N-取代的氨基噻唑并吗啡喃类化合物及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：：N-取代的氨基噻唑并吗啡喃类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一类N-取代的氨基噻唑并吗啡喃(简称ATPM)类化合物及其制备方法，以及作为阿片受体激动剂或拮抗剂而用于治疗药物滥用和与药物滥用相关的大脑功能紊乱性疾病，和作为新型镇痛剂等的用途。
背景技术：
：药物滥用是一个直接危害人体健康、破坏家庭团结的严重社会和经济问题。它是一种由于长期过度服用兴奋性物质如可卡因、海洛因等所引起的一种中枢神经细胞形态结构、生物化学和功能改变的大脑慢性疾病。其特点表现为病程缓慢、复发性高，并伴有明显的心理、智力和行为障碍等诸多方面问题[Crome,HB.，DrugAlcoholDepend.1999，55247-263；NIDA(2000)-EpidemiologicTrendsinDrugAbuse,NIHPublicationNo.00-4739A.NationalInstituteonDrugAbuse，99]。近年来，随着神经生物学、神经药理学、分子生物学、分子遗传学、脑成像技术等的发展，人类对药物滥用、依赖和成瘾问题有了更深入的认识，也为其治疗提出了新的理论与方法。由于大多数毒品和兴奋剂都是通过影响多巴胺受体或载体这一中间枢纽而发挥作用的，因此最初的药物滥用的治疗研究主要集中在发展多巴胺受体激动剂(dopaminerec印toragonists)或者多巴胺载体抑制齐Ll(dopaminetransporterreuptakeinhibitors)。但是，临床或前临床研究显示，这些药物均具有很强的身体依赖性、药物耐受性和成瘾性，不适宜作为药物滥用的有效治疗手段[MendelsonJ,MelloN,N.Engl.J.Med.1996，334:965_972；RawsonRA,ObertJL,McCannMJ,CastroFG,LingW.J.Subst.Abuse,1991,3457-491；TuttonCS,CraytonJff,J.Addict.Dis.1993，12=109-127]0因此，开发作用于神经系统其它递质药物(如乙酰胆碱系统、5-羟色胺系统、去甲肾上腺素系统、谷氨酸系统、阿片系统等)从而间接地影响和调节多巴胺系统的性质和功能已经成为药物滥用治疗的最新发展方向之一。阿片受体，尤其是Kappa(K)亚型受体激动剂是目前研究治疗药物滥用的热点之一[ArcherS,GlickSD,BidlackJ,Neurochem.Res.,1996,211369-1373；MaisonneuveIM,ArcherS,GlickSD,NeuroscienceLetters,1994,181:57_60]。在大脑的NA(nucleusaccumbens)部位，多巴胺受体和Kappa受体的含量很高，两者互邻，互存并相互影响[HokfeltT,VincentSR,InCentralandPeripheralEndorphins:BasicandClinicalAspects；MullerEE,GenazzaniAR,Eds.；RavenPress:NewYork,1984；PP1-16]。越来越多的证据表明，Kappa受体激动剂或拮抗剂可以调节相邻的多巴胺神经元的功能并改变可卡因等兴奋剂在大脑内的神经化学性质和行为效果[DonzantiΒΑ,AlthausJS,PaysonMM,VonVoigtlanderPF,Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.1992,78193-210；SpanagelR,HerzA,ShippenbergTS,Proc.Natl.Acad.Sci.1992,892046-2050]。动物研究表明，Kappa受体激动剂可以降低实验动物对兴奋剂的识别能力及敏锐性，抑制或降低可卡因引起的功能亢进，立体行为和位置优先，从而降低可卡因的吸入[HeidbrederCA,Babovic-VuksanovicD,ShoaibMandShippenbergΤ,J.Pharmacol.Exp.Ther.1995,275150-163；ShippenbergTS,LeFevourA,HeidbrederCH,J.Pharmacol.Exp.Ther.1996,276:545_554；SuzukiT,ShiozakiY,MasukawaY,MisawaM,NagaseH,Jap.J.Pharmacol.1992，58=435-442]。然而，κ-受体是如何发挥其对多巴胺系统的影响以及通过何种途径，现在还知之甚少。因此，发展一种κ-受体化学探针，观察和监测κ-受体在大脑内的生理和神经化学行为，将有利于弄清这一受体的生物功能及其与多巴胺系统的相互作用机制，从而为开发新型的、有效的药物滥用以及与之相关的神经和心理疾病的治疗手段提供有价值的信息。同时，阿片类物质也是临床上使用的重要镇痛药物，在剧烈疼痛治疗方面具有不可替代的作用。但由于这类药物的耐受和依赖副作用大大限制了它的应用。κ_阿片受体激动剂也具有强大的镇痛作用，但成瘾性低，因此，研究开发低成瘾性新型阿片类镇痛药物具有重大的临床意义。本发明人在前期研究工作中发现氨基噻唑并吗啡喃类衍生物(ATPM)是一个具有κ“受体全部激动活性和Mu(μ)_受体部分激动活性的双功能药物，在镇痛和治疗药物成瘾上有较好的疗效(W02004045562，JournalMedicinalChemistry，2004，47，1886-1888)。但在进一步研究中发现，ATPM在体内作用时间较短，仅30分钟，因此难以作为候选药物进一步开发。本发明的目的是通过对ATPM进行合适的结构改造，在保留其阿片受体活性的前提下，提高其作用时间，进而开发低成瘾性的新型阿片类镇痛药物。
发明内容本发明的一个目的在于提供一类结构新颖的可作为阿片受体激动剂或拮抗剂的N-取代的氨基噻唑并吗啡喃类化合物。本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。本发明的又一目的在于提供该类化合物在制备阿片受体激动剂或拮抗剂药物中的应用；在制备治疗吗啡、可卡因、苯丙胺或尼古丁等引起的躯体依赖和中枢神经系统紊乱性疾病药物中的应用。由此该类化合物可以治疗药物滥用及与其相关的神经性和精神性疾病，如忧虑症、精神分裂、双欧极和亨廷氏症等。本发明的化合物还可以在制备由中枢神经引起疼痛的镇痛药物中应用，作为新型的低或无副作用的镇痛剂。本发明提供的N-取代的ATPM类化合物，其结构通式⑴如下所示N'RlR3R2NN(I)通式(I)中R1为IC1-Cici烷基或C3-Cltl环烷基，且该C1-Cltl烷基或C3-Cltl环烷基可以非必需地被卤素、苯基、卤素取代的苯基、C1-C6烷氧基、C3-C1(I环烷基或含有13个杂原子的五元至七元芳香或脂肪类杂环取代；R2为H、C1-C10烷基、C1-Cltl烷酰基或C7-Cltl芳酰基，且该C1-Cltl烷基、C1-Cltl烷酰基或C7-Cltl芳酰基可以非必需地被卤素、苯基、取代的苯基W1-C6烷氧基、c3-c1(l环烷基或含有13个杂原子的五元至七元芳香或脂肪类杂环取代；R3为C1-Cltl烷基、C1-Cltl烷酰基或C7-Cltl芳酰基，且该C1-Cltl烷基、C1-Cltl烷酰基或C7-Cltl芳酰基可以非必需地被卤素、苯基、取代的苯基、C1-C6烷氧基、C3-Cltl环烷基或含有13个杂原子的五元至七元芳香或脂肪类杂环取代；其中，所述的烷基为直链或支链烷基，所述的杂原子选自N、0和S中。在本发明优选的实施方案中R1为H、C1-C8烷基或C3-C8环烷基取代的C1-C8烷基；R2为H、C1-C8烷基或C1-C8烷酰基；R3为C1-C8烷基或C1-C8烷酰基。在本发明进一步优选的实施方案中R1为C1-C4烷基或C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基；R2为H、C1-C4烷基或C1-C4烷酰基；R3为C1-C4烷基或C1-C4烷酰基。在本发明更进一步优选的实施方案中R1为环丙基甲基；R2为H、C1-C4烷基或C1-C4烷酰基；R3为C1-C4烷基或C1-C4烷酰基。在本发明中，所述N-取代的氨基噻唑并吗啡喃类化合物最优选选自如下化合物之中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>本发明提供的通式(I)表示的N-取代的ΑΡΜ类化合物，通过以下方法制备。1)根据国际申请W02004045562通过如下化学反应式制备关键中间体ATPM<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>胺解反鸬环化/5应.—、NATPMX=NH2,Ri=CPMR1=CPM由3-/N-取代吗啡喃的酒石酸盐(化合物1)(X=0H,R=Me)在室温下用碱(氨水、碳酸钠/钾或碳酸氢钠/钾的水溶液)碱化，过滤，滤饼用水洗涤，于60-90°C烘干，得到相应的游离碱(化合物2)；化合物2(X=OH，R=Me)与氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙烯酯、2_氯乙基氯甲酸酯或2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯，在碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠的碱存在下，在氯仿或1，2_二氯乙烷中回流，反应得到的粗品继续在盐酸和醋酸混合液中回流过夜，得到N-去烷基产物(化合物3)(X=OH)；化合物3(X=OH)和相应的酰氯R’COCl(R’为环丙基、环丁基或2_呋喃基)，在三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠的碱存在下，在二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃中室温搅拌过夜，得到化合物(化合物4)(X=0，R’=环丙基)；化合物4(X=0丄’=环丙基)与还原剂(四氢锂铝或硼烷)在四氢呋喃、乙醚或二甲氧基乙烷中室温搅拌过夜得到还原产物(化合物5)(X=OHjR1=环丙基甲基(CPM))；化合物5(X=OH,R1=CPM)与相应磺化试剂(三氟甲烷磺酸酐、N-苯基双(三氟甲烷磺酸亚胺)、甲烷磺酰氯或对甲苯磺酰氯)，在三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠的碱存在下，在二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃中室温搅拌过夜，得到化合物(化合物6)(X=OTf，(三氟甲烷磺酰基)，R1=CPM)；化合物6(X=OTf，R1=CPM)与二苯基甲酮亚胺，在催化剂(醋酸钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)氯化钯、氯化钯、氯化钯-乙腈或钯/碳)，配体(三苯基膦、BINAP(联萘二苯基磷)、DPPE(双-二苯基膦乙烷)、DPPF(双二苯基膦基二茂铁)，碱(磷酸三钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾)，相转移催化剂(18-冠-6)存在下，在四氢呋喃、1，2_二氯乙烷或二甲氧基乙烷中回流3天，得到偶联产物化合物7(X=二苯基亚胺基(Ph2C=N)，R1=CPM)；化合物7(X=Ph2C=NjR1=CPM)与相应的胺(甲基胺、乙基胺、盐酸羟胺或胼)和碱(醋酸钾、醋酸钠、碳酸钾或碳酸钠)在甲醇或乙醇中搅拌过夜，得到化合物8(X=NH2，R1=CPM)；化合物8(X=NH2,R1=CPM)与硫氰酸盐(硫氰酸铵、硫氰酸钾或硫氰酸钠)和溴或氯气在醋酸或甲酸中搅拌过夜，得到化合物ATPM。2)根据如下化学反应式，由上述制备的ATPM来制备本发明的N-取代的ATPM类化合物(通式⑴化合物)KI'R1^N广N广N吵、NATPMRsR2NAnIR3R|N-HR-kADR2=H1R3=酰基R2/H'R3_脉#rN'Rl/rΛΗmh/酰化R2‘^2‘R2=烷基R2=酰基R3=烷基R3=烷基(I)ATPM与酰氯R”COCl或酸酐((R”C0)20)类化合物，在碱(三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺)的存在下，在相应的溶剂(吡唳、四氢呋喃或乙腈)中进行酰化反应，得到N-单酰基取代的ATPM类化合物，其中R”为对应于R3的烷基，R2为H，R3为如上定义的烷酰基；(2)上述得到的N-单酰基取代的ATPM类化合物在无水溶剂中(四氢呋喃、乙醚)与还原剂四氢铝锂或红铝等进行还原反应，得到N-单烷基取代的ATPM类化合物I，其中R2为H，R3为如上定义的烷基；(3)上述得到的N-单烷基取代的ATPM类化合物在碱(三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺)的存在下，在相应的溶剂(吡啶、四氢呋喃或乙腈)中进行酰化反应，得到N-烷基酰基取代的ATPM类化合物，其中R2为如上定义的烷酰基，R3为如上定义的烷基；(4)上述得到的N-烷基酰基取代的ATPM类化合物在无水溶剂中(四氢呋喃、乙醚)与还原剂四氢铝锂或红铝等进行还原反应，得到N-双烷基取代的ATPM类化合物，其中R2为如上定义的烷基，R3为如上定义的烷基。图1为本发明化合物Ib与GTPYS的竞争结合试验图(μ_受体)；图2为本发明化合物Ib与GTPγS的竞争结合试验图(κ-受体)；图3为本发明化合物Ib作用时间试验图；图4为化合物ATPM的作用时间试验图；图5为本发明化合物Ib药物耐受试验图；图6为本发明化合物Ib精神依赖试验图；图7为化合物ATPM精神依赖试验图。具体实施例方式在本发明中，1HNMR用VarianMercuryAMX300型仪器测定；MS用VGZAB-HS或VG-700型仪器测定，除另外注明外均为EI源(70ev)；所用溶剂在使用前均经过重新蒸馏或无水处理；所有反应均在氩气保护下进行，并用TLC跟踪反应进程。后处理均经过饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥；产品纯化除特别说明外，均使用硅胶(200-300目)柱层析；所使用的硅胶和硅胶板，包括200-300目硅胶和GF254硅胶板，均为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司产品。1.化合物2(X=OH,R=Me)的制备20g(50mmol)化合物1(X=0H，R=Me)(购自MallinckrodtInc.)悬浮于200mL水中，加热，直至得到澄清溶液。冷却到室温，缓慢加入氨水(70mmol)碱化，此混合物在室温搅拌1小时，过滤，滤饼用水洗涤(3X30mL)。于60-90°C干燥4小时。得到游离碱化合物2(11.4克，90.5%)。Mp:196199°C。2.化合物3(X=0H)的制备在室温，氮气保护下，将化合物2(10.0g,40mmol)和碳酸钾(27.6g，200mmol)悬浮于300mL氯仿中，滴加40mL(400mmo1)氯甲酸乙酯，加毕，加热回流18小时。冷却到室温，反应液依次用150mL水和IOOmL饱和食盐水洗涤。有机层真空浓缩得到20.5g粗品。向此粗品中加入IOOmL醋酸和150mL浓盐酸，加热回流20小时。反应液真空浓缩，向残留物中加入200mL水，用浓氨水碱化直到pH=9，过滤，滤饼用水洗涤两次，每次20mL水。真空干燥，得到8.Og白色固体，收率为80%。Mp:255258°C。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ6.83(d,J=8.4Hz,1H)，6·61(d，J=2.7Hz,1H)，6·49(dd,J=8.4,2.7Hz,1H)，3.022.93(m,2H)，2.672.42(m,3H)，2.412.04(m,1H)，1.681.19(m,9H)，1.040.94(m,1H)。3.化合物4(X=0，R’=环丙基)的制备在0°C，氮气保护下，将化合物3(7.6g，31mmol)和环丙基甲酰氯(7.OmL，78mmol)溶于300mL二氯甲烷中，缓慢滴加三乙胺(10.7mL，78mmol)，在室温搅拌3小时。反应液依次用IOOmL水和IOOmL饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，真空浓缩，得到13.Og粘稠油状物，收率为95%，无需纯化，直接用于下一步。4.化合物5(X=OH,R1=CPM)的制备在0°C，氮气保护下，将化合物4(13.Og,30mmol)的四氢呋喃溶液缓慢滴加到四氢锂铝(4.6g，120mmol)的四氢呋喃的悬浊液中。在0°C搅拌0.5小时，在室温搅拌5小时。冷却到室温，小心滴加9.2mL水和18mL2N氢氧化钠溶液。得到的悬浊液在室温搅拌15小时。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(4XIOmL)。有机层真空浓缩得到淡黄色固体(9.38g,95%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.93(d,J=8.2Hz,1H)，6.71(d,J=2.5Hz,1H)，6.61(dd,J=8.2，2.5Hz,1H)，3.70(m,1H)，3.15(m,1H)，2.911.12(m,16H)，0.90(m,1H)，0.520.46(m,2Η)，0·ll(m，lH)。5.化合物6(Χ=OTf，R1=CPM)的制备在室温，氮气保护下，向化合物5(9.3g，约30mmol)和PhNTf2(N-苯基三氟甲磺酰亚胺)(12.0g，33mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)中，缓慢滴加三乙胺(12.0ml，90mmol)，在室温搅拌20小时。反应液依次用IOOmL7jC、IOOmL水与20mL三乙胺的混合液和IOOmL饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残留物用柱层析纯化(硅胶柱，二氯甲烷甲醇=201，v/v)，得到11.5g粘稠油状物，收率为85%。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.15(d,J=8.4Hz,1H)，7.12(d,J=2.7Hz,1H)，7.01(dd,J=8·4，2.7Hz,1Η)，3.11(m,1Η),2.98,2.91(2s,1Η),2.751·00(m，16Η)，0·85(m，1Η)，0·520·49(m，2H)，0.120.08(m，2H)。6.化合物7(X=Ph2C=N，R1=CPM)的制备在室温，氮气保护下，向化合物6(1.50g,3.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，依次加入Ph2C=NH(0.82mL，4.9mmol)、碳酸铯(1.30g，4.Ommol)、消旋联萘二苯磷(rac-BINAP)(120mg,0.19mmol)、醋酸钯(20mg,0.09mmol)，18-冠-6(80mg)。反应混合物加热回流17小时。减压蒸除溶剂，加入IOOmL乙酸乙酯，依次用30mL水和30mL饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，真空浓缩，残留物柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇=1001至101，v/v)，得到1.24g粘稠油状物，收率为77%。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.757.72(m，2H)，7·467·37(m，3Η)，7.24(m，3H)，7·117·07(m，2H)，6·92(d,J=8.OHz,1Η)，6·68(dd,J=8.0，1.8Hz,1Η)，6·46(d,J=L8Hz,1Η)，3.18(m,1Η)，2.860.78(m,19Η)，0.580.52(m,2Η)，0.190.14(m,2H)。7.化合物8(X=NH2,R1=CPM)的制备化合物7(320mg,0.70mmol)，盐酸羟胺(98mg,1.40mmol)和醋酸钠(232mg，2.SOmmol)混合于IOmL甲醇中，在室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂，残留物溶于30mL乙酸乙酯和5mL浓盐酸，分液，有机相用水反萃两次，每次20mL水。水相用氨水碱化至pH=9，然后用二氯甲烷萃取(3X20mL)。有机层用20mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，真空浓缩，得到130mg粘稠油状物，收率为63%。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.90(d,J=8.2Hz，lH)，6.61(d，J=2.1Ηζ，1Η)，6·54(dd,J=8.2,2.1Ηζ，1Η)，5·62(br,2H),3.70(m,1Η)，3.303.25(m,1H)，3.002.79(m,4H)，2.402.29(m,4H)，2.222.18(m,1H)，1.671.06(m,9H)，0.660.63(m,2H)，0.320.28(m,2H)。8.化合物ATPM(R1=CPM)的制备将化合物8(2.20g，7.43mmol)和硫氰酸钾(2.87g，29.5mmol)溶于80mL冰醋酸中，滴加液溴(1.18g，7.43mmol)的醋酸溶液(ImL)。室温搅拌72小时，减压蒸除溶剂，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯三乙胺=201，ν/ν)，得到1.8g淡黄色泡沫状固体，收率为70%。Mp140142°C。1HnmrGOOMHz,CD3OD)δ:7·327.31(m，2Η)，3.19(m，lH)，3.073.01(m,1H)，2.802.34(m,5H),2.08(dd,J=12.6,3.OHz,1H)，1.901.85(m,1H)，1.79(dd,J=12.6,4.8Hz,1H)，1·691.64(m,1H)，1.561.39(m,7H),0.90(m,1H)，0.550.53(m,2H)，0.190.15(m,2H)。9.化合物Ia(R1=CPM,R2=H,R3=Ac)的制备将化合物ATPM(1.14g，3.23mmol)溶于IOmL吡啶中，氮气保护下，滴加5mL醋酸酐，然后室温搅拌24小时。减压蒸除溶剂，残留物柱层析纯化(乙酸乙酯三乙胺=601，v/v)，得到1.20g淡黄色泡沫状固体，收率为94%。Mp:148151°C。GC-MS395(M+)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.04(br，1Η)，7·67(s，1Η)，7·55(s，1Η)，3·123.06(m,2Η)，2.822.68(m,2H)，2.542.40(m,2H)，2.352.31(m,1H)，2.27(s,3H)，1.981.78(m，3H)，1.661.62(m,1H)，1.541.ll(m，7H)，0.910.83(m,1H),0.510.49(m,2H)，0.120.09(m,2H)。13CNMR(75MHz,CDCl3)δ168.90，159.47，147.08，140.31,134.91,129.48，120.16,117.18,60.28,56.03,45.87,45.40,42.89,38.40,37.22,27.19,26.86,25.17，23.68,22.38,9.74,4.32,3.82。元素分析结果C23H29N3OS,Calcd:C69.83；H7.38；N10.62.Found:C69.62；H7.58；N10.22。10.化合物Ib(R1=CPM,R2=H,R3=Et)的制备将四氢锂铝悬浮于15mL四氢呋喃中，室温滴加化合物Ia(910mg，2.30mmol)的四氢呋喃溶液，然后室温搅拌2小时，小心加入0.3mL水猝灭反应，再加入0.3mL5%氢氧化钠溶液，继续搅拌30分钟。过滤，滤饼用二氯甲烷(3X3mL)洗涤，滤液减压浓缩，残留物柱层析纯化(硅胶柱，乙酸乙酯三乙胺=601，ν/ν)得到0.7g白色固体，收率为80%。Mp9396°C。GC-MS381(M+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.29(s,lH),5.79(s,lH),3.47(q,J=7.2Hz，2H)，3.112.96(m,2H)，2.732.66(m,2H)，2.522.41(m,2H)，2.342.27(m,1H),2.02(dt,J=12.0,3.3Hz,1H)，1.901.85(m,3H)，1.78(dt,J=12.6,4.5Hz,1H)，1.62(m,1H),1.501.32(m，6H)，1.31(t，J=7.2Ηζ,3Η),1.211·12(m，1Η)，0·87(m，1H)，0·530.47(m,2H)，0.120.08(m,2H)。13CNMR(75MHz,CDCl3)δ166.86，151.86，139.23，131.82，128.00,119.52，115.66,60.31,56.20,46.01,45.51,42.61,40.37,38.19,37.15,27.23,26.94,24.94，22.45，15.20,9.74,4.33,3.84。元素分析结果C23H31N3S.Calcd:C72.39；H8.18；N11.01.Found:C72.34；H8.40；N10.78。11.化合物Ic(R1=CPM,R2=Ac，R3=Et)的制备将化合物Ib(550mg，1.44mmOl)溶于3mL吡啶中，氮气保护下，滴加2mL醋酸酐，然后室温搅拌24小时。减压蒸除溶剂，残留物柱层析纯化(硅胶柱，乙酸乙酯三乙胺=601，ν/ν)，得到0.4g白色固体，收率为65%。Mp:8890°C。GC-MS423(M+)1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7·75(s，1Η)，7·51(s，1Η)，4·31(m，2Η)，3·143.06(m，2H)，2.812.67(m,2H)，2.542.48(m,2H)，2.45(s,3H)，2.041.78(m,3H)，1.64(m,1H)，1.54(m,1H)，1.481.36[m，8H，(包括一个尖峰)(J=7.2Hz)]，1.211.11(m,1H)，0.88(m,1H)，0.540.49(m,2H)，0.130.09(m,2H)。13CNMR(75MHz,CDCl3)δ170.19，147.48，139.44，134.31,130.82,119.21，117.86,60.02,55.85,45.69,45.28,43.66,42.62,38.10,36.89,26.96,26.66,24.88，22.95,22.19，13.77,9.48,4.04,3.56。元素分析结果C25H33N3OS.CalcdC70.88；H7.85；N9.91.Found:C70.38；H7.91；N9.72。12.化合物IcKR1=CPM,R2=H,R3=甲酰基)和Ie(R1=CPM,R2=H,R3=Me)的制备在室温，氮气保护下，现制的甲酸乙酸酐(0.7mL，5.Ommo1,由1.8mL甲酸和3.8mL醋酸在50°C加热2小时)缓慢滴加到化合物ATPM(353mg，1.Ommo1)的四氢呋喃溶液(5mL)中，继续搅拌15小时。减压蒸除溶剂，得到化合物Id。1H匪R(300MHz，CDCl3)δ11.95(br，1Η)，8·70(s，1Η)，7·67(s，1Η)，7·55(s，1Η)，3.123.06(m,2H)，2.822.68(m,2H)，2.542.40(m,2H)，2.352.31(m,1H)，1.981.78(m,3H)，1.661.62(m,1H)，1.541.11(m,7H)，0.910.83(m,1H)，0.510.49(m,2H),0.120.09(m，2H)。Id溶于5mL干燥的四氢呋喃中，冰浴冷却，加入四氢锂铝(74mg，2.Ommol)，室温搅拌3小时。小心加入ImL水猝灭反应，然后加入ImL2N氢氧化钠溶液，再用50mL二氯甲烷稀释，有机层用依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，残留物柱层析纯化(硅胶柱，环己烷乙酸乙酯三乙胺=10101，ν/ν)，得到IOSmg白色固体化合物Ie，收率为30%。Mp1051070C0GC-MS367(M+)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H)，7·28(s，1H)，5·85(br,1H)，3.08(s，3H)，3.072·94(m,2H)，2·732·65(m,2H)，2·512·41(m,2H)，2·332·26(m,2H)，2·051.96(m,1H)，1.891.72(m,2H)，1.61(m,1H)，1.491.08(m,6H)，0.890.81(m,2H)，0.510.47(m，2H)，0.110.05(m,2H)。13CNMR(75MHz,CDCl3)δ167.37，151.61，139.02，131.61,127.86,119.29，115.50，60.01，55.91，45.74，45.17，42.30，37.93，36.86，31.54，26.96，26.66，24.69，22.19,9.41,4.06,3.59。元素分析结果C22H29N3S.Calcd:C71.89；H7.95；N11.43.Found:C71.59；H8.05；N11.22。13.化合物If(R1=CPM,R2=Ac，R3=Me)的制备将化合物Ie(40mg，0.llmmol)溶于2mL吡啶中，氮气保护下，滴加0.5mL醋酸酐，然后室温搅拌5小时。减压蒸除溶剂，残留物柱层析纯化(硅胶柱，环己烷乙酸乙酯三乙胺=20201，v/v)，得到40mg白色固体，收率为90%。Mp:6770°C。GC-MS409(M)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7·76(s，1Η)，7·51(s，1Η)，3·79(s，3Η)，3·153.06(m，2H)，2.822.68(m,2H)，2.542.48(m,2H)，2.45(s,3H)，2.362.29(m,2H)，2.041.78(m,3H)，1.651.63(m,1H)，1.551.11(m,6H)，0.920.82(m,1H)，0.520.49(m,2H),0.160.07(m,2H)。13CNMR(75MHz,CDCl3)δ170.55，159.06，147.21,139.53，134.33，130.78，119.28，117.78，59.97，55.81，45.67，45.16，42.57，38.08，36.87，35.85，26.95，26.64，24.87，23.54，22.19，9.40，4.04，3.59。元素分析结果C24H31N3OS.CalcdC70.37；H7.62；N10.25.Found:C70.00；H7.92；N9.80。使用与上述实施例相同的方法可在N-取代的ATPM类化合物苯并杂环的氮原子上引入其它取代基，包括正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、2-氟乙基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基、顺或反式-3-碘-烯丙基、3，4_二氯-苯基乙基、3-呋喃甲基、2-呋喃甲基、3-四氢呋喃甲基和2-四氢呋喃甲基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、苯甲酰基、苯乙酰基等。下面通过药理实验阐述本发明包括的化合物在阿片受体上的生物活性1.化合物与阿片受体结合特征和内在活性分析分别将三种阿片受体κ-，δ-和μ-表达至CHO细胞上，提膜，通过放射性配体结合试验，测定化合物分别与同位素3H标记的κ-，δ-和μ_阿片受体特异性配体[3H]U69,593，[3HlNaltrindole,[3H]DAMGO竞争结合相应受体的能力(EC5tl)，确定化合物对κ-，S-和μ-阿片受体的亲和力(Ki)。用[35S]GTPyS结合实验测定化合物激活G蛋白的能力，确定它们的激动，拮抗，或部分激动和部分拮抗能力。(实验细节见参考文献Zhang，Α.；Li,F.；Ding,C.；Yao,Q.；Knapp,B.I.；Bidlack,J.M.；Neumeyer,J.L.J.Med.Chem.2007，50，2747-2751)。2.目标化合物对吗啡引起的躯体和精神依赖反应的抑制作用(1)对躯体依赖的抑制作用实验连续给小鼠注射吗啡10天，然后用阿片受体拮抗剂纳洛酮催瘾，记录吗啡依赖性小鼠跳跃等戒断反应行为。观察在用纳洛酮催瘾前，给予目标化合物对小鼠跳跃等行为影响；观察每次注射吗啡之前，注射目标化合物，然后用纳洛酮催瘾，小鼠的跳跃等行为与单独慢性给予吗啡戒断反应的差异。(2)对吗啡引起的精神依赖的抑制作用实验用条件位置偏爱和自身给药实验方法，研究理想目标化合物对吗啡引起实验动物(小鼠，大鼠和猴)出现精神依赖行为的抑制作用。(实验细节见参考文献Bowen,C.A.；Negus,S.S.；Zong,R.；Neumeyer,J.L.；Bidlack,J.M.Mello,N.K.Neuropsychopharmacology2003,28:1125_1139.)3.化合物的镇痛实验采用小鼠热板反应、醋酸扭体反应及大鼠甩尾反应试验测定化合物的镇痛作用(实验细节见参考文献:MathewsJL,PengX，XiongW,ZhangA,NegusSS,NeumeyerJL,BidlackJM,J.Pharmacol.Exp.Ther.315，821—827，2005.)。表1列出了本发明代表性化合物与CHO细胞δ，K和μ阿片受体的结合能力。所有合成的N-取代的ATPM类化合物均测试了其对阿片受体κ-，δ-，和μ-的结合能力以及GTPγS试验确定相应化合物的功能。这些化合物均具有与阿片受体κ-，δ-，和μ-高结合能力，结合常数Ki值通常为0.InMΙΟηΜ，个别化合物Ki值低于0.05nM。这些化合物具有部分或完全激动活性，是发展低成瘾的中枢镇痛药的潜在药物。表1代表性化合物与CHO细胞δ，μ和κ受体的结合能力(Ki:ηΜ)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>可见，对化合物ATPM的氨基进行烷基化后，活性普遍降低。但化合物Ie例外，对阿片受体尤其是κ-受体保持了较好的活性，对三个阿片受体的亲和力基本与ATPM相当。同时，化合物Ib也显示出了较好的κ-受体活性，Ki值为0.15nM，对δ-受体的选择性为30，对μ-受体的选择性为280。同时还做了化合物Ib与GTPγS的竞争结合试验，如图1所示，化合物Ib对阿片受体的最大激活能力远远低于μ_阿片受体的完全激云力齐UDAMGO(Handa,B.K.；Lane,Α.C.；Lord,J.Α.H.；Morgan,B.Α.；Ranee,M.J.；Smith,C.F.C.Eur.J.Pharmacol.1981，70(4)531-540)，表明化合物Ib是一个μ-受体部分激动齐U。同时，图2显示化合物Ib对K-阿片受体的最大激活力和K“阿片受体完全激动剂U50,488(Szmuszkovicz，J.VonVoigtlander,P.F.J.Med.Chem.，1982，25(10)，1125-1126)相当，表明化合物Ib是一个κ-受体完全激动剂。这样化合物Ib功能上表现为μ-受体部分激动和κ-受体完全激动双重活性。热板和甩尾试验显示，化合物Ib的半数有效浓度低于TO0488和吗啡，略高于ΑΤΡΜ，说明化合物Ib与ATPM—样具有的镇痛效果高于参考药物TO0488和吗啡，结果如表2所示。表2扭体、热板和甩尾试验结果表<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>图3显示，在甩尾试验中，化合物Ib的镇痛活性下降速度较慢，持续时间较长，说明化合物Ib具有较长的作用时间，与吗啡相当，明显优于参考化合物TOO，488以及前体化合物ATPM(ATPM与TOO，488的作用时间相当，如图4所示)，进而说明化合物Ib比参考化合物TOO，488及前体化合物ATPM具有更好的代谢稳定性。在精神依赖试验中，随着给药时间和给药次数的增加，给药剂量和积极反应增加，说明所给药物具有药物耐受和精神依赖作用。如图5所示，与海洛因相比，化合物Ib随着给药时间和给药次数的增加，给药剂量没有明显增加，与给予生理盐水的对照组相当，说明化合物Ib没有明显的药物耐受作用。如图6所示，与海洛因相比，化合物Ib随着给药时间和给药次数的增加，积极反应没有明显增加，与给与生理盐水的对照组相当，说明化合物Ib没有明显的精神依赖作用。如图7所示，与海洛因相比，化合物ATPM随着给药时间和给药次数的增加，给药剂量没有明显增加，说明化合物ATPM也没有明显的精神依赖作用。权利要求一种具有如下结构通式(I)所示的N-取代的氨基噻唑并吗啡喃类化合物在通式(I)中R1为H、C1-C10烷基或C3-C10环烷基，且该C1-C10烷基或C3-C10环烷基非必需地被卤素、苯基、卤素取代的苯基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基或含有1～3个杂原子的五元至七元芳香或脂肪类杂环取代；R2为H、C1-C10烷基、C1-C10烷酰基或C7-C10芳酰基，且该C1-C10烷基、C1-C10烷酰基或C7-C10芳酰基非必需地被卤素、苯基、取代的苯基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基或含有1～3个杂原子的五元至七元芳香或脂肪类杂环取代；R3为C1-C10烷基、C1-C10烷酰基或C7-C10芳酰基，且该C1-C10烷基、C1-C10烷酰基或C7-C10芳酰基非必需地被卤素、苯基、取代的苯基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基或含有1～3个杂原子的五元至七元芳香或脂肪类杂环取代；其中，所述的烷基为直链或支链烷基，所述的杂原子选自N、O和S中。F2009100460305C0000011.tif2.根据权利要求1所述的N-取代的氨基噻唑并吗啡喃类化合物，其特征在于，所述的R1为H、C1-C8烷基或C3-C8环烷基取代的C1-C8烷基；R2为H、C1-C8烷基或C1-C8烷酰基；R3SC1-C8烷基或C1-C8烷酰基。3.根据权利要求2所述的N-取代的氨基噻唑并吗啡喃类化合物，其特征在于，所述的R1为C1-C4烷基或C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基；R2为H、C1-C4烷基或C1-C4烷酰基；R3为C1-C4烷基或C1-C4烷酰基。4.根据权利要求3所述的N-取代的氨基噻唑并吗啡喃类化合物，其特征在于，所述的R1为环丙基甲基；R2为H、C1-C4烷基或C1-C4烷酰基；R3为C1-C4烷基或C1-C4烷酰基。5.根据权利要求14中任一项所述的N-取代的氨基噻唑并吗啡喃类化合物，其特征在于，所述化合物为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>6.一种权利要求15中任一项所述的N-取代的氨基噻唑并吗啡喃类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(1)ATPM与酰氯R”C0C1或酸酐(R”C0)20类化合物，在碱三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺的存在下，在溶剂吡啶、四氢呋喃或乙腈中进行酰化反应，得到N-单酰基取代的ATPM类化合物，其中R”为对应于R3的烷基，R2为H，R3为如所引用的权利要求中定义的烷酰基；(2)上述得到的N-单酰基取代的ATPM类化合物在无水溶剂四氢呋喃、或乙醚中与还原剂四氢铝锂或红铝进行还原反应，得到N-单烷基取代的ATPM类化合物，其中R2为H，R3为如所引用的权利要求中定义的烷基；(3)上述得到的N-单烷基取代的ATPM类化合物在碱三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺的存在下，在溶剂吡啶、四氢呋喃或乙腈中进行酰化反应，得到N-烷基酰基取代的ATPM类化合物，其中R2为如所引用的权利要求中定义的烷酰基，R3为如所引用的权利要求中定义的烧基；(4)上述得到的N-烷基酰基取代的ATPM类化合物在无水溶剂四氢呋喃或乙醚中与还原剂四氢铝锂或红铝进行还原反应，得到N-双烷基取代的ATPM类化合物，其中R2为如所引用的权利要求中定义的烷基，R3为如所引用的权利要求中定义的烷基。7.权利要求15中任一项所述的N-取代的氨基噻唑并吗啡喃类化合物在制备阿片受体激动剂或拮抗剂的药物中的用途。8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的N-取代的氨基噻唑并吗啡喃类化合物在制备治疗吗啡、可卡因、苯丙胺或尼古丁引起的躯体依赖和包括忧虑症、精神分裂、双欧极和亨廷氏的中枢神经系统紊乱性疾病的药物中的用途。9.权利要求15中任一项所述的N-取代的氨基噻唑并吗啡喃类化合物在制备由中枢神经引起的疼痛的镇痛药物中的用途。全文摘要本发明公开了一类如下结构通式(I)所示的N-取代的氨基噻唑并吗啡喃(简称ATPM)类化合物及其制备方法，以及作为阿片受体激动剂或拮抗剂而用于治疗药物滥用和与药物滥用相关的大脑功能紊乱性疾病，和作为新型镇痛剂等的用途。文档编号A61P25/18GK101798317SQ200910046030公开日2010年8月11日申请日期2009年2月9日优先权日2009年2月9日发明者刘景根,孙建峰,张翱,李付营申请人:中国科学院上海药物研究所