专利名称：17-羟基-17-五氟乙基雌-4,9(10)-二烯11-乙炔基苯基衍生物、其制备方法及其在治疗病 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及权利要求中所述的主题，即具有孕酮拮抗作用的新17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-乙炔基苯基十二氢环戊烷并[a]菲-3-酮衍生物、其制备方法、其在治疗和/或预防病症中的应用、以及其在用于制备治疗和/或预防病症的药物中的应用。
背景技术：
人们在1982年(RU 486 ；EP 057115)首次了解到对孕酮受体具有拮抗作用的化合物(竞争性孕酮受体拮抗剂)，并从此展开了深入和细致的研究。具有氟化的17 α侧链的孕酮受体拮抗剂描述于U. Fuhrmann et al.，J. Med. Chem. 43,5010-5016(2000)，并在WO 98/134947中被要求保护。本文所述的具有氟化的17α侧链的化合物通常对孕酮受体具有很强的拮抗活性。因此，WO 98/34947 中优选的强有力的化合物为乙酰苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-降-17 α-孕-4，9-二烯-3-酮、11 β-(4-乙酰苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-降-17 α -孕-4-烯-3-酮和 6，-乙酰基 _9，11 β - 二氢-17 β -羟基-17 α -(1，1， 2，2，2_五氟乙基)-4，H-萘[3，，2，，1，=10,9,11]酯_4_烯-3-酮。这些化合物在体内很大程度上被转化为各种代谢产物，其中一些代谢产物具有强药理学活性，而另一些具有较低的药理学活性。代谢主要发生在11 β -苯基的4位取代基上。WO 2008/058767描述了这样的化合物，其中所述化合物中的至少一些是WO 98/34947中所述化合物的代谢产物。
发明内容
本发明的目的是提供强有力的竞争性孕酮受体拮抗剂和由此的妇科病症的其他可能治疗。已发现本发明的化合物特别适用于实现此目的。本发明涉及具有化学通式I的17-羟基-17-五氟乙基雌-4，9 (10)-二烯11-乙
炔基苯基衍生物
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权利要求
1.通式I的17-羟基-17-五氟乙基雌-4，9(10) - 二烯11-乙炔基苯基衍生物，及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括全部晶体多晶型物，α-、β-或Y-环糊精包合物，以及脂质体包封的所述化合物， \其中R1通过C-C三键连接苯环的间位或对位，且为-(CH = CH) n-R2、- (CH2) q-R3或-CH = NOR4 基团；R2为氢或芳基、C1-C10-烷基、-CD2R6或-CN基团； R3 为氢、NH2、N3 或-NHC0NHR4、-OCONHR4、-OR5 基团；R4 选自包括氢、C1-C1。-烷基、C2-C1。-烯基、芳基、C7-C2。-芳烷基、(CH2) S-R6、CH2-CO-OR6、 的组；其中R5 选自包括氢、C7-C2tl-芳烷基、CH2C02R6、CH2CN, CH2CH2OH, /N~n的组；广Vn R6/ ^ 、η为 至2 ； q为1或2 ； s为1或2 ； R6为氢、C1-
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为氧。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1~Ξ——基团连接苯环的对位。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其以溶剂合物形式存在。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为-(CH= CH)n-R2或-(CH2)q-R3基团， 其中n、q、R2和R3各自定义如上。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2为COOH基团，且R3为-OR5基团，其中R5 为 CH2CO2H 或 CH2CH2OH。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1基团带有末端羧酸基团或醇基团。
8.根据权利要求1所述的化合物，具体为(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-1144-(3-羟基丙炔 基)苯基]_13_ 甲基-17-五氟乙基 _1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊烷并[a]菲-3-酮；(E)-5-[4-((8S，llR，13S，14S，17S)-17-轻基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基] 戊-2-烯-4-炔腈；(Z)-5-[4-((8S，llR，13S，14S，17S)-17-轻基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基] 戊-2-烯-4-炔腈；(85，1比，135，145，17幻-17-羟基-11-{4-[3-(2-羟基乙氧基)丙炔 基]苯基}-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊烷并[a] 菲-3-酮；3-{(E)-4-[4-((8S,11R, 13S, 14S, 17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基] 丁-1-烯-3-炔基}苯甲酸；{3-[4-((8S, 11R，13S，14S，17 -17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6, 7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基]丙-2-炔基氧基}乙腈；4-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6,7, 8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基乙炔基]苯甲酸； 3-[4-((8S, 11R，13S，14S，17S)_17_羟基-13-甲基_3_氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11， 12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a]菲_11_基)苯基乙炔基]苯甲酸甲酯；(8S, 11R, 13S, 14S, 17S)-ll-(4-乙炔基苯基)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-1， 2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊烷并[a]菲-3-酮；(8S，11R，13S，14S，17S)-ll-[4-(3-叠氮基丙-1-炔基)苯基]-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基 _1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊烷并[a]菲-3-酮；(E)-[4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6, 7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基]丙炔醛0-苄基肟，和(Z)-[4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6, 7，8，11，12，13，14，15，16，17_十二氢-IH-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基]丙炔醛0-苄基肟；(E)-[4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6, 7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基]丙炔醛0-乙基肟，和(Z) -[4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6, 7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基]丙炔醛0-乙基肟；[4-((8S，llR，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8， 11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基]丙炔醛0-异丁基肟；1-(3，5- 二甲基异噁唑-4- S )-3-{3-[4-((8S, 11R, 13S, 14S, 17S)_17_ 羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3,6, 7,8,11,12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a] 菲-11-基)苯基]丙-2-炔基}脲；l-{3-[4-((8S, 11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3, 6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基]丙-2-炔基}-3-异丙基脲；3-(3-{3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基 _2， 3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1!1-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基]丙-2-炔基}脲基)丙酸乙酯；1-乙基-3-{344-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1!1-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基] 丙-2-炔基}脲；l-{3-[4-((8S, 11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3, 6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基]丙-2-炔基甲氧基苯基)脲；l-{3-[4-((8S, 11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3, 6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基]丙-2-炔基}-3_苯基脲；l-{3-[4-((8S, 11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3, 6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基]丙-2-炔基}-3_(4-氟苯基)脲；1-苄基-3-{3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基] 丙-2-炔基}脲；1-烯丙基-3-{3-[4-((8S, 11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基] 丙-2-炔基}脲；烯丙基氨基甲酸344-( (8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1!1-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基] 丙-2-炔基酯；乙基氨基甲酸3<4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基] 丙-2-炔基酯；苯基氨基甲酸3<4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基] 丙-2-炔基酯；4-甲基苯基氨基甲酸344-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基]丙-2-炔基酯；4-氟苯基氨基甲酸344-( (8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基_3_氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1!1-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基] 丙-2-炔基酯；异丙基氨基甲酸344-( (8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1!1-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基] 丙-2-炔基酯；苄基氨基甲酸344-( (8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基] 丙-2-炔基酯；(85，1议，135，145，17幻-17-羟基-11-[4-(3-甲磺酰基-苯基乙炔基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基 _1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊烷并[a]菲-3-酮；4-甲氧基苯基氨基甲酸3<4-((8S，11R，13S，14S，17 -17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a] 菲-11-基)苯基]丙-2-炔基酯；4-{3-[4-((8S, 11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3, 6，7，8，11，12，13，14，15，16，17_ 十二氢-IH-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基]丙-2-炔基氧基羰基氨基}苯甲酸乙酯；(4-哌啶-1-基苯基)氨基甲酸 344-( (8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基 _2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊烷并[a] 菲-11-基)苯基]丙-2-炔基酯；(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-1144-(4-甲磺酰基苯基乙炔基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基 _1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊烷并[a]菲-3-酮；3-吡啶基氨基甲酸3<4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基_3_氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1!1-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基] 丙-2-炔基酯；叔丁基氨基甲酸 344-( (8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1!1-环戊烷并[a]菲-11-基)苯基] 丙-2-炔基酯。
9.制备通式I化合物的方法，其特征在于通过钯催化的偶联反应将通式II的磺酸苯酯转化为通式I’的化合物，
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其在人成神经细胞瘤细胞的稳定转染子中显示出孕酮受体拮抗作用。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其在体外人成神经细胞瘤细胞的稳定转染子中显示出IC5tl值为InM或更低的对孕酮受体的拮抗效力。
12.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其在不同物种(大鼠，人)中具有在每种情况中均大于50%的预测的最大口服生物利用度，且生物利用度的物种特异性差异不大于 20%。
13.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其在不同物种(大鼠，人)中具有在每种情况中均大于70%的预测的最大口服生物利用度，且生物利用度的物种特异性差异不大于 15%。
14.药物制剂，其包含至少一种根据权利要求1-8或10-13中任一项所述的化合物或它们的混合物，以及药学上适合的载体。
15.根据权利要求1-8或10-13中任一项所述的化合物在制备药物中的应用。
16.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的应用子宫纤维瘤(肌瘤、子宫平滑肌瘤)、子宫内膜异位症、大量月经出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌和与绝经有关的并发症；或在制备用于生育率控制和紧急避孕的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及具有通式I的17-羟基-17-五氟乙基雌-4，9(10)-二烯11-乙炔基苯基衍生物、其制备方法及其作为药物的应用，其中R1和X各自如权利要求和说明书所定义。
文档编号A61P15/00GK102471365SQ201080032340
公开日2012年5月23日 申请日期2010年7月8日 优先权日2009年7月21日
发明者A·罗特盖里, C·默勒, U·克莱尔, W·博恩, W·施韦德 申请人:拜耳医药股份有限公司