专利名称：：一种洛伐他汀结构类似物及其制备方法与用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种降血脂药物，特别涉及一种洛伐他汀结构类似物及其制备方法和用途。
背景技术：
：洛伐他汀(Lovastatin)化学名称为(5)-2-甲基丁酸-(l&3&7&8&8a/)—1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-口-[(2R，4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基]-乙基卜l-萘酯)(US4231938)属于3—羟基一3—甲基戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂，是用于治疗家族性高胆固醇症的第一个他汀类调血脂药物，其化学结构如式l所示。用-CH3取代式I所示的洛伐他汀分子2"位上的H可以获得辛伐他汀(Simvastatin)(US4444784)，其抑制胆固醇合成的生物活性强于洛伐他汀。目前，寻找进一步开发洛伐他汀衍生物的可行途径，以获得其有效替代物是研究的一个方向。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式l
发明内容本发明的目的在于制备一种新的洛伐他汀衍生物，以开发具有药用生物活性的物质。在对洛伐他汀发酵代谢各产物结构分析研究中，本发明发现一种类似于洛伐他汀结构的新化合物，其化学结构见式A(图l)。该化合物是以洛伐他汀为原料，将洛伐他汀经碱水解、环化、上保护基、与2-甲基-2-丁烯酰氯进行酯化反应，再在酸性条件下脱保护后得到，分子式为(324113405，分子量为402.5，其化学名称为(2Z)-(lS,2S,6R,8S,8aR)-l,2,6,7,8,8a誦六氢-l-(2-((2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃)乙基)-2，6-二甲基萘基-8-(2-甲基丁-2-烯酸)酯制备上述洛伐他汀结构类似物的化学反应过程具体如下(1)水解强碱条件下，在甲醇-水的溶液中回流反应，使洛伐他汀分子中的两个酯基都水解，内酯环开环，得到化合物B;HO.水解洛伐他汀化合物B其中，上述水解反应所用碱如氢氧化钠、氢氧化钾等无机强碱。在回流过程中可通过TLC监测反应至反应完毕，然后纯化产物。(2)闭环化合物B在芳香族类溶剂里回流反应，使水解打开的内酯环重新环合，得化合物C;关环化合物B化合物C其中，上述闭环反应所用的芳香族溶剂如甲苯、苯、二甲苯。反应时间以反应完全为准，可以通过TLC进行检测，一般为3—12小时。(3)上保护对化合物C内酯环上的羟基进行保护，得化合物D;化合物C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物D中的R表示羟基保护基。上述步骤(3)上保护反应中可用硅垸化试剂(包括氯硅垸类化合物，如二甲基叔丁基氯硅垸)选择性保护内酯环上的羟基，在惰性有机溶剂(如二氯甲垸、四氢呋喃)中，在有机碱(如咪唑)存在的条件下进行反应，反应温度15—35°C，反应时间为9—18小时。(4)酯化化合物D在无水条件下，与2-甲基-2-丁烯酰氯进行酯化反应得化合物E;上述步骤(4)酯化反应是在有机碱性催化剂存在的条件下，将反应底物在有机溶剂中回流至反应完成。所用的有机碱性催化剂如DMAP(4-二甲氨基吡啶)，有机溶剂可以是体积比为1:2的吡啶和甲苯，回流时间一般为5—12小时，可以通过TLC对反应进程进行监测。反应完成后，减压蒸馏脱除溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解，分别用稀盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤后，分离有机层，然后干燥得到化合物E。(5)脱保护脱除化合物E内酯环上的羟基保护基，得到本发明的洛伐他汀结构类似物化合物D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物E<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物A。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>上述步骤(5)脱保护反应对于硅烷保护基是在有机溶液中，用无机酸溶液脱除，其中，所用的有机溶剂包括乙腈等，所用的无机酸如氢氟酸、盐酸、硫酸、硝酸等。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠溶液，等气泡消失完后，用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，除去溶剂，粗产物用石油醚和乙酸乙酯重结晶得白色固体产物化合物A。本发明通过对洛伐他汀的分子结构进行改造得到式A所示的洛伐他汀结构类似物(见图1)，实验鼠高血脂模型试验结果表明该化合物具有一定的降血胆固醇和低密度脂蛋白的作用，是一种具有药用价值(如抑制胆固醇合成)的生物活性物质，可作为洛伐他汀的替代物。而且，该化合物在相当于洛伐他汀的2"-3"位之间是双键，这样的分子结构可作为进一步衍生合成其他洛伐他汀类似物的平台，以开发出更为有效的洛伐他汀替代物。图1是本发明的洛伐他汀结构类似物的分子结构图；图2是本发明洛伐他汀结构类似物的核磁共振碳谱；图3是本发明洛伐他汀结构类似物的质谱。具体实施方式下面通过实施例，并结合附图具体说明本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。实施例l、化合物A的合成包括以下步骤(1)化合物B的制备在带机械搅拌的250ml三口瓶中，加入70ml甲醇水溶液(6:1)，冰浴冷却，将10.0g氢氧化钠分批加入溶解后，控制温度5'C，加入10.0g洛伐他汀，然后升温回流24h,反应完毕，减IE除太甲醇和水，残留物40ml水溶解后，于15'C以下,用8M的盐酸溶液酸化至pI^2左右，有大量黄色沉淀生成，剧烈搅拌沉淀完全后，过滤，以石油醚淋洗，然后干燥得8.1g，收率96%。(2)化合物C的制备将化合物B8.0g加入250ml烧瓶中，加入100ml干燥甲苯溶解，加热回流脱水，5h后反应完全，减压脱除溶剂，得土黄色固体，加入30ml石油醚搅拌5min,过滤得微黄色固体6.7g，收率88.5%。(3)化合物D的制备将化合物C6.5g,置于150ml烧瓶中，加入60ml二氯甲垸溶解，加入4.0g咪唑，和4.1g二甲基叔丁基氯硅烷，于室温反应12h，反应完成后，反应液分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤后，分离有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压脱除溶剂得粗产品，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得白色固体7.1g。(4)化合物E的制备在干燥好的150ml三口瓶中，力卩入0.2gDMAP(4-二甲氨基吡啶)，15ml干燥吡啶和30ml干燥甲苯，升温回流2h，冷却后加入化合物D2.0g，然后滴加1.8g2-甲基-2-丁烯酰氯，加完后升温回流反应6小时，反应完成后，减压脱除溶剂，残留物用40ml乙酸乙酯溶解，分别用稀盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤后，分离有机层，用无水硫酸镁干燥后，脱除溶剂得红褐色油状物1.9g。(5)化合物A的制备将化合物E用25ml乙腈溶解后，加入0.3ml40%氢氟酸，室温下搅拌反应，TLC检测反应，2h后，反应完成，加入饱和碳酸氢钠溶液，等气泡消失完后，用60ml乙酸乙酯分三次萃取，有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，粗产物用石油醚和乙酸乙酯重结晶得白色固体1.4g，即为目的产物化合物A，其HPLC纯度为97%以上，该产物的核磁共振碳谱和质谱分析分别如图2和图3所示。实施例二、化合物A的急性毒性实验取小白鼠20只，雌雄各半，灌胃给化合物A,剂量为2000mg/kg。给药后连续观察14天，记录小白鼠出现的反应情况。试验结果为受试小鼠在给药后连续观察了14天，无一例死亡，其他指征如活动度、步态、呼吸、进食、毛色、大小便均正常。得出化合物A的LD5o大于2000mg/kg体重，其急性毒性比洛伐他汀(LD5()大于1000mg/kg体重)小。因此，可以认为化合物A的急性毒性很小。实施例三、化合物A的调血脂作用取Wistar大鼠32只，雄性，体重180-210g，实验前先喂养3天适应环境，实验时先称重并随机分为4组，然后分组喂养，艮P:m正m^M组甩普通饲料喂养；6-s,^m^i66g#a^^0.5。/。g/ml的羧甲基纤维素钠(CMC)溶液0.5ml;(2)高脂模型组以下述高脂饲料配方建立高脂大鼠动物模型按10kg普通饲料添加胆酸25g、胆固醇130g、甲基硫氧嘧啶20g、猪油500g、鸡蛋500g;每天傍晚6-8点按大鼠每100g体重给予0.5%g/mlCMC溶液0.5ml;(3)高脂+化合物A低剂量组用上述高脂饲料喂养；每天傍晚6-8点按大鼠每100g体重给予含0.12%g/ml化合物A的0.5%CMC溶液0.5ml(化合物A的用量相当于6mg/kg体重/天)；(4)高脂+化合物A高剂量组:用上述高脂饲料喂养；每天傍晚6-8点按大鼠每100g体重给予含0.24%g/ml化合物A的0.5%CMC溶液0.5ml(化合物A的用量相当于12mg/kg体重/天)。连续喂养、给药2月和3月后分别剪尾取血(取血前动物禁食16小时)，以市售试剂盒，用全自动生化分析仪测定全血总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度胆固醇(LDL-C)水平。实验结果见表l，显示与普通饲料喂养的大鼠相比，以高脂饲料喂养大鼠2月，血中总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平均显著升高，提示高脂血症动物模型建立成功。化合物A6mg/kg/d和12mg/kg/d灌胃给予2月，均无明显降低TC和LDL-C的作用。但连续给药3月，可见该药呈时间依赖性降低全血TC和LDL-C水平的作用。高剂量组明显降低LDL-C水平。表1.化合物A对实验性高血脂大鼠调脂作用观察<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>**与相应正常对照组比,p0.01^与相应高脂模型组比,pO.05;※与相应2月处理组比,p<0.05;试验结果表明化合物A在使用适当剂量时，对实验性大鼠高血脂模型有一定降血胆固醇和低密度脂蛋白作用。权利要求1.式A所示结构的化合物，其分子式为C24H34O5，分子量为402.5。式A2.—种含有至少一根至少部分涂有含有下述物质的组合物的纤维的须条a)至少一种松香，b)至少一种甲硅烷基化的聚胺，c)至少一种成膜物质，d)至少一种有机硅烷偶联剂。3.根据权利要求1或2的须条，其特征在于所述至少一种松香在组合物中的量以固体总量计为45-99wt%。4.根据权利要求3的须条，其特征在于所述至少一种松香在组合物中的量以固体总量计为60-90wt呢。5.根据权利要求4的须条，其特征在于所述至少一种松香在组合物中的量以固体总量计为70-85wt%。6.根据权利要求3的须条，其特征在于所述至少一种松香选自化学改性松香。7.根据权利要求6的须条、其特征在于所述至少一种松香含有至少一个縮水甘油醚基和至少一个聚乙二醇基。8.根据权利要求1或2的须条，其特征在于所述至少一种成膜物质在组合物中的量以固体总量计为O.1-0.10wt%。9.根据权利要求8的须条，其特征在于所述至少一种成膜物质在组合物中的量以固体总量计为O.l-5wt%。10.根据权利要求9的须条，其特征在于所述至少一种成膜物质在组合物中的量以固体总量计为O.5-2wt%。11.根据权利要求书8的须条，其特征在于所述至少一种成膜物质选自聚亚烷基多元醇和聚亚氧烷基多元醇。化合物D化合物E5)脱除化合物E内酯环上的羟基保护基，得到式A所示的化合物。化合物E式A3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的芳香族溶剂选自甲本、本、一甲本。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)是用硅垸化试剂选择性保护内酯环上的羟基。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述硅烷化试剂是二甲基叔丁基氯娃院o6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)是在有机溶剂中用无机酸溶液脱除硅垸保护基。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)所用的有机溶剂为乙腈，所用的无机酸选自氢氟酸、盐酸、硫酸、硝酸。8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)采用有机碱性催化剂，将化合物D与2-甲基-2-丁烯酰氯在有机溶剂中回流反应。9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中使用的有机碱性催化剂是4-二甲氨基吡啶，有机溶剂是体积比为l:2的吡卩定和甲苯。10.权利要求1所述的化合物在制备降血脂药物中的应用。全文摘要本发明涉及一种洛伐他汀结构类似物，其结构如式A所示，分子式为C<sub>24</sub>H<sub>34</sub>O<sub>5</sub>，分子量为402.5。该化合物的制备是以洛伐他汀为原料，将洛伐他汀经碱水解、环化、上保护基、与2-甲基-2-丁烯酰氯进行酯化反应，再在酸性条件下脱保护后得到。通过进行实验大鼠高血脂模型试验，结果表明该化合物有一定的降血胆固醇和低密度脂蛋白的作用，可用于制备降血脂的药物，而且，该化合物还可作为进一步衍生合成其他洛伐他汀类似物的平台。文档编号A61P3/06GK101230055SQ200710195760公开日2008年7月30日申请日期2007年12月14日优先权日2006年12月26日发明者晶何,冉启平,吴举斌,明郭,珊陈申请人:重庆大新药业股份有限公司;北大方正集团有限公司