专利名称：取代的偶氮蒽衍生物、药物组合物及其使用方法
技术领域：
本发明涉及取代的偶氮蒽衍生物，包含取代的偶氮蒽衍生物的药物组合物，以及取代的偶氮蒽衍生物用于制备药物组合物的用途，和其治疗或预防其中调节人类GLP-I受体有益的疾病、障碍和病况的使用方法。
背景技术：
2型糖尿病是其中疾病进展可以通过下述中一种或多种表征代谢性障碍外周组织胰岛素抵抗，高血糖症，岛b-细胞补偿，高胰岛素血症，血脂异常，增加的肝糖异生，和 b-细胞群和功能的最终损失。异常葡萄糖和脂质代谢的病理生理学后果是对器官比如肾、 眼、外周神经元、脉管系统和心脏的毒性。因此，需要可以延缓疾病进展的试剂，其通过改善血糖控制和通过改善b-细胞群和功能。高血糖素类肽-1 (GLP-I)是神经内分泌肽激素类的肠降血糖素类的成员，其应答食品摄食分泌自肠L-细胞。GLP-I具有多种代谢效果，其可用作抗糖尿病药。GLP-I的重要功能是在胰b-细胞上活化其受体，GLP-1R，以增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌。GLP-I的正面代谢益处可以包括，但不限于，抑制过度高血糖素产生，减少的食品摄入，延缓的胃排空时间，和改善b-细胞群和功能。GLP-I对b-细胞群和功能的正面效果提供这样的前景 GLP-I-类疗法可以延缓早期疾病进展。此外，GLP-I激动剂还可以用于组合治疗，比如在患有I型糖尿病的患者中与胰岛素组合。不幸地，GLP-I快速蛋白水解为无活性代谢物限制它作为治疗剂的用途。通过Exendin-4 ( Byetta (Amylin Pharmaceuticals, Inc.))实现对 GLP-1R 激动剂作为治疗模型的检验，Exendin-4是最近在某些国家经批准用于治疗2型糖尿病的肽 GLP-I受体激动剂。通过皮下施用计量给药Exendin-4降低血糖并降低HbAlc水平，其是疾病控制的重要生物标记度量。从而，口服GLP-I受体激动剂应提供血糖控制并同时提供方便的口服给药。GLP-IR属于G蛋白质-偶联受体(GPCR)总类的子类，B类受体，其调节重要的生理学和病理生理学过程。除了全部GPCR类成员的特征七个跨膜域之外，B类GPCRs还含有相对大的N-末端域。据信，大天然肽配体对这些受体的结合和活化同时需要受体的N-末端域和跨膜域。经证实，鉴定结合和活化B类GPCRs的低分子量非肽分子是困难的。因为肽，比如GLP-1，可能不具备作为口服药物试剂的足够口服生物利用度，具有
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1的化合物，其中G4选自_芳基，-环烷基，-杂环基，-杂芳基，-稠合的芳基环烷基，-稠合的环烷基芳基，-稠合的环烷基-杂芳基，-稠合的杂环基芳基，和-稠合的杂环基杂芳基；其中G4任选用独立选自R9的取代基取代1-4次，其中R9选自Rb ；R3是 Ra;而Rtl是氢。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中环B和环C不含进一步取代。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1是-C02H。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2是氢。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中ρ是1。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中环A选自
8.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中W和Z是氧原子；X是-C(R4) (R4)-；而 Y 是-C(R4) (R5)-。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中L2是-0-；L3是-CH2- ；Q2是直连键；G3 是1，4-亚苯基，其任选用独立选自下述的取代基取代1至4次卤素，甲基，乙基，异丙基，-CF3, -CH2CF3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH (CH3)2,-OCF3, -OCH2CF3, -S (0) 2_CH3，-NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N (CH3)2j-N(CH3) (CH2CH3)，-N(CH2CH3) 2，和-C (0) -CH3 ；而G4 是苯基，其任选用独立选自下述的取代基取代1至4次卤素，甲基，乙基，异丙基，-CF3,-CH2CF3,-CN，-OCH3,-OCH2CH3,-OCH(CH3 )2，-OCF3, -OCH2CF3, -S (0) 2-CH3, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3) (CH2CH3)，-N(CH2CH3) 2， 和-C(O) -CH3。
10.根据权利要求1和3至9中任一项的化合物，其中Rtl是-H。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中ρ是1山1是直连键；G1是1，4_亚苯基，其任选用独立选自下述的取代基取代1至4次卤素，甲基，乙基，异丙基，-CF3, -CH2C F3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH (CH3)2,-OCF3,-OCH2CF3, -S (0) 2_CH3，-NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N (CH3)2, -N (CH3) (CH2CH3)，-N (CH2CH3) 2，和-C (0) -CH3 ；而G2是苯基，其任选用独立选自下述的取代基取代1至4次卤素，甲基，乙基，异丙基，正丙基，-CF3, -CH2CF3, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, _0 CH(CH3) 2，-OCF3, -OCH2CF3, -S (0) 2_CH3，-NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N(CH3)2,-N(CH3) (CH2CH3)， -N(CH2CH3)2, -CH2OH, -CH2F,禾口 -C(0)_CH3。
12.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中ρ是1山1是直连键；G1是1，4_亚苯基，其任选用独立选自下述的取代基取代1至4次卤素，甲基，乙基，异丙基，-CF3, -CH2C F3, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH (CH3)2,-OCF3,-OCH2CF3, -S (0) 2_CH3，-NH-CH3, -NH-CH2CH3, -N (CH3)2, -N (CH3) (CH2CH3)，-N (CH2CH3) 2，和-C (0) -CH3 ；而 G2 是 2-吡啶基，3-吡啶基，或 4-吡啶基，其中该吡啶环任选用独立选自R11的取代基取代1至4次。
13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中R3是-C(O)-Rd或-C(0)-RJ。
14.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中R3是-C(0)-(噁唑-4-基)，其中所述噁唑环任选用独立选自Re的取代基取代1至2次。
15.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中R3是-C(0)-(噁唑-4-基)，其中所述噁唑环任选用独立选自Rx的取代基取代1至2次。
16.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中R3是-C(0)-(2，5-二甲基-噁唑-4-基)。
17.药物组合物，其包含权利要求1至16中任一项的化合物，和药学上可接受的载体， 赋形剂，稀释剂，或其混合物。
18.根据权利要求17的药物组合物，其还包含医学上有效的活性成分。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中所述医学上有效的活性成分是二甲双胍。
20.治疗方法，其包括向人类给药根据权利要求1至19中任一项的化合物或药物组合物。
21.治疗方法，其包括向人类给药至少0.Img的根据权利要求1至16中任一项的化合物或根据权利要求17至19中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少0. Img 的根据权利要求1至16中任一项的化合物。
22.治疗选自代谢综合征，葡萄糖耐受不良，高血糖症，血脂异常，1型糖尿病，2型糖尿病，高甘油三酯血症，综合征X，胰岛素抵抗，葡萄糖耐量降低(IGT)，肥胖，糖尿病性血脂异常，高脂血症，动脉硬化，动脉粥样硬化，高血压，其中活化GLP-I受体有益的代谢性疾病， 糖尿病性神经病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病，和伤口治愈不良的病况的方法，包括向人类给药根据权利要求1至19中任一项的化合物或药物组合物。
23.治疗2型糖尿病的方法，包括向人类给药根据权利要求1至19中任一项的化合物或药物组合物。
24.预防2型糖尿病的方法，包括向人类给药根据权利要求1至19中任一项的化合物或药物组合物。
25.调节人类GLP-I受体的方法，包括向人类给药根据权利要求1至19中任一项的化合物或药物组合物。
26.治疗进食障碍的方法，包括向人类给药根据权利要求1至19中任一项的化合物或药物组合物。
27.降低人类中血糖的方法，包括向人类给药根据权利要求1至19中任一项的化合物或药物组合物。
28.增加葡萄糖依赖性人类胰腺细胞胰岛素分泌的方法，包括向人类给药根据权利要求1至19中任一项的化合物或药物组合物。
29.抑制人类中高血糖素分泌的方法，包括向人类给药根据权利要求1至19中任一项的化合物或药物组合物。
30.减缓人类中胃排空时间的方法，包括向人类给药根据权利要求1至19中任一项的化合物或药物组合物。
全文摘要
本发明涉及取代的偶氮蒽衍生物或其药学上可接受的盐，其调节人类GLP-1受体并且可以用于治疗其中人类GLP-1受体的调节有益的疾病、障碍或病况，比如2型糖尿病。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及这些化合物和组合物在治疗其中人类GLP-1受体的调节有益的所述疾病、障碍或病况中的用途。
文档编号A61K31/12GK102378574SQ201080015264
公开日2012年3月14日 申请日期2010年3月30日 优先权日2009年3月30日
发明者A·M·M·米贾里, C·贝梅, D·P·克里森, D·R·戈希姆库拉, D·R·波里塞蒂, J·L·R·弗里曼, J·奎达, K·桑索施, M·居泽尔, M·邦德拉, R·C·安德鲁斯, R·R·亚拉冈塔, S·T·戴维斯, T·S·约库姆 申请人:转化技术制药公司