专利名称：“右旋糖酐-磁性ldh-氟尿嘧啶”磁靶向缓控释三聚体的合成方法
技术领域：
本发明涉及无机材料复合技术领域，特别是涉及一种"右旋糖酐-磁 性LDH-氟尿嘧啶"三聚体型磁靶向缓控释系统的"氮保护共沉淀插层-右 旋糖酐复合-溶剂转换"联合制备方法，解决磁性LDH-氟尿嘧啶二聚体的 载体氧化分解及缓控释性能降低等问题。
背景技术：
磁靶向给药系统是近年国内外重点关注的新型给药系统，传统的化学 合成包括磁性粒子有机嫁接、药物负载及剂型制备等主要阶段。将LDH 层状结构的夹层控释作用与磁性LDH层板的顺磁性从结构上合二为一是 解决磁靶向给药系统缓释性与靶向性融合这一技术难点的最佳方案。
合成LDH-Drugs缓控释体系常用共沉淀法和离子交换法，离子交换法 在制得LDH前驱体后通过药物对LDH层间离子及水分子的置换实现药物 插层；共沉淀法直接将LDH的金属阳离子、待插层药物的分子一次性结 合为LDH-Drugs。但普通的离子交换或共沉淀法用于磁性LDH-Drugs的合 成时存在磁性LDH氧化、分解及磁性LDH-Drugs不能稳定存放等问题。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有LDH-Drugs制备技术及传统磁耙向 系统制备工序繁杂、缓释性与靶向性融合难度大，磁性LDH易氧化、分 解及磁性LDH-Drugs不能稳定存放等技术缺陷，提供一种兼具磁性与层状 结构、组织相容性好、存放稳定性高的"右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶" 磁靶向缓控释三聚体的合成方法。
本发明的技术方案为
一种"右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶"磁靶向缓控释三聚体的合成方 法，其工艺过程包括
在氮保护条件下完成磁性层状复合氢氧化物的合成及氟尿嘧锭对磁
性层状复合氢氧化物的插层组装；
在氮保护条件下以右旋糖酐为包覆材料对磁性LDH-氟尿嘧啶的原位 复合过程.
口最后il过溶剂转换技术实现产物分离； 上述在氮保护条件下完成磁性层状复合氢氧化物的合成及氟尿嘧啶 对磁性层状复合氢氧化物的插层组装具体工艺为
在35 7(TC、氮保护条件下，按照F^/M,摩尔比3 2的比例将它们的盐混合溶解，在搅拌状态下逐滴加入氢氧化钠溶液反应至pH 6.0 8.0 终止，晶化反应45 80分钟，然后向晶化浆中加入氟尿嘧啶进行离子交 换；
上述在氮保护条件下完成磁性层状复合氢氧化物的合成及氟尿嘧啶 对磁性层状复合氢氧化物的插层组装具体工艺为
按照Fe^/MeS+摩尔比3 2的比例取它们的盐及氟尿嘧啶，在 35~70°C、氮保护条件下，将三者混合溶解，并在搅拌状态下逐滴加入氢 氧化钠溶液共沉淀反应至pH 6.0 8.0终止，晶化反应45 60分钟；
上述Me为Fe或Al;
上述沉淀剂氢氧化钠溶液的浓度为1.5 ~ 2.0 mol丄"； 上述氟尿嘧啶的用量为磁性LDH物质的量的2~4倍； 上述在氮保护条件下以右旋糖酑为包覆材料对磁性LDH-氟尿嘧啶的 原位复合过程是指向反应液中加入1~3倍于磁性LDH质量的右旋糖酐， 适当提高搅拌速度后，在35 70'C及氮保护条件下反应40 80分钟；
上述通过溶剂转换技术实现产物分离是指将反应所得浆料封闭、快速 转移到500 1000 mL事先经-10 -3(TC深冷处理2 4 h的无水乙醇中， 搅拌5 10min，再静置15 30min完成溶剂转换处理，最后离心分离。
本发明针对含Fe (II) LDH-Drugs的载体氧化分解问题，通过高纯氮 恒流保护、共沉淀/离子交换技术制备兼具磁性和层状结构LDH-Drugs，经 原位复合实现右旋糖酐对二聚体包覆保护，用溶剂转换法实现"右旋糖酐 -磁性LDH-氟尿嘧啶"三聚体的分离纯化，克服磁性LDH载药体系的氧 化分解及传统磁靶向制剂工序繁杂的缺陷，从而制备出兼具磁性与层状结 构、组织相容性好、存放稳定性高的磁靶向缓控释体系——"右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶"三聚体。物相表征及化学分析表明本发明的三聚 体具有典型的(003)、(006)、 (009)、 (0012)、 (0018)和(110)等LDH的XRD 特征峰，同时有明显顺磁性；IR光谱显示样品兼具层板晶格氧的伸縮振动 Vm.o等LDH特征吸收及有机复合层官能团的伸縮振动等信息；合成产物粒 度分布均匀，粒径30 120nm。合成产物的XRD、 IR表征图谱及对氟尿嘧 啶的控制释放曲线分别如图1、图2和图3所示。
本发明的"氮保护共沉淀插层-右旋糖酐复合-溶剂转换"联合制备方 法，实现了磁靶向药物靶向性与缓释性融合统一，解决了磁性LDH-Drugs 的制备及抗氧化保护难题，合成出生物相容性好、存放稳定性高、适宜体 内转运的磁靶向缓控释给药系统。本发明适用于各种磁耙向缓控释药物的 化学合成，具有制备工艺简捷、产物纯度高、节约能耗、无环境污染、适 用范围广等优点。
图1为DET-LDH-FLU三聚体的XRD物相表征图； 图2为DET-LDH-FLU三聚体的IR谱图； 图3为DET-LDH-FLU三聚体的药物释放曲线。
具体实施例方式
实施例1
将7.5 g FeCl2'4H20， 3.4 g FeCl3'6H20， 2.0 g 5-Flu(氟尿嘧啶)，用150 mLH2O在35 70'C,搅拌速度200rpm和充氮保护等条件下溶解，用15 ~ 30 min滴加2 mol七"NaOH溶液至沉淀终点pH 6.0 8.0。保持相同条件原 浆晶化45 60 min后，向反应装置加8.0 16.0 g右旋糖酐，提高搅拌 速度至300rpm，在35 70。C及充氮条件下反应40 80 min。将反应浆料 封闭、快速转移到500 1000 mL经-10 -3(TC深冷处理2 4h的无水乙醇 中，搅拌5 10min，再静置15 30min完成溶剂转换，离心分离(转速 5000rpm，15min)。干燥条件将真空干燥箱充氮排空后，转入样品，设定 50 80°C,真空度0.085MPa,干燥24 48h。
合成产物铁磁性检验呈强阳性；XRD中(003)、 (006)、 (009)、 (0012)、 (0018)和(110)等LDH峰征突出，晶相结构良好、结晶度高；有层板羟基的
伸縮振动V(MJ、弯曲振动(JH.C).H、层板晶格氧的伸縮振动VM.o等LDH型IR
吸收特征，及有机复合层官能团的伸縮振动信息。 实施例2
将3.7 g FeCl2.4H20， 1.7 g FeCl3'6H20用150 mL H20在35 70°C ， 200 rpm和充氮保护条件下溶解，以恒流氮驱动滴加2mo1，1/1 NaOH至沉淀终 点pH (6.0 8.0),通过搅拌器和继电器维持35 7(TC反应温度；共沉淀 浆料在相同搅拌速度、保护气流速和35 7(TC条件下晶化反应45 60分 钟；然后向晶化桨加0.5 1.0g氟尿嘧啶，保持相同条件离子交换反应1 4h后再加4.0 8.0g右旋糖酐，提高搅拌转速至300 rpm，在35 7(TC及 充氮保护条件下复合反应40 80 min 。将反应浆料封闭、快速转移到 500 1000 mL经-10 -30。C深冷处理2 4 h的无水乙醇中，搅拌条件下完 成溶剂转换处理，静置15 30min后离心分离(转速5000 rpm，15 min)。 干燥条件同例l。
实施例3
按Fe2VAl3+摩尔比3将8mL1.50mol' I/1 FeCl2和8mL0.50mol' L" A1C13溶液通过高纯氮驱动加入合成装置，在恒流氮保护和200 rpm搅拌条 件下将0.5g氟尿嘧啶溶解到混合盐溶液中，滴加2.0mol' L"NaOH沉淀 剂至终点pH6.0 8.0，维持35 7(TC反应温度；共沉淀浆料在相同搅拌速度、保护气流速和35 7(TC条件下晶化45 60分钟;再向合成装置加4.0 8.0g右旋糖酐，搅拌速度提高至300 rpm， 35 7(TC及充氮保护条件下复 合反应40 80 min ;将反应桨料封闭、快速转移到500 1000 mL经-10 -3(rC深冷处理2 4 h的无水乙醇中，搅拌完成溶剂转换处理，静置约15 30min后离心分离(转速5000rpm， 15min)。干燥条件同例1。
权利要求
1.一种“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”磁靶向缓控释三聚体的合成方法，其工艺过程包括在氮保护条件下完成磁性层状复合氢氧化物的合成及氟尿嘧啶对磁性层状复合氢氧化物的插层组装；在氮保护条件下以右旋糖酐为包覆材料对磁性LDH-氟尿嘧啶的原位复合过程；最后通过溶剂转换技术实现产物分离。
2. 按照权利要求1所述的"右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶"磁靶向缓 控释三聚体的合成方法，其特征在于上述在氮保护条件下完成磁性层状复合氢氧化物的合成及氟尿嘧啶对磁性层状复合氢氧化物的插层组装具体 工艺为在35 7(TC、氮保护条件下，按照Fe^/MeS+摩尔比3 2的比例将它 们的盐混合溶解，在搅拌状态下逐滴加入氢氧化钠溶液反应至pH 6.0 8.0 终止，晶化反应45 80分钟，然后向晶化浆中加入氟尿嘧啶进行离子交 换。
3. 按照权利要求1所述的"右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶"磁靶向缓 控释三聚体的合成方法，其特征在于上述在氮保护条件下完成磁性层状复 合氢氧化物的合成及氟尿嘧啶对磁性层状复合氢氧化物的插层组装具体 工艺为按照Fe^/M^+摩尔比3 2的比例取它们的盐及氟尿嘧啶，在 35 70°C、氮保护条件下，将三者混合溶解，并在搅拌状态下逐滴加入氢 氧化钠溶液共沉淀反应至pH 6.0 8.0终止，晶化反应45 60分钟。
4. 按照权利要求2或3所述的"右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶"磁耙 向缓控释三聚体的合成方法，其特征在于上述Me为Fe或Al。
5. 按照权利要求2或3所述的"右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶"磁靶 向缓控释三聚体的合成方法，其特征在于上述沉淀剂氢氧化钠溶液的浓度 为1.5 2.0mol.U1。
6. 按照权利要求2或3所述的"右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶"磁靶 向缓控释三聚体的合成方法，其特征在于上述氟尿嘧啶的用量为磁性LDH 物质的量的2 4倍。
7. 按照权利要求1所述的"右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶"磁靶向缓 控释三聚体的合成方法，其特征在于上述在氮保护条件下以右旋糖酐为包 覆材料对磁性LDH-氟尿嘧啶的原位复合过程是指向反应液中加入1~3倍 于磁性LDH质量的右旋糖酐，适当提高搅拌速度后，在35 7(TC及氮保护条件下反应40 80分钟。
8.按照权利要求1所述的"右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶"磁耙向缓 控释三聚体的合成方法，其特征在于上述通过溶剂转换技术实现产物分离 是指将反应所得浆料封闭、快速转移到500 1000 mL事先经-10 -30'C深 冷处理2 4h的无水乙醇中，搅拌5 10min,再静置15 30min完成溶 剂转换处理，最后离心分离。
全文摘要
本发明涉及一种“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”磁靶向缓控释三聚体的合成方法，其工艺过程包括在氮保护条件下完成磁性层状复合氢氧化物的合成及氟尿嘧啶对磁性层状复合氢氧化物的插层组装；在氮保护条件下以右旋糖酐为包覆材料对磁性LDH-氟尿嘧啶的原位复合过程；最后通过溶剂转换技术实现产物分离。本发明实现了磁靶向药物靶向性与缓释性融合统一，解决了磁性LDH-Drugs的制备及抗氧化保护难题，合成出生物相容性好、存放稳定性高、适宜体内转运的磁靶向缓控释给药系统。本发明适用于各种磁靶向缓控释药物的化学合成，具有制备工艺简捷、产物纯度高、节约能耗、无环境污染、适用范围广等优点。
文档编号A61K31/513GK101607091SQ20091011737
公开日2009年12月23日 申请日期2009年7月24日 优先权日2009年7月24日
发明者苟国敬, 蒋袁絮, 鲍凤娟 申请人:宁夏医科大学