用于将治疗剂递送到基质中的注射导管的制作方法

专利名称：用于将治疗剂递送到基质中的注射导管的制作方法
技术领域：
本发明涉及注射导管领域。更具体地，本发明涉及用于将治疗剂递送到基质中的注射导管以及用于将治疗剂注射的基质中的方法。
背景技术：
心血管疾病在世界上是导致死亡的主要原因。考虑对心脏造成的不利损害，心脏病突发和心肌梗塞可导致瞬间死亡或相对高的发病率。因此，预防和治疗这些疾病称为主要问题，并且已经做出了许多临床努力来改善心脏功能紊乱的护理和治疗。再生药物是当前用于缓解诸如心脏的器官的机能障碍的研究方法之一(Sherman， Cellular Therapy for Chronic Myocardial Disease -Nonsurgical approaches， Basic Appl.Myol. 13(1)11-14)。这就涉及到通过装置将治疗溶液直接注射到器官中。这种治疗法前景很好，但是需要进行一些优化。限制之一是，由于器官的多孔性，注射到器官中的治疗溶液具有低的保持率。在为心肌的情况下，该保持率是变化的，但是不超过5%至10%， 取决于所使用的注射方法(Bartunek 等人，Delivery of Biologies in Cardiovascular Regenerative Medicine,Clinical Pharmacology & Therapeutics,2009)。因此，此低的保持率暗示了这些治疗溶液的非最佳效率。另外，在本发明进行的比较测试中，对现有技术的装置(由Biosense-Webster开发的Myostar 装置)进行评估，表明每克保持大约25，000 个微球体(参见图8及其描述)。对于治疗剂递送而言该保持水平不是最佳的，能够显著提高该保持水平。通常借助于诸如注射导管等医疗装置来投放治疗溶液，医疗装置的构造直接影响到注射的效率和质量。Heldman等人，Cell Therapy for myocardial infarction =Special delivery, Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 2008,44,473-476 iffi^iTlfl 据注射类型(心外、心内、体内或静脉内)所列出的几种递送装置的缺点。在心内注射的架构下，重点关注心肌穿孔的危险，因为该并发症可导致患者死亡。EP 1 301 2 公开了用于心脏的布置装置。该装置为注射导管，其与心肌相接触的尖端在其一个面上装配有孔。然后，可以通过所述孔将细胞质材料喷射到心肌中。然而， 细胞质材料被喷射到心肌中的不有助于其散布的精确隔离点处。此外，当尖端退回时，一些细胞质材料可能被释放到心室中。除了心组织的低保持率和心肌的穿孔危险之外，在隔离点处注射可促进浮肿的形成。US 2007/005018公开了一种直接注射导管装置，其包括空心插管010)，所述空心插管装有屈曲元件(310)，屈曲元件在其尖端处装有规则的开口(734)。所述元件用于将插管锚固在心肌中并且部分地降低对其穿孔的危险。置于所述元件上的规则开口用于以低速注射治疗溶液。然而，所提出的装置不能控制注射压力和心肌内的治疗溶液的散布。WO 01/45548公开了一种直线式注射针，其包括多孔远侧部在移动通过所述远侧部的微孔的液体上形成了水压阻抗梯度。注射针可与手术器械连接。为了达到借助于水压阻抗来递送液体，在任何情况下，多孔远侧部均具有在50%至85%范围内的孔隙率。然而，具有高于20%孔隙率的针可能缺少在诸如生物组织的基质内提供令人满意的布置的刚性。 而且，注射针不设置有避免基质穿孔或在递送过程中用于将其锚固到基质中的器件。因此， 使用这种注射针不能够正确地执行液体的递送，尤其在搏动的心肌中。另外，注射率在每秒 0. Icc至每秒2cc的范围内。由于细胞的膜会受损，该注射率不适用于喷射包括细胞的治疗剂。因此，对于如下的注射导管存在需求所述注射导管能够将治疗剂递送到基质中， 在所述治疗剂在所述基质中被散布时，同时仍使得当导管针被取回时所述治疗剂的损耗以及所述基质穿孔的危险最小化，与此同时使得所述治疗剂在所述基质中的保持率最大化。 对于如下注射导管也存在需求所述注射导管能够将治疗剂递送到基质中，同时仍抑制注射部位浮肿的危险。发明概述本发明克服了常规技术的缺陷和缺点中的全部或一些并且还可提供常规装置所不具有的其它优点。根据本发明的第一方案，提供用于将治疗剂递送到基质中的注射导管。所述注射导管由一个或多个管腔和屈曲的递送元件构成，所述一个或多个管腔用作基质外部的所述递送元件的导件，所述递送元件包括在其远侧尖端处的开口，所述远侧尖端由远侧区域和近侧区域构成；所述注射导管的特征在于，所述远侧区域的所述开口的比表面积比所述近侧区域的所述开口的比表面积高。在所述近侧区域和所述远侧区域之间比表面积增大使得由于所述治疗剂在所述基质中的最佳分布而使治疗剂更佳地保持在所述基质中。根据本发明的第二方案，提供根据本发明的通过注射导管将治疗剂递送到基质中的方法。所述方法包括如下步骤-将所述注射导管的远侧尖端定位在基质的表面上，-将所述屈曲的递送元件滑入所述一个或多个管腔的内部并且将所述屈曲的递送元件延伸到所述基质的内部，-通过所述屈曲的递送元件将治疗剂注射到基质中。根据另一方案，本发明涉及根据本发明的注射导管将治疗剂递送到基质中的用途。


图IA表示根据本发明的特性实施方案的注射导管的示意图。图IB表示根据本发明的特定实施方案的递送元件的截面。图2表示包括狭缝的递送元件的视图，所述狭缝的表面积沿远侧方向增加。图3表示包括圆形开口的递送元件的视图，所述圆形开口的直径沿远侧方向增加。图4表示包括长菱形开口的递送元件的视图，所述长菱形开口的表面积沿远侧方向增加。图5表示包括矩形开口的递送元件的视图，所述矩形开口的表面积沿远侧方向增加。图6表示包括狭缝状开口的递送元件的视图。
图7表示其远侧尖端由具有不同开口密度的两个区构成的递送元件的示意图。图8表示示出在注射部位处治疗剂的模式溶液在基质中的保持容量的图表。通过各种医疗装置来注射微球体。图9表示示出对于三种注射导管在注射部位处每克GFP细胞的保持率的图表。图10表示包括七个圆形开口的递送元件的视图，开口的直径沿远侧方向增加。发明详述本文使用的术语“导管”是指用于插入到脉管、体腔、静脉或动脉中以便于使得注射或取回流体或保持通路打开的管状医疗装置。术语“管腔”是指便于在脉管、体腔、静脉或动脉中插入第二元件或注射液体的空心管状元件的开口或内部空间。 本文使用的术语“递送元件”是指具有远侧开口和近侧开口的管，也称为“路厄式锁”的帽可适装在所述近侧开口上。该帽用于以紧固方式关闭递送元件的近侧开口。术语“比表面积”是指在递送元件的远侧尖端的预定区域中存在的开口的表面积之和，与递送元件的长度单位有关。下面，比表面积以递送元件的每mm长度内的mm2开口表不。基质具有厚度E。参照图1A，屈曲的递送元件2穿透基质12到达根据所关注的递送元件的点P而改变的深度。所关注的点P和基质的表面之间的最短可能距离为深度D。 最大深度Dmax位于距离D最大的点Pmax处。术语“穿透深度”是指最大深度Dmax和基质的厚度E之间的关系，以百分比表示。图IA表示屈曲的递送元件2的远侧尖端4的示意图。注射导管1位于基质12上并且包括管腔14，递送元件2布置在管腔14中。递送元件2的远侧尖端4包括在至少一侧上的开口 6。递送元件是屈曲的。远侧尖端4包括近侧区域8和远侧区域10。所述远侧区域10包括至少一个开口 6。在所述远侧区域10比所述近侧区域8更靠近远侧开口 22的条件下，所述远侧区域10可以位于沿着远侧尖端4的任意位置处。远侧开口 22不被视为根据本发明的开口 6。所述远侧区域10和所述近侧区域8具有相同的尺寸。远侧尖端4的长度对应于距远侧开口 22最近的开口和距所述远侧开口 22最远的开口之间的距离。远侧尖端可以不超过三厘米。图IB表示在远侧尖端4的水平处屈曲的递送元件2的截面。所述屈曲的递送元件具有内径ID和外径OD。所述递送元件包括开口 6。开口 6具有带有外表面对和内表面 26的三维形状并且延伸到高度H。本发明中使用的术语“表面”是指开口 6的外表面M。 开口可以具有等于、大于或小于外表面对的内表面26。本发明中所描述的开口的形状为在所述递送元件2的外表面M的水平处的形状。根据第一方案，本发明涉及用于将治疗剂递送到基质中的注射导管1，所述注射导管1包括一个或多个管腔14和屈曲的递送元件2，所述一个或多个管腔用作在基质12外部的所述屈曲的递送元件2的导件，所述屈曲的递送元件2包括在其远侧尖端4处的开口 6， 所述远侧尖端4包括远侧区域10和近侧区域8，所述注射导管1的特征在于，在所述屈曲的递送元件2的远侧尖端4的所述远侧区域10中的所述开口 6的比表面积比在所述屈曲的递送元件2的远侧尖端4的所述近侧区域8中的所述开口 6的比表面积高。在所述近侧区域8和所述远侧区域10之间所述开口 6的比表面积增加使得可以在基质的内部建立治疗剂的受控分布，这将使得能够将所述治疗剂更佳地保持在基质中。所述屈曲的递送元件包括在其远侧尖端处的多个开口。开口的数量可在2和100之间变化，优选地在2和50之间变化，更优选地在2和20之间变化。开口的数量可以为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14、15、16、17、18、19或20，或者值包括在由上述值中的任意两个设定的范围内。优选地，注射导管可以包括一个管腔。当递送元件2收容在导管管腔14中时，递送元件保持在基本直的直线形式下。当布置在基质中时，递送元件2呈现出其屈曲的形状。在实施方案中，在所述远侧尖端4的所述远侧区域10和在所述近侧区域8中的所述开口 6的比表面积可以在0. Olmm2Aim和0. 25mm7mm之间，更优选地在0. 015mm7mm和 0. lmm2/mm 之间。在优选实施方案中，通过在所述屈曲的递送元件2的远侧尖端4的所述近侧区域 8和所述远侧区域10之间的开口 6的平均表面积的增加，在所述近侧区域8和所述远侧区域10之间比表面积增加。术语“平均表面积”是指所关注的区域中所述开口 6的表面积之和除以所关注的区域(即，屈曲的递送元件2的所述远侧尖端4的近侧区域8或远侧区域 10)中所述开口 6的数量。优选地，所述开口 6的平均表面积可以在0. OOlmm2和0. 06mm2之间。更优选地，所述开口 6的平均表面积可以在0. 007mm2和0. 02mm2之间。在另一优选实施方案中，通过所述近侧区域8和所述远侧区域10之间的所述开口 6的密度的增加，在所述近侧区域8和所述远侧区域10之间比表面积增加。术语“密度”是指在预定区域(即，近侧区域8或远侧区域10)中屈曲的递送元件2的每mm2表面积内开口的数量。因此，在所述远侧区域10和所述近侧区域8中的所述开口 6的密度可以在0. 04 个开口 /mm2和25个开口 /mm2之间。在另一优选实施方案中，通过在所述近侧区域8和远侧区域10中的所述开口 6的密度和平均表面积的增加，在所述近侧区域8和所述远侧区域10之间比表面积增加。在另一优选实施方案中，通过开口 6的总表面积的增加，在所述近侧区域8和所述远侧区域10之间比表面积增加。开口的总表面积是指在诸如所述远侧区域10和所述近侧区域8等所述所关注区域中的每个开口 6的表面积之和。在诸如近侧区域8和远侧区域10 等区域中的开口的总表面积可以在0. OOlmm2和1. 5mm2之间。在所述远侧区域10和近侧区域8中，开口的表面可以为规则的、在所述远侧区域10中的所述开口的比表面积比在所述近侧区域8中的所述开口的比表面积高的条件下在所述区域的全部或部分上方沿远侧方向增加或减小。在优选实施方案中，所述开口 6可以具有诸如卵形、方形、圆形、矩形、三角形、椭圆形等各种形状，或者所述开口还可以为狭缝形、长菱形、螺旋形或螺形。所述开口 6可以位于沿着所述屈曲的递送元件2的远侧尖端4的所有面的任意位置处。另外，所述开口可允许具有10 μ m至60 μ m直径的细胞穿过其中。在另一优选实施方案中，注射导管1还包括控制所述递送元件进入到基质中的穿透深度的器件。所述控制器件的存在使得可以避免并绕过与穿透基质的危险相关的问题。 因此，所述控制器件以可控的方式使得可以将穿透深度保持在所述基质的厚度的25%和 75%之间。因此，可以非常安全地将治疗剂注射到基质中。特别地，控制穿透深度的所述器件可以为带有形状记忆的屈曲元件、装有止挡件的元件或能够通过超声或诸如荧光检查等无线电可检测技术来检测的元件。考虑到其配置，根据本发明的注射导管可以穿透基质到达重要距离，实际上增加了使用治疗剂处理的基质的表面积。与治疗剂相接触的基质的表面积的增加使得可以提高在基质中的可用性并且因此影响所述治疗剂在基质中的总体保持率。优选地，控制穿透深度的所述器件可以为具有形状记忆的屈曲元件。特别地，具有形状记忆的所述屈曲元件可以为在其远侧尖端4处包括开口 6的所述屈曲的递送元件2，所述远侧尖端4包括远侧区域10和近侧区域8，所述屈曲的递送元件2的特征在于，所述远侧区域10的所述开口 6的比表面积比所述近侧区域8的所述开口 6的比表面积高。因此， 所述屈曲的递送元件2在基质中的穿透深度受其曲率控制。所述屈曲的递送元件2的曲率是由当注射导管位于基质上时贯通所述管腔的中心的纵轴线和在将所述屈曲的递送元件2 布置在基质中之后贯通远侧开口 22的中心的纵轴线之间的角度限定的。优选地，所述角度可以在60°和120°之间，更优选地在80°和120°之间。特别地，所述角度可以在85°和 100°之间。优选地，远侧尖端4的曲率可以为常数。可选择地，控制穿透深度的所述器件可以为装有止挡件的元件，在图中未示出。特别地，装有止挡件的所述元件可以为所述屈曲的递送元件2。因此，所述屈曲的递送元件2 可以装有位于其近侧尖端处的止挡件以便确定其在基质中的穿透深度。可选择地，控制穿透深度的所述器件可以为能够通过超声或诸如荧光检查等无线电可检测技术来检测的元件。特别地，所述可检测元件可以为在其远侧尖端4处包括开口 6的所述屈曲的递送元件2，所述远侧尖端4包括远侧区域10和近侧区域8，所述屈曲的递送元件的特征在于，所述远侧区域10的所述开口 6的比表面积比所述近侧区域8的所述开口 6的比表面积高。根据优选的实施方案，所述注射导管可以包括在治疗剂递送过程中避免屈曲的递送元件被移除的锚固器件。所述锚固器件可以为屈曲的递送元件。递送元件能够缩回。当力未施加到围绕路厄式锁布置的按钮上时，递送元件能够由于位于路厄式锁远侧的弹簧所施加的反方向的力而缩回。根据优选的实施方案，所述屈曲的递送元件2可以为围绕刺穿元件定位的空心针或套管。所述屈曲的递送元件可以具有在20标准度量和34标准度量之间的外径，优选地在 25标准度量和32标准度量之间。因此，所述递送元件的外径可以为0. 184mm和0. 908mm。 优选地，所述递送元件的外径可以在0. 235mm和0. 514mm之间。通常，所述递送元件的内径可以在0. 0拟6讓和0. 603mm之间；优选地，所述内径可以在0. 108mm和0. ^Omm之间。递送元件的长度可以从其远侧开口 22到其近侧尖端大于100cm。例如，递送元件的长度可以约为120cm。穿透基质的递送元件的截面的内径和外径可以为均勻的。根据优选的实施方案，所述屈曲的递送元件2的远侧尖端4上的开口 6的总表面积可以在0. 002mm2和3. Omm2之间。术语“在远侧尖端4上的开口 6的总表面积”是指在递送元件的远侧尖端上包括的每个开口的表面积之和。更优选地，远侧尖端4的开口 6的总表面积可在0. 2mm2和3. Omm2之间，更优选地在0. 3mm2和2. Omm2之间。可选择地，远侧尖端 4的开口 6的总表面积可以在0. 02mm2和3. Omm2之间。借助于所述开口的这些平均表面积值，治疗剂规则地分布在基质内，使得所述治疗剂能够在基质中更佳地散布，因此避免了在注射部位水平处形成浮肿。根据优选的实施方案，屈曲的递送元件2可以为空心针。所述空心针可以包括穿透基质12的尖锐点。所述空心针可以为带有形状记忆的材料。术语“带有形状记忆的材料”是指具有记住其初始形状并且甚至在变形之后能返回其初始形状的能力的材料。带有形状记忆的材料可以为镍钛合金、铜系合金、钴系合金、铬系合金、或铁系合金。优选地，带有形状记忆的材料可以为镍钛合金，诸如NiTINOL。镍钛合金还可以含有少量的铜、铁、铌、 钯或钼。根据优选的实施方案，所述空心针的远侧尖端包括所述开口。优选地，所述空心针的远侧尖端具有在0. 5%和30%之间的开口表面积；更优选地，所述空心针的远侧尖端具有在2%和20%之间的开口表面积。术语“开口表面积”对应于所述开口的总表面积与所述递送元件的远侧尖端的总表面积相比的百分比。根据本发明，该开口表面积使得可最佳地使用注射导管。所述空心针保持足够硬以便能够在使得导入其中的治疗剂最大化的同时穿透基质。超过20%，所述针失去刚性并且妨碍了其在基质内的满意布置。在2%以下，开口的小比表面积使得不能可控地分布治疗剂并且将其在基质内的保持率降低到最小值。根据另一优选实施方案，递送元件可以为围绕刺穿元件定位的套管。所述刺穿元件用于对基质进行穿孔并且在基质内部引导套管。所述刺穿元件可以为如上述限定的带有形状记忆的材料。在该配置中，所述开口位于所述套管的远侧尖端上。因此，所述套管的远侧尖端等于如上述限定的所述屈曲的递送元件2的所述远侧尖端4。所述套管可以由聚合物材料、合成材料、金属或合金制成。例如，所述套管可以为聚酰亚胺、聚苯醚酮或不锈钢， 但不限于这些。优选地，所述套管可以具有高于2%的开口表面积。更优选地，所述套管可以具有在2%和50%之间的开口表面积。因此，所述套管可以具有高于20%的开口表面积。 实际上，借助于该配置，当递送元件为位于刺穿元件上的套管时，避免了与具有高于20%的开口表面积的递送元件缺少刚性相关的缺点。注射导管可以装有控制治疗剂的注射压力的泵。所述泵的存在使得可以在注射导管的近侧尖端处保持恒定压力。在通过存在于递送元件的远侧尖端处的所述开口注射和可控地分布治疗剂的过程中的恒定压力使得可以最小化、限制、甚至避免位于注射点的水平处的浮肿的危险。另外，治疗剂通过导管的注射流率可能不会太高。因此，根据优选的实施方案，注射流率可以小于每分钟6ml ；优选地，注射流率可以小于每分钟:3ml。根据另一优选实施方案，开口的比表面积可以线性方式增加。优选地，所述远侧尖端上开口的分布可以相似。术语“相似”是指两个开口之间的相同间隔。两个开口之间的间隔是在所述两个开口的中心之间计算出的。根据第二方案，本发明涉及通过根据本发明的注射导管将药剂递送到基质中的方法，其特征在于该方法包括如下步骤-将所述注射导管1的远侧尖端4定位在基质12的表面上，-将所述注射导管1的所述屈曲的递送元件2滑入所述管腔14的内部并且将其布置在所述基质12的内部，-通过所述屈曲的递送元件2将治疗剂注射到基质12中。根据优选的实施方案，注射导管可以装有控制治疗剂的注射压力的泵。所述泵的存在使得可以在屈曲的递送元件的远侧尖端处保持恒定压力。根据优选的实施方案，在屈曲地递送所述治疗剂的期间内，通过泵施加到递送治疗剂的导管的近侧尖端上的压力基本恒定。治疗剂的恒定注射压力和可控分布使得可以最小化、限制、甚至避免位于注射点的水平处的浮肿的危险。另外，通过导管的治疗剂的注射流率可能不会太高。因此，根据优选的实施方案，注射流率可以小于每分钟6ml ；优选地，注射流率可以小于每分钟:3ml。注射流率可以为恒定的。根据另一优选的实施方案，对于Iml定量的药剂在20秒和3分钟之间的期间内递送治疗剂。根据另一优选的实施方案，本发明的方法还可以包括控制所述递送元件2进入所述基质12中的穿透深度的步骤。优选地，所述穿透深度可以在基质12的厚度的25%和 75%之间。控制进入基质的穿透深度使得可以避免或绕过与基质穿孔的危险相关的问题。 因此，可以非常安全地将治疗剂注射到基质中。根据另一优选的实施方案，在根据本发明的递送过程中使用的所述递送元件包括在其远侧尖端处的开口。所述远侧尖端包括远侧区域和近侧区域，所述递送元件的特征在于，在所述远侧尖端的所述远侧区域中的比表面积比在所述远侧尖端的所述近侧区域中的比表面积高。在所述近侧区域和所述远侧区域之间增加的所述开口的比表面积使得可以可以在基质的内部实现治疗剂的受控分布，这将使得所述治疗剂更佳地保持在基质内。根据优选的实施方案，在远侧尖端的所述远侧区域10和在所述近侧区域8中的比表面积可以在 0. OlmmVmm 禾口 0. 25mm2/mm 之间。根据优选的实施方案，开口的平均表面积可以在所述递送元件的远侧尖端的所述近侧区域和所述远侧区域之间增加。更优选地，所述开口的平均表面积可以在0.001mm2和 0.06mm2之间。更优选地，所述开口的平均表面积可以在0. 007mm2和0. 02mm2之间。根据另一优选的实施方案，所述开口的密度可以在所述近侧区域和所述远侧区域之间增加。因此， 在所述远侧区域和所述近侧区域中的所述开口的密度可以在0. 04个开口 /mm2和25个开口 /mm2之间。根据优选的实施方案，在所述递送元件的远侧尖端上的开口的总表面积可以在 0. 002mm2和3. Omm2之间。术语“总表面积”是指在递送元件的远侧尖端上包括的每个开口的表面积之和。更优选地，远侧尖端的开口的总表面积可以在0. 2mm2和3. Omm2之间，更优选地在0. 3mm2和2. Omm2之间。可选择地，远侧尖端4的开口 6的总表面积可以在0. 02mm2 和3. Omm2之间。基质的与治疗剂相接触的表面积的增加使得可以提高其在基质中的可用性并且因此影响所述治疗剂在基质内的总保持率。根据另一优选的实施方案，所述开口 6可以具有诸如卵形、方形、矩形、三角形、椭圆形等各种形状，或者它们还可以为狭缝形、长菱形或螺旋形。所述开口可以位于所述递送元件的远侧尖端的所有面上的任意位置处。所述递送元件进入所述基质中的穿透深度可以由带有形状记忆的屈曲元件、装有止挡件的元件或能够通过超声或诸如荧光检查等其它无线电可检测技术来检测的元件来控制。优选地，穿透深度可以由带有形状记忆的屈曲元件来控制。特别地，所述带有形状记忆的屈曲元件可以为在其远侧尖端的面中的至少一个上包括开口的所述递送元件，其特征在于所述开口具有在所述针的所述远侧尖端的至少部分上沿远侧方向增加的比表面积。 因此，所述递送元件在基质中的穿透深度由其自身的曲率控制。所述屈曲的递送元件2的曲率是由当注射导管位于基质上时贯通所述管腔的中心的纵轴线和在将所述屈曲的递送元件2布置在基质中之后贯通远侧开口 22的中心的纵轴线之间的角度限定的。优选地，所述角度可以在60°和120°之间；更优选地，所述角度在80°和120°之间。特别地，所述角度可以在85°和100°之间。优选地，远侧尖端4的曲率可以为恒定的。可选择地，穿透深度可由装有止挡件的元件控制。特别地，所述装有止挡件的元件可以为在其远侧尖端的面中的至少一个上包括开口的所述递送元件，其特征在于所述开口具有在所述递送元件的所述远侧尖端的至少部分上沿远侧方向增加的比表面积。因此，所述递送元件装有置于其近侧尖端处的止挡件以便确定其在基质中的穿透深度。可选择地，穿透深度可由能够通过超声或无线电可检测技术(例如，X射线、荧光检查或磁共振成像)来检测的元件控制。特别地，所述可检测元件可以为在其远侧尖端的面中的至少一个上包括开口的所述递送元件，其特征在于所述开口具有在所述递送元件的所述远侧尖端的至少部分上沿远侧方向增加的比表面积。根据优选的实施方案，在根据本发明的所述方法中使用的所述递送元件可以为围绕刺穿元件定位的针或套管。如果递送元件为针，则所述针可以具有在0.5%和30%之间的开口表面积，优选地具有在2 %和20 %之间的开口表面积。另外，所述针可以为如上述限定的带有形状记忆的材料。可选择地，递送元件可以为围绕刺穿元件定位的套管。所述刺穿元件用于对基质进行穿孔并且在基质的内部引导套管。所述刺穿元件可以为如上述限定的带有形状记忆的材料。所述套管可以由聚合物材料、合成材料、金属或合金制成。例如， 所述套管可以为聚酰亚胺、聚苯醚酮或不锈钢，但不限于这些。优选地，所述套管可以具有高于2%的开口表面积。更优选地，所述套管可以具有在2%和50%之间的开口表面积。因此，所述套管可以具有高于20%的开口表面积。实际上，借助于该配置，当递送元件为位于刺穿元件上的套管时，规避了与具有高于20%的开口表面积的递送元件缺少刚性相关的缺点。如果递送元件为围绕刺穿元件定位的套管，则根据本发明的所述方法还可以包括在将所述治疗剂注射到基质中之前使所述刺穿元件缩回的步骤。在第三方案中，本发明涉及根据本发明的注射导管将治疗剂递送到基质中的用途。在优选的实施方案中，基质可以为器官。优选地，基质可以为心肌、肝脏、肾脏、胰腺、脊髓或大脑。更优选地，基质可以为心肌。在优选的实施方案中，治疗剂可以为由对所述基质具有治疗效果的元素组成的溶液。例如，治疗剂可以为含有细胞或诸如蛋白质、生长激素、 药物、天然的或合成的微米级微粒或纳米级微粒的大分子的溶液，但不限于这些。例如，用作治疗剂的细胞可以具有10 μ m至60 μ m的直径。可选择地，治疗剂可以为本领域所公知的任何药剂。优选地，治疗剂为含有细胞或干细胞的溶液。
实施例本文使用的术语和描述仅为了示例的目的而提出并且不构成限制。本领域技术人员将理解到，可以在如随附的权利要求及其等同内容中描述的本发明的精神和范围内做出多种变型例；其中，除非特别指出，必须在最宽泛地意义上理解所有的术语。图2表示根据本发明的实施方案包括表面积沿远侧方向增加的开口 6的屈曲的递送元件2的远侧尖端4的示意图。屈曲的递送元件2为空心针16。开口均为狭缝的形状， 表面积沿远侧方向增加。图3表示根据本发明的实施方案包括直径沿远侧方向增加的圆形开口 6的屈曲的递送元件2的远侧尖端4的示意图。屈曲的递送元件为空心针16。
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图4表示根据本发明的实施方案包括表面积沿远侧方向增加的长菱形开口 6的屈曲的递送元件2的远侧尖端4的示意图。屈曲的递送元件2为空心针16。图5表示根据本发明的实施方案的屈曲的递送元件2的远侧尖端4的示意图。屈曲的递送元件2为位于刺穿元件18上方的套管20。所述套管20包括其表面积沿远侧方向增加的矩形开口 6。图6表示根据本发明的实施方案的屈曲的递送元件2的远侧尖端4的示意图。屈曲的递送元件2为位于刺穿元件18上方的套管20。所述套管20包括狭缝状开口 6。图7表示根据本发明的实施方案的屈曲的递送元件2的远侧尖端4的示意图。屈曲的递送元件2为空心针16，空心针16包括开口 6，开口 6的远侧尖端包括具有不同开口密度的两个区域。开口6的密度沿远侧方向增加。在近侧区域8中的开口6的比表面积比在远侧区域10中的开口 6的比表面积小。图10表示包括直径沿远侧方向增加的七个圆形开口的递送元件的远侧尖端的示意图。开口 6a_g布置在屈曲的递送元件2的远侧端4上。开口尺寸(本文中称为直径)从开口 6a至6g以线性方式增加并且分别为100 μ m、107 μ m、114 μ m、121 μ m、127 μ m、133 μ m 和140μπι。递送元件的曲率约为90°。穿透深度约为3.0mm。近侧区域8包括孔6ει、^ 和6c。远侧区域10包括孔6e、6f和6g。远侧尖端的长度约为4mm。近侧区域和远侧区域的长度均为1. 133mm。近侧区域中的开口表面积之和为0. 027mm2。近侧区域中的比表面积为0. 024mm2/mm。远侧区域中的开口表面积之和为0. 0419mm2。远侧区域的比表面积为 0. 037mm2/mmo比较实施例1图8表示示出在微球体被注射到心脏中的部位处的保持率的图表。通过三种不同的注射导管来注射微球体。第一导管A为Myostar⑧递送装置，其包括作为递送元件的笔直的空心针，所述空心针仅包括在其远侧尖端处的一个开口。第二导管B为根据本发明的注射导管。导管B包括作为递送装置的空心针，空心针的远侧尖端包括沿径向布置的五个开口。圆形形状的开口具有沿预测方向增加的直径。针具有屈曲的形状。贯通官腔中心的纵轴线和贯通远侧开口的中心的纵轴线之间的角度约为90°。在另一实施方案中，所述角度可以约为100°。第三导管C(Corkscrew)包括作为递送元件的螺旋形空心针。针包括在其远侧尖端上的五个圆形开口，每个开口具有0. Imm的直径。图8表示示出微球体的保持能力的图表。根据所使用的注射导管，保持率以每克基质保持的微球体的数量(Λ03)表示。在该实施例中，基质为心肌。所使用的微球体为直径为15μπι的塑料球。在猪的位于体外的心肌上进行测试。心脏被安装在WiysioHeart装置(Hemolab， Eindhoven, Netherlands)上，该装置可以使心脏复生并且在散布含有葡萄糖的充氧血液的同时在几个小时内保持心脏规律地搏动(每分钟80至100次心跳)。注射导管的远侧尖端位于基质的表面上，然后注射导管的递送元件被滑入管腔的内部并且布置在基质内。注射微球体的溶液。微球体用作标准治疗剂的模型。以恒定的速度喷射微球体的溶液(含有5 百万个微球体的aiil)l分钟。使用导管A，每克基质内的保持率不超过30. 133个微球体，该保持率略大于使用注射导管C获得的保持率，使用注射导管C获得了每克18. IO3个微球体的保持率。借助于根据本发明的注射导管B，每克基质内微球体的保持率达到了每克基质内105. IO3个微球体。然后，在隔离组织内保持率约为30%。借助于根据本发明的注射导管显著提高了治疗剂在基质内的保持率。比较实施例2该比较实施例目的在于将一个商业可获得导管(由Biologies Delivery System BDS-Johnson & Johnson提供的Myostar)与根据本发明的两个注射导管进行比较。研究是基于对荧光细胞在猪的心肌中的保持率的评估。在左胸廓切开术已经露出心脏之后，所有的猪接收到进入左前心室壁的一次经心外膜注射。在每个猪的左心室中进行0.5ml的5 千万个细胞(由^Transgenic Services, Charleroi, Belgium提供)的一次注射。细胞为 GFP标签(GFP是指绿色荧光蛋白质)。实验程序进行如下T0-lh30 前驱给药法T0_lhl5 医师评估和心电图TO-Ih 麻醉法T0-0. 5h 左胸廓切开术TO 在左前心室中的一次经心外膜注射ΤΟ+lh 血采样和安死术在安死术之后，心脏被激活，对从注射部位(中左前心室壁)的心外膜表面提取的组织样本进行分析。通过对使用荧光激活的细胞分类(FACS)、在所述组织中保持的GFP标签的细胞进行计数来进行分析。还要注意的是，在操作期间没有观察到心律失常并且所有的猪存活了。对三个导管进行比较，三个导管具有如下构造 导管D为具有笔直的针且无侧孔的Myostar。 导管E为根据本发明的导管。Nitinol针具有100°屈曲的远侧尖端并且设置有四个侧孔。 导管F为根据本发明的导管。Nitinol线具有100°屈曲的远侧尖端，并且聚酰亚胺鞘含有布置在其上的4个侧孔。组织样本的分析使得可以确定在注射部位处细胞的保持率。表1示出了来自在注射部位处收集的组织的FACS分析的平均结果。图9为示出对于测试的注射导管每克的GFP 细胞的数量的图表。表 1
导管每100000个细胞中的GFP细胞每克的GFP细胞D48.2295790E653.24004388F175.81077691 这些数据清楚地表明，根据本发明的注射导管能够出人意外且显著地提高细胞在心肌中的保持率。该改进是提供如当前权利要求的比表面积沿远侧方向的增加提供的。
权利要求
1.一种用于将治疗剂递送到基质(1 中的注射导管(1)，包括一个或多个管腔(14) 和屈曲的递送元件0)，所述屈曲的递送元件( 包括空心管，所述管腔用作所述屈曲的递送元件( 在所述基质(1 外部的导件，所述递送元件( 包括在其远侧尖端(4)上的开口(6)，所述远侧尖端(4)包括远侧区域(10)和近侧区域(8)，所述注射导管(1)的特征在于，在所述屈曲的递送元件O)的所述远侧尖端(4)的所述远侧区域(10)中的所述开口 (6)的比表面积比在所述屈曲的递送元件O)的所述远侧尖端的所述近侧区域(8)中的所述开口的比表面积高。
2.根据权利要求1所述的注射导管，其特征在于，在所述远侧尖端的所述远侧区域 (10)和所述近侧区域(8)中的比表面积在0. Olmm2Aim和0.25mm7mm之间。
3.根据权利要求1或2所述的注射导管，其特征在于，通过所述开口(6)的平均表面积的增加，在所述近侧区域(8)和所述远侧区域(10)之间比表面积增加。
4.根据权利要求1或2所述的注射导管，其特征在于，通过所述开口的总表面积增加， 在所述近侧区域⑶和所述远侧区域(10)之间比表面积增加。
5.根据权利要求1或2所述的注射导管，其特征在于，通过所述开口(6)的密度增加， 在所述近侧区域⑶和所述远侧区域(10)之间比表面积增加。
6.根据前述权利要求1至5中的任一项所述的注射导管，其特征在于，所述注射导管包括控制所述屈曲的递送元件( 进入所述基质(1 中的穿透渗透的器件，控制穿透深度的所述器件为带有形状记忆的屈曲元件、装有止挡件的元件或能够通过超声或其它无线电可检测技术来检测的元件。
7.根据权利要求6所述的注射导管，其特征在于，控制穿透深度的所述器件为带有形状记忆的屈曲元件。
8.根据前述权利要求1至7中的任一项所述的注射导管，其特征在于，所述屈曲的递送元件(2)为空心针(16)。
9.根据权利要求8所述的注射导管，其特征在于，所述空心针(16)的远侧尖端的开口表面积在2%和20%之间。
10.根据前述权利要求1至7中的任一项所述的注射导管，其特征在于，所述屈曲的递送元件O)为围绕刺穿元件(18)定位的套管00)。
11.根据权利要求10所述的注射导管，其特征在于，所述套管00)的远侧尖端的开口表面积高于2%。
12.根据前述权利要求1至11中的任一项所述的注射导管，其特征在于，所述注射导管进一步包括控制在所述注射导管的近侧尖端处的注射压力的泵。
13.一种用于通过根据权利要求1至12中的注射导管(1)将治疗剂递送到基质(12) 中的方法，其特征在于该方法包括如下步骤-将所述注射导管(1)的远侧尖端定位在所述基质(1 的表面上，-将所述注射导管(1)的所述屈曲的递送元件( 滑入所述一个或多个管腔(14)的内部并且将所述屈曲的递送元件( 布置到所述基质(1 的内部，-通过所述屈曲的递送元件( 将治疗剂注射到所述基质(1 中。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，施加到所述注射导管(1)的近侧尖端上以递送治疗剂的压力在所述治疗剂的递送期间内基本恒定。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其特征在于，进一步包括控制所述屈曲的递送元件( 进入所述基质中的穿透深度的步骤。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述穿透深度在所述基质(1 的厚度的25%和75%之间。
17.根据前述权利要求13至16中的任一项所述的方法，其特征在于，对于Iml定量的药剂，在20秒和3分钟之间的期间内递送所述治疗剂。
18.根据前述权利要求1至12中的任一项所述的注射导管在将治疗剂递送到基质 (12)中的用途。
19.根据权利要求18所述的注射导管的用途，其特征在于，所述基质(1 为心肌。
20.根据权利要求18或19所述的注射导管的用途，其特征在于，所述治疗剂为含有细胞或干细胞的溶液。
全文摘要
本发明涉及用于将治疗剂递送到基质中的注射导管，所述注射导管包括一个或多个管腔和屈曲的递送元件，所述管腔用作所述屈曲的递送元件在基质外部的导件；所述屈曲的递送元件包括在其远侧尖端上的开口，所述远侧尖端包括远侧区域和近侧区域，所述注射导管的特征在于，在所述屈曲的递送元件的所述远侧尖端的所述远侧区域中的比表面积比在所述屈曲的递送元件的所述远侧尖端的所述近侧区域中的比表面积高。本发明还涉及用于将治疗剂递送到基质中的方法。
文档编号A61M25/00GK102596304SQ201080018740
公开日2012年7月18日 申请日期2010年4月29日 优先权日2009年4月29日
发明者C·霍姆西, J·P·莱特尔德瓦尼萨, J·巴图内克, R·戈登-贝瑞斯福特 申请人:卡迪欧参生物科技