专利名称：半边旗提取物注射剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种半边旗提取物注射剂的制备方法。
技术背景半边旗提取物(英文名称ent-11 a -hydroxy-15-oxo-kaur-16-en-19-oic -acid)是从我国南方常用草药凤尾蕨属植物半边旗中分离纯化得到的二結酸类化合物，纯品呈白色针状结晶，具有良好的抗肿瘤及抗炎活性。药理学研 究表明提取物对肺癌SPCA-1、白血病K562瘤株有显著的体外抗肿瘤活性，对 荷瘤小鼠肝癌H印A、腹水瘤S180在体内也有抗肿瘤活性，有潜力开发成临床 用新药。然而该化合物难溶于水，口服后在人体循环系统中溶解量少，在病变部 位难以达到有效的药物浓度，导致药物生物利用度差，体内抗肿瘤活性不显 著。有研究人员曾采用微囊化、环糊精包合以及固体分散等技术对提取物进 行制剂改造，提高了该药物体外溶解度，但这类剂型由于含有环糊精、泊洛 沙姆等辅料，仅适用于口服。口服剂型由于在消化道中产生复杂的代谢反应， 药物分子易被代谢失去活性。注射剂则能使药物直接进入血液循环系统，不 被消化道代谢，迅速到达病变部位产生治疗作用，因此注射剂的药物生物利 用度比口服剂高得多。 发明内容本发明的目的是为了克服半边旗提取物这种化合物难溶于水，在水中的溶 解度小，口服给药在肿瘤病变部位难以达到有效的药物浓度，而生物利用度 差导致体内抗肿瘤活性不显著的缺陷。提供一种半边旗提取物注射剂的制备 方法。为实现上述发明目的，本发明采取的技术方案是该半边旗提取物注射剂的制备方法是将半边旗提取物加入含有碱性物质的水溶液中，半边旗提取物与碱性物质的摩尔比例是i: i i: 4，在50 100r温度反应i io小时，反应后冷却到室温，然后加入0. 1M的氢氧化钠溶液调节到pH7. 2 8. 6之间，再 加入0. 1 1. 0%的针用活性炭保温40 9(TC搅拌20 60分钟，澄清过滤，加 入药用级氯化钠或葡萄糖，调节渗透压在290土20mOsm/L之间，0. 22um微孔 滤膜除菌过滤，分装于安瓿中，蒸汽灭菌30分钟，即得半边旗提取物注射剂溶 液。所述半边旗提取物注射剂溶液添加甘露醇等赋形剂，按常规的药物制剂方 法冷冻干燥得半边旗提取物冻干剂。所述半边旗提取物注射剂溶液添加甘露醇等赋形剂，按常规的药物制剂方 法真空干燥得半边旗提取物粉针剂。所述碱性物质为金属氢氧化物、碱金属弱酸盐或碱性氨基酸。所述金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾等；所述碱金属弱酸盐为碳酸钾、 碳酸氢钠等；所述碱性氨基酸为精氨酸、赖每酸等。本发明半边旗提取物注射剂的制备方法，利用半边旗提取物结构的羧酸 基团，在碱性条件下容量离解从而使溶解度增大的原理，在碱性环境中，碱 性基团能促进羧基电离，使羧基的氫能容易地离去，从而促进化合物的溶解， 使半边旗提取物在水中的溶解度增大。将难溶的提取物改造成易溶于水、适合注射给药的制剂是本研究的技术 难点。为解决此问题，我们对该物质进行制剂研究，经考察化合物的分子结 构发现，半边旗提取物是一种贝壳杉烷型四环二萜化合物，分子中具有酸性 的羧基，提取物化合物在水溶液中存在电离平衡过程。在中性或酸性水溶液 中，由于存在大量的氢离子，提取物化合物的电离平衡被抑制，羧基的氢难 以电离成离子状态，化合物以分子整体状态存在，因此溶解度低，室温下半 边旗提取物在水中的溶解度仅有0. 12mg/mL，在酸性溶液中由于分子的电离平 衡被抑制使溶解度更低;在碱金属或碱金属弱酸盐形成的碱性水溶液中，碱 性基团能促进羧基的电离，使羧基的氬能容易地离去，从而促进化合物的溶 解，使提取物的溶解度增大，室温下半边旗提取物在碱性水溶液中溶解度可 达到50mg/mL，溶解度提高了约500倍。碱性氨基酸能够和提取物的酸性基团共价结合，增加了提取物化合物分子的亲水基团，形成易溶于水小分子复合 物。本发明制备过程条件温和，提取物化合物分子在碱性溶液中电离出羧酸 根阴离子，既保留有抗肿瘤活性结构，又提高活性成分的溶解度，且碱性物 质为小分子化合物，可安全进入血液循环系统，适合于制备成水溶性注射剂。 该制剂具有溶解度高，生物利用度好，工艺简单，成本低的特点。反应方程式:具体实施方式
实施例l:半边旗提取物氯化钠注射液的制备取半边旗提取物纯品约50g，加入预先用注射用水配制的1.5%碳酸氫钠 溶液1000mL中，80'C温度反应3小时，用0. 1M的氢氣化钠溶液调节TO值在 7. 2 8. 6;加入氯化钠85g搅拌溶解，使溶液的亳渗量浓度在290土20mO柳/L， 加入约0.2%的针用活性碳保温搅拌30分钟，澄清过滤除去活性炭，滤液经 0. 22微米微孔滤膜除菌过滤，分装于lml规格的安瓿中，在饱和蒸汽121'C 温度下灭菌30分钟即得含量为50mg/mL的半边旗提取物注射液。 实施例2半边旗提取物精氨酸注射液的制备取半边旗提取物约33g,精氨酸35g，加注射用水1L， 65r恒温反应6小 时，调节反应溶液TO值7. 2 8. 6之间，加入约0. 2%的针用活性碳保温搅拌 S0分钟，澄清过滤除去活性炭，滤液经0.22微米微孔滤膜除菌过滤，分装于 2ml规格的西林瓶中。 实施例3半边旗提取物冻干粉针的制备取半边旗提取物约5g,加入预先用注射用水配制的0. 1%碳酸氢钠溶液800ml中，6(TC温度反应5小时，用0. 1M的氢氧化钠溶液调节PH值在7. 2 8.6;加入20g甘露醇和0.2X的针用活性碳，加注射水至1000mL，搅拌混合 均匀，澄清过滤除去活性炭，滤液经0. 22微米微孔滤膜除菌过滤,分装于lOml 规格的西林瓶中，送入预冷到-45'C的冷冻干燥器内，预冻2小时，随后抽真 空到0.013KPa，对搁板加热，控制其升温速度每小时2 4'C，当搁板升温到 0'C后，加快升温速度到每小时5 8'C，当制品和搁板温度一致达到35 40 'C时，保温4 6小时，结束加热，制得规格为每支50mg冻干针剂。
权利要求
1、一种半边旗提取物注射剂的制备方法，其特征是将半边旗提取物加入含有碱性物质的水溶液中，半边旗提取物与碱性物质的摩尔比例是1∶1～1∶4，在50～100℃温度反应1～10小时，反应后冷却到室温，然后加入0.1M的氢氧化钠溶液调节到pH7.2～8.6之间，再加入0.1～1.0％的针用活性炭40～90℃温度搅拌20～60分钟，澄清过滤，加入药用级氯化钠或葡萄糖，调节渗透压在290±20mOsm/L之间，0.22um微孔滤膜除菌过滤，分装于安瓿中，蒸汽灭菌30分钟，即得半边旗提取物注射剂溶液。
2、 据权利要求1所述半边旗提取物注射剂的制备方法，其特征是所述碱 性物质为金属氢氧化物、碱金属弱酸盐或碱性氨基酸。
3、 据权利要求2所述半边旗提取物注射剂的制备方法，其特征是所述金 属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾等；所述碱金属弱酸盐为碳酸钾、碳酸教 钠等；所述碱性氨基酸为精氨酸、赖氨酸等。
4、 据权利要求l、 2或3所述半边旗提取物注射剂的制备方法，其特征是 所述半边旗提取物注射剂溶液添加甘露醇等赋形剂，按常规的药物制剂方法 冷冻干燥得半边旗提取物冻干剂。
5、 据权利要求l、 2或3所述半边旗提取物注射剂的制备方法，其特征是 所述半边旗提取物注射剂溶液添加甘露醇等赋形剂，按常规的药物制剂方法 真空干燥得半边旗提取物粉针剂。
全文摘要
本发明涉及一种半边旗提取物注射剂的制备方法。本发明采用植物半边旗提取的活性成分提取物与碱性氢氧化物、碱性盐或碱性氨基酸的水溶液直接混合搅拌，保持pH7.2～8.6，加入赋形剂制得注射用针剂，本发明制备过程条件温和，提取物化合物分子在碱性溶液中电离出羧酸根阴离子，既保留有抗肿瘤活性结构，又提高活性成分的溶解度，且碱性物质为小分子化合物，可安全进入血液循环系统，适合于制备成水溶性注射剂。该制剂具有溶解度高，生物利用度好，工艺简单，成本低的特点。
文档编号A61K31/185GK101518525SQ20081021901
公开日2009年9月2日 申请日期2008年11月3日 优先权日2008年11月3日
发明者吕应年, 吴科锋, 梁念慈 申请人:广东医学院