；对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、伤寒 杆菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌、淋球菌等革兰氏阳性、阴性菌有优良的抗菌作用， 用于湿热蕴结，小便黄赤，淋漓涩痛之症，尿路感染，肾盂肾炎见上述证候者，具有较好的疗效，且无毒副作用。本发明热淋清咀嚼片以甜菊素为矫味剂，不会引起血糖升高，可用于 糖尿病并发尿路感染的治疗。
本发明热淋清咀嚼片与最接近的现有技术相比，具有以下优点-
(l)本发明的热淋清咀嚼片中热淋清的主要有效成份是槲皮素，根据槲皮素的理化性质， 更适合做成咀嚼片，不但能体现咀嚼片所独有的优点，还可以最大程度的发挥槲皮素的功效， 达到本领域的技术人员意想不到的效果；
〔2)本发明热淋清咀嚼片咀嚼服用无崩解过程，药物释放速度快，吸收快，且部分药物 溶解在唾液中，通过口腔和食道内的粘膜吸收，生物利用度高；
(3) 本发明热淋清咀嚼片无需用水冲服或送服，尤其适合老人及小孩，及吞服困难的患 者，服用方便；
(4) 本发明热淋清咀嚼片选用甜菊素和柠檬酸为矫味剂，口感酸甜适中，且甜菊素不会 引起血糖升高，可用于糖尿病并发尿路感染，扩大了用药人群；
(5) 本发明热淋清咀嚼片质量可控，稳定性好；
(6) 本发明热淋清咀嚼片生产工艺简单，成本低，易于工业生产。 为了证明本发明的有益效果，通过以下实验例进一步证明，但不应理解为对本发明的限制。
实验例1本发明热淋清咀嚼片与上市热淋清颗粒的稳定性实验 实验方法
在温度40±2°C、相对湿度为75°/。±5%的条件下放置6个月进行加速实验，分别于第1、 2、 3、 6个月取样，测试性状、水分、含量各项指标。 含量测定方法高效液相色谱法测定。
色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂；甲醇-0.4%磷酸(60: 40)为流动相；检测波长为360nm。理论板数按槲皮素峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷干燥过夜的槲皮素对照品适量，加甲醇制成 每1 ml含40|ig的溶液，得对照品溶液。
供试品溶液制备方法确定为取本发明热淋清咀嚼片，研细，取粉末约lg，精密称定，
置50ml具塞锥形瓶中，精密加甲醇-25%盐酸(4: 1) 25ml，称定重量，加热回流提取1小 时，放冷，再称定重量，用提取液补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液4ml，置 10ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，用0.45pm微孔滤膜滤过，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液2(Hil，注入液相色谱仪，测定，即得。表1热淋清咀嚼片与热淋清颗粒剂的稳定性实验
热淋清咀嚼片
热淋清颗粒(无糖型)
热淋清颗粒(含糖型)
时间 (月)
性状
水分
(mg/片)
性状
水分
含量 (mg/袋)
性状 水分
(mg/袋)
除去薄膜衣 后，显灰褐色
除去薄膜衣 后，显灰褐色
除去薄膜衣 后，显灰褐色
除去薄膜衣 后，显灰褐色
除去薄膜衣 后，显灰褐色
3.9 4.0
4.0
4.1 4.0
1.28 棕褐色颗粒 4.1
1.26 棕褐色颗粒 4.3
1.25 棕褐色颗粒 4.4
1.25 深褐色颗粒 4.8 深褐色颗粒，
1.22
偶有黏合
5.0
3.37 3.28 3.21
3.16
3.07
深褐色颗粒 4.8 深褐色颗粒 4.7
深褐色颗粒 5.3
深褐色颗
粒，偶有黏 5.9
合
深褐色颗 粒，有黏合
6.1
3.35 3.29 3.18
3,12
3.02
由表1可见，加速实验6个月，无糖型和含糖型热淋清颗粒性状均有所变化，颜色加深， 无糖型热淋清颗粒在加速6个月时有黏合，含糖型热淋清颗粒在加速3个月时就有黏合，水 分明显升高，含量明显下降；热淋清咀嚼片性状无明显变化，水分无明显变化，含量无明显 变化，热淋清咀嚼片具有更好的稳定性。
实验例2本发明热淋清咀嚼片与上市热淋清颗粒的口感比较
表2本发明热淋清咀嚼片与热淋清颗粒的口感比较
考察项热淋清咀嚼片热淋清颗粒(无糖型)热淋清颗粒(含糖型)
口感酸甜适中味苦味甜，微苦
由表2可见，热淋清咀嚼片酸甜适中，口感好，服用咀嚼感觉良好；无糖型热淋清颗粒 味苦，用开水冲服，难以下咽，服用困难；含糖型热淋清颗粒因加入蔗糖，味甜，但仍有苦 味，用开水冲服，口感差。
实验例3本发明热淋清咀嚼片对四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠血糖值的影响
实验动物昆明种小鼠，体重20 25g，雌雄各半，购自上海复旦医学院动物实验中心。
试剂和仪器四氧嘧啶(alloxan), Fluca产品；
葡萄糖氧化酶，购自上海维思公司；
过氧化物酶，购自中国医药集团上海化学试剂公司；
其余试剂均为市售分析纯。
紫外分光光度计，日本岛津UV 260;
高速台式离心机，上海安亭科学仪器厂。
实验方法
取50只昆明种小鼠禁食14h后，腹腔注射2%四氧嘧啶生理盐水溶液，注射72h后眼睚
7静脉窦采血，分离血清按葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(取血前禁食10h)，选取血糖咼于 ll.lmmol丄"的为糖尿病模型小鼠，根据血糖水平将糖尿病模型鼠随机分为3组，每组10只， 即空白对照组，热淋清咀嚼片组及含糖热淋清颗粒组；空白对照组灌胃生理盐水，其余各组 分别灌胃给予相应药物，连续给药10d。在末次给药前8h禁食，给药2h后眼眶静脉窦取血。 分离血清测定空腹血糖。
表3本发明热淋清咀嚼片与含糖热淋清颗粒对糖尿病小鼠血糖的比较
组别给药前血糖浓度(mmohL-1)给药10d血糖浓度(mmol'U1)
空白对照组25,30±1.2225.33±2.86
含糖热淋清颗粒组24.93±1.9629.78±3.65
热淋清咀嚼片组25.61±1.0525,59±2.67
由表3可见，空白对照组、热淋清咀嚼片组小鼠血糖均无明显变化，含糖热淋清颗粒组 动物空腹血糖水平明显升高。表明本发明热淋清咀嚼片口感好，且不会引起糖尿病并发尿路 感染患者血糖的升高，可应用糖尿病并发尿路感染患者。
具体实施例方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技 术均属于本发明的范围。
实施例l
1、处方
3300g 180g 180g
5g 10g
镁 iog
8QO/6乙醇_适量
共制备 誦片
2、制备方法
取头花寥药材3300g，加水煎煮两次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓縮至 相对密度为1.35 1.38 (6(TC)的稠膏，真空干燥，粉碎成细粉，加入甘露醇180g、山梨醇 180g、甜菊素5g、枸椽酸10g，混匀，用80%乙醇制粒，低温干燥(60。C)，加入硬脂酸镁， 混匀，压制成0.7g的片子，得本发明热淋清咀嚼片成品，根据需要还可对片子包薄膜衣。用 HPLC测定，每片热淋清咀嚼片含头花蓼以槲皮素(C15H1QOrH20)计，为1.12mg。
黎醇醇素酸酸
花露梨菊椽脂
头甘山甜枸硬
82、制备方法参考实施例1。用HPLC测定，每片热淋清咀嚼片含头花蓼以槲皮素 (C15H1()07.H20)计，为0.76mg。 实施例5 1、处方
9
实施例2 1、处方
共制备 1000片
2、制备方法参考实施例1。用HPLC测定，每片热淋清咀嚼片含头花蓼以槲皮素 (C15H1()OrH20)计，为1.03mg。
实施例3
1、处方
共制备 1000片
2、制备方法参考实施例1。用HPLC测定，每片热淋清咀嚼片含头花蓼以槲皮素 (C15H10OrH2O)计，为1.27mg。 实施例4 1、处方
3000g
170g
170g
5g
15g
10g
适量
3600g
丄90g
185g
5g 10g
15g
适量
2500g
150g
160g
4g
9g
!2g
适量
锓淳
蓼醇醇素酸酸^
花露梨菊椽脂^
头甘山甜枸硬柳
,一
蓼醇醇素酸酸
花露梨菊椽脂w
头甘山甜枸硬o
醇
乙
镁-a
蓼醇醇素酸酸，
花露梨菊椽脂^
头甘山甜枸硬f4000g
250g
180g
5g
12g
18g
80%乙醇
共制备 1000片
2、制备方法参考实施例1。用HPLC沐 (C15H1()OrH20)计，为L30mg。
|定，每片热淋清咀嚼片含头花蓼以槲皮素
蓼醇醇素酸酸
花露梨菊椽脂
头甘山甜枸硬
权利要求
1、一种热淋清咀嚼片，其特征在于，由头花蓼和药学上可接受的辅料制成，所述的药学上可接受的辅料为填充剂、矫味剂、助流剂和黏合剂。
2、 如权利要求l所述的热淋清咀嚼片，其特征在于，所述的填充剂为甘露醇、山梨醇， 所述的矫味剂为甜菊素、枸橼酸，所述的助流剂为硬脂酸镁，所述的黏合剂为乙醇。
3、 如权利要求2所述的热淋清咀嚼片，其特征在于，所述的咀嚼片由头花蓼2500-4000 份、甘露醇50-400份、山梨醇50-400份、甜菊素1-15份、枸橼酸1-30份、硬脂酸镁1-30 份、乙醇适量制成。
4、 如权利要求3所述的热淋清咀嚼片，其特征在于，所述的咀嚼片由头花蓼3000-3600 份、甘露醇100-300份、山梨醇100-300份、甜菊素2-10份、枸橼酸2-20份、硬脂酸镁2-20 份、乙醇适量制成。
5、 如权利要求l-4任一权利要求所述的热淋清咀嚼片，其特征在于，每片热淋清咀嚼片 含头花蓼以槲皮素计，不得少于0.1mg。
6、 如权利要求l-4任一权利要求所述的热淋清咀嚼片的制备方法，其特征在于，该方法 包括下列步骤取头花蓼药材，加水煎煮两次，每次煎煮1-2小时，每次加水12-14倍量，合并煎液， 滤过，滤液减压浓縮至相对密度为1.35-1.38 (60°C)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，加入甘露 醇、山梨醇、甜菊素、枸橼酸，混匀，加入乙醇作为黏合剂制成颗粒，加入硬脂酸镁，压制 成片，包薄膜衣，即得。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一种热淋清咀嚼片及其制备方法，由头花蓼、甘露醇、山梨醇、甜菊素、枸橼酸、硬脂酸镁和乙醇制成。其制备方法为取头花蓼药材，加水煎煮两次，每次煎煮1-2小时，每次加水12-14倍量，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.35-1.38(60℃)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，加入甘露醇、山梨醇、甜菊素、枸橼酸，混匀，加入乙醇作为黏合剂制成颗粒，加入硬脂酸镁，压制成片，包薄膜衣，即得。每片含头花蓼以槲皮素计，不得少于0.1mg。本发明热淋清咀嚼片口感好、释药快、服用方便、携带方便、质量稳定、工艺简单、易于工业大生产。
文档编号A61P13/00GK101496837SQ20081001411
公开日2009年8月5日 申请日期2008年1月30日 优先权日2008年1月30日
发明者黄振华 申请人:黄振华