专利名称：作为抗痤疮剂的多不饱和脂肪酸及二醇酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及烷二醇和多不饱和脂肪酸，更特别地为ω-3或ω-6脂肪酸的酯，以及包含其的药物和化妆品组合物，及其制备方法和用途，特别是用于治疗痤疮或脂溢性皮炎的用途。
背景技术：
烷二醇是在许多领域比如化妆品和农业-食品中使用的化合物。可以特别地提及其凭借其抑菌性质作为防腐剂的用途。因此，烷二醇构成了控制真菌和细菌定植及有助于保护许多化妆品或农业-食品的手段(Faergemann J，Fredriksson T. Sabouraudia :1980 ； 18,287-293)。这些二醇具有广谱活性，对于真菌和革兰氏阳性菌种类特别有效(Harb NA, Toama MA. Drug Cosmet Ind :1976 ;118，40)。而且，在微生物中几乎没有获得性抗性使烷二醇成为抗-耐药性策略发展中的重要工具，特别是对于金黄色葡萄球菌(Faergemann J， Hedner T, Larsson P :2005 ；85, 203-205 ；WO 2004/112765)。最后，其非常好的耐受性使它们经常被使用且以超过几个百分比的剂量使用。特别地，1，2-烷二醇具有抑菌活性，且被广泛地用作防腐剂(JP-A-51091327)或在治疗其中微生物组分在病因学中起关键作用的病理学比如痤疮中使用(us 6123953)。 也描述了 1，2-烷二醇的其它应用，例如凭借其防腐作用(US 5516510 ；WO 2003/000220) 或抗真菌作用(W0 2003/069994)的有关体臭的防护性质。类似地，描述了 1，2-烷二醇与其它化合物的组合，其中结果是协同抗微生物作用。因此，关于这点，已经要求保护控制引起体臭的微生物(US 2005/228032)或参与痤疮损害形成的微生物(US 2007/265352，EP 1598064)的组合。多不饱和脂肪酸(PUFAs)分为两类欧米伽-3 (ω -3)和欧米伽_6 (ω -6)。除了其代谢效应，它们能够修饰编码细胞内蛋白的基因的表达。PUFAs的这种基因效应似乎是通过称为PPARs (过氧化物酶体增殖物激活受体)的核受体进行的。PPARs属于核的类固醇激素受体家族。它们与视黄酸的类视色素X受体(RXR)形成杂二聚体，调节基因表达。因此， ω -3PUFAs将是炎症性应答的负向调节剂，其通过诱导I κ B α的表达抑制NF- κ B活化通路，I κ Ba 是 NF-κ B 通路的主要抑制剂(Ren J and Chung SH. J Agric Food Chem. 2007 55:5073-80)。而且，ω-3PUFAs对于花生四烯酸的合成具有抑制作用，这对二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸的合成有利(Calder PC. Lipids :2001 ；36，1007-24)。在痤疮期间，滤泡漏斗管中的过量皮脂代表痤疮丙酸杆菌(P. acnes)定植的有利环境。因此，可以确定毛囊皮脂腺管的痤疮丙酸杆菌定植的程度和出现小粉刺之间的相关性。而且，已经表明该定植在痤疮主体中的比健康主体中的更大(Brown S, Shalita A. Acne vulgaris. Lancet 1998 ；351 :1871-6)。痤疮丙酸杆菌通过先天性免疫系统的受体诱导NF- κ B依赖性炎症细胞因子比如 IL-8的生成。然后，这些介质特别地影响多核嗜中性粒细胞向炎症位置的移动，在此处它们的任务是杀死细菌。该炎症性应答是正常的，且对于消除感染组织中的病原体是必要的。然而，过度的和不受控制的活化导致炎症性痤疮损害。因此，已经表明IL-8的水平与炎症性痤疮损害中动员的嗜中性粒细胞的数量有关(Abd El All HS等人，Diagn. Pathol. 2007 ； 2 4)。痤疮患者中的细菌定植通常与炎症性痤疮损伤的出现有关例如，与没有痤疮的主体中低定植的滤泡管相比，在高度定植的滤泡管中发现大量的多核嗜中性粒细胞和高水平的IL-8。这些炎症标记的水平似乎与细菌接种量有关。但是许多疑问仍然没有回答，例如定植的原因和导致损伤形成的一系列步骤。无论如何，都证实了细菌定植作为疾病发展因素的作用。目前对于低度至中度或炎症性痤疮的治疗相当于与抗炎剂的结合局部施用作用于抗定植(特别是痤疮丙酸杆菌定植)的抗菌活性剂(Shalita A.，J.Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2001 ；15 :43)。治疗通常是在一定量的炎症性痤疮损害出现之后才开始。抗痤疮治疗剂的主要问题之一是发现适应性治疗，也就是说其与痤疮的严重性相称，即随着起始细菌定植尽可能快地开始抗炎症性痤疮损害的发展。
发明内容
因此，本发明人令人惊奇地发现烷二醇和多不饱和脂肪酸，特别是ω-3或ω-6多不饱和脂肪酸的酯，对于滤泡管中痤疮丙酸杆菌的起始定植具有抗菌作用和抗炎作用，其中该作用另外还与定植相称。实际上，证明烷二醇和PUFA酯特别地被细菌(痤疮丙酸杆菌)脂酶识别并切割， 因此，通过酯键裂解，能够释放具有互补活性的两种活性剂，即能够控制痤疮丙酸杆菌定植的抗菌性二醇和阻断嗜中性粒细胞募集和因而阻断痤疮的炎症级联特征的抗炎性PUFA。因此，这两种活性剂的释放诱导适应性反应，也就是说其随着起始定植与痤疮丙酸杆菌的定植相称，因而阻断负责炎症性痤疮损害出现的病理学的发展。另外，因为痤疮丙酸杆菌细菌存在于不具有痤疮损害的主体中，该酯通过随着粉刺的形成起作用且通过抑制痤疮的炎症性级联特征而也使得有可能预防痤疮损害的加重。这样的酯已经描述在文献中(W098/18751 ；Sugiura 等人，，J. Biol. Chem. 1999， 274 (5)，2794-2801)，但是没有描述其生物学性质。因此，本发明涉及下述通式(I)的化合物
权利要求
1.下述通式(I)的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于η为1至10之间。
3.根据权利要求1或2任意一项的化合物，其特征在于η为1、2、3、4或5。
4.根据权利要求1至3任意-
5.根据权利要求1至4任意· α -亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳: 二十二碳六烯酸、二十四五烯酸、二高-Y-亚麻酸、花生四烯酸、二十 项的化合物，其特征在于m为O或1。 -项的化合物，其特征在于所述多不饱和脂肪酸选自 Ξ烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、 十四碳六烯酸、亚油酸、Y-亚麻酸、二十碳二烯酸、二二碳四烯酸、二十二碳五烯酸、肾上腺酸和十八碳三烯酸，优选地，其为α-亚麻酸、十八碳四烯酸或亚油酸。
6.根据权利要求1至5任意一项的化合物，其特征在于其选自下述分子
7.根据权利要求1至6任意一项的式(I)的化合物，用作药物的用途。
8.根据权利要求7的化合物，其特征在于所述药物旨在治疗痤疮或脂溢性皮炎。
9. 一种药物或化妆品组合物，其包含与至少一种药学或化妆品可接受的赋形剂的联合的至少一种根据权利要求1至6任意一项的式(I)的化合物。
10.根据权利要求9的药物或化妆品组合物，其特征在于所述组合物包含相对于组合物总重量的0. 01重量％至10重量％，优选地0. 1重量％至1重量％的所述一种或多种式 (I)的化合物。
11.一种用于痤疮或脂溢性皮炎的化妆品治疗的方法，其包括将根据权利要求9或10 的化妆品组合物应用在皮肤上。
12.一种用于制备根据权利要求1至6任意一项的式(I)的化合物的方法，其是通过偶联其中羧酸官能团是游离或活化形式的选自ω-3和ω-6脂肪酸的多不饱和脂肪酸和下式 (II)的二醇
13.根据权利要求12的方法，其特征在于所述偶联反应是在任选地与偶联助剂联合的偶联剂的存在下，由其羧酸官能团为游离形式的多不饱和脂肪酸进行的，所述偶联剂选自二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1- (3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、2-H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲六氟磷酸盐、2-(1Η-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲四氟化碳和0-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲六氟磷酸盐，所述偶联助剂选自N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟苄基三唑、3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑、二甲基氨基吡啶和N-羟基磺酸基琥珀酰亚胺。
14.根据权利要求12或13任意一项的方法，其特征在于所述偶联剂是1-(3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，所述偶联助剂是二甲基氨基吡啶。
15.根据权利要求12的方法，其特征在于所述偶联反应是特别地在吡啶和二甲基氨基吡啶的存在下，由其羧酸官能团是以酰氯形式活化的多不饱和脂肪酸进行的。
全文摘要
本发明涉及以下式(I)的化合物其中n是1至15之间的整数，m是0、1、2或3，并且R是选自ω-3和ω-6的多不饱和脂肪酸的烃链，还涉及包含该化合物的药物或化妆品组合物，以及制造和使用其的方法，特别地用于治疗痤疮和脂溢性皮炎。
文档编号A61P17/10GK102256930SQ200980151867
公开日2011年11月23日 申请日期2009年12月21日 优先权日2008年12月22日
发明者D·勒杜莱斯, M-F·阿里耶斯, S·多纳斯-马里诺 申请人:皮埃尔·法布尔皮肤化妆品公司