活性剂的递送的制作方法

专利名称：活性剂的递送的制作方法
技术领域：
本文公开了向哺乳动物循环系统中引入生理活性成分的方法。所述方法包括下述 快速药物递送系统，所述快速药物递送系统预防或减弱对需要治疗的患者施用的活性剂的 失活或降解。具体地，所述药物递送系统针对肺药物递送(例如通过吸入)而设计，用于将 活性剂以治疗有效的的方式递送至肺循环。所述药物递送系统具有优于其他药物递送方法 的优点，所述其他药物递送方法例如为活性剂例如蛋白质和肽的口、皮下和静脉施用，所述 活性剂在达到目标位点之前对局部外周组织和血管组织中的酶促失活或降解敏感。
背景技术：
用于治疗疾病的将活性成分引入循环中的药物递送系统是大量的，并且包括口、 经皮、皮下和静脉内施用。尽管这些系统已使用了相当长的时间，并且能够递送用于治疗许 多疾病的足够的药物，但是存在与这些药物递送机制相关的大量挑战。具体地，递送有效量 蛋白质和肽来治疗目标疾病是有问题的。许多因素与引入正确量的活性剂有关，例如，制备 适当的药物递送配制物，使得配制物含有的活性剂的量能够以有效量达到其作用位点。活性剂必须在药物递送配制物中稳定，并且所述配制物应当允许活性剂被吸收进 循环中并保持有活性，使其能够以有效的治疗水平达到作用位点。因此，在药理学领域，能 够递送稳定活性剂的药物递送系统是最为重要的。制造治疗上适用于治疗疾病的药物递送配制物取决于要递送给患者的活性成分 或药剂的特性。这类特性可以包括但不限于溶解度、PH、稳定性、毒性、释放率、和通过正常 的生理过程从体内去除的容易性。例如在口施用中，如果药剂对酸敏感，使用可药用材料开 发了肠溶衣(entericcoating)，所述肠溶衣能够预防活性剂在胃的低pH(酸)中被释放。 因此，使用在酸性PH下不溶的聚合物配制含有酸_敏感药剂的剂量，并将其递送至有中性 PH的小肠。在中性pH下，聚合物涂层能够溶解释放活性剂，随后所述活性剂被吸收进肠系 统循环中。口施用的活性剂进入系统循环并经过肝。在某些情况下，剂量的一些部分在达 到目标组织之前在肝中被代谢和/或失活。在一些情况下，代谢产物可对患者有毒，或者可 产生不想要的副作用。类似地，药物活性剂的皮下和静脉内施用不是没有降解和失活的。使用药物的静 脉内施用时，药物或活性成分在达到目标组织之前也可以在例如肝中被代谢。使用某些活 性剂(包括多种蛋白质和肽)的皮下施用时，在药物递送位点和经过静脉血流运行期间，还 存在外周和血管组织酶造成的降解和失活。为了用活性剂的皮下和静脉内施用来递送能够产生用于治疗疾病的可接受量的剂量，给药方案总是必须考虑外周和血管组织和最终肝对活性剂的失活。

发明内容
本文公开了将活性剂引入哺乳动物循环系统的方法。所述方法包括下述药物递送 系统，所述药物递送系统预防被施用给有需要的患者的活性剂的失活或降解。具体地，所述 药物递送系统针对肺药物递送(例如通过吸入)而设计，用于将活性剂以治疗有效的的方 式递送至肺循环。所述药物递送系统具有优于其他药物递送方法的优点，所述其他药物递 送方法例如为药物制品(例如蛋白质和肽)的口、皮下和静脉施用，所述药物制品在达到目 标位点之前对局部外周组织和血管组织中的酶促失活或降解敏感。在本文公开的一个实施方式中，公开了对有需要的患者提供活性剂的方法，所述 方法包括选择会在所述患者中降解的活性剂，其中所述活性剂的有效性被所述降解降低； 将所述活性剂与二酮哌嗪结合，产生适用于肺吸入的药物组合物；和对所述患者提供所述 药物组合物。在另一实施方式中，降解发生于静脉血循环中、外周组织中、胃肠系统中或肝中。本文还公开了治疗疾病的方法，所述方法包括选择正在治疗下述病症的患者或患 有下述病症的患者，所述病症可以通过不稳定的活性剂治疗；提供下述组合物，所述组合物 包含与二酮哌嗪结合的所述不稳定的活性剂；和通过肺吸入将所述组合物施用给所述患 者；从而治疗所述疾病或病症。在另一实施方式中，二酮哌嗪是2，5_ 二酮-3，6_ 二(4-X-氨基丁基)哌嗪或其可 药用盐；其中X选自琥珀酰基、戊二酰基、马来酰基和延胡索酰基。在另一实施方式中，药物 组合物是可吸入的干粉配制物。还在另一实施方式中，可吸入的干粉配制物还包含可药用 的载剂或赋形剂。在一个实施方式中，使用干粉吸入系统，通过肺吸入对患者提供可吸入的干粉配 制物。还在另一实施方式中，活性剂是蛋白质、肽或其类似物。在另一实施方式中，活性 剂是内分泌激素或其类似物。内分泌激素是与糖尿病、高血糖和/或肥胖症相关的激素。在 另一实施方式中，糖尿病是2型糖尿病。在公开的方法的另一个实施方式中，对患者施用组合物的步骤包括使用包含药筒 (例如单位给药药筒)的干粉吸入器对组合物进行肺施用。


图1描绘了在吸入后多个时间测量的，用含1. 5mg胰高血糖素样肽1 (GLP-I)剂量 的可吸入干粉配制物处理的受试者中，活性GLP-I的平均血浆浓度。图2A描绘了在吸入后多个时间测量的，用含1. 5mg GLP-I剂量的可吸入干粉配制 物处理的受试者中，胰岛素的平均血浆浓度。图2B描绘了与用GLP-I皮下施用处理的受试者相比，在吸入后多个时间测量的， 用含1. 5mg GLP-I剂量的可吸入干粉配制物处理的受试者中GLP-I的血浆浓度。图2C描绘了与用50 μ g静脉内GLP-I剂量处理的受试者和用皮下GLP-I剂量处理的受试者相比，在吸入后多个时间测量的，用含1. 5mgGLP-l剂量的可吸入干粉配制物处 理的受试者中的血浆胰岛素浓度。图3描绘了在吸入后多个时间测量的，用含1. 5mg GLP-I剂量的可吸入干粉配制 物处理的受试者中C-肽的平均血浆浓度。图4描绘了在吸入后多个时间测量的，用含0. 05mg、0. 45mg、0. 75mg、l. 05mg禾口 1. 5mg GLP-I剂量的可吸入干粉配制物处理的受试者中葡萄糖的平均血浆浓度。图5 描绘了用含 0. 05mg、0. 45mg、0. 75mg、l. 05mg 和 1. 5mg GLP-I 剂量的可吸入干 粉配制物处理的患者中的平均血浆胰岛素浓度。数据显示应答肺GLP-I施用的胰岛素分泌 是剂量依赖型的。
图6 描绘了用含 0. 05mg、0. 45mg、0. 75mg、l. 05mg 和 1. 5mg GLP-I 剂量的可吸入干 粉配制物处理的患者中的平均血浆胰高血糖素浓度。图7描绘了与皮下(SC)施用毒蜥外泌肽_4相比，通过肺吹入接受毒蜥外泌肽 (exendin)-4/FDKP (延胡索酰基二酮哌嗪)粉末的雄性Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠中的 平均血浆毒蜥外泌肽浓度。实心方块代表肺吹入毒蜥外泌肽-4/FDKP粉末后的应答。空心 方块代表施用SC毒蜥外泌肽-4以后的应答。数据被绘制为均值士SD。图8描绘了与皮下施用毒蜥外泌肽_4相比，通过肺吹入接受空气对照、毒蜥外泌 肽-4/FDKP粉末或GLP-1/FDKP粉末的雄性ZDF大鼠中，血葡萄糖浓度相对于基线的改变。 该图还示出了组合实验，其中通过肺吹入对大鼠施用包含GLP-1/FDKP的吸入粉末，之后是 包含毒蜥外泌肽-4/FDKP的吸入粉末。在该图中，闭合的菱形代表肺吹入毒蜥外泌肽-4/ FDKP粉末后的应答。闭合的圆形代表皮下毒蜥外泌肽_4施用后的应答。三角形代表施用 GLP-1/FDKP粉末后的应答。方块代表单独肺吹入空气后的应答。星形代表通过吹入给予大 鼠2mg GLP-1/FDKP后再通过吹入施用2mg毒蜥外泌肽-4/FDKP粉末得到的应答。图9A描绘了与静脉内(IV)胃泌酸调节素(oxyntomodulin)相比，通过肺吹入接 受胃泌酸调节素/FDKP粉末的雄性ZDF大鼠中的平均血浆胃泌酸调节素浓度。方块代表 单独IV施用胃泌酸调节素后的应答。上三角形代表肺吹入5%胃泌酸调节素/FDKP粉末 (0. 15mg胃泌酸调节素)后的应答。圆形代表肺吹入15%胃泌酸调节素/FDKP粉末(0. 45mg 胃泌酸调节素)后的应答。下三角形代表肺吹入30%胃泌酸调节素/FDKP粉末(0. 9mg胃 泌酸调节素)后的应答。数据被绘制为均值士SD。图9B描绘了通过肺吹入接受30%胃泌酸调节素/FDKP粉末(0. 9mg胃泌酸调节 素)(1)、接受IV注射单独的胃泌酸调节素(Img胃泌酸调节素)(2)；或接受空气对照(3) 的雄性ZDF大鼠中累计的食物消耗。图IOA描绘了与空气对照相比，通过肺吹入接受胃泌酸调节素/FDKP粉末的雄性 ZDF大鼠中的平均血浆胃泌酸调节素浓度。方块代表施用空气对照后的应答。圆形代表肺 吹入胃泌酸调节素/FDKP粉末(0. 15mg胃泌酸调节素)后的应答。上三角形代表肺吹入胃 泌酸调节素/FDKP粉末(0.45mg胃泌酸调节素)后的应答。下三角形代表肺吹入胃泌酸调 节素/FDKP粉末(0. 9mg胃泌酸调节素)后的应答。数据被绘制为均值士SD。图IOB描绘了来自实验的数据，所述数据示出了与空气对照(4)相比，通过肺吹入 以不同剂量接受30%胃泌酸调节素/FDKP粉末的雄性ZDF大鼠中累计的食物消耗，所述不 同剂量包括0. 15mg胃泌酸调节素(1) ；0. 45mg胃泌酸调节素(2)；或0. 9mg胃泌酸调节素(3)。数据被绘制为均值士SD。星号(*)表示统计学显著性。图11描绘了在施用单一剂量含GLP-I的可吸入干粉配制物后不同的时间点从六 位禁食的2型糖尿病患者中获得的葡萄糖数值。图12描绘了图11的六位禁食的2型糖尿病患者组的平均葡萄糖数值，其中葡萄 糖数值被表述为对所有六位患者而言，相对于零时间(给药)葡萄糖水平的改变。图13描绘了得自下述实验的数据，在该实验中，以包含二酮哌嗪或二酮哌嗪盐的 配制物对ZDF大鼠施用毒蜥外泌肽-4，其中在腹腔葡萄糖耐受测试(IPGTT)中通过多种施 用途径(液体滴注(LIS)、SC、肺吹入(INS))提供所述毒蜥外泌肽_4。在一组中，通过肺吹 入用与GLP-I组合的毒蜥外泌肽-4处理大鼠。 图14描绘了通过肺吹入接受空气对照、通过IV注射接受单独的肽YY(3-36) (PYY)、通过肺滴注接受单独的PYY、通过肺吹入接受10% PYY/FDKP粉末(0. 3mg PYY)、通过 肺吹入接受20% PYY/FDKP粉末(0.6mg PYY)的雄性ZDF大鼠中的累计食物消耗。对每组 而言，在给药后30分钟、给药后1小时、给药后2小时和给药后4小时测量食物消耗。数据 被绘制为均值士 SD。图15描绘了在剂量施用后多个时间处与静脉内施用的PYY相比，通过肺吹入施用 PYY/FDKP粉末的雌性ZDF大鼠中的血葡萄糖浓度。图16描绘了与静脉内施用的PYY相比，通过肺吹入接受PYY/FDKP粉末的雌性ZDF 大鼠中PYY的平均血浆浓度。方块代表静脉内施用单独的PYY(0. 6mg)之后的应答。圆形代 表液体滴注单独的PYY(Img)之后的应答。下三角形代表肺吹入20% PYY/FDKP粉末(0. 6mg PYY)之后的应答。上三角形代表肺吹入10% PYY/FDKP粉末(0. 3mg PYY)之后的应答。指 向左侧的三角形代表肺吹入单独的空气之后的应答。数据被绘制为士SD。图17描绘了与皮下和静脉内施用相比，通过肺吸入施用并且含有胰岛素、毒蜥外 泌肽、胃泌酸调节素或PYY的本发明配制物的相对药物暴露(relative drug exposure)和 相对生物效应(relative bioeffect)。图18描绘了施用多种吸入的GLP-I和对照配制物的患者中的平均GLP-I血浆水平。图19描绘了施用多种吸入的GLP-I和对照配制物的患者中的血浆胰岛素水平。图20描绘了在施用多种吸入的GLP-I和对照配制物的患者中，应答吸入的GLP-I 配制物的胃排空。术语定义在阐述本发明之前，提供下文中将使用的某些术语的理解可能是有帮助的活性剂在本文中使用时，“活性剂”是指药物、药物物质和生物活性剂。活性剂可 以是有机大分子，包括核酸、合成的有机化合物、多肽、肽、蛋白质、多糖和其他糖，和脂质。 肽、蛋白质和多肽均为通过肽键连接的氨基酸链。肽通常被认为少于40个氨基酸残基，但 是可以包含更多。蛋白质是典型地含有多于40个氨基酸残基的多聚体。如本领域已知和 本文中所使用的术语“多肽”可以表示肽、蛋白质或任意长度的含有多个肽键的任何其他氨 基酸链，但是通常含有至少10个氨基酸。活性剂可属于大量生物活性类别，例如血管活性 齐U、神经活性试剂、激素、抗凝血剂、免疫调节剂、细胞毒素剂、抗生素、抗病毒剂、抗原和抗 体。更具体地，活性剂可以包括但不限于胰岛素及其类似物、生长激素、甲状旁腺素(PTH)、生长素释放肽、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、高血糖素样肽I(GLP-I)和这些肽 的类似物，得克萨斯红(Texas Red)，炔，环孢菌素，氯吡格雷和PPACK(D-苯丙氨酰基-L-脯 氨酰-L-精氨酸氯甲基酮)，抗体及其片段，包括但不限于人源化的或嵌合的抗体；F(ab)、 F(ab)2或单链抗体(单独的或与其他多肽融合)；针对癌症抗原的治疗或诊断性单克隆抗 体、细胞因子、传染剂、炎症介质、激素和细胞表面抗原。在一些情况下，术语“药物”和“活 性剂”可互换使用。二酮哌嗪本文使用的“二酮哌嗪”或“DKP”包括落入通式1范围内的二酮哌嗪及 其盐、衍生物、类似物和经修饰物，其中在位置1和4上的环原子E1和E2为0或N，并且分别 位于位置3和6的侧链R1和R2中至少一个包含羧酸(羧化物)基团。根据式1的化合物 包括，但不仅限于二酮哌嗪、吗啉二酮和二氧六环二酮(diketodioxane)及其取代类似物。
人2人0式 1除了可用于制造空气动力学合适的微粒外，二酮哌嗪还通过在生理ρΗ下快速溶 解从而释放活性剂并加速其进入循环的吸收来有助于活性剂的递送。二酮哌嗪可形成包含 药物的颗粒，或药物可被吸附在其上的颗粒。药物和二酮哌嗪的组合可赋予经改善的药物 稳定性。这些颗粒可通过多种施用途径施用。作为干粉，这些颗粒可根据颗粒大小通过吸 入呼吸系统的特定区域而被递送。另外，所述颗粒可做得足够小，以用于掺入静脉的悬浮液 剂型中。也可用被掺入悬浮液、药片或胶囊的颗粒口服递送。在一个实施方式中，二酮哌嗪是3，6-二(富马酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪 (富马酰二酮哌嗪，FDKP)。FDKP可包含以其酸形式或盐形式的微粒，所述微粒可以在悬浮 液中被雾化或施用。在另一实施方式中，DKP是3，6-二(4_氨基丁基)_2，5_哌嗪二酮(其可通过(热) 缩合氨基酸赖氨酸形成)的衍生物。示例性的衍生物包括3，6_二(琥珀酰-4-氨基丁基)-、 3，6_二(马来酰-4-氨基丁基)-、3，6_二(戊二酰-4-氨基丁基)-、3，6_二(丙二酰_4_氨 基丁基)_、3，6- 二(乙二酰-4-氨基丁基)-和3，6- 二(延胡索酰-4-氨基丁基)-2，5-哌 嗪二酮。DKP用于药物递送的用途为本领域已知(参阅例如U. S.专利Nos. 5，352，461、 5，503，852,6, 071，497和6，331，318，其中每份资料的有关哌嗪二酮和哌嗪二酮介导的药 物递送所教导的全部内容，通过引用并入本文)。DKP盐的用途描述于2005年八月23日提 交的共同未决的U. S.专利申请No. 11/210，710中，其关于哌嗪二酮盐所教导的全部内容通 过引用并入本文。使用DKP微粒的肺药物递送公开于U. S.专利No. 6，428，771，其通过引用 整体并入本文。与结晶DKP颗粒上活性剂吸附相关的其他细节可参阅共同未决的美国专利 申请Nos. 11/532,063和11/532,065中，所述资料通过引用整体并入本文。药物递送系统本文使用“药物递送系统”表示用于递送一种或多种活性剂的系统。干粉本文使用“干粉”是指未悬浮于或溶解于推进剂、载体或其它液体中的精细微粒组合物。其并非旨在表示必须完全不含任何水分子。早期本文使用“早期”是指应答于进餐而被诱导的血胰岛素浓度的迅速上升。应 答于进餐的该早期胰岛素上升有时被称为第一期。在更近期的来源中，第一期有时被用于 表示与进餐相关的应答相区别的，可用推注IV注射葡萄糖实现的血胰岛素浓度动态曲线 的更迅速上升。内分泌疾病内分泌系统是从腺体释放激素来提供特异性化学信使以及传递消息 并作用于所述消息的信息信号系统，所述信使调节生物的许多不同功能，例如情绪、生长和 发育、组织功能和代谢。内分泌系统的疾病包括但不限于糖尿病、甲状腺疾病和肥胖症。内 分泌疾病的特征是失调的激素释放(增生性垂体腺瘤(productive pituitary adenoma)), 对信号转导的不适当应答(甲状腺功能减退症)、腺体缺乏或破坏(1型糖尿病、慢性肾衰竭 中减少的红细胞生成)、对信号转导的降低的应答性(2型糖尿病的胰岛素抗性)、或关键位 点例如颈的结构扩大(毒性多结节甲状腺肿(toxic multinodular goiter))。内分泌腺体 的机能减退可由于储量损失、分泌过少、发育不全、萎缩或活性破坏引起。机能亢进可由分 泌过多、阻抑损失、增生或新生物改变或过度刺激(hyperstimulation)引起。术语内分泌 斎舌L (endocrine disorder)包括代Hi斎舌U偏移本文使用“偏移”可以表示变成高于或低于餐前基线或其它起点的血葡萄糖 浓度。偏移通常被表示为血葡萄糖随时间进展图曲线下的面积(AUC)。AUC可以以多种方 式表示。在一些情况下，会存在高于或低于基线的改变，产生正的或负的面积。一些计算会 从正的AUC中减去负的AUC，而另一些计算会将它们的绝对值相加。正的AUC和负的AUC还 可单独考虑。也可使用更高级的统计学评估。在一些情况下，其还可以指上升或下降至正 常范围外的血葡萄糖浓度。正常的血葡萄糖浓度通常为禁食个体在70和110mg/dL之间， 进餐后两小时少于120mg/dL和进餐后小于180mg/dL。尽管在本文中偏移在血葡萄糖方面 描述，在其他语境中该术语可类似地应用于其他代谢物。葡萄糖消除速率本文使用“葡萄糖消除速率”是葡萄糖从血中消失的速率。其通 常由维持稳定血葡萄糖(研究周期中通常在120mg/dL左右)所需的葡萄糖输注量确定。该 葡萄糖消除速率等于缩写为GIR的葡萄糖输注速率。高血糖本文使用的“高血糖”是高于正常禁食的血葡萄糖浓度，通常为126mg/dL 或更高。在一些研究中，高血糖发作定义为超过280mg/dL(15.6mM)的血葡萄糖浓度。低血糖本文使用的“低血糖”是低于正常血葡萄糖的浓度，通常低于63mg/ dL(3. 5mM)。临床相关低血糖定义为低于63mg/dL或引起患者例如张力过低、潮红或虚弱的 症状(其被识别为低血糖的症状并在适当的能量摄入后消失)的血葡萄糖浓度。严重的低 血糖定义为需要胰高血糖素注射、葡萄糖输注或他人帮助的低血糖发作。接近本文与进餐相关时使用的“接近”是指接近开始进餐或点心时间的时间段。微粒本文使用术语“微粒”包括直径通常为0. 5到100微米的颗粒，尤其是直径 小于10微米的微粒。多种实施方式会需要更特定的尺寸范围。微粒可以是如通过DKP酸 的PH受控沉淀所制造的典型的具有不规则表面和内部空隙的晶片(crystalline plate) 的集合。在这类实施方式中，可以通过沉淀步骤将活性剂捕获或涂布在微粒的晶体表面上。微粒也可以是由DKP盐组成的球形壳或塌陷的(collapsed)球形壳，活性剂分散于其中各处。典型地，这类颗粒可以通过喷雾干燥DKP与活性剂的共溶液来获得。这类颗粒中的DKP 盐可以是无定形的。前文的描述应当被理解为示范性的。该术语还考虑和包括了其他形式 的微粒。肥胖症是一种病症，其中过量的身体体脂累积至可不利影响健康的程度。肥胖症 典型地通过BMI (体重指数)评价，其具有大于30kg/m2的BMI。外周组织本文使用“外周组织”表示与器官或血管相连的任何结缔组织或间质组 织(interstitial tissue)。近餐的(periprandial)本文使用“近餐的”是指摄入膳食或点心之前不久开始 和之后不久结束的时间段。餐后的本文使用“餐后的”是指摄入膳食或点心之后的时间段。本文使用晚期餐 后是指摄入膳食或点心后3、4或更多小时的时间段。增强(potentiation)通常，增强是将一些药剂的效力或活性提高至其所能到达 的水平上的条件或作用。相似地，其可直接指经提高的状态或活性。本文使用“增强”尤其 是指经提高的血胰岛素浓度扩大随后的胰岛素水平例如提高葡萄糖消除速率的效率的能 力。餐食的(prandial)本文使用的“餐食的”是指膳食或点心。餐前的(pr印randial)本文使用“餐前的”是指摄入膳食或点心之前的时间段。肺吸入(pulmonary inhalation)本文使用“肺吸入”用于表示通过吸入施用药物 制剂，使得它们到达肺，尤其是到达肺的肺泡区的具体实施方式
。典型地，吸入通过口进行， 但是在替代性的实施方式中其可表示通过鼻吸入。发明详述本文公开了治疗疾病或病症的方法，所述方法利用下述药物递送系统，所述药物 递送系统有效地将活性剂递送至肺循环，使得活性剂进入肺循环并且可以治疗量被递送至 作用位点。治疗疾病或病症的方法包括对需要治疗的患者施用下述配制物，所述配制物能 够将活性剂直接递送进肺循环并从而达到动脉循环，并且可以避免活性剂(例如肽)被肺 的局部外周和/或脉管组织中的酶或其他机制降解。在一个实施方式中，所述方法包括使 用下述药物递送系统进行活性剂的有效治疗递送，所述药物递送系统允许非常快速地将活 性剂吸收进循环中并提高其有效的生物利用率。在这一实施方式中，可以通过所述施用方 法递送更低剂量的活性剂。在类似的实施方式中，可以在通过其他施用方式不可行的情况 下达到有效剂量。在本文的实施方式中公开了用于治疗疾病的方法，所述疾病包括内分泌疾病，例 如糖尿病、高血糖和肥胖症。本发明人认识到以非侵入性方式将药物直接递送至全身循环 (尤其是动脉循环)使得药物在通过静脉系统返回之前达到目标器官的需要。与通过静脉 内、皮下或其他肠胃外途径的可比较的施用的结果相比，该途径可反常地导致更高的对活 性剂的峰值目标器官暴露。与口施用相比可以获得类似的优点，因为即使使用在消化道中 提供降解保护的配制物时，吸收后活性剂也会进入静脉循环。在一个实施方式中，药物递送系统可以与任何类型的下述活性剂一起使用，所述 活性剂在与任何其他施用途径(例如口、静脉内、经皮和皮下施用)所遭遇的外周或血管静脉组织中的局部降解酶或其他降解机制(例如蛋白质或肽的氧化、磷酸化或任何修饰)直 接接触时被迅速地代谢和/或降解。在该实施方式中，所述方法可包含鉴定和选择下述活 性剂的步骤，所述活性剂的活性通过口、皮下或静脉内施用被代谢或降解。例如，由于不稳 定性，GLP-I的皮下注射未在血中导致有效水平的GLP-1。这与可以通过这类施用方式有效 递送的肽(例如胰岛素)不同。在某些实施方式中，治疗疾病或病症的方法包括下述步骤选择用于吸入的合适 载剂并将活性物质递送至肺泡。在这一实施方式中，载剂可与一种或多种活性剂结合形成 药物/载剂复合物，其可以作为避免活性剂在肺外周和血管静脉组织中快速降解的组合物 来施用。在一个实施方式中，载剂是二酮哌嗪。本文所述方法可以被用于递送许多类型的活性剂，包括生物制品(biologicals)。 在具体的实施方式中，所述方法利用有效地将治疗量的活性剂(包括肽激素)快速递送进 动脉循环中的药物递送系统。在一个实施方式中，一种或多种活性剂包括但不限于对降解 或失活敏感的肽，例如胰高血糖素样肽l(GLP-l)、蛋白质、lipokines、小分子药物制剂、核 酸等等；将活性剂配制成包含二酮哌嗪的干粉组合物，并使用药筒和干粉吸入器通过肺吸 入将活性剂递送进全身性循环中。在一个实施方式中，所述方法包括选择对例如真皮或肺 的局部血管或外周组织中的酶敏感的肽。本发明的方法允许活性剂避免或减少与外周组 织、静脉或肝代谢/降解的接触。在另一实施方式中，对全身性递送而言，活性剂应当在肺 里没有特异性受体。在替代性的实施方式中，药物递送系统也可以被用于递送天然存在的、重组或合 成来源的用于治疗病症或疾病的治疗性肽或蛋白质，包括但不限于脂联蛋白、胆囊收缩 素(cholecystokinin, CCK)、胰泌素(secretin)、胃泌素(gastr in)、胰高血糖素、促胃动 M^^WM (somatostatin)(brain natriuretic peptide, BNP)、jI>帛禾Iji内 Ι (atrial natriuretic peptide, ANP) >(parathyroid hormone)、罾 腺激素相关肽(PTHrP)、IGF-1、生长激素释放因子(GHRF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因 子(GM-CSF)、抗-IL-8抗体、IL-8拮抗剂(包括ABX-IL-8)；整联蛋白β _4前体(ΙΤΒ4) 受体拮抗剂、脑啡肽、痛敏肽(nocic印tin)、痛稳素(nocistatin)、孤啡肽FQ2、降钙素、 CGRP、血管紧张素、P物质、神经激肽A、胰多肽、神经肽Y、δ-睡眠-诱导肽、前列腺素 (prostaglandings)(包括 PGl2)、LTB 受体阻滞剂(包括 LY293IL BIIL 284, CP105696)； 血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide)；普坦类(triptans)(如舒马普坦)和 lipokines (如C16 1η7)或棕榈油酸酯(palmitoleate)或其类似物。还在另一实施方式 中，活性剂是小分子药物。在一个实施方式中，治疗方法涉及使用例如下述配制物治疗糖尿病、高血糖和/ 或肥胖症，所述配制物包含单独或彼此组合或与一种或多种其他活性剂组合的胰高血糖素 样肽I(GLP-I)、胃泌酸调节素(OXN)或肽YY (3-36) (PYY)。在一个实施方式中，治疗方法包 括施用不含有GLP-I的配制物。肠降血糖素(incretin)激素GLP-I和胃抑制性多肽(GIP)由肠的内分泌细胞在 摄入食物后生产。GLP-I和GIP刺激胰腺中胰岛β细胞分泌胰岛素。在糖尿病状态下只有 GLP-I引起胰岛素分泌；然而，通过注射递送时GLP-I蛋白质自身作为糖尿病的临床治疗是 无效的，因为其具有非常短的体内半衰期。依森泰德(exenatide) (BYETTA )是一种39个氨基酸的肽，是具有葡萄糖调节作用的胰岛素促分泌剂，其与GLP-I具有50%的氨基酸 同源性并且具有更长的体内半衰期。依森泰德是在Gila monster毒蜥的唾液中发现的毒 蜥外泌肽_4 的合成版本。在一个示范性的实施方式中，用于治疗肥胖症、糖尿病和/或高血糖的方法包括 对需要治疗的患者施用包含GLP-I的干粉组合物或配制物，所述干粉组合物或配制物刺激 胰腺β-细胞快速分泌内源胰岛素而不引起想要的副作用例如大量出汗、恶心和呕吐。在 一个实施方式中，治疗疾病的方法可以在单一剂量的配制物中以范围从约0. 02到约3mg的 剂量应用于患有肥胖症、2型糖尿病和/或高血压的患者(包括哺乳动物)。可以设计治疗 高血糖、糖尿病和/或肥胖症的方法，使得患者能够在接近膳食或点心时接受至少一剂的 GLP-I配制物。在这一实施方式中，可以根据患者的需求选择GLP-I的剂量。在一个实施 方式中，在治疗患有2型糖尿病的患者时，GLP-I的肺施用可包含例如大于3mg的GLP-I剂 量。在本发明的实施方式中，GLP-I配制物通过吸入(例如通过肺施用)施用。在这一 实施方式中，肺施用可以通过在用于吸入的干粉配制物中提供GLP-I来完成。干粉配制物 是稳定的组合物，并且可以包含下述微粒，所述微粒适用于吸入并且在肺中快速溶解并将 GLP-I快速递送至肺循环。用于肺施用的合适颗粒尺寸可以是直径小于10 μ m，优选地小于 5μπι。能够达到肺泡的示范性的颗粒尺寸是直径范围从约0.5μπι到约5.8μπι。这样的尺 寸特别表示空气动力学直径，但是通常也同样对应于实际的物理直径。这类颗粒能够达到 肺毛细管，并且可以避免与肺中的外周组织广泛接触。在这一实施方式中，药物可以以快速 方式被递送至动脉循环，并且避免活性成分在体内达到目标或作用位点之前被酶或其他机 制降解。在一个实施方式中，包含GLP-I和FDKP的用于肺吸入的干粉组合物可包含微粒， 其中从约35%到约75%的微粒具有小于5. 8μπι的空气动力学直径。本发明多个实施方式中描述的递送方法可以提供到达活性剂作用位点的更直接 的路径。因此，除了避免降解以外(尽管在一些情况下仍然部分归因于此)，活性剂的生物 分布(biodistribution)可区别于用下述递送模式所实现的生物分布，所述递送模式使得 在到达体内作用位点之前必须吸收进静脉循环并通过静脉循环移动。因此，使用本公开的 实施方式时，进行静脉血取样来测定活性剂浓度可能低估作用位点处活性剂的浓度，而作 为比较，使用其他施用模式时可能高估。活性剂越不稳定，该效应越显著。对于具有多种效 应和作用位点的活性剂例如GLP-I而言，可以观察到不同的一系列效应，因为不同作用位 点的相对浓度会与使用其他施用模式所达到的浓度不同。这可进一步有助于更大的有效生 物利用率、避免不想要的效应等等。在一个实施方式中，所述方法使用的干粉配制物包含下述颗粒，所述颗粒包含 GLP-I分子和二酮哌嗪或其可药用盐。在这一实施方式和其他实施方式中，本发明的干粉 组合物包含选自以下的一种或多种GLP-I分子天然GLP-1、GLP-I代谢产物、长效GLP-1、 GLP-I衍生物、GLP-I模拟物、毒蜥外泌肽或其类似物。GLP-I类似物包括但不限于GLP-I融 合蛋白，例如与GLP-I连接的白蛋白。在一个示范性的实施方式中，所述方法包括对患者施用肽激素GLP-I来治疗高血 糖和/或糖尿病和肥胖症。所述方法包括对需要治疗的患者施用有效量的包含含有GLP-I 的干粉配制物的可吸入组合物或配制物，所述可吸入组合物或配制物刺激胰腺β -细胞快速分泌内源胰岛素而不引起不想要的副作用，包括大量出汗、恶心和呕吐。在一个实施方式 中，治疗疾病的方法可以在干粉配制物中以范围从约0. Olmg到约3mg或从约0. 2mg到约 2mg GLP-I的剂量应用于患有2型糖尿病和/或高血压的患者(包括哺乳动物)。在一个 实施方式中，要被治疗的患者或受试者是人。GLP-I可以紧邻膳食前(餐前)、进餐时(餐 食中)和/或膳食后约15、30或45分钟(餐后)施用。在一个实施方式中，可以紧邻在 膳食前施用单一剂量的GLP-1，并可在膳食后施用另一剂量。在一个具体的实施方式中，可 以紧邻膳食前施用约0. 5mg到约1. 5mg的GLP-1，之后在膳食后约30分钟施用0. 5mg到约 1.5mg。在这一实施方式中，可以将GLP-I与吸入颗粒例如二酮哌嗪(含或不含药物载剂和 赋形剂)配制在一起。在一个实施方式中，GLP-I配制物的肺施用能够提供大于IOOpmol/ L的GLP-I血浆浓度而不对患 者诱导不想要的不良副作用，例如大量出汗、恶心和呕吐。在另一实施方式中，提供了用于治疗患有2型糖尿病和高血糖的患者(包括人) 的方法，所述方法包括对患者施用可吸入的GLP-I配制物，所述可吸入的GLP-I配制物在 FDKP微粒中以从约0. 5mg到约3mg的浓度包含GLP-1，其中在给药后约20分钟内，患者血 中的葡萄糖水平被降低至从约85到70mg/dL的禁食血浆葡萄糖浓度，而不在患者中引起恶 心或呕吐。在一个实施方式中，在包含FDKP微粒的配制物中以大于0. 5mg的浓度肺施用 GLP-I缺乏对胃排空的抑制。在一个实施方式中，GLP-I可以作为组合物中的活性成分单独施用，或者与二肽基 肽酶(DPP-IV)抑制剂例如sitagliptin或vildagliptin或与一种或多种其他活性剂一 起施用。DPP-IV是一种组成型表达的丝氨酸蛋白酶，其显示脯氨酸后(postproline)或丙 氨酸后肽酶活性，从而通过在X-脯氨酸或X-丙氨酸后的N-端区域切割产生生物学失活的 肽，其中X表示任何氨基酸。因为GLP-I和GIP (葡萄糖依赖型促胰岛素肽)在2位上具有 丙氨酸残基，所以它们是DPP-IV的底物。DPP-IV抑制剂是口施用的药物，其通过预防肠降 血糖素激素的快速降解改善血糖控制，从而导致有生物活性的完整GLP-I和GIP水平的餐 后提尚。在这一实施方式中，需要时可以使用DPP-IV抑制剂将GLP-I的体内作用进一步延 长或增强。用于治疗高血糖和/或糖尿病的GLP-I和DPP-IV抑制剂疗法的组合允许降低可 以在患者中诱导β-细胞的适当胰岛素应答所需要的活性GLP-I的量。在另一实施方式中， GLP-I可例如与除肽以外的其他分子(例如二甲双胍)组合。在一个实施方式中，DPP-IV 抑制剂或其他分子(包括二甲双胍)可以在共同配制物中与GLP-I —起在干粉配制物中通 过吸入被施用，或者独立地在其自身的干粉配制物中通过吸入被施用，所述自身的干粉配 制物可与GLP-I施用同时或在GLP-I施用之前被施用。在一个实施方式中，可以通过其他 施用途径(包括口 )施用DPP-IV抑制剂或其他分子，包括二甲双胍。在一个实施方式中， 可以根据患者的需要，以范围从约Img到约IOOmg的剂量，对患者施用DPP-IV抑制剂。与 GLP-I共同施用或共同配制时可以使用更小的DPP-IV浓度。在该实施方式中，与目前的剂 型相比时，在降低的剂量范围下可以改善GLP-I疗法的效力。在本文所述的实施方式中，可以在进餐时(时间接近膳食或点心时)施用GLP-1。 在该实施方式中，GLP-I暴露可被限制为餐后时间段，因此这不引起目前疗法的长效作用。 在共同施用DPP-IV抑制剂的实施方式中，可以在进餐时施用GLP-I之前对患者给予DPP-IV 抑制剂。要施用的DPP-IV抑制剂的用量范围可以从约0. IOmg到约100mg，取决于所选择的施用途径。在其他实施方式中，可以在开始进餐后施用一剂或更多剂的GLP-I，来代替或者补充在接近开始膳食或点心时施用的剂量。例如，可以在开始膳食后15到120分钟(例如 30、45、60或90分钟)施用一剂或多剂。在一个实施方式中，可以在用于治疗肥胖症的方法中利用所述药物递送系统，从 而在动物(例如哺乳动物)中控制或降低食物消耗。在这一实施方式中，需要治疗或者遭受 肥胖症的患者被施用治疗有效量的可吸入组合物或配制物，所述可吸入组合物或配制物包 含GLP-1、毒蜥外泌肽、胃泌酸调节素、肽YY (3-36)或其组合或其类似物，含有或不含有本 领域已知的食欲抑制剂。在这一实施方式中，所述方法的目标是降低食物消耗，抑制患者中 的食物摄入，降低或阻抑食欲，和/或控制体重。在另一实施方式中，组合物不含有GLP-I。在一个实施方式中，可吸入的配制物包括下述干粉配制物，所述干粉配制物包含 上述活性成分与二酮哌嗪或二酮哌嗪的盐，所述二酮哌嗪包括2，5- 二酮-3，6- 二(4-X-氨 基丁基)哌嗪；其中X选自琥珀酰基、戊二酰基、马来酰基和延胡索酰基。在这一实施方式 中，可吸入的配制物可包含具有上文所述空气动力学特性的、包含活性成分的、用于吸入的 微粒。在一个实施方式中，活性成分的用量可以由本领域常规技术人员确定，然而，本发明 的微粒可根据患者的需要载有多种用量的活性成分。例如，对胃泌酸调节素而言，配制物中 微粒可包含从约(w/w)到约75% (w/w)的活性成分。在某些实施方式中，可吸入的配制 物可包含从约10% (w/w)到约30% (w/w)的药物组合物，并且也可包含可药用载剂或赋形 齐U，例如表面活性剂，例如聚山梨酯80。在这一实施方式中，可以一天一次到约一天四次或 者根据患者需要对患者施用胃泌酸调节素，配制物中的剂量范围从约0. 05mg直至约5mg。 在具体的实施方式中，要施用给受试者的剂量范围可以从约0. Img到约3. Omg的胃泌酸调 节素。在一个实施方式中，可吸入的配制物可在配制物中包含从约50pmol到约700pmol的 胃泌酸调节素。在本文所公开的其中使用PYY作为活性成分的实施方式中，可以制造用于肺递送 的干粉配制物，其包含每剂从约0. IOmg到约3. Omg的PYY。在某些实施方式中，配制物可包 括干粉，所述干粉以配制物中从约到约75% (w/w)范围内的肽用量包含PYY。在具体的 实施方式中，配制物中PYY的用量可以是5 %、10 %、15 %或20 % (w/w)，并且还包含二酮哌 嗪。在一个实施方式中，以在包含二酮哌嗪例如FDKP或其盐(包括钠盐)的配制物中的形 式施用PYY。在某些实施方式中，可以以下述剂型对受试者施用PYY，所述剂型使得施用后 的PYY血浆浓度为从约4pmol/L到约IOOpmol/L或从约IOpmol/L到约50pmol/L。在另一 实施方式中，可以以配制物的形式以从约0. Olmg到约30mg或从约5mg到约25mg范围内的 PYY的用量施用PYY。可以如例如Savage等Gut 1987Feb ；28 (2) 166-70中所述施用其他 用量的PYY ；所述公开通过引用并入本文。PYY和/或类似物或胃泌酸调节素和/或类似物 的配制物可以餐前、餐食中、进餐或餐后施用给受试者，或者根据需要施用并取决于患者的 生理学状况。在一个实施方式中，可以使用干粉吸入器，通过吸入以干粉配制物形式对患者施 用包含活性成分的配制物，所述干粉吸入器例如为例如美国专利No. 7，305，986和美国专 利申请系列No. 10/655，153 (US 2004/0182387)中公开的吸入器，所述公开内容通过引用 并入本文。也可以根据需要，在膳食之间施用和日常施用包含活性成分的干粉配制物的重 复吸入。在一些实施方式中，配制物可以每天施用一次、两次、三次或四次。
还在另一个实施方式中，治疗高血糖和/或糖尿病的方法包括施用包含下述二酮 哌嗪的可吸入干粉组合物，所述二酮哌嗪具有式2，5-二酮-3，6-二(4-X-氨基丁基)哌嗪， 其中X选自琥珀酰基、戊二酰基、马来酰基和延胡索酰基。在这一实施方式中，干粉组合物 可包含二酮哌嗪盐。还在本发明的另一实施方式中，提供了含有或不含有可药用载剂或赋 形剂的干粉组合物，其中二酮哌嗪是2，5- 二酮-3，6- 二 -(4-延胡索酰基-氨基丁基)哌 嗪。在某些实施方式中，治疗方法可包括包含GLP-I的用于吸入的干粉配制物，其中 所述GLP-I分子是天然GLP-I分子或酰胺化的GLP-I分子，其中所述酰胺化的GLP-I分子 是GLP-I (7-36)酰胺，或其组合。在一个实施方式中，GLP-I可以是例如依森泰德的类似物。在一个实施方式中，以下述剂量范围对患者施用可吸入的GLP-I配制物，其中配 制物的GLP-I的用量为从约0. Olmg到约3mg,或从约0. 02mg到约2. 5mg,或从约0. 2mg到 约2mg。在一个实施方式中，可以给予患有2型糖尿病的患者大于3mg的GLP-I剂量。在这 一实施方式中，GLP-I可以与可吸入的颗粒例如二酮哌嗪一起配制，含有或不含药用载剂和 赋形剂。在一个实施方式中，GLP-I配制物的肺施用能够提供大于lOOpmol/L的GLP-I血 浆浓度，而不对患者诱导不想要的副作用，例如大量出汗、恶心和呕吐。 在另一实施方式中，GLP-I可以与胰岛素一起作为组合疗法施用并且在餐食中给 予，用于治疗高血糖和/或糖尿病，例如2型糖尿病。在这一实施方式中，GLP-I和胰岛素可 以被共同配制为干粉配制物，或者在它们各自的配制物中独立地施用给患者。在其中GLP-I 和胰岛素共同施用的一个实施方式中，两种活性成分可以共同配制，例如可以使用如上所 述的二酮哌嗪颗粒将GLP-I和胰岛素配制成用于吸入的干粉配制物。或者，GLP-I和胰岛 素可以单独配制，其中每种配制物用于吸入并且包含二酮哌嗪颗粒。在一个实施方式中，可 以在施用前将GLP-I和胰岛素配制物以其个自的粉末形式混合在一起进行适当的给药。在 这一实施方式中，胰岛素可以是短效、中效或长效胰岛素，并且可以餐食中施用。在使用GLP-I和胰岛素的共同施用治疗2型糖尿病的一个实施方式中，可以对患 者餐食中、相对于胰岛素的可吸入配制物(例如胰岛素/FDKP)同时或先后施用GLP-I的 可吸入配制物。在这一实施方式中，在2型糖尿病中，GLP-I能够刺激患者胰腺的胰岛素 分泌，这可通过保持β-细胞功能(例如通过促进β-细胞生长)延迟疾病发展，同时可 以使用餐食中施用的胰岛素作为胰岛素替代物，这模拟身体对膳食的正常应答。在组合疗 法的某些实施方式中，可以通过其他施用途径施用胰岛素配制物。在这一实施方式中，组 合疗法可有效降低患者中维持血糖正常状态所需要的胰岛素。在一个实施方式中，组合疗 法可被应用于患有肥胖症和/或2型糖尿病的患者，所述患者患有糖尿病少于10年并且 在饮食和锻炼或促分泌剂方面未被良好控制。在一个实施方式中，接受GLP-I和胰岛素组 合疗法的患者群体的特征是其细胞功能大于正常健康个体细胞功能的约25%， 和/或胰岛素抗性少于约8%，和/或能够具有正常的胃排空。在一个实施方式中，可吸入 的GLP-I和胰岛素组合疗法可包括速效胰岛素例如胰岛素glulisine (APIDRA )、胰岛
素lispro (HUMALOG )或胰岛素aspart (NOVOLOG )，或长效胰岛素例如胰岛素 detemir (LEVEMIR )或胰岛素glargine (LANTUS )，其可以通过吸入还包含FDKP的 粉末或者通过其他施用途径来施用。
在另一实施方式中，用于治疗2型糖尿病的组合疗法可包括对需要治疗的患者施用有效量的包含胰岛素和二酮哌嗪的可吸入胰岛素配制物，其中所述胰岛素可以是天然的 胰岛素肽、重组的胰岛素肽，并且还对患者施用长效胰岛素类似物，所述长效胰岛素类似物 可以通过在包含二酮哌嗪的配制物中吸入来提供，或者通过另一施用途径例如通过皮下注 射来提供。所述方法还可包括对患者施用有效量DPP IV抑制剂的步骤。在一个实施方式 中，所述方法可包括对需要治疗的患者施用与包含长效GLP-I的配制物组合的、包含速效 或长效胰岛素分子和二酮哌嗪的配制物，所述配制物可以单独和/或先后施用。用于治疗 糖尿病(尤其是2型糖尿病)的GLP-I疗法可以是有利的，因为以在干粉可吸入配制物中的 形式单独施用GLP-I或与胰岛素或非胰岛素疗法组合施用GLP-I能够降低低血糖的风险。在另一实施方式中，速效GLP-I和二酮哌嗪配制物可以与长效GLP-I (例如毒蜥 外泌肽)组合施用，用于治疗糖尿病，其均可通过肺吸入施用。在这一实施方式中，可以在 餐食中对患有例如2型糖尿病的糖尿病患者施用有效量的包含GLP-I的可吸入配制物从 而刺激胰岛素分泌，同时连续地或有时例如在从进餐时直至约45分钟后，施用一剂毒蜥外 泌肽-4。可吸入的GLP-I的施用能够通过保持β-细胞功能来预防疾病发展，而毒蜥外泌 肽-4可以每日两次间隔约10小时地施用，所述施用可提供基底水平的GLP-1，这能够在患 者中模拟肠降血糖素系统的正常生理学。速效GLP-I和长效GLP-I 二者均可以单独的、可 吸入的配制物的形式施用。或者，长效GLP-I可以通过其他施用方法(包括例如经皮、静 脉内或皮下)来施用。在一个实施方式中，短效和长效GLP-I组合的餐食中施用可导致与 单独施用的长效GLP-I相比提高的胰岛素分泌，更强的胰高血糖素抑制和更长的胃排空延 迟。施用的长效GLP-I的用量可根据施用的途径而变化。例如，对肺递送而言，可在紧邻膳 食之前或在进餐时(取决于施用给患者的GLP-I的形式)，以每次施用从约0. Img到约Img 的剂量施用长效GLP-I。在一个实施方式中，本方法可应用于肥胖症的治疗。可以对需要治疗的患者施用 治疗有效量的可吸入的GLP-I配制物，其中可吸入的干粉GLP-I配制物包含如上文所述的 GLP-I和二酮哌嗪。在这一实施方式中，可吸入的GLP-I配制物可以单独施用，或者与一种 或多种内分泌激素和/或抗肥胖症活性剂组合施用，用于治疗肥胖症。示范性的内分泌激 素和/或抗肥胖症活性剂包括但不限于肽ΥΥ、胃泌酸调节素、胰淀粉样多肽(amylin)、胰淀 粉样多肽类似物例如普兰林肽乙酸酯(pramlintide acetate)等等。在一个实施方式中，抗 肥胖症药剂可以在共同配制物中以干粉可吸入组合物形式单独施用或与GLP-I组合在一 起施用，或者以用于吸入的分离的可吸入干粉组合物形式施用。或者，在GLP-I与一种或多 种抗肥胖症药剂或能够引起饱满感的组合中，可以以干粉配制物形式施用GLP-I配制物， 并且可以通过替代性的施用途径施用抗肥胖症药剂。在这一实施方式中，可以施用DPP-IV 抑制剂来增强或稳定进入肺动脉循环的GLP-I递送。在另一实施方式中，可以与包含二酮 哌嗪的胰岛素配制物组合提供DPP-IV抑制剂。在这一实施方式中，可以将DPP-IV抑制剂 配制进二酮哌嗪中用于吸入，或者其可以以用于其他施用途径(例如通过皮下注射或口施 用)的其他配制物形式施用。在一个实施方式中，提供了用于治疗糖尿病和/或高血糖的试剂盒，所述试剂盒 包含用于吸入的药筒和吸入装置，所述药筒包含GLP-I配制物，所述吸入装置被配置为适 配或牢固地配合所述药筒。在这一实施方式中，所述试剂盒还可包含DPP-IV抑制剂，所述DPP-IV抑制剂与GLP-I共同配制，或者是在如上文所述用于吸入或口施用的单独配制物中 的形式。在这一实施方式的变例中，所述试剂盒不包含吸入装置，所述吸入装置可以独立地 提供。在一个实施方式中，使用药物递送系统的本组合疗法可以应用于治疗代谢紊乱或 综合征。在这一实施方式中，药物递送配制物可包含含有二酮哌嗪和活性剂的配制物，所述 活性剂包括单独的或者与一种或多种活性剂(例如DPP-IV抑制剂和毒蜥外泌肽)组合的 GLP-I和/或长效GLP-1，其目标是治疗代谢综合征。在这一实施方式中，要提供给需要治 疗并可能表现出胰岛素抗性的受试者的至少一种活性剂可以通过肺吸入施用。
在另一实施方式中，包含GLP-I和二酮哌嗪的可吸入干粉配制物的肺施用可以被 用作在受糖尿病折磨的患者中诊断2型糖尿病发展程度水平的诊断工具，从而鉴定适合要 治疗的患者的具体治疗方案。在这一实施方式中，提供了在被鉴定为患有糖尿病的患者中 诊断糖尿病发展水平的方法，所述方法包括对患者施用预定量的包含GLP-I和二酮哌嗪的 可吸入干粉配制物，并测量内源胰岛素生产或应答。可以用预定量的GLP-I重复包含GLP-I 的可吸入干粉配制物的施用，直至对该患者而言获得了适当的胰岛素应答水平，从而测定 患者所需要的所需治疗方案。在这一实施方式中，如果患者的胰岛素应答不足，则患者可能 需要替代性的疗法。可以用包含二酮哌嗪的GLP-I配制物作为疗法来治疗敏感或对胰岛素 应答的患者。通过这种方式，可以对患者施用特定量的GLP-1，从而实现适当的胰岛素应答 以避免低血糖。在这一实施方式和其他实施方式中，GLP-I能够诱导快速的内源胰岛素释 放，这模拟了胰岛素释放的正常生理学。在一个实施方式中，本发明的药物递送系统可以应用于治疗代谢紊乱或综合征。 在这一实施方式中，药物递送配制物可包含含有二酮哌嗪和活性剂的配制物，所述活性剂 包括单独的或者与一种或多种活性剂(例如DPP-IV抑制剂和毒蜥外泌肽)组合的GLP-I和 /或长效GLP-1，其目标是治疗代谢综合征。在这一实施方式中，要提供给需要治疗并可能 表现出胰岛素抗性的受试者的至少一种活性剂可以通过肺吸入施用。在另一实施方式中， 药物配制物不包含GLP-I。
实施例提供以下实施例用于说明本发明的某些实施方式。本领域技术人员应当理解，实 施例中公开的技术阐述了可以有效地用于实施本发明的代表性技术。然而，根据本公开，本 领域技术人员应当认识到，在不脱离本发明的精神和范围的前提下，还可以对公开的具体 实施方式进行许多改变，并且仍然获得相同或类似的效果。实施例1以在可吸入干粉中的形式对健康的成年雄性施用GLP-I已显示在人中通过静脉内(iv)或皮下(sc)输注或通过多次皮下注射给予时， GLP-I控制提高的血葡萄糖。由于激素极短的半衰期，要实现临床效力需要连续的皮下输注 或多次日常皮下注射。对于延长的临床使用而言，这些途径均不实际。申请人在动物实验 中发现，通过吸入施用GLP-I时，能够达到治疗水平。这些研究的结果可参阅例如美国专利 申请No. 11/735，957，其公开内容通过引用并入本文。在健康个体中，GLP-I的若干作用(包括胃排空的降低、提高的饱满感和不适当胰高血糖素分泌的阻抑)似乎与开始进食时释放的GLP-I爆发有关。通过用作为吸入粉末的 GLP-I和2，5-二酮-3，6-二(4-延胡索酰基-氨基丁基)哌嗪(FDKP)的配制物补充GLP-I 的该早期波动，可以在糖尿病动物中引发药效学应答，包括内源胰岛素生产、胰高血糖素和 葡萄糖水平的降低。另外，可以通过GLP-1/FDKP吸入粉末的餐后施用来模拟与提高的胰岛 素分泌相关的天然GLP-I的晚期波动。 GLP-1/FDKP吸入粉末的Ia期临床试验被设计为在人受试者中第一次测试选定剂 量的新颖的吸入型血糖控制治疗制品的安全性和耐受性。使用经预先测试的MedTone Inhaler装置，施用GLP-1/FDKP吸入粉末。该实验被设计为鉴定通过肺吸入的多种剂量的 GLP-1/FDKP吸入粉末的安全性和耐受性。如美国申请系列No. 11/735，957 (其通过引用并 入本文)所述，以来自使用通过吸入施用的GLP-1/FDKP在大鼠和灵长类中进行的非临床研 究的动物安全性研究结果为基础，选择用于人使用的剂量。将26个受试者招募进5组中，在第1和2组中每组提供至多4个有价值的受试者， 在第3到5组中每组提供至多6个有价值的受试者，所述有价值的受试者满足合格标准并 且完成了研究。按照以下的剂量水平，用作为GLP-1/FDKP粉末的GLP-I对每个受试者给药 一次第 1 组0. 05mgGLP-l ；第 2 组0. 45mg GLP-I ；第 3 组0. 75mg GLP-I ；第 4 组1. 05mg GLP-I和第5组1.5mg GLP-I0对中途退出(Dropouts)不进行替换。这些剂量假定70kg 的体重。本领域常规技术人员能够基于本文公开的研究测定其他剂量水平。在这些实验中，在健康成年雄性受试者中测定递增剂量GLP-1/FDKP吸入粉末的 安全性和耐受性。通过监测对下述变量的药理学或不良影响来测定递增剂量的GLP-1/FDKP 吸入粉末的耐受性，所述变量包括报道的不良事件(AE)、致命征兆、体格检查、临床实验室 测试和心电图(ECG)。还评价了额外的肺安全性和药物代谢动力学参数。研究了肺安全性，所述肺安全 性被表述为肺和其他不良事件的发生率和第1次就诊(筛选)和第3次就诊(随访)之 间肺功能的改变。用GLP-1/FDKP吸入粉末给药后血浆GLP-I和血清延胡索酰基二酮哌嗪 (FDKP)的药物代谢动力学(PK)参数被测量为AUCch12c^钟血浆GLP-I和AUCch48c^钟血清FDKP。 血浆GLP-I的其他PK参数包括达到最大血浆GLP-I浓度的时间，Tmax血浆GLP-I ；血浆中的 最大GLP-I浓度，Cmax血浆GLP-1，和达到血浆中最大GLP-I浓度的总时间的一半，T1/2血浆 GLP-I。血清FDKP的其他PK参数包括Tmax血清FDKP、Cmax血清FDKP和T1/2血清FDKP。临 床试验终点基于试验受试者群体中测定的以下药理学和安全性参数的比较。一级端点包括 报道的AE (包括咳嗽和呼吸困难、恶心和/或呕吐)的发生率和严重性，以及来自致命征兆 筛选、临床实验室测试和体格检查的改变。二级端点包括血浆GLP-I和血清FDKP (AUCch12q 分钟血浆 GLP-I 和 AUCch48ci^w血清 FDKP)、血浆 GLP-I (Tmax 血浆 GLP-I、Cmax 血浆 GLP-I、T1/2 血 浆GLP-1)；血清FDKP (Tfflax血清FDKP、Cfflax血清FDKP)的药物代谢动力学分布；肺功能测试 (PFTs)禾口 ECG0临床试验由3次临床就诊组成1) 一次筛选就诊(第1次就诊)；2) —次治疗就 诊(第2次就诊)；和3)第2次就诊后8-14天的一次随访就诊(第3次就诊)。在第2次 就诊时施用单一剂量的GLP-1/FDKP吸入粉末。评价五剂GLP-1/FDKP 吸入粉末(0. 05,0. 45,0. 75、1. 05 和 1. 5mg 的 GLP-1)。为 了适应所有剂量，将配制好的GLP-1/FDKP与含有颗粒不含活性剂的FDKP吸入粉末混合。将含有IOmg由GLP-1/FDKP吸入粉末(15%重量比重量的GLP-1/FDKP)组成的干粉的单剂 药筒原样使用或与适量FDKP吸入粉末混合，用于获得期望的GLP-I剂量(0. 05mg、0. 45mg、 0. 75mg、l. 05mg和1. 5mg)。在每组4个受试者的2组中评价前2个较低剂量水平，并在每 组6个受试者的3组中评价后3个较高剂量水平。每个受试者仅接受评价的5个剂量水平 之一的1个剂量。除了用于GLP-I (活性和总体)和FDKP测量的采血以外，还采样用于胰 高血糖素、葡萄糖、胰岛素和C-肽测定。来自这些实验的结果参照以下的图和表描述。图1描绘了肺施用1. 5mg的GLP-I剂量后第5组中的活性GLP-I血浆浓度。数 据显示，GLP-I峰浓度发生于3分钟处的第一取样点之前，与静脉内(IV)推注施用非常相 似。一些受试者中的GLP-I血浆浓度大于测定限度500pmol/L。活性GLP-I的峰浓度范围 从约150pmol/L到约500pmol/L。如文献(Vilsboll等2000)中报道的GLP-I的静脉内推 注施用导致3. 0-5. 0的总GLP-I 活性GLP-I比例，与之相比，该研究第5组中为1. 5的比 例。在可比较的活性浓度下，静脉内施用后代谢产物 峰值与肺施用相比为8-9倍，表明肺递 送导致快速递送和更少的GLP-I降解。表1.
权利要求
对有需要的患者提供活性剂的方法，所述方法包括选择在所述患者中会降解的活性剂，其中所述活性剂的有效性被所述降解降低；将所述活性剂与二酮哌嗪结合，产生适用于肺吸入的药物组合物；和对所述患者提供所述药物组合物。
2.权利要求1的方法，其中所述降解发生在静脉血循环中、外周组织中、胃肠系统中或 肝中。
3.权利要求1的方法，其中所述二酮哌嗪是2，5-二酮-3，6-二(4-X-氨基丁基)哌嗪 或其可药用盐；其中X选自琥珀酰基、戊二酰基、马来酰基和延胡索酰基。
4.权利要求1的方法，其中所述药物组合物是可吸入的干粉配制物。
5.权利要求4的方法，其中所述可吸入的干粉配制物还包含可药用载剂或赋形剂。
6.权利要求4的方法，其中使用干粉吸入系统，通过肺吸入向所述患者提供所述可吸 入的干粉配制物。
7.权利要求1的方法，其中所述活性剂是蛋白质、肽或其类似物。
8.权利要求1的方法，其中所述活性剂是内分泌激素或其类似物。
9.权利要求8的方法，其中所述内分泌激素是与糖尿病、高血糖和/或肥胖症相关的激ο
10.权利要求9的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
11.治疗疾病的方法，所述方法包括选择正在治疗下述病症的患者或患有下述病症的患者，所述病症可以通过不稳定的活 性剂治疗；提供下述组合物，所述组合物包含与二酮哌嗪结合的所述不稳定的活性剂；和 通过肺吸入将所述组合物施用给所述患者； 从而治疗所述疾病或病症。
12.权利要求11的方法，其中所述二酮哌嗪是2，5_二酮-3，6-二(4-X-氨基丁基)哌 嗪或其可药用盐；其中X选自琥珀酰基、戊二酰基、马来酰基和延胡索酰基。
13.权利要求11的方法，其中所述组合物是可吸入的干粉配制物。
14.权利要求13的方法，其中所述可吸入的干粉配制物还包含可药用的载剂或赋形剂。
15.权利要求11的方法，其中所述活性剂是肽或蛋白质或其类似物。
16.权利要求11的方法，其中所述活性剂是内分泌激素或其类似物。
17.权利要求16的方法，其中所述内分泌激素是与糖尿病、高血糖和/或肥胖症相关的激素。
18.权利要求17的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
19.权利要求11的方法，其中对所述患者施用所述组合物的步骤包括使用包含药筒的 干粉吸入器将所述组合物肺施用。
全文摘要
本文公开了向哺乳动物循环系统中引入生理学活性剂的方法。所述方法利用快速药物递送系统，所述系统防止被施用给需要治疗的患者的活性剂失活或降解。具体地，所述药物递送系统针对肺药物递送(例如通过吸入)而设计，用于将活性剂例如蛋白质和肽以治疗有效的的方式递送至肺循环，避免活性剂在达到目标位点之前在外周系统和血管系统中降解。
文档编号A61K9/14GK101969928SQ200880122681
公开日2011年2月9日 申请日期2008年10月24日 优先权日2007年10月24日
发明者唐纳德·科斯特洛, 安德里亚·勒龙-贝, 彼得·理查森, 罗伯特·A·鲍格曼 申请人:曼金德公司