专利名称：用于神经学治疗的方法和系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及医疗装置，更具体地涉及用于治疗神经学和或精神障碍或者状况的装置。
背景技术：
认为下面的现有技术文献对理解本发明有关。Cotelli et al. Archives of Neurology 2006 ；63 :1602-1604.Cotelli et al.European Journal of Neurology 2008，15 :1286-1292).Hallett, Nature 2000 ；406 :147-50.Maeda et al.，Exp Brain Res 2000 ；133 :425-30.Mottaghy et. al, Behavioral Neurology 17(2006),177-186.Mottaghy et. al ；Neurology 53(8)(10 Nov 1999)，1806—1812.Oder et al.，The British Journal of Psychiatry(2005) 187 :450-455.Orrelli et al. ， Int J Geriatr Psychiatry 2005 ；20 :446-451.Spector et al.，The British Journal of Psychiatry(2003) 183 :248-254.WO 2009/044271痴呆是先前无损伤的人的一种严重的认知能力损失，其超出从正常老化预料的范畴。痴呆可能是静态的，因独特的全局脑伤害导致，或者是发展的，由于身体的伤害或者疾病而引起长期下降衰落。尽管痴呆在老年群体中更普遍，但是可能在任何成年阶段发生。痴呆通常由神经变性疾病(也就是说，仅仅或者主要影响脑神经元的情况)引起，其逐渐开始并且在几年时间逐渐恶化，并且造成逐渐但不可逆的失去这些细胞的功能。痴呆是非特定的病症，其认知的受影响区域可能是记忆力、注意力、语言和解决问题，以及基本和借助工具的日常生活活动(ADL)、社交技能、和行为障碍。具体地，在该状况的后期阶段，患病者可能时间紊乱(不知道星期几、几号、或者甚至哪一年)，位置紊乱(不知道他们在哪儿)、以及人员紊乱(不知道他们或者他们周围的他人是谁)。痴呆的病因取决于症状开始的年龄。在老年人群中(通常在此上下文中定义为超过65岁)，痴呆的大多数案例是由阿尔兹海默病和血管性痴呆造成。具有路易小体的痴呆是另一种很普遍的病因，其再次可能与其它病因中的一个或者两者一起发生。甲状腺机能减退有时造成缓慢发展的认知障碍作为主要病症，并且这可以用治疗完全可逆。正常压力脑积水(尽管相对少见)对于认知也很重要，因为治疗可能防止进展并且改善状况的其它病症。然而，明显的认知改善不常见。作为单个事件发生的各种类型的脑损伤可能造成不可逆但是固定的认知障碍。创伤性脑损伤可能对大脑中的白质造成普遍伤害，或者更局部化的伤害。脑供血或者氧的短暂减少可能导致缺氧缺血性脑损伤。中风(缺血性中风、或者大脑内、蛛网膜下、硬模下或者硬模外出血)或者感染(脑膜炎和/或脑炎)影响脑，过长的癫痫发作和急性脑水肿可能也对认知具有长期危害。过度饮酒可能造成酒精性痴呆或者柯萨可夫精神病(以及特定的其它娱乐药物可能造成物质滥用引起的持久性痴呆)；一旦停止过度使用，认知障碍是持续性的但是不发展。阿尔兹海默病(AD)，又称为阿尔兹海默病/阿尔兹海默型老年痴呆(senile dementia of the Alzheimer TYpe，SDAT)或者简称阿尔兹海默，是痴呆的最普遍形式。这是一种不可治愈的退化的终结病，并且通常在超过65岁的人中诊断出，尽管较罕见的早期阿尔兹海默可能发生的早得多。在2006年，世界大约有26. 6百万患者，超过80岁的人当中大约1/3患有此病。预计到2050年阿尔兹海默将影响八十五分之一的全球人口。AD上的公共开销非常庞大，仅在美国就接近每年1000亿美元，在7个最大西方国家每年超过2500 亿美元。尽管阿尔兹海默病的原因针对每个个体都不同，但是存在很多共同症状。在早期阶段，最普遍识别的症状是记忆力损失，诸如很难记忆最近学到的事情。通常用行为评估和认知测试确认诊断。有时随后进行脑扫描。随着疾病进展，症状包括错乱、易受刺激性和攻击性、情绪波动、语言崩溃、长期记忆力损失、和随着患者的感觉衰退而总体上退步。逐渐地身体功能损失，最终导致死亡。当前使用的治疗仅仅提供微小的症状上的益处；目前没有得到明显地延迟(超过3-6个月)或者中止疾病的发展的治疗方案。已经提出了精神激励、锻炼和平衡饮食，作为可能的防止和可觉察的管理疾病的方式。大多数患者当今接受胆碱酯酶抑制剂 (choline-esterase-inhibitor，ChEI)族的药物，其增加脑的乙酰胆碱的浓度。然而，药物引起的任何改善持续不超过3个月，接着患者的正常衰退继续。跨颅磁激励(Transcranial magnetic stimulation，TMS)是刺激脑中的神经元的非侵入性方法，在该跨颅磁激励过程中通过迅速改变磁场在脑组织中感应弱电流。用基于 MRI的神经导航控制，可将命中TMS的精确度确定为约几毫米的准确度。通常的治疗参数是线圈表面上的约2特斯拉和皮质中的0. 5T的磁场强度，以及约50-150微秒的电流上升时间(零到峰值)。波形可以是单相位或者双相位的。用最小的不适来触发脑活动，并且可研究脑的回路和连接性的功能。采用高(> 5Hz)和低((IHz)频率两者，前者被认为主要具有刺激性的有效效果，后者主要具有抑制性的有效效果。在单个或者成对脉冲TMS中，脉冲造成激励处所下方的新皮质中的神经元去极化并且释放动作电位。当在脑的主运动神经元中使用时，其可以产生称为运动诱发电位(MEP) 的运动肌肉动作，其可利用肌电图记录。当在枕叶皮质中使用时，患者可能检测到“光幻视”(闪光)。在皮质的大多数其它区域中，参与者不自觉地经历任何效果，但是他或者她的行为可能被略微改变(例如，认知任务中的更慢或者更快的反应时间)，或者可以使用正子发射断层摄影(PET)、脑电图(EEG)或者PET检测到脑活动的变化。从单个脉冲或者成对脉冲得到的效果不超出激励时间段。在重复TMS(rTMS)中， 产生比激励时间段持续更长的效果。rTMS的重复速率可以是小于1Ηζ( “慢TMS”)到IHz 以上(“快速TMS”)。取决于激励的强度、线圈取向和激励频率，rTMS可增加或者减少皮质脊髓或者皮质通路的刺激性。在测试对图片命名的rTMS效果的研究中，观察到在rTMS停止之后，rTMS结合特定脑区域对认知处理的效果持续约30秒，(Mottaghy et. al (2006), 1999)，rTMS的总体效果然而可超过激励时间段最大1_2个小时(Hallett，Maeda)。
在认知心理学/神经学中已经使用TMS来展示因果关系。使用诸如fMRI的非侵入性映射技术来确定当患者进行具体任务时脑的哪些区域被激活。如果用TMS激励，相关区域中的活动被抑制(“出局”)，并且患者接着进行比以前更差的任务，则这将指示该区域在进行该任务时被使用。例如，被要求记忆并且重复一串数字的患者通常经过fMRI示出前额皮质(PFC)中的活动，指示此脑区域与短期记忆的关联性。如果用PFC干扰TMS，则患者记忆数字的能力通常衰退，指示PFC涉及短期记忆。rTMS是已有治疗抑郁的已有方法。另外，在各种状况的治疗中已经研究了 TMS和 rTMS，诸如弱视、肌萎缩侧索硬化、与情感性精神障碍相关联的幻听、慢性疼痛、言语障碍、 肌张力障碍、癫痫症、纤维肌痛，偏侧空间疏忽、严重抑郁症偏头痛、强迫症、帕金森氏症、幻肢、中风、迟滞型失语症、和耳鸣。然而，直至今日结果仍然是不确定的。在最近的研究中，Cotelli等一组阿尔兹海默痴呆症(AD)患者中在物体和动作命名期间，激励了左dlPFC或者右dlPFC。相比于假装激励，在全部患者中，在左dlPFC和右dlPFC的高频率激励期间，在rTMS之后紧接着暂时改善了动作命名性能(Cotelli et al. 2006 ；2008)。然而，应注意的是这些在激励的应用期间测量的结果仅仅表示特定认知测试的立即和暂时改善。认知训练是指设计为改善认知的任何非药理介入，无论动作的机制。通常地，认知训练关注于功能性的具体认知领域或者认知介导领域，诸如基本和借助工具的日常生活活动(ADL)，社交能力、和行为障碍。认知训练包括认知激励、记忆恢复、现实取向、和神经心理学恢复。针对1980和2004之间的早期AD测试认知训练的研究的最近的元分析，测试认知训练支持认知训练是有效的。具体地，针对学习、记忆、执行功能、ADL、通用认知问题、抑郁、和自评价总体功能观察到了中型效果大小(Sitzer，D. I. et al.)。国际申请公布WO 2009/044271公开用于治疗涉及中枢神经系统的医学状况的系统和方法。用电或者磁场激励脑区域。还激励了脑区域的认知特征。
发明内容
本发明是基于以下新颖和未预料的发现诸如rTMS的神经激励和认知训练的组合具有协同效果，从而使用神经激励和认知训练治疗各种神经障碍可实现优于神经激励或者认知训练单独实现的结果的结果。具体地，发明人发现随着组合神经激励和认知训练的治疗，认知能力的改善可以比使用神经激励和认知训练任意一项获得的改善持续更长时间。在第一个方面，本发明由此提供一种用于神经学治疗的系统和方法。本发明的系统包括神经学激励(赂)装置，其被配置为向脑区域提供神经学激励；和认知训练(CT)装置，其被配置为向相同脑区域提供认知训练。处理器被配置为激活神经学激励装置和认知训练装置以执行由至少两个NS应用和两个CT应用组成的治疗方案。NS通常使得在治疗的脑区域中产生可量化生理激励效应，其在NS终止时具有初始级别，其中生理效应的级别随着时间衰减。在本发明的一个实施方式中，在NS造成的生理效应的级别在生理效应的初始级别的预定比例以上时向脑区域提供CT。不希望受制于具体理论，该具体理论认为NS造成的生理效应通常随着时间衰减并且当NS的级别仍然很明显时执行CT会增强CT的有益效果。利用NS和CT的重复循环进一步增强效果，其中在NS的生理效应明显时发生CT的每个应用。神经学激励可以是rTMS，在此情况下CT将通常在rtTMS终止之后立即开始，并且将继续约10-120秒。在本发明的其它实施方式中，NS可以是以下任意一个或者更多个TMS、DC电流、 AC电流、tDCS、EST、磁场、电场、RF辐射、微波辐射、红外辐射、光学和紫外辐射、任意形式的 X射线、超声波、或者任意其它形式的机械波，或者以上的任意组合。NS的源可以是非入侵性的或者入侵性的。NS可以是激励器(例如-增强目标区域中的脑活动)，或者可以是抑制器(例如-抑制目标区域中的脑活动)，全部根据临床目标而定。NS和/或CT可以指向脑区域中的任意单个或者多个与如下情况相关的脑位置，例如阿尔兹海默病、痴呆症、轻微认知障碍、记忆力损失、老化、ADHD、帕金森病、抑郁、成瘾、物质滥用、精神分裂症、躁郁症、记忆增强、智力提高、注意力提高、幸福感或情绪增强、增强自尊、语言能力、口头表达能力、词汇技能、发音技能、机警、专注、放松、感性的技能、思维、分析技能、执行职能、增强睡眠、运动技能、协调技能、关注技能、演奏技能、人际关系技能、社交技能和情感技能。NS或者CT激励的任意一个或者更多个区域可以是例如左前额区、额叶、扣带回、尼斯菲尔(nispheres)、颞叶、顶叶、枕叶、杏仁离子、小脑、海马状突起、安斯莱奥纳 (anthreona)、皮博迪(Peabody)、斑块、缠结、脑干、杜拉(dula)、科尔普斯-克拉萨姆 (corpus collasum)、皮层下区域、皮质下、脑回、白质、或灰质。其中CT例如可以是为改善对常见物体的名称、面部-姓名关联、物体-位置关联、 进行前瞻记忆任务、现实取向、诸如提问/记忆当前事件、解决简单计算机化纵横填字游戏和迷宫的各种认知激励任务的实现的记忆而设计的任务。CT可以是视觉激励、音频激励、嗅觉激励、触觉激励、和空间激励。CT可以被选择以训练与被NS激活的区域相同的脑区域，或者与被NS激活的区域不同的脑区域。表1提供被认为是指向多个特定脑区域的CT的示例。
权利要求
1.一种用于神经学治疗的系统，所述系统包括(a)神经学激励(赂)装置，其被配置为向脑区域提供神经学激励；(b)认知训练(CT)装置，其被配置为向脑区域提供认知训练；(c)处理器，其被配置为执行神经学治疗会话，所述治疗会话包括(i)针对i = 1到M，其中M是脑区域的数量，-对于j = 1到N(i)，其中N(i)是第一脑区域i要被激励的次数，且N(i)大于等于2 ；-(a)激活所述神经学激励装置达预定时间量；以及-(b)激活所述认知训练装置以向第二脑区域提供认知训练，所述认知训练装置在与所述神经学激励装置的激活时间段相关的预定时间激活。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述神经学激励装置在脑区域i上的激活的出现 j包括向脑区域i提供神经学激励量Pij，其中，神经学激励Pij造成预定的生理效应。
3.根据权利要求2所述的系统，其中，所述生理效应具有在神经学激励激活的终止之后随着时间衰减的初始级别，以及当神经学激励装置的激活的出现j_l造成的预定生理效应的级别在初始级别的预定比例以上时发生所述神经学激励装置的激活的出现j，j = 2，..N⑴。
4.根据上述权利要求中任意一项所述的系统用于治疗任意形式的痴呆症或者其他涉及年龄的疾病。
5.根据权利要求1到3中任意一项所述的系统用于治疗任意形式的神经学状况。
6.根据权利要求1到3中任意一项所述的系统用于治疗任意形式的精神病状况。
7.根据上述权利要求中任意一项所述的系统，其中，所述生理效应是可利用fMRI、 EEG、PET、SPECT, ERP、认知测量、EMGjP MEP中的任意一项或者更多项进行量化的效应。
8.根据上述权利要求中任意一项所述的系统，其中，Pij是产生预定生理效应的神经学激励的最小量。
9.根据上述权利要求中任意一项所述的系统，其中，
10.根据权利要求9所述的系统，其中，当
11.根据上述权利要求中任意一项所述的系统，其中，所述神经学激励包括DC电流、AC 电流、DC电压、AC电压、tDCS、EST、磁场、电场、RF辐射、微波辐射、红外辐射、光学辐射、紫外辐射、X射线辐射、超声波、和机械波中的任意一个或更多个。
12.根据前一项权利要求所述的系统，其中，所述神经学激励被非侵入性地应用。
13.根据前一项权利要求所述的系统，其中，所述神经学激励被侵入性地应用。
14.根据上述权利要求所述的系统，其中，所述神经学激励装置被配置为从两个或者更多个神经学激励源提供神经学激励。
15.根据上述权利要求所述的系统，其中，所述神经学激励装置被配置为提供两个或者更多个类型的神经学激励。
16.根据上述权利要求中任意一项所述的系统，其中，所述认知训练涉及为改善对常见物体的名称、面部-姓名关联、物体-位置关联、进行前瞻记忆任务、现实取向、提问/记忆当前事件、解决简单计算机化纵横填字游戏和迷宫的记忆而设计的任务。
17.根据上述权利要求中任意一项所述的系统，其中，所述认知训练从视觉激励、音频激励、嗅觉激励、触觉激励、和空间激励中选择。
18.根据权利要求1到10和12到17中任意一项所述的系统，其中，所述神经学激励是跨颅磁激励。
19.根据权利要求18所述的系统，其中，所述跨颅磁激励是重复跨颅磁激励。
20.根据权利要求19所述的系统，其中，所述重复跨颅磁激励具有从0.5到30Hz的频率。
21.根据权利要求19或者20所述的系统，其中，所述重复跨颅磁激励具有从0.5到5 秒的脉冲时间。
22.根据权利要求19到21中任意一项所述的系统，其中，重复跨颅磁激励强度在40% 到110%的运动阈值范围。
23.根据上述权利要求中任意一项所述的系统，其中，所述认知训练装置在所述神经学激励装置激活终止之后的15秒内激活。
24.根据上述权利要求中任意一项所述的系统，其中，所述神经学激励装置的两个相继激活隔开5秒到120秒。
25.根据上述权利要求中任意一项所述的系统，其中，所述第一脑区域与所述第二脑区域相同。
26.一种用于神经学治疗的方法，所述方法包括以下步骤 (i)针对i = 1到M，其中M是脑区域的数量，-对于j = 1到N(i)，其中N(i)是第一脑区域i要被激励的次数，且N(i)大于等于2 ； -(a)激活神经学激励装置达预定时间量Tij ；以及-(b)激活认知训练装置以向第二脑区域i提供认知训练，所述认知训练装置在与所述神经学激励装置的激活相关的预定时间激活。
全文摘要
本发明提供一种用于神经学治疗的系统和方法。本发明的系统包括神经学激励(NS)装置，其向第一脑区域提供神经学激励，并且向第二脑区域提供CT的认知训练(CT)，其中在与NS装置的激活时间段相关的预定时间发生CT装置的激活。在一个实施方式中，NS和CT交叉进行。第一和第二脑区域可以是相同脑区域或者不同脑区域。本发明可以例如用于治疗痴呆症、神经学状况或者精神病状况。
文档编号A61N1/36GK102395404SQ201080015393
公开日2012年3月28日 申请日期2010年4月6日 优先权日2009年4月3日
发明者A·卡兹, E·巴洛尔, J·本特哈, S·法兰 申请人:纽若尼克斯有限公司