专利名称：一种洛伐他汀烟酸缓释片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种降血脂的药物组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术：
烟酸及其制剂，作为维生素类药己收载于中国药典2000年版二部，它能显著降低血中 VLDL和甘油三酯水平，有抗动脉粥样硬化和冠心病的作用；洛伐他汀于1996年在国内开发 成功，部颁标准收载有洛伐他汀原料药和片剂，它是目前临床上常用的调整血脂药。
烟酸是B族维生素，主要影响胆固醇和甘油三酯代谢，口服较大剂量烟酸能降低血中 VLDL和甘油三酯水平(TG)，长期用药，也能降低LDL和胆固醇水平；洛伐他汀是从土曲霉 菌发酵液中分离的一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶的抑制剂，为新型
治疗高胆固醇血症的药物，是一种非活性前体药.物，口服吸收后，在肝水解为活性产物e-
羟酸而抑制HMG-CoA还原酶，是3-羟-3-甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。
目前，烟酸和洛伐他汀均为临床常用的抗动脉粥样硬化药，二者联合用药有互补作用， 可以扩大适用人群的范围。
由于人体内总胆固醇(TC)合成，呈昼夜节律性，在午夜至清晨之间合成最旺盛，为 了确保在午夜至清晨之间人体内有足够的血药浓度，研制日服一次的缓释剂型非常必要。
目前研究此类复合制剂的专利日益增多，如02129253. 1的申请公开了一种含有烟酸和 他汀类药物的双层片形式的缓释制剂，其原理及制备方法虽然简单，但存在着双层片同时受 到胃液消化，很难保证缓释和速释部分分别按照各自规律释药，容易造成瞬间剂量过大或是 达不到释放浓度，从而引起毒副反应或达不到治疗效果；另外200510112698.7的申请公开 了一种复方烟酸缓释胶囊的制备方法，该法是将烟酸和洛伐他汀分别制备成缓释和速释小 丸，然后再灌装胶囊形成，制备方法繁琐，耗时耗力，并且胶囊崩解后存在与02129253.1 双层片同样的问题。为了进一步解决上述这些问题，我们在前人研究基础上设计研究出方便 可行、克服上述缺点的复方缓释片及其制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种降血脂的药物组合物及制备方法。其优点为工艺简单易行， 成本低，药物释放符合国家药典及治疗要求，明确了加入辅料的种类及用量。
本发明所述的一种洛伐他汀烟酸缓释片，它是通过如下方法制成的取洛伐他汀、烟酸、
辅料分别粉碎，过筛，备用；将烟酸和羟丙甲纤维素混合均匀；适量PVPw。用适当浓度乙 醇溶解，制成溶液，作为粘合剂；取上述固体粉末混合物，用粘合剂润湿制软材，制粒，烘 千；干颗粒过筛整粒，外加硬脂酸，混匀；测定颗粒中烟酸的含量，计算片重，压片，得到 烟酸缓释片，测硬度、释放度，合格后作为片芯，备用；将蓖麻油和羟丙甲纤维素用乙醇浸 泡过夜，溶解，在搅拌状态下，加入包衣预混剂和水，继续搅拌得到混悬液；迅速加入洛伐 他汀于混悬液中，搅拌均匀，得到含洛伐他汀的包衣液，立即包制烟酸缓释片，控制包衣条 件，使得到的包衣片外观光洁、无裂纹出现；监测包衣片中洛伐他汀含量，达到规格要求后， 停止包衣、测定洛伐他汀溶出度和烟酸释放度，合格后包装，即得。
其具体制备方法为取洛伐他汀、烟酸、辅料分别粉碎，过80目筛，备用；取羟丙甲 纤维素，即HPMC K15M CR，烟酸，采用等量混合原则，混合均匀；取适量PVP ^用50%乙 醇溶解，制成10%的溶液，作为粘合剂；取上述固体粉末混合物，用粘合剂润湿制软材，用 20目尼龙筛制粒，于40。C 5(TC烘千4小时 6小时；干颗粒过20目筛整粒，按比例外加 硬脂酸，混匀；测定颗粒中烟酸的含量，计算片重，压片，得到烟酸缓释片，测硬度、释放 度，合格后作为片芯，备用；取蓖麻油和羟丙甲纤维素用乙醇浸泡过夜，溶解，在搅拌状态 下，加入薄膜包衣预混剂和水，继续搅拌，得到混悬液；迅速加入洛伐他汀于混悬液中，搅 拌均匀，得到含洛伐他汀的包衣液，立即包制烟酸缓释片，控制包衣条件，使得到的包衣片 外观光洁、无裂纹出现，监测包衣片中洛伐他汀含量，达到规格要求后，停止包衣；测定洛 伐他汀溶出度和烟酸释放度，合格后包装，即得。
上述洛伐他汀烟酸缓释片，每片含烟酸500mg和洛伐他汀20mg。
烟酸缓释部分
烟酸 500.0g
羟丙甲纤维素(HPMC K15M CR) 140g 硬脂酸(外加) 25g 10%PVPk-3。 (50%乙醇溶液) 适量 ^ 1000片
洛伐他汀速释部分
洛伐他汀 20g
卡乐康薄膜包衣预混剂(03B61179) 20g
羟丙甲纤维素(HPMC RT15) 9g
蓖麻油 20ml
水 200ml
乙醇 200ml
制成含有洛伐他汀的包衣液 其制备方法为烟酸500g， HPMC K15M CR羟丙甲纤维素140g，硬脂酸25g, 10%PVPk-3050% 乙醇溶液适量，制烟酸缓释片；洛伐他汀20g, 03B61179卡乐康薄膜包衣预混剂20g， HPMC RT15羟丙甲纤维素9g,蓖麻油20ml，水200ml，乙醇200ml制洛伐他汀包衣层；取洛伐他 汀、烟酸、辅料分别粉碎，过80目筛，备用；按处方称取烟酸、羟丙甲纤维素，采用等量 混合原则，混合均匀；取适量PVPk-30用50%乙醇溶解，制成10%的溶液，作为粘合剂；取 上述固体粉末混合物，用粘合剂润湿制软材，用20目尼龙筛制粒，于4(TC 5(TC烘干4小 时 6小时；干颗粒过20目筛整粒，按比例外加硬脂酸，混匀；测定颗粒中烟酸的含量， 计算片重，压片，得到烟酸缓释片1000片，测硬度、释放度，合格后作为片芯，备用；称 取蓖麻油和羟丙甲纤维素用乙醇浸泡过夜，溶解，在搅拌状态下，加入卡乐康薄膜包衣预混
剂和水，继续搅拌45分钟以上，得到浅绿色混悬液；准备好包衣设备和烟酸缓释片芯，待
包衣；包衣前，迅速加入处方量的洛伐他汀于浅绿色混悬液中，搅拌均匀，得到含洛伐他汀 的包衣液，立即包制烟酸缓释片，控制包衣条件，使得到的包衣片外观光洁、无裂纹出现， 监测包衣片中洛伐他汀含量，达到规格要求后，停止包衣；测定洛伐他汀溶出度和烟酸释放
度，合格后包装，即得。
将按上述方法制备的洛伐他汀烟酸缓释片，按照国家药典的要求进行检测。本发明由缓释
部分(烟酸，规格500mg)和速释部分(洛伐他汀，规格20mg)组成，且二者的规格相差悬殊， 洛伐他汀的溶解度较差。以磷酸二氢钠缓冲液(取磷酸二氢钠1. 38g和十二烷基硫酸钠20. Og， 加水900ml溶解，用氢氧化钠溶液(lmol/L)调节pH值至7. 0，再加水至1000ml，摇匀。)900ml 为溶出介质，篮法，转速为每分钟100转。可以保证洛伐他汀的溶出度不受溶解度的影响。选 择灵敏度高、专属性强的高效液相色谱法，并采用不同的色谱条件，分别测定本品中洛伐他汀 的溶出度和烟酸的释放度，可排除组分间的相互干扰，并解决洛伐他汀因规格小而给溶出度测 定带来的不便。
释放度均一性结果表明，本发明烟酸在各个时间点的释放度批间重现性好；溶出度均一性 结果表明，本发明中洛伐他汀在45分钟的溶出量均为标示量的75%以上。
本发明每片在1小时，3小时，6小时和12小时烟酸的释放量应分别相应为标示量的
5% 25%、 25% 45%、 45% 70%和75%以上。45分钟时，洛伐他汀溶出限度应为标示量的75%。 采用灵敏度高、专属性强的高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)，用不 同的色谱条件及检测波长，分别对本发明中烟酸和洛伐他汀的有关物质进行检査。结果表明， 经加速和长期试验考察，烟酸、洛伐他汀的有关物质无显著增加，说明本发明中烟酸、洛伐 他汀稳定性良好。
选择灵敏度高、专属性强、重现性好的高效液相色谱法测定本品中洛伐他汀的含量； 选择简单易行的紫外分光光度法测定本品中烟酸的含量。试验证明，由于本品的规格相差悬 殊，洛伐他汀不溶于水，且检测波长在261咖土lnm处，采用UV法测定本品中烟酸的含量， 洛伐他汀和辅料不干扰测定。
为了进一步评价本发明中烟酸的缓释特征，以市售烟酸普通片为对照制剂，选择6条成 年、雄性、健康的Beagle犬，采用自身对照、交叉试验设计，对自行研制的洛伐他汀烟酸 缓释片进行了动物体内药代动力学和生物利用度研究。
采用高效液相色谱法测定血浆中烟酸的浓度。色谱分析条件为ODS ds色谱柱 (4.6x250mm)，以0.005M己烷磺酸钠一 甲醇一乙腈一冰乙酸(300: 14: 7: l)作为流动 相，检测波长为262nm。在选定的色谱条件下，内源性物质与内标及样品峰能很好分离；在 0.32 128.45pg/ml的浓度范围内，峰面积比与浓度呈现良好的线性关系；对测定方法的专属 性、精密度、回收率、定量限进行了研究，结果表明该测定方法符合生物样品的分析要求， 可以用于洛伐他汀烟酸缓释片的临床前药代动力学研究。
Beagle犬服用洛伐他汀烟酸缓释片后，烟酸的主要药代动力学参数分别为tl/2 = 1.64士0.17h, Tmax = 4.00±0.29h， Cmax = 50.34±11.45|ig/ml' AUC0-t = 224.25±17.36pg'h/ml， MRT=5.34±0.43h。 Beagle犬服用烟酸普通片后，烟酸的主要药代动力学参数分别为t1/2 = 0.88±0,07h， Tmax=1.00±0.27h， Cmax = 98.31±10.25|ig/ml, AUC0-t二218.26士29.32昭-h/ml， MRT=1.99±0.14h。洛伐他汀烟酸缓释片相对于烟酸普通片的相对生物利用度(F)为103.57 %±8.44%。
洛伐他汀烟酸缓释片与烟酸普通片相比，烟酸在犬体内的Tmax和MRT显著延长，Cmax 显著降低，具有明显的缓释特征，并未见突释现象。对两种制剂的AUC进行对数转换后统 计学分析，其AUC参数的卯!^可信限落在80X 125X范围内，符合生物等效性原则。
本发明产品用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常症，由于烟酸和洛伐他汀 的作用靶点不同，在降低血脂水平方面各有千秋，两药合用具有较强的协同作用，根据两者 不同的作用特点，采用合适的制备方法制成缓速释兼有的复方制剂，能起到全面改善血脂水 平的效果，药物既可最快发挥疗效，又可以减少血药浓度的波动，使药物速效且长效，达到 低毒高效的理想目的。长期服用此复方制剂降血脂功效明显优于仅服用任何一单方制剂。
具体实施例方式
1:洛伐他汀25g、烟酸600g、辅料分别粉碎，过80目筛，备用；取烟酸、HPMCK15M CR羟丙甲纤维素，采用等量混合原则，混合均匀；取适量PVPk-30用50%乙醇溶解，制成 10%的溶液，作为粘合剂；取上述固体粉末混合物，用粘合剂润湿制软材，用20目尼龙筛 制粒，于45'C烘干5小时；干颗粒过20目筛整粒，按比例外加硬脂酸，混匀；测定颗粒中 烟酸的含量，计算片重，压片，得到烟酸缓释片1000片，测硬度、释放度，合格后作为片 芯，备用；取蓖麻油和HPMCRT15羟丙甲纤维素，用乙醇浸泡过夜，溶解，在搅拌状态下， 加入03B61179卡乐康薄膜包衣预混剂和水，继续搅拌，得到浅绿色混悬液；迅速加入洛伐 他汀于浅绿色混悬液中，搅拌均匀，得到含洛伐他汀的包衣液，立即包制烟酸缓释片，控制 包衣条件，使得到的包衣片外观光洁、无裂纹出现，监测包衣片中洛伐他汀含量，达到规格 要求后，停止包衣；
测定洛伐他汀溶出度和烟酸释放度，合格后包装，即得。
权利要求
1、一种洛伐他汀烟酸缓释片，由烟酸缓释部分和洛伐他汀速释部分组成，其特征在于它是通过如下方法制成的取洛伐他汀、烟酸、辅料分别粉碎，过筛，备用；将烟酸和羟丙甲纤维素混合均匀；适量PVPk-30用适当浓度乙醇溶解，制成溶液，作为粘合剂；取上述固体粉末混合物，用粘合剂润湿制软材，制粒，烘干；干颗粒过筛整粒，外加硬脂酸，混匀；测定颗粒中烟酸的含量，计算片重，压片，得到烟酸缓释片，测硬度、释放度，合格后作为片芯，备用；将蓖麻油和羟丙甲纤维素用乙醇浸泡过夜，溶解，在搅拌状态下，加入包衣预混剂和水，继续搅拌得到混悬液；迅速加入洛伐他汀于混悬液中，搅拌均匀，得到含洛伐他汀的包衣液，立即包制烟酸缓释片，控制包衣条件，使得到的包衣片外观光洁、无裂纹出现；监测包衣片中洛伐他汀含量，达到规格要求后，停止包衣；测定洛伐他汀溶出度和烟酸释放度，合格后包装，即得。
2、 如权利要求1所述的洛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于每片含烟酸500mg 和洛伐他汀20mg。
3、 如权利要求1所述的洛伐他汀烟酸缓释片的制备方法，其特征在于取洛伐他 汀、烟酸、辅料分别粉碎，过筛，备用；将烟酸和羟丙甲纤维素混合均匀；适量PVPk, 用适当浓度乙醇溶解，制成溶液，作为粘合剂；取上述固体粉末混合物，用粘合剂润湿 制软材，制粒，烘干；干颗粒过筛整粒，外加硬脂酸，混匀；测定颗粒中烟酸的含量， 计算片重，压片，得到烟酸缓释片，测硬度、释放度，合格后作为片芯，备用；将蓖麻 油和羟丙甲纤维素用乙醇浸泡过夜，溶解，在搅拌状态下，加入包衣预混剂和水，继续 搅拌得到混悬液；迅速加入洛伐他汀于混悬液中，搅拌均匀，得到含洛伐他汀的包衣液， 立即包制烟酸缓释片，控制包衣条件，使得到的包衣片外观光洁、无裂纹出现；监测包 衣片中洛伐他汀含量，达到规格要求后，停止包衣；测定洛伐他汀溶出度和烟酸释放度， 合格后包装，即得。
4、 如权利要求1所述的洛伐他汀烟酸缓释片的制备方法，其特征在于取洛伐 他汀、烟酸、辅料分别粉碎，过80目筛，备用；取HPMCK15MCR羟丙甲纤维素、烟 酸，采用等量混合原则，混合均匀；取适量PVPk,用50%乙醇溶解，制成10%的溶液， 作为粘合剂；取上述固体粉末混合物，用粘合剂润湿制软材，用20目尼龙筛制粒， 于4(TC 50。C烘干4小时 6小时；干颗粒过20目筛整粒，按比例外加硬脂酸，混 匀；测定颗粒中烟酸的含量，计算片重，压片，得到烟酸缓释片，测硬度、释放度， 合格后作为片芯，备用；取蓖麻油和羟丙甲纤维素用乙醇浸泡过夜，溶解，在搅拌状 态下，加入薄膜包衣预混剂和水，继续搅拌，得到混悬液；迅速加入洛伐他汀于混悬 液中，搅拌均匀，得到含洛伐他汀的包衣液，立即包制烟酸缓释片，控制包衣条件， 使得到的包衣片外观光洁、无裂纹出现，监测包衣片中洛伐他汀含量，达到规格要求 后，停止包衣；测定洛伐他汀溶出度和烟酸释放度，合格后包装，即得。
5、如权利要求2所述的洛伐他汀烟酸缓释片的制备方法，其特征在于:烟酸500g， HPMC K15M CR羟丙甲纤维素140g，硬脂酸25g， 10呢PVPk-3050。/。乙醇溶液适量，制烟 酸缓释片；洛伐他汀20g， 03B61179卡乐康薄膜包衣预混剂20g， HPMC RT15羟丙甲 纤维素9g，蓖麻油20ml，水200ml，乙醇200ml制洛伐他汀包衣层；取洛伐他汀、 烟酸、辅料分别粉碎，过80目筛，备用；按处方称取烟酸、羟丙甲纤维素，采用等 量混合原则，混合均匀；取适量PVPk-30用50%乙醇溶解，制成10%的溶液，作为粘 合剂；取上述固体粉末混合物，用粘合剂润湿制软材，用20目尼龙筛制粒，于40'C 50'C烘干4小时 6小时；干颗粒过20目筛整粒，按比例外加硬脂酸，混匀；测定 颗粒中烟酸的含量，计算片重，压片，得到烟酸缓释片IOOO片，测硬度、释放度， 合格后作为片芯，备用；称取蓖麻油和羟丙甲纤维素用乙醇浸泡过夜，溶解，在搅拌 状态下，加入卡乐康薄膜包衣预混剂和水，继续搅拌45分钟以上，得到浅绿色混悬液；准备好包衣设备和烟酸缓释片芯，待包衣；包衣前，迅速加入处方量的洛伐他汀于浅绿色混悬液中，搅拌均匀，得到含洛伐他汀的包衣液，立即包制烟酸缓释片，控 制包衣条件，使得到的包衣片外观光洁、无裂纹出现，监测包衣片中洛伐他汀含量，达到规格要求后，停止包衣；测定洛伐他汀溶出度和烟酸释放度，合格后包装，即得。
全文摘要
本发明涉及一种用于降血脂的洛伐他汀烟酸缓释片及其制备方法，每片含烟酸500mg、洛伐他汀20mg。采用包衣方式制备，烟酸作为缓释片芯，洛伐他汀溶于包衣液中包衣后作为速释部分，制备工艺简单易行，成本低，药物释放符合国家药典及治疗要求，能较好地改善临床症状，减少副作用、价格便宜的降脂药物。
文档编号A61P3/00GK101390843SQ20081023213
公开日2009年3月25日 申请日期2008年11月6日 优先权日2008年11月6日
发明者涛 赵 申请人:咸阳步长医药科技发展有限公司